JP6120775B2 - ジャイレース阻害剤である(r)−1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素の固体形態 - Google Patents
ジャイレース阻害剤である(r)−1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素の固体形態 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年1月14日に出願された米国仮特許出願第61/433,169号の利益を米国特許法§119の下、主張する。この米国仮特許出願第61/433,169号の全内容が、参考として本明細書に援用される。
抗生物質に対する細菌耐性は、長い間認識されてきており、これは、今日では、深刻な世界的健康問題であると考えられている。耐性の結果として、いくつかの細菌感染症は、抗生物質で処置することが困難であり、または処置不能でさえある。この問題は、細菌のある特定の系統、例えば、Streptococcus pneumoniae(SP)、Mycobacterium tuberculosis、およびEnterococcusなどにおける多剤耐性の最近の展開を伴って特に深刻となっている。バンコマイシン耐性enterococcusの出現は、特に憂慮すべきことであった。その理由は、バンコマイシンは、以前は、この感染症を処置するための唯一の有効な抗生物質であり、多くの感染症にとって「最後の手段」の薬物であると考えられていたためである。enterococciなどの多くの他の薬物耐性細菌は、生命を危うくする疾患を引き起こさないが、耐性を誘発する遺伝子が、メチシリン耐性がすでに蔓延しているStaphylococcus aureusなどのより死に至る危険のある生物に蔓延し得るという恐怖がある(非特許文献1;非特許文献2)。
本願は、(R)−1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素(「6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物」)の固体形態に関する。一実施形態では、本願は、X線粉末回折パターン(XRPD)が約5〜約38度2シータ(2θ)から収集されるとき、9.3、11.7、12.1、12.4、14.5、15.9、16.3、16.6、18.5、19.4、21.5、22.3、22.8、23.8、24.5、25.7、28.1、28.4、30.3、および33.4からなる群から選択される、CuKα放射線を使用して測定した場合の少なくなくとも3つのおおよそのピーク位置(度2θ±0.2)を含むXRPDを特徴とする6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の固体形態Iを提供する。固体形態Iは、図1と実質的に同様の、CuKα放射線を使用して測定した場合のX線粉末回折パターン、および温度が1分当たり約10℃でスキャンされる示差走査熱量測定によって測定される場合に約318℃の開始温度を有する吸熱ピークも特徴とし得る。本願は、アルコールおよびエーテルを含む溶媒系中に遊離塩基の固体材料を懸濁させ、固体を単離することによって、6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の結晶形Iを調製するための方法も提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
の化合物の固体形態I。
(項目2)
X線粉末回折パターン(XRPD)が約5〜約38度2θから収集されるとき、9.3、11.7、12.1、12.4、14.5、15.9、16.3、16.6、18.5、19.4、21.5、22.3、22.8、23.8、24.5、25.7、28.1、28.4、30.3、および33.4からなる群から選択される、CuK α 放射線を使用して測定した場合の少なくとも3つのおおよそのピーク位置(度2θ±0.2)を含む前記XRPDを特徴とする、項目1に記載の固体形態I。
(項目3)
X線粉末回折パターン(XRPD)が約5〜約38度2θから収集されるとき、9.3、16.6、18.5、19.4、21.5、および25.7からなる群から選択される、CuK α 放射線を使用して測定した場合の少なくとも3つのおおよそのピーク位置(度2θ±0.2)を含む前記XRPDを特徴とする、項目1に記載の固体形態I。
(項目4)
図1と実質的に同様の、CuK α 放射線を使用して測定した場合のX線粉末回折パターンを特徴とする、項目3に記載の固体形態I。
(項目5)
温度が1分当たり約10℃でスキャンされる示差走査熱量測定によって測定される場合に約318℃の開始温度を有する吸熱ピークをさらに特徴とする、項目4に記載の固体形態I。
(項目6)
項目1に記載の式(I)の化合物の結晶形Iを調製するための方法であって、アルコールおよびエーテルを含む溶媒系中に遊離塩基の固体材料を懸濁させるステップと、前記固体を単離するステップとを含む、方法。
(項目7)
式(I):
の化合物の塩酸塩。
(項目8)
形態IIの固体形態である、項目7に記載の塩酸塩。
(項目9)
前記形態IIの固体形態が、X線粉末回折パターン(XRPD)が約5〜約38度2θから収集されるとき、6.7、9.2、16.7、18.6、19.5、20.5、25.6、および27.5からなる群から選択される、CuK α 放射線を使用して測定した場合の少なくとも3つのおおよそのピーク位置(度2θ±0.2)を含む前記XRPDを特徴とする、項目8に記載の塩酸塩。
(項目10)
前記形態IIの固体形態が、図4と実質的に同様の、CuK α 放射線を使用して測定した場合のX線粉末回折パターンを特徴とする、項目8に記載の塩酸塩。
(項目11)
前記形態IIの固体形態が、温度が1分当たり約10℃でスキャンされる示差走査熱量測定によって測定される場合に約252℃の開始温度を有する吸熱ピークをさらに特徴とする、項目9に記載の塩酸塩。
(項目12)
項目8に記載の式(I)の化合物の塩酸塩の固体形態IIを調製するための方法であって、1つまたは複数のエーテル溶媒および水を含む酸性溶媒混合物中に6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の遊離塩基を懸濁させるステップを含む、方法。
(項目13)
式I:
の6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の非晶形III。
(項目14)
識別できる回折ピークをまったく含まない広いハローによって特徴付けられる、CuK α 放射線を使用したX線粉末回折パターン(XRPD)を特徴とする、項目13に記載のフルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の非晶形III。
(項目15)
項目13に記載の6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の非晶形IIIを調製するための方法であって、前記6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の溶液を、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、またはパルス変換乾燥させるステップを含む、方法。
(項目16)
式I:
の6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物のメシル酸塩の非晶形IV。
(項目17)
識別できる回折ピークをまったく含まない広いハローによって特徴付けられる、CuK α 放射線を使用したX線粉末回折パターン(XRPD)を特徴とする、項目16に記載の6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物のメシル酸塩の非晶形IV。
(項目18)
前記形態IIの固体形態が、最大75%の相対湿度を伴った40℃で、少なくとも1カ月間安定である、項目8に記載の塩酸塩。
(項目19)
最大75%の相対湿度を伴った40℃で、少なくとも1カ月間安定である、項目2に記載の固体形態I。
(項目20)
項目1に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
(項目21)
患者における院内または非院内細菌感染症を制御、処置、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減する方法であって、前記患者に、項目20に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目22)
前記細菌感染症が、Streptococcus pneumoniae、Staphylococcus epidermidis、Enterococcus faecalis、Staphylococcus aureus、Clostridium difficile、Moraxella catarrhalis、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Mycobacterium avium complex、Mycobacteriumabscessus、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium ulcerans、Chlamydophila pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Haemophilus influenzae、Streptococcus pyogenes、またはβ−溶血性streptococciのうちの1つまたは複数の存在を特徴とする、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記細菌感染症が、以下、即ち、上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺感染症および気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、CNS感染症、皮膚感染症および軟部組織感染症、GI感染症、骨関節症および関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症(uncomplicated skin and skin structure infection)(uSSSI)、複雑性皮膚および皮膚構造感染症(complicated skin and skin structure infection)(cSSSI)、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、膿胸、肺炎、市中細菌性肺炎(CABP)、院内肺炎(HAP)、院内細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎(VAP)、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性enterococci感染症、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、ならびに他の腹腔内(inter−abdominal)感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎(endophthalmitisa)、嚢胞性線維症患者の感染症、または発熱性好中球減少症患者の感染症のうちの1つまたは複数から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記細菌感染症が、以下、即ち、市中細菌性肺炎(CABP)、院内肺炎(HAP)、院内細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎(VAP)、菌血症、糖尿病性足感染症、カテーテル感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症(uSSSI)、複雑性皮膚および皮膚構造感染症(cSSSI)、バンコマイシン耐性enterococci感染症、または骨髄炎のうちの1つまたは複数から選択される、項目23に記載の方法。
Ac アセチル
Bu ブチル
Et エチル
Ph フェニル
Me メチル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
CH2Cl2 ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
CH3CN アセトニトリル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HOAc 酢酸
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
Et3N トリエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
K3PO4 リン酸カリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量スペクトル
GCMS ガスクロマトグラフィー質量スペクトル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
GC ガスクロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
IC イオンクロマトグラフィー
IM 筋肉内
CFU/cfu コロニー形成単位
MIC 最小阻害濃度
Hrまたはh 時間
atm 気圧
rtまたはRT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
HCl 塩酸
H2O 水
EtNCO イソシアン酸エチル
Pd/C 炭素上のパラジウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
H2SO4 硫酸
N2 窒素ガス
H2 水素ガス
n−BuLi n−ブチルリチウム
DI 脱イオン化された
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
PPh3 トリフェニルホスフィン
i−PrOH イソプロピルアルコール
NBS N−ブロモスクシンイミド
Pd[(Ph3)P]4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
rpm 毎分回転数
SM 出発物質
Equiv. 当量
1H−NMR プロトン核磁気共鳴。
(実施例)
6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物
(R)−1−エチル−3−(6−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)尿素の合成
スキーム3は、6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物を調製するための方法を提供する。
3−フルオロ−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アニリン(16)の調製
4−ブロモ−3−フルオロ−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アニリン(17)の調製。
N−(4−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ−2−テトラヒドロフラン−2−イル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(18)の調製。
4−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アニリン(19)の調製。
2−[5−(4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−3−テトラヒドロフラン−2−イル−フェニル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(20)の調製。
2−[5−(4,5−ジアミノ−2−フルオロ−3−テトラヒドロフラン−2−イル−フェニル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(21)の調製。
1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−テトラヒドロフラン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素(22)の調製
1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素(23)のキラルクロマトグラフィー単離
1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素のメタンスルホン酸塩(24)の調製。
1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−テトラヒドロフラン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素の調製
2−[5−(4,5−ジアミノ−2−フルオロ−3−テトラヒドロフラン−2−イル−フェニル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(7.220g、21.72mmol)、および1−エチル−3−(N−(エチルカルバモイル)−C−メチルスルファニル−カルボンイミドイル)尿素(6.054g、26.06mmol、CB Research and Development)の1,4−ジオキサン(36.1mL、Sigma−Aldrich 360481)溶液に、1NのH2SO4水溶液(37mL)中にNaOAc三水和物(5.32g)を溶解させることによって調製したpH3.5のバッファー(72.2mL)を添加した。この反応混合物を、還流させながら一晩撹拌し(HPLCは、完全な変換を示した)、室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(144mL)の撹拌溶液中に少量ずつ注ぎ(起泡)、pH8〜9にした。これを20分間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水で大量に洗浄して中性pHにし、次いでより少なめにEtOHで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、ベージュ色固体を得た(7.90g、99%のHPLC純度)。LCMS(ギ酸モディファイアを用いて、5分にわたって10〜90%のCH3CN/水の勾配で溶出するC18カラム)M+1:429.45(2.03分)。HPLC保持時間は、3.89分であった(0.1%のTFAモディファイアおよび1mL/分の流量を用いて、8分にわたって10〜90%のCH3CN/水の勾配で溶出するYMC ODS−AQ 150×3.0mmカラム)。
(実施例1.l)
(R)−1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−(テトラヒドロフラン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素のキラルクロマトグラフィー単離
1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−テトラヒドロフラン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素のラセミ試料(133.60g)を、25℃で、DCM/MeOH/TEA(60/40/0.1)で溶出するCHIRALPAK(登録商標)IC(登録商標)カラム(Chiral Technologies製)で分割して、オフホワイト色固体として所望のエナンチオマーを得た(66.8g、99.8%のHPLC純度、99+%のee)。分析的キラルHPLC保持時間は、7.7分であった(CHIRALPAK(登録商標)IC(登録商標)4.6×250mmカラム、1mL/分の流量、30℃)。固体を2:1のEtOH/Et2O(5容積)中に懸濁させ、10分間撹拌し、濾過によって収集し、2:1のEtOH/Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体を得た(60.6g)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.38 (br.s, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 15.1, 7.0 Hz, 1H), 3.37 − 3.29 (m, 2H), 2.55 (br.s, 1H), 2.19 − 2.07 (m, 2H), 2.02 − 1.82 (br.s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。
(実施例1.m)
6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物100mgに、THF 1mlを添加した。化学量論量のHClを、12Mの水溶液として添加した。次いでMTBE 4mLを添加し、懸濁液を、室温で撹拌しながら一晩平衡化させた。次いでこれを濾過し、白色固体を真空下で数時間乾燥させた。
(実施例1.n)
6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物100mgを量り分け、ジクロロメタン/メタノールの1:1(v:v)混合物200mL中に溶解させた。100%の噴霧率で、冷却器が取り付けられたBuchi B−90 Nano噴霧乾燥器(ポンププログラム2)でこの溶液を噴霧乾燥させた。101℃の入り口温度を使用し、窒素流量は10L/分であり、窒素の最大圧力は10psiであり、CO2の最大圧力は15psiであった。白色粉末55mgを回収した。
(実施例1.o)
(R)−1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素のメタンスルホン酸塩の調製
ジクロロメタン(22.8mL、Sigma−Aldrich 270997)および無水エタノール(2.5mL)中の(R)−1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素(2.530g、5.905mmol)の撹拌懸濁液を、氷−水浴で冷却した。メタンスルホン酸(0.402mL、6.20mmol、Sigma−Aldrich 471356)を添加し、冷浴を取り除き、室温で10分間撹拌した。30℃で、ロータリーエバポレーターでこの混合物を濃縮して、濃密油状物にし、次いで撹拌中のEt2Oに徐々に添加し、残留生成物をCH2Cl2ですすいでエーテル中に入れた。ゴム状析出物を、これが分解してペースト状固体になるまで撹拌し、これを濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色固体を得た(2.85g、99%のHPLC純度、99+%のee)。LCMS(ギ酸モディファイアを用いて、5分にわたって10〜90%のCH3CN/水の勾配で溶出するC18カラム)M+1:429.51(2.49分)。HPLC保持時間は、3.86分であった(0.1%のTFAモディファイアおよび1mL/分の流量を用いて、8分にわたって10〜90%のCH3CN/水の勾配で溶出するYMC ODS−AQ 150×3.0mmカラム)。分析的キラルHPLCによって1つのエナンチオマーが示され、保持時間は、30℃で1mL/分の流量を用いて、CHIRALPAK(登録商標)IC(登録商標)4.6×250mmカラムで、DCM/MeOH/TEA(60/40/0.1)で溶出して7.8分であった。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.99 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 3.38 − 3.30 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70 − 2.60 (m, 1H), 2.20 − 2.07 (m, 2H), 1.99 − 1.84 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。
安定性データ
6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物のメシル酸塩は、1週間の時点で、25℃/60%のRHで化学的および物理的に不安定であり、40℃/周囲で貯蔵したとき、t=2週間で化学的に不安定であることが判明した。
酵素学研究
後述する実験において、本発明の化合物の酵素阻害活性を決定することができる。
ピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素によるADP産生を、NADHの酸化に結び付けて考えることにより、S.aureus DNAジャイレースのATP加水分解活性を測定する。この方法は、以前に記載されている(TamuraおよびGellert、1990年、J. Biol. Chem.、265巻、21342頁)。
S.aureus TopoIV酵素によるATPからADPへの転換を、NADHからNAD+への転換に結び付けて考え、340nmにおける吸光度の変化により反応の進行を測定する。TopoIV(64nM)を、バッファー中の選択された化合物(3%DMSO最終)と共に10分間30℃でインキュベートする。バッファーは、100mM Tris7.5、1.5mM MgCl2、200mM K・グルタメート、2.5mMホスホエノールピルビン酸、0.2mM NADH、1mM DTT、5μg/mL直鎖化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mLピルビン酸キナーゼおよび10μg/mL乳酸脱水素酵素(lactate dehyrodgenase)(LDH)からなる。ATPにより反応を開始し、20分間30℃でMolecular Devices SpectraMAXプレートリーダーにおいて、率を継続的にモニターする。密接な結合阻害剤のためのMorrison方程式に適合させた、率対選択された化合物の濃度のプロットから、阻害定数KiおよびIC50を決定する。
液体培地における感受性試験
本発明の化合物を、液体培地における感受性試験により抗菌活性に関して試験した。このようなアッセイは、このような実施を統制する最新のCLSI文書の指針内で行われ得る。「M07−A8 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard−−Eighth Edition(2009年)」。「Antibiotics in Laboratory Medicine」(V. Lorian編集、出版社Williams and Wilkins、1996年)等、他の刊行物は、研究室の抗生物質試験における基本的な実際の技法を提供する。用いた具体的なプロトコールは、次の通りであった。
材料:
丸底96ウェルマイクロタイタープレート(Costar 3788)
Mueller Hinton II寒天プレート(MHII;BBLプレミックス)
Mueller Hinton II液体ブロス(MHII;BBLプレミックス)
BBL Prompt接種システム(Fisher B26306)
Test Reading Mirror(Fisher)
細菌を画線してシングルコロニーとした寒天プレート、新たに調製
無菌DMSO
ヒト血清(U.S.Biologicals S1010−51)
溶血させたウマ血液(Quad Five 270−100)
レサズリン0.01%
スプラーグドーリーラット(Sprague Dawley Rat)血清(U.S. Biologicals 1011−90BまたはValley BioMedical AS3061SD)
プールしたマウス血清(Valley BioMedical AS3054) 。
1.Staphylococcus aureus ATCC#29213
a.MHII
b.MHII+50%ヒト血清
c.MHII+50%ラット血清
d.MHII+50%マウス血清
2.Staphylococcus aureus ATCC#29213GyrB T173I(MHII)
3.Staphylococcus aureus、JMIコレクション株;表9を参照(MHII)
4.Staphylococcus epidermidis、JMIコレクション株;表9を参照(MHII)
5.Enterococcus faecalis ATCC#29212(MHII+3% 溶血させたウマ血液)
6.Enterococcus faecium ATCC#49624(MHII+3% 溶血させたウマ血液)
7.Enterococus faecalis、JMIコレクション株;表9を参照(MHII+3% 溶血させたウマ血液)
8.Enterococus faecium、JMIコレクション株;表9を参照(MHII+3% 溶血させたウマ血液)
9.Streptococcus pneumoniae ATCC#10015(MHII+3% 溶血させたウマ血液)
10.Streptococcus pneumoniae、JMIコレクション株;表9を参照(MHII+3% 溶血させたウマ血液)
11.β−haemolytic streptococci、群A、B、C、G)JMIコレクション株;表9を参照(MHII+3% 溶血させたウマ血液)
12.Bacillus cereus ATCC10987(MHII)
13.Bacillus cereus ATCC14579(MHII)
14.Bacillus subtilis ATCC6638(MHII)
15.Bacillus subtilis(168)ATCC6051(MHII) 。
1.BBL Promptキットを使用して、上に表示する適切な寒天培地において増殖した培養物から、5個の大型または10個の小型の十分に離間したコロニーをつついて、キットに提供されている1mLの無菌食塩水に接種した。
2.約30秒間ウェルをボルテックスして、約108細胞/mLの懸濁液を生じた。実際の密度は、この懸濁液の希釈物をプレーティングする(plate out)ことにより確認することができた。
3.試験する化合物のプレート毎に0.15mLの細胞を15mL(約106細胞/mL)無菌ブロス(または後述を参照)に移すことにより、懸濁液を1/100希釈し、次に回旋して混合した。化合物23または24を含む、化合物(>8化合物)の2枚以上のプレートを試験する場合、容積はそれに応じて増加した。
4.50μlの細胞(約5×104細胞)を用いて、ブロス(後述を参照)に希釈した薬物を50μl含有する各マイクロタイターウェルに接種した。
1.全薬物/化合物ストックは通常、100%DMSOにおいて12.8mg/mL濃度で調製した。
2.薬物/化合物ストックを、50μLのDMSOにおいて200×所望の最終濃度に希釈した。MICの出発濃度が8μg/mL最終濃度である場合、6.25μLのストック+43.75μL DMSOを必要とした。各200×ストックを、新しい96ウェルマイクロタイタープレートのカラム1の別個の列に置いた。
3.25μLのDMSOを、200×化合物ストックを含有するマイクロタイタープレートの全列のカラム2〜12に添加し、カラム1の25μLをカラム11まで系列的に希釈し、カラム毎にチップを交換した。即ち、25μL化合物+25μL DMSO=2×希釈。対照のため、系列の最後に「化合物なし」DMSOウェルを残した。
4.試験した株(S.aureus+50%ヒト血清を除く)毎に、マトリックスピペッターを用いて50μLのMHIIブロスを有する2枚のマイクロタイタープレートを調製した。
5.50μlの細胞の添加前に、50μLの培地/マイクロタイターウェルに0.5μLの各希釈物を移した(w/マトリックス自動ピペッター)。化合物の通常の出発濃度は、培地+細胞に1/200希釈した後に8μg/mLであった − 化合物濃度は、マイクロタイタープレートの列にわたり2×ステップで減少した。全MICは、2連で行った。
6.全ウェルに、50μlの希釈細胞懸濁液(前述を参照)を接種して、最終容積100μlとした。
7.接種物を添加した後、手動の多チャネルピペッターにより、各ウェルを徹底的に混合した。同一マイクロタイタープレートにおける低濃度から高濃度の薬物に向かう場合、同一チップを用いた。
8.プレートを37℃で少なくとも18時間インキュベートした。
9.18時間後にtest reading mirrorによりプレートを観測して、MICを、増殖が観察されなかった(ウェルにおける光学的透明性)薬物の最低濃度として記録した。
1.15mLのMHII+15mLヒト血清を合わせることにより、50%血清培地を調製した − 合計30mL。2枚以上の化合物プレートを試験する場合、容積を30mL増分で増加させた。
2.上に記載されている通り、S.aureus ATCC#29213の同じBBL Prompt接種物を用いて、上述において調製した30mL(約5×105細胞/mL)の50%ヒト血清培地に0.15mLの細胞を移すことにより1/200希釈し、回旋して混合した。
3.所望の数のマイクロタイタープレートの全試験ウェルを、50%血清培地における100μL細胞で満たした。
4.0.5μLの各化合物希釈物を100μLの細胞/培地に移した(w/マトリックス自動ピペッター)。化合物の通常の出発濃度は、培地+細胞に1/200希釈した後に8μg/mLであった − 化合物濃度は、マイクロタイタープレートの列にわたり2×ステップで減少した。全MICは、2連で行った。
5.手動の多チャネルピペッターにより各ウェルを徹底的に混合した。同一マイクロタイタープレートにおける低濃度から高濃度の薬物に向かう場合、同一チップを用いた。
6.プレートを37℃で少なくとも18時間インキュベートした。インキュベーション後に、25μLの0.01%レサズリンを各ウェルに添加し、37℃で少なくとも追加的に1時間またはレサズリンの色が変化するまでインキュベートを継続した。
7.test reading mirrorによりプレートを観測し、MICを記録した。レサズリンを用いる場合、該色素の色は、増殖なしのウェルにおいて紺青色から明るいピンク色へと変化する。色素をピンク色にする薬物の最低濃度がMICである。
材料:
丸底96ウェルマイクロタイタープレート(Costar 3788)
Mueller Hinton II寒天プレート(MHII;BBLプレミックス)
Mueller Hinton II液体ブロス(MHII;BBLプレミックス)
BBL Prompt接種システム(Fisher b26306)
Test Reading Mirror(Fisher)
細菌を画線してシングルコロニーとした寒天プレート、新たに調製
無菌DMSO 。
1.Escherichia coli ATCC#25922
2.Escherichia coli、JMIコレクション株、表9を参照
3.Escherichia coliAG100 WT
4.Escherichia coli AG100 tolC
5.Acinetobacter baumannii ATCC#BAA−1710
6.Acinetobacter baumannii ATCC#19606
7.Acinetobacter baumannii、JMIコレクション株、表9を参照
8.Klebsiella pneumoniae ATCC#BAA−1705
9.Klebsiella pneumoniae ATCC#700603
10.Klebsiella pneumoniae、JMIコレクション株、表9を参照
11.Moraxella catarrhalis ATCC#25238
12.Moraxella catarrhalis ATCC#49143
13.Moraxella catarrhalis、JMIコレクション株、表9を参照
14.Haemophilus influenzae ATCC49247
15.Haemophilus influenzae(Rd1 KW20)ATCC51907
16.Haemophilus influenzae Rd0894(AcrA−)
17.Haemophilus influenzae、JMIコレクション株、表9を参照
18.Pseudomonas aeruginosa PAO1
19.Pseudomonas aeruginosa、JMIコレクション株、表9を参照
20.Proteus mirabilis、JMIコレクション株、表9を参照
21.Enterobacter cloacae、JMIコレクション株、表9を参照
22.Stenotrophomonas maltophilia ATCC BAA−84
23.Stenotrophomonas maltophilia ATCC13637 。
1.BBL Promptキットを用いて、寒天培地において増殖した培養物から5個の大型または10個の小型の十分に離間したコロニーをつついて、キットに添えられた1mL無菌食塩水に接種した。
2.約30秒間ウェルをボルテックスし、約108細胞/mLの懸濁液を得た。実際の密度は、この懸濁液の希釈物をプレーティングすることにより確認することができた。
3.試験する化合物のプレート毎に0.15mLの細胞を15mL(約106細胞/mL)無菌ブロス(後述を参照)に移すことにより、懸濁液を1/100希釈し、回旋して
混合した。化合物23または24を含む、化合物(>8化合物)の2枚以上のプレートを試験する場合、それに応じて容積を増加させた。
4.50μlの細胞(約5×104細胞)を用いて、ブロス(後述を参照)に希釈した薬物を50μl含有する各マイクロタイターウェルに接種した。
1.全薬物/化合物ストックは通常、100%DMSOにおける12.8mg/mL濃度で調製した。
2.薬物/化合物ストックを、50μL DMSOにおいて200×所望の最終濃度に希釈した。MICの出発濃度が8μg/mL最終濃度である場合、6.25μLのストック+43.75μL DMSOを必要とした。各200×ストックを、新しい96ウェルマイクロタイタープレートのカラム1の別個の列に置いた。
3.25μLのDMSOを、200×化合物ストックを含有するマイクロタイタープレートの全列のカラム2〜12に添加し、カラム1の25μLをカラム11まで系列的に希釈し、カラム毎にチップを交換した。即ち、25μL化合物+25μL DMSO=2×希釈。対照のため、系列の最後に「化合物なし」DMSOウェルを残した。
4.試験した株毎に、マトリックスピペッターを用いて50μLのMHIIブロスを有する2枚のマイクロタイタープレートを調製した。
5.50μlの細胞の添加前に、50μLの培地/マイクロタイターウェルに0.5μLの各希釈物を移した(w/マトリックス自動ピペッター)。化合物の通常の出発濃度は、培地+細胞に1/200希釈した後、8μg/mLであった − 化合物濃度は、マイクロタイタープレートの列にわたり2×ステップで減少した。全MICは、2連で行った。
6.全ウェルに、50μlの希釈細胞懸濁液(前述を参照)を接種して、最終容積100μlとした。
7.接種物を添加した後、各ウェルを手動の多チャネルピペッターにより徹底的に混合した。同一マイクロタイタープレートにおける低濃度から高濃度の薬物に向かう場合、同一チップを用いた。
8.プレートを37℃で少なくとも18時間インキュベートした。
9.18時間後にtest reading mirrorによりプレートを観測し、MICを、増殖が観察されなかった(ウェルにおける光学的透明性)薬物の最低濃度として記録した。
材料:
ペトリプレート60×15mm(Thermo Scientific Cat.#12567100)
遠心分離チューブ、15mL(Costar)
BBL Prompt接種システム(Fisher b26306)
細菌を画線してシングルコロニーとした寒天プレート、新たに調製
無菌DMSO
GasPak(商標)インキュベーションコンテナ(BD Cat.#260672)
GasPak(商標)EZ嫌気性菌コンテナシステムサシェ(BD Cat.#260678)
GasPak(商標)EZ C02コンテナシステムサシェ(BD Cat.#260679)
GasPak(商標)EZ Campyコンテナシステムサシェ(BD Cat.#260680) 。
1.Clostridium difficile ATCC BAA−1382;
2.Clostridium difficile、CMIコレクション株、表8を参照
3.Clostridium perfringens、CMIコレクション株、表8を参照
4.Bacteroides fragilisおよびBacteroides spp.、CMIコレクション株、表8を参照
5.Fusobacterium spp.、CMIコレクション株、表8を参照
6.Peptostreptococcus、spp.、CMIコレクション株、表8を参照
7.Prevotella spp.、CMIコレクション株、表8を参照
8.N. gonorrhoeae ATCC 35541
9.N. gonorrhoeae ATCC 49226
10.Neisseria gonorrhoeae、JMIコレクション株、表8を参照
11.Neisseria meningitidis、JMIコレクション株、表8を参照 。
CLSI刊行物「M11−A7 Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard − 第7版(2007年)」に従って、各微生物種に推奨される増殖培地を調製したが、例外として、N.gonorrhoeaeおよびN.meningitidisの培地は、「M07−A8 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard−−第8版(2009年)」に従って調製した。
1.表1に記載されている各被験化合物の100×薬物ストックを調製した。15mL遠心分離チューブを用いて、100μLの各薬物ストックを、10mLの融解した寒天(水浴において約55℃まで冷却)に添加した。チューブを2〜3回反転することにより混合し、次に、個々にラベル付けした60×15mmペトリ皿に注ぎ入れた。
2.慣用的な試験濃度:0.002μg/mL〜16μg/mL(14プレート)であった。
3.4枚の薬物不含プレートを注いだ:2枚は陽性対照、2枚は好気的対照。
4.プレートを乾かした。同日に使用、あるいはRTで一晩保存、あるいは最大3日間4℃で保存した。
5.薬物濃度および株の配置に従ってプレートにラベル付けした。
1.嫌気細菌を用いて行った全作業は、可能な限り迅速になされた。バイオセーフティーキャビネット内(即ち、好気的環境)で行う作業は、細胞を嫌気チャンバーに戻す前に30分未満で完了させた。
2.嫌気細菌のインキュベーションは、GasPak(商標)チャンバーを用いて達成した。大型のボックススタイルのチャンバー(VWR90003−636)は、2個の嫌気的サシェ(VWR90003−642)を必要としたが、背の高いシリンダースタイルのチャンバー(VWR90003−602)は、1個のサシェしか必要としなかった。
1.上に記載されている個々の寒天プレート上に各株を画線した。要求される時間および環境条件(即ち、嫌気性、微好気性等)でインキュベートした。
2.直接的なコロニー懸濁方法を用いて、白金耳量の新たに画線した細胞を、約4mLの0.9%NaCl2に懸濁して、ボルテックスした。
3.懸濁液をO.D.600 0.05(5×10e7 cfu/mL)に調整した。ボルテックスして混合した。
4.約0.2mLの調整・混合済培養物を96ウェルプレートに移した。5つ以下の株を試験する場合、全株を共に一列に並べた。5つより多い株を試験する場合、5株以下が一列に収まるよう株をプレートに移した。このことは、小型のプレートに適合させるために必要であった。
5.多チャネルピペッターを用いて、調製した96ウェルプレートから、各MIC試験プレートへと0.002mLの各株をスポットした。これにより、約1×10e5 cfu/スポットとなった。C.difficileを試験する場合、株は増殖の際にスウォーミングするが、多チャネルピペッタースポット間の距離は、スウォーミングする細胞がアッセイ結果を損なわないように、十分に開いている。
6.接種物を乾燥させ(必要な限り短い時間)、次に、適切な数のサシェと共にGasPakにおいてひっくり返して置き、インキュベートした。
7.Neisseria spp.を、37℃、5%CO2環境で24時間インキュベートした。
正確なインキュベーション時間後に試験プレートを検査し、陽性対照プレートにおける増殖の出現と比較して試験プレートにおける増殖の出現において著しい低下が生じた濃度におけるMICエンドポイントを読み取った。
材料
丸底96ウェルマイクロタイタープレート(Costar 3788)または類似物
フィルムプレートシール(PerkinElmer、TopSeal−A#6005250または類似物)
Middlebrook 7H10ブロス、0.2%グリセロール含有
Middlebrook 7H10寒天、0.2%グリセロール含有
Middlebrook OADC Enrichment
M.tuberculosisの接種物調製:
1.−70℃に保存した調製済凍結M.tuberculosisストックを用いた。M.tuberculosisは、7H10ブロス+10%OADCにおいて増殖させ、次に100 Klettまたは5×107cfu/mlの濃度で凍結した。
2.1mlの凍結ストックを取り出し、これを19mlの7H10ブロス+10%OADCに添加することにより、1:20希釈物を調製した(最終濃度2.5×106cfu/ml)。
3.この希釈物から、第二の1:20希釈物を調製した、即ち、1mlを取り出して、これを19mlの新鮮ブロスに添加した。これが、96ウェルプレートに添加するための最終接種物である。
1.10 Klettまたは5×107/mlの濃度の、7H10ブロスにおいて増殖した培養物の調製済凍結ストックまたは新鮮培養物を用いた。
2.1.0mlの培養ストックを取り出し、これを19mlの7H10ブロスに添加することにより、1:20希釈物を調製した(最終濃度2.5×106cfu/ml)。
3.この希釈物から、1:20希釈物を調製した、即ち、1mlを取り出し、これを19mlの新鮮ブロスに添加した(最終懸濁液)。
1.プレートにラベル付けした。
2.多チャネル電子ピペッターを用いて、50μlの7H10ブロス+10%OADCを、MICの決定に利用されている全ウェルに添加した。
3.試験する薬物のストック溶液(例えば、1mg/ml濃度)を調製した。
4.凍結ストック溶液を解凍し、7H10ブロス+10%OADCを用いて希釈して、作業溶液(working solution)4×被験最大濃度を得た(例えば、最終濃度32μg/ml、被験最高濃度8μg/ml)。ストック溶液から希釈物を作製した。1μg/mlの濃度から出発するために4μg/mlの薬物を調製し、これにより出発濃度は1μg/mlとなった。1mg/mlストックの25μlを取り出し、6.2mlのブロスに添加した。薬物の全希釈は、ブロスにおいて行った。
5.50μlの4×作業溶液を、指定の列の第一のウェルに添加した。試験する全化合物に対し継続した。多チャネル電子ピペッターを用いて、4×を混合し、11番目のウェルまで化合物を系列希釈した。残った50μlを廃棄した。12番目のウェルを陽性対照として用いた。
6.M.tuberculosisは、約18日間;M.aviumおよびM.kansasiiは、約7日間;NocardiaおよびM.abcessusは、約4日間、プレートをフィルムシールして37℃でインキュベートした。
7.結果を視覚的に読み取り、記録した。増殖が観察されなかった(ウェルにおける光学的透明性)薬物の最低濃度としてMICを記録した。
材料および試薬:
Costar#3904 側面が黒色の平底96ウェルマイクロタイタープレート
Middlebrook 7H9ブロス(BD271310)、0.2%グリセロール含有
Middlebrook OADC Enrichment
ウシ胎仔血清
カタラーゼ(Sigma C1345)
デキストロース
NaCl2
BBL Prompt接種システム(Fisher b26306)
寒天プレート(Middlebrook 7H11、0.2%グリセロールおよびOADC enrichment含有)、細菌を画線してシングルコロニーとした
無菌DMSO 。
1.血清シフトMICのため、すべて7H9+0.2%グリセロールの基剤を有する3種の異なる培地が必要とされる。あらゆる培地およびサプリメントをMIC前に滅菌することが重要であった。
2.下の全培地を調製し、次のセクションに記載されている通りに接種した。各培地を用いて全化合物をMtbに対し試験した。
1.BBL Promptを用いて、5〜10個の十分に離間したコロニーをつついて、キットに添えられた1mlの無菌食塩水に接種した。この生物は培養物において増殖が遅いため、通例、プレートは、本アッセイに用いるときには培養2〜3週間経過したものである。
2.十分にボルテックスし、次に水浴において30秒間超音波処理して、約108細胞/mlの懸濁液を得た。実際の密度は、この懸濁液の希釈物のプレーティングにより確認することができた。
3.BBL Prompt懸濁液を1/200希釈することにより(例えば、0.2mlの細胞を40mlの培地に移し)、3種の培地処方物それぞれにおいて接種物を調製して、約106細胞/mlの出発細胞密度を得た。
4.100μlの細胞(約5×104細胞)を用いて、1μlのDMSOに溶解させた薬物(後述を参照)を含有する各マイクロタイターウェルに接種した。
1.対照薬物ストック、イソニアジドおよびノボビオシンは、100%DMSOにおける10mMで調製し、一方、シプロフロキサシンおよびリファンピンは、それぞれ50%DMSOおよび100%DMSOにおいて1mMで調製した。希釈物の調製 − 100μLのストック溶液を、96ウェルプレートの第一のカラムに分注した。カラム1の50μlを、カラム2における50μlのDMSOに移すことにより、化合物毎に列にわたり、11ステップの2倍系列希釈物を調製した。混合し、カラム毎にチップを交換しつつ、引き続きカラム2の50μLをカラム11まで移した。対照としてカラム12をDMSOのみのまま残した。
2.100μlの細胞の添加前に、1μlの各希釈物を空のマイクロタイターウェルに移した。イソニアジドおよびノボビオシンの出発濃度は、培地+細胞に希釈した後に100μMであった。シプロフロキサシンおよびリファンピンの出発濃度は、培地+細胞に希釈した後に10μMであった。化合物濃度は、マイクロタイタープレートの列にわたり進む毎に2×ステップで減少した。全MICは、3種の培地条件のそれぞれにおいて2連で行った。
3.化合物の試験セットは通例、10mMおよび50μL容積であった。
4.多チャネルピペッターを用いて、マスタープレートの各カラムから全容積を取り出し、新しい96ウェルマイクロタイタープレートの第一のカラムに移した。マスタープレートにおける化合物の各カラムについて反復し、新しい96ウェルプレートのカラム1に移した。
5.対照化合物に関して上に記載されている通り、DMSOを希釈剤として用いて、各化合物の2倍、11点の希釈物を作製した。全事例において、対照のためカラム12はDMSOのみとして残した。全希釈を完了した後、100μlの細胞の添加前に、対照化合物に対してなされた通り、各希釈物の1μlを空のマイクロタイターウェルに再度移した。
6.全ウェルを100μlの希釈細胞懸濁液(前述を参照)で接種した。
7.接種物を添加した後、プレートの側面を穏やかにタッピングすることによりプレートを混合した。
8.プレートを加湿した37℃チャンバーにおいて9日間インキュベートした。
9.9日目に、25μlの0.01%無菌レサズリンを各ウェルに添加した。励起492nm、発光595nmでバックグラウンド蛍光を測定し、プレートをさらに24時間インキュベーターに戻した。
Claims (20)
- 温度が1分当たり10℃でスキャンされる示差走査熱量測定によって測定される場合に318℃の開始温度を有する吸熱ピークをさらに特徴とする、請求項2に記載の固体形態I。
- X線粉末回折パターン(XRPD)が5〜38度2θから収集されるとき、6.7、9.2、16.7、18.6、19.5、20.5、25.6、および27.5からなる群から選択される、CuKα放射線を使用して測定した場合の少なくとも3つのピーク位置(度2θ±0.2)を含む前記XRPDを特徴とする形態IIの固体形態である、請求項5に記載の塩酸塩。
- 前記形態IIの固体形態が、温度が1分当たり10℃でスキャンされる示差走査熱量測定によって測定される場合に252℃の開始温度を有する吸熱ピークをさらに特徴とする、請求項6に記載の塩酸塩。
- 請求項6に記載の式(I)の化合物の塩酸塩の固体形態IIを調製するための方法であって、1つまたは複数のエーテル溶媒および水を含む酸性溶媒混合物中に(R)−1−エチル−3−[6−フルオロ−5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]尿素の遊離塩基を懸濁させるステップを含む、方法。
- 識別できる回折ピークをまったく含まない広いハローによって特徴付けられる、CuKα放射線を使用したX線粉末回折パターン(XRPD)を特徴とする、請求項9に記載のフルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の非晶形III。
- 請求項9に記載の6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の非晶形IIIを調製するための方法であって、前記6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物の溶液を、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、またはパルス変換乾燥させるステップを含む、方法。
- 識別できる回折ピークをまったく含まない広いハローによって特徴付けられる、CuKα放射線を使用したX線粉末回折パターン(XRPD)を特徴とする、請求項12に記載の6−フルオロベンゾイミダゾリル尿素化合物のメシル酸塩の非晶形IV。
- 前記形態IIの固体形態が、最大75%の相対湿度を伴った40℃で、少なくとも1カ月間安定である、請求項6に記載の塩酸塩。
- 最大75%の相対湿度を伴った40℃で、少なくとも1カ月間安定である、請求項1に記載の固体形態I。
- 請求項1または2に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
- 患者における院内または非院内細菌感染症を制御、処置、またはその進行、重症度、もしくは影響を低減するための請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染症が、Mycobacterium tuberculosis、Streptococcus pneumoniae、Staphylococcus epidermidis、Enterococcus faecalis、Staphylococcus aureus、Clostridium difficile、Moraxella catarrhalis、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Mycobacterium avium complex、Mycobacteriumabscessus、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium ulcerans、Chlamydophila pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Haemophilus influenzae、Streptococcus pyogenes、またはβ−溶血性streptococciのうちの1つまたは複数の存在を特徴とする、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染症が、以下、即ち、上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺感染症および気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、CNS感染症、皮膚感染症および軟部組織感染症、GI感染症、骨関節症および関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、または肉芽腫性感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症(uncomplicated skin and
skin structure infection)(uSSSI)、複雑性皮膚および皮膚構造感染症(complicated skin and skin structure infection)(cSSSI)、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、膿胸、肺炎、市中細菌性肺炎(CABP)、院内肺炎(HAP)、院内細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎(VAP)、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性enterococci感染症、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、ならびに他の腹腔内(inter−abdominal)感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎(endophthalmitisa)、嚢胞性線維症患者の感染症、または発熱性好中球減少症患者の感染症のうちの1つまたは複数から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。 - 前記細菌感染症が、以下、即ち、市中細菌性肺炎(CABP)、院内肺炎(HAP)、院内細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎(VAP)、菌血症、糖尿病性足感染症、カテーテル感染症、単純性皮膚および皮膚構造感染症(uSSSI)、複雑性皮膚および皮膚構造感染症(cSSSI)、バンコマイシン耐性enterococci感染症、または骨髄炎のうちの1つまたは複数から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
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