CN103403000B - 固体形式的促旋酶抑制剂（r）‑1‑乙基‑3‑[6‑氟‑5‑[2‑（1‑羟基‑1‑甲基‑乙基）嘧啶‑5‑基]‑7‑（四氢呋喃‑2‑基）‑1氢‑苯并咪唑‑2‑基]脲 - Google Patents

固体形式的促旋酶抑制剂（r）‑1‑乙基‑3‑[6‑氟‑5‑[2‑（1‑羟基‑1‑甲基‑乙基）嘧啶‑5‑基]‑7‑（四氢呋喃‑2‑基）‑1氢‑苯并咪唑‑2‑基]脲 Download PDF

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Abstract

本申请涉及固体形式的式（I）的化合物及其药学可接受的盐，其抑制细菌的促旋酶和/或拓扑异构酶IV，以及包括所述化合物和盐的药物组合物。这些化合物和盐在治疗细菌感染中是有用的。

Description

固体形式的促旋酶抑制剂（R）-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟 基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并 咪唑-2-基]脲
与相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119要求于2011年1月14日提交的美国临时专利申请序列号61/433,169的利益，其完整内容通过引用合并入本文。
申请背景
长久以来已认识到细菌对抗生素的抵抗力，并且它在今天被视为严重的全世界健康问题。由于抵抗力，一些细菌感染或难以用抗生素治疗或甚至是无法治疗的。随着特定细菌菌株中的多药抗性的近期发展，这个问题已变得尤其严重，所述特定细菌菌株例如肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）（SP）、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和肠球菌（Enterococcus）。万古霉素抗性肠球菌的出现是特别令人担忧的，因为万古霉素以前是用于治疗这种感染的唯一有效的抗生素，并且对于许多感染已被视为“最后手段”的药物。虽然许多其他抗药细菌例如肠球菌并不引起威胁生命的疾病，但存在着这样的担心即诱导抗性的基因可能蔓延到更致命的生物体，所述生物体例如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），其甲氧西林抗性已普遍流行（De Clerq，等人，CurrentOpinion in Anti-infective Investigational Drugs，1999，1，1；Levy，"The Challengeof Antibiotic Resistance"，Scientific American，March，1998）。
另一个关注是对抗生素的抗性可以如何快速地蔓延。例如，直到二十世纪六十年代，SP普遍对青霉素敏感，并且在1987年，在美国仅0.02%的SP菌株是有抗性的。然而，到1995年，据报道SP对青霉素的抗性是约百分之七，并且在美国的一些部分地区高达30%（Lewis，FDA Consumer magazine（1995年9月）；Gershman in The Medical Reporter，1997）。
特别是医院充当了抗药生物体的形成和传播的中心。在医院发生的感染称为医院内感染，成为越来越严重的问题。在医院每年感染的两百万美国人中，这些感染中的超过一半抵抗至少一种抗生素。疾病控制中心报道，在1992年超过13,000个住院患者死于对抗生素治疗具有抗性的细菌感染（Lewis，"The Rise of Antibiotic-Resistant Infections"，FDA Consumer magazine，1995年9月）。
由于与抗药细菌对抗的需要和可用药物的越来越多的失败，已出现了对开发新抗生素的复苏的兴趣。对于开发新抗生素的一种有吸引力的策略是抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV，这些细菌酶对DNA复制是必需的且因此对细菌细胞生长和分裂是所必需。促旋酶和/或拓扑异构酶IV也与DNA转录、修复和重组中的事件相关。
促旋酶是拓扑异构酶之一，拓扑异构酶即催化DNA的拓扑异构体互变的一组酶（一般参见，Kornberg和Baker，DNA Replication，第2版，第12章，1992，W.H.Freeman和Co.；Drlica，Molecular Microbiology，1992，6，425；Drlica和Zhao，Microbiology andMolecular Biology Reviews，1997，61，第377-392页）。促旋酶自身控制DNA超螺旋且缓解当亲代双螺旋的DNA链在复制过程期间解开时出现的拓扑压力。促旋酶还催化松弛的闭合环形双链体DNA转换为对于重组更有利的负超螺旋形式。超螺旋反应的机制涉及促旋酶围绕DNA的一个区域的包裹，在那个区域中的双链断裂，使DNA的第二个区域穿过断裂，且重新连接断裂的链。此类裂开机制是II型拓扑异构酶的特征。超螺旋反应通过ATP与促旋酶的结合驱动。ATP随后在反应过程中水解。这个ATP结合和后续水解引起DNA结合的促旋酶中的构象变化，这是其活性必需的。还已发现DNA超螺旋（或松弛）的水平依赖ATP/ADP比例。在不存在ATP的情况下，促旋酶仅能够松弛超螺旋DNA。
细菌DNA促旋酶是由两个A亚基（GyrA）和两个B亚基（GyrB）组成的400千道尔顿的蛋白质四聚体。DNA的结合和裂开与GyrA相关，而ATP通过GyrB蛋白质结合并水解。GyrB由具有ATP酶活性的氨基 末端结构域和与GyrA和DNA相互作用的羧基末端结构域组成。相比之下，真核II型拓扑异构酶是同源二聚体，其可以松弛负超螺旋和正超螺旋但不能引入负超螺旋的。理想地，基于抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抗生素对于这种酶是有选择性的，并且针对真核II型拓扑异构酶是相对无活性的。
拓扑异构酶IV主要消除在DNA复制结束时连接的染色体二聚体。
广泛使用的喹诺酮抗生素抑制细菌DNA促旋酶（GyrA）和/或拓扑异构酶IV（ParC）。喹诺酮的例子包括早期化合物例如萘啶酸和奥索利酸，以及后期更有效的氟喹诺酮例如诺氟沙星、环丙沙星和曲伐沙星。这些化合物与GyrA和/或ParC结合，且稳定裂开的复合物，从而抑制总体促旋酶功能，导致细胞死亡。氟喹诺酮抑制促旋酶（GyrA）和/或拓扑异构酶IV（ParC）的催化亚基（参见Drlica和Zhao，Microbiology and Molecular Biology Reviews，1997，61，377-392）。然而，抗药性也已被认为是关于这类化合物的一个问题（WHO Report，"Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health"，1998）。对于喹诺酮，与其他种类的抗生素一样，暴露于较早期化合物的细菌通常快速发展出针对同类中更有效的化合物的交叉抗性。
负责通过ATP水解供应酶的催化周转/复位所需能量的相关亚基分别是GyrB（促旋酶）和ParE（拓扑异构酶IV）（参见Champoux，J.J.，Annu.Rev.Biochem.，2001，70，第369-413页）。靶向GyrB和ParE亚基中的这些相同ATP结合位点的化合物对于治疗多种细菌感染将是有用的（参见Charifson等人，J.Med.Chem.，2008，51，第5243-5263页）。
存在较少的与GyrB结合的已知抑制剂。例子包括香豆素、新生霉素和香豆霉素A1、cyclothialidine、cinodine和克来罗西汀。香豆素已显示非常紧密地与GyrB结合。例如，新生霉素与所述蛋白构成氢键网络以及几个疏水性接触。虽然新生霉素和ATP看起来确实在ATP结合位点内结合，但在两种化合物的结合方向中存在最低限度的重叠。重叠部分是新生霉素的糖单位和ATP的腺嘌呤（Maxwell，Trends in Microbiology，1997，5，102）。
对于香豆素抗性细菌，最普遍的点突变是在表面精氨酸残基上，其与香豆素环的羰基结合（大肠杆菌（E.coli）GyrB中的Arg136）。虽然具有这种突变的酶显示较低的超螺旋和ATP酶活性，但它们对通过香豆素药物的抑制也是较不敏感的（Maxwell，Mol.Microbiol.，1993，9，681）。
尽管是促旋酶超螺旋的有效抑制剂，但香豆素仍未广泛用作抗生素。由于其在细菌中的低穿透力、真核生物毒性和不好的水溶性，它们一般是不合适的（Maxwell，Trendsin Microbiology，1997，5，102）。将希望有新的有效GyrB和ParE抑制剂，其克服这些缺点且优选地不依赖与Arg136的结合用于活性。此类抑制剂将是有吸引力的抗生素候选物，没有困扰其他种类的抗生素的抗性问题的历史。
因为细菌针对抗生素的抵抗力已成为重要的公共健康问题，所以存在开发更新和更有力的抗生素的持续需要。更具体而言，存在对于代表先前未用于治疗细菌感染的新种类化合物的抗生素的需要。靶向GyrB（促旋酶）和ParE（拓扑异构酶IV）亚基中的ATP结合位点的化合物对于治疗多种细菌感染将是有用的。此类化合物对于治疗医院中的医院内感染将是特别有用的，其中抗性细菌的形成和传播变得越来越普遍。
申请概述
本申请涉及固体形式的（R）-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基]脲（“6氟-苯并咪唑基脲化合物”）。在一个实施方案中，本申请提供了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I，其特征在于X射线粉末衍射图型（XPRD）当使用Cu Kα辐射测量时包括至少3个近似的峰位置（2θ角度±0.2），当XPRD从约5度至38度的二西塔（2θ）收集时，其选自9.3、11.7、12.1、12.4、14.5、15.9、16.3、16.6、18.5、19.4、21.5、22.3、22.8、23.8、24.5、25.7、28.1、28.4、30.3和33.4。固体形式I其特征也可以在于如用Cu Kα辐射所测量的基本上类似于图1的X射线粉末衍射图型以及具有起始温度在约318℃的吸热峰，其通过以约10℃/分钟扫描温度的示差 扫描量热法测量。本申请还提供了用于制备结晶形式I的6-氟苯并咪唑基脲化合物的方法，通过将固体材料的游离碱悬浮于溶剂系统并分离固体，所述溶剂系统包含醇和醚。
本申请的另一个实施方案提供了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的固体形式II，其特征在于X射线粉末衍射图型（XPRD）当使用Cu Kα辐射测量时包括至少3个近似的峰位置（2θ角度±0.2），当XPRD从约5度至约38度的2θ收集时，其选自6.7、9.2、16.7、18.6、19.5、20.5、25.6和27.5。固体形式II其特征也可以在于如用Cu Kα辐射所测量的基本上类似于图4的X射线粉末衍射图型以及具有起始温度在约252℃的吸热峰，其通过以约10℃/分钟扫描温度的示差扫描量热法测量。6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的固体形式II可以通过将6-氟苯并咪唑基脲化合物的游离碱悬浮于包括一种或多种醚溶剂和水的酸性溶剂混合物。
在本申请的进一步的实施方案为6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的无定形的形式III，其特征在于以具有不可辨识衍射峰的延伸晕为特征的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图型（XPRD）。本申请的进一步的实施方案还提供了用于制备6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的无定形的形式III的方法，其包括冻干、喷雾干燥、滚筒干燥、或脉冲交互干燥6-氟苯并咪唑基脲化合物溶液。
本申请的另一个实施方案还提供了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形的形式IV，其特征在于以具有不可辨识衍射峰的延伸晕为特征的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图型（XPRD）。
附图简述
图1显示了6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的固体形式I的X射线粉末衍射图型，其从约5度至约38度2θ收集。
图2显示了6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的固体形式I的DSC（示差扫描量热法测量）温谱图。
图3显示了6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的固体形式I的TGA （热重分析）温谱图。
图4显示了6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的固体形式II的X射线粉末衍射图型。
图5显示了6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的固体形式II的DSC温谱图。
图6显示了6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式II的TGA温谱图。
图7是6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的无定形固体形式III的X射线粉末衍射图型。
图8显示了6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的无定形固体形式III的DSC温谱图呈现一个小的放热曲线接着是三个更大的放热曲线。
图9是6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形固体形式IV的X射线粉末衍射图型。
图10是6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的1H-NMR波谱。
详述
本申请涉及新型基本上纯的固体形式的（R）-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基]脲（“6-氟苯并咪唑基脲化合物”）。
发明人已发现了所述化合物（形式I）的游离碱结晶形式，6-氟苯并咪唑基脲化合物的药学可接受的盐（形式II，对应盐酸盐）的结晶形式，所述游离碱（形式III）的无定形的形式，以及所述化合物（形式IV）的甲磺酸盐的无定形的形式。
由此，本申请的一个方面是6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的新型固体形式I。在一个方面，本申请提供了用于制备6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I的方法。
基本上纯的6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I可以由无定形或结晶的化合物进行制备，通过使该化合物与包含醇和醚的溶剂系统相接触以及分离固体。通过在环境温度使在溶剂中的6-氟苯并咪唑基脲化合物溶液饱和且允许混合物静置延长时间段（例如过夜），6-氟苯并咪唑 基脲化合物可以与溶剂接触。备选地，6-氟苯并咪唑基脲化合物可以在升高温度例如在回流下溶解于溶剂中，随后将溶液冷却至室温或更低并分离固体形式I。
在所述方法的一个实施方案中，基本上纯的6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I可以由无定形或结晶形式的化合物进行制备，通过在室温制备化合物在合适的溶剂中的饱和溶液并分离产生的形式I。在实践中，这可以通过在升高温度（直到回流）将足够量的6-氟苯并咪唑基脲化合物溶解于溶剂中完成，使得当允许溶液冷却至室温时获得饱和溶液，从中形式I沉淀出来并可被分离。在一个实施方案中，通过修改化合物在溶剂中的溶解性可从反应混合物中分离6-氟苯并咪唑基脲化合物。例如，去除部分或全部的溶剂或者降低混合物的温度可降低6-氟苯并咪唑基脲化合物的溶剂性并且形式I可沉淀出来。备选地，向混合物中加入第二种溶剂可沉淀出所述化合物的固体形式I。
在一个实施方案中，用来沉淀形式I的溶剂是乙醇和乙醚的混合物。分离产生出来的固体提供了形式I。
6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I可以通过下述特征进行鉴定：如通过使用10℃/分钟扫描速率的示差扫描量热法测定的，一个在约250℃的宽吸热曲线，具有外推始点在约318℃的熔融吸热曲线；和基本上如表1和图1中所示的X射线粉末衍射图型，其中XRPD图型使用配备Cu X射线管波源的粉末衍射仪进行测量。用Cu Kα1辐射来照射样品并从约5到约40°的2θ收集XRPD数据。本领域技术人员会认识到XPRD峰的相对强度可以显著改变，其依赖于受检样品的方向以及使用的仪器类型和设置，从而本文所包括的XPRD示踪中的强度在一定程度上是来举例说明的，并非意欲用于绝对比较。
图1是从约5度到约40度2θ收集的所述6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的固体形式I的X射线粉末衍射图型。对应于具有大于或等于5%的相对强度的X射线粉末衍射图型的峰在表1中列出。
图2显示了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I的DSC温谱图，其呈现出具有起始跃迁在约250℃的宽吸热曲线以及具有起始跃迁在 约318℃的吸热曲线。本领域技术人员会认识到吸热曲线的峰和起始温度可以依赖实验条件而改变。将所述固体的2.5mg样品在约35℃平衡约10分钟，收集图2中的数据。在样品收集期过程中，温度以约10℃/分钟的速率增加。
图3是所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I的TGA（热重分析）的温谱图，其呈现出在50到300℃温度范围中约15%百分比的起始重量减少伴随在300到400℃之间越25%的额外的重量减少。
在一个实施方案中，本发明提供了化学式（I）的所述化合物的固体化形式I：
在另一个实施方案中，固体形式I的特征在于X射线粉末衍射图型（XPRD）当使用CuKα辐射测量时包括至少3个近似的峰位置（2θ角度±0.2），当XPRD从约5度至38度的2θ收集时，其选自9.3、11.7、12.1、12.4、14.5、15.9、16.3、16.6、18.5、19.4、21.5、22.3、22.8、23.8、24.5、25.7、28.1、28.4、30.3和33.4。
在另一个实施方案中，固体形式I的特征在于X射线粉末衍射图型（XPRD）当使用CuKα辐射测量时包括至少3个近似的峰位置（2θ角度±0.2），当XPRD从约5度至38度的2θ收集时，其选自9.3、16.6、18.5、19.4、21.5和25.7。
在另一个实施方案中，固体形式I的特征在于如使用Cu Kα辐射测量的，基本上类似于图1的X射线粉末衍射图型。
在另一个实施方案中，固体形式I其进一步特征在于如通过以约10℃ /分钟扫描温度的示差扫描量热法测量的，具有起始温度在约318℃的吸热峰。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备式（I）的所述化合物的结晶形式I的方法，其包括将固体材料的游离碱悬浮于包括醇和醚的溶剂系统中以及分离所述固体。
在另一个实施方案中，固体形式I在40℃和相对湿度高达75%下可保持稳定至少一个月。
表1.6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式I的XRPD图型峰
在另一个方面，本申请提供所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸加成盐的结晶形式II。在一个实施方案中，本申请提供了用于制备所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式II的方法。药学可接受的6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行制备。
在一些实施方案中，所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸加成盐通过将酸添加到所述化合物的溶液中形成并由此沉淀出来。在其他实施方案中，通过修改盐在溶剂中的溶解度，可以从反应混合物中分离所述酸加成盐。例如，去除部分或全部溶剂或者降低混合物温度可以降低6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的溶解度并且盐沉淀出来。备选地，将第二种溶剂加入混合物中可以沉淀所述盐。
在进一步的实施方案中，气态盐酸可以鼓泡通过6-氟苯并咪唑基脲化合物的溶液，直至化合物的单酸加成盐被制备出来。在特定的实施方案中，化学计算量的盐酸和6-氟苯并咪唑基脲化合物可混合在一起以形成化合物的单盐酸加成盐。例如，6-氟苯并咪唑基脲化合物在极性溶剂中的溶液与化学计算量的盐酸水溶液混合。可适用于沉淀6-氟苯并咪唑基脲化合物盐酸盐的固体形式II的极性溶剂的实例包括醚，例如乙醚和四氢呋喃（THF）。
在一个具体的实施方案中，化学计算量的在THF中的6-氟苯并咪唑基脲化合物和水盐酸缓慢地混合，并在室温搅拌混合物过夜。固体白色的6-氟苯并咪唑基脲化合物盐酸盐沉淀出来。分离固体，并用水洗和真空下干燥。
所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式II形可以通过以下特征进行鉴定：如通过使用10℃/分钟扫描速率的示差扫描量热法测定的，一个在约210℃的宽吸热曲线，具有外推起始点在约252℃的熔融吸热曲线；和基本上如表2和图4中所示的X射线粉末衍射图型，其中XRPD图型使用配备Cu X射线管波源的粉末衍射仪进行测量。用Cu Kα1辐射来照射样品并从约5到约40°的2θ收集XRPD数据。本领域技术人员会认识到XRPD峰的相对强度可以依赖于样品的方向显著改变。
图4是从约5度到约38度2θ收集的所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的固体形式II的X射线粉末衍射图型。对应于具有大于或等于5%的相对强度的X射线粉末衍射图型的峰在表2中列出。
图5显示了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的固体形式II的DSC温谱图，其呈现出具有在约210℃的吸热曲线和在约252℃的吸热曲线。本领域技术人员会认识到吸热曲线的峰和起始温度可以依赖实验条件而改变。将固体形式的1mg样品在约35℃平衡约10分钟，收集图5中的数据。在样品收集期过程中，温度以约10℃/分钟的速率增加。
图6是所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐的固体形式II的TGA温谱图，其呈现出在100-220℃之间约8%百分比的初始重量减少，紧跟着240-270℃之间额外的约8%百分比的第二个重量减少，紧跟着270-300℃之间约3%百分比的第三个重量减少。本领域技术人员会认识到重量减少的起始温度可以依赖实验条件而改变。虽然申请人不希望拘泥于对DSC中的吸热曲线和TGA中的重量减少的具体解释，但看起来在DSC中具有大峰的跃迁是由于通过TGA中的重量减少所暗示的与材料降解相关联的熔融跃迁。
在一个实施方案中，本发明提供了式（I）的化合物的盐酸盐：
在另一个实施方案中，盐酸盐是固体形式II。
在另一个实施方案中，盐酸盐的固体形式II的特征在于X射线粉末衍射图型（XPRD）当使用Cu Kα辐射测量时包括至少3个近似的峰位置（2θ角度±0.2），当XPRD从约5度至约38度的2θ收集时，其选自 6.7、9.2、16.7、18.6、19.5、20.5、25.6和27.5。
在另一个实施方案中，盐酸盐的固体形式II的特征在于如使用CuKα辐射测量的，基本上类似于图4的X射线粉末衍射图型。
在另一个实施方案中，盐酸盐的固体形式II其进一步特征在于如通过以约10℃/分钟扫描温度的示差扫描量热法测量的，具有起始温度在约252℃的吸热峰。
还在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备式（I）的所述化合物的盐酸盐的固体形式II的方法，其包括将6-氟苯并咪唑基脲化合物的游离碱悬浮于包括一种以上醚和水的酸性溶剂混合物中。
在另一个实施方案中，盐酸盐的固体形式II在40℃和相对湿度高达75%下可保持稳定至少一个月。
表2.6-氟苯并咪唑基脲化合物的固体形式II的XRPD图型峰
本申请的另一个方面提供了包含无定形的6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的组合物。对于6-氟苯并咪唑基脲化合物或其盐此处所用的术语“无定形”是指固状形式，其中6-氟苯并咪唑基脲分子一般以无序排布存在并且不形成可辨识的晶格或晶体单胞。当将其进行X射线粉末衍射时，完全无定形的化合物不产生结晶形式的特征衍射图型。局部无定形的材料的X射线粉末衍射可能仍缺少晶体形式的特征衍射图型，因为来自样品的结晶部分的衍生峰太弱以至于不能超过噪音观察到。图7显示了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的无定形的形式III的X 射线粉末衍射图型。
图8显示了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物（游离碱）的无定形的形式III的DSC温谱图，其呈现出一个小的放热曲线接着是3个更大的放热曲线。小的放热曲线具有127℃的起始温度而所述三个放热曲线具有183℃、226℃、279℃的起始温度。本领域技术人员会认识到放热曲线和吸热曲线的峰和起始温度可以依赖实验条件而改变。将所述无定形的6-氟苯并咪唑基脲化合物的2.9mg样品在约35℃平衡约10分钟，收集图8中的数据。在样品收集期过程中，温度以约10℃/分钟的速率增加。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的所述氟苯并咪唑基脲化合物的无定形的形式III：
在另一个实施方案中，所述氟苯并咪唑基脲化合物的无定形的形式III，其特征在于以具有不可辨识衍射峰的延伸晕为特征的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图型（XPRD）。
还在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的无定形的形式III的方法，其包括冻干、喷雾干燥、滚筒干燥、或脉冲交互干燥6-氟苯并咪唑基脲化合物溶液。
在另一个方面，本申请提供了所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形固相的形式IV。在一个实施方案中，本申请提供了用于制备6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的形式IV的方法。药学可接受的6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐可以通过本领域技术人员已知的任 何方法进行制备。例如，可以将甲烷磺酸的溶液加入6-氟苯并咪唑基脲化合物的溶液中，直至制备出所述化合物的单酸加成盐。在一个实施方案中，6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐通过将酸添加到6-氟苯并咪唑基脲化合物的溶液中形成并由此沉淀出来。在其他实施方案中，通过修改盐在溶剂中的溶解度，可以从反应混合物中分离所述酸加成盐。例如，去除部分或全部溶剂或者降低混合物温度可以降低6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的溶解度并且盐沉淀出来。因此，在一些实施方案中，在从溶剂中被沉淀之后或从溶液中通过蒸发部分溶剂（例如，使用旋转蒸发器）浓缩溶液之后收集无定形材料。备选地，将第二种溶剂加入混合物中可以沉淀所述盐。
所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐可以使用本领域技术人员已知的任何方法转换为无定形固体形式。无定形的6-氟苯并咪唑基脲化合物甲磺酸盐的特征在于不存在结晶形式的衍射图型。局部无定形的6-氟苯并咪唑基脲化合物甲磺酸盐的X射线粉末衍射可能仍缺少晶体形式的特征属性，因为来自样品的结晶部分的衍生峰太弱以至于不能超过噪音观察到。图9是所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形的形式IV的X射线粉末衍射图型。
在一个实施方案中，所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的无定形甲磺酸盐可以通过喷雾干燥在合适溶剂中的所述盐溶液进行制备。喷雾干燥是本领域众所周知的，并且经常用于干燥热敏感的材料例如药学药物。喷雾干燥还提供了可以相当良好地再现的一致粒子分布。任何气体都可以用于干燥粉末，尽管通常使用空气。如果材料对空气敏感，那么可以使用惰性气体例如氮或氩。转换盐的溶液、浆、悬浮液或乳状液以产生固体粉末的任何方法都可以适合于制备所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的固体无定形的形式IV。例如，冷冻干燥、转鼓式干燥或脉冲转换干燥可以用于产生所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的无定形甲磺酸盐。
在一个实施方案中，使用装备了冷凝器的纳喷雾（nanospray）干燥器可喷雾干燥在极性溶剂中的6-氟苯并咪唑基脲化合物的溶液。入口温度可保持在80-120℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形的形式IV。
在另一个实施方案中，所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形的形式IV，其特征在于以具有不可辨识衍射峰的延伸晕为特征的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图型（XPRD）。
要理解固体形式I和II以及分别为6-氟苯并咪唑基脲化合物的游离碱和甲磺酸盐的不定形固体形式III和IV，除了具有本文所述的XRPD、DSC、TGA及其它特征，也可以具有未描述的其他特征，例如但不限于存在水或一个以上的溶剂分子。
X射线粉末衍射图型（XRPD）：使用配备密闭管波源和Hi-Star平面检测器的BrukerD8Discover系统（Bruker AXS，Madison，WI），在室温以反射模式记录结晶形式的XRPD图型。X射线发生器以40kV张力和35mA电流操作。将粉末样品置于Si零本底晶片上。用各120秒的曝光时间登记两帧。数据随后以0.02°的步长在3°-41°2范围上整合，且合并成一个连续图型。
关于无定形形式的X射线粉末衍射图型（XRPD）：使用配备Vantec-1位置灵敏检测器的Bruker D8Advance系统（Bruker AXS，Madison，WI），在室温以反射模式记录无定形固体形式的XRPD图型。X射线发生器以40kV张力和45mA电流操作。将粉末样品置于Si零本底固定器上，使用在检测器上的可变狭缝以连续模式在实验过程中以15rpm旋转。以0.0144653度增量（0.25秒/步）从3到40度收集数据。
示差扫描量热法（DSC）：使用DSC Q2000示差扫描量热仪（TA Instruments，NewCastle，DE）对材料的样品执行DSC。该仪器用铟校准。将约1-2mg样品称重到用无针孔的盖或针孔盖卷边的铝盘内。DSC样品以10℃/分钟的加热速率并用50mL/分钟氮流从30℃到绘图中所示的温度进行扫描。在调节DSC（MDSC）下运行的样品每60秒被调节+和–1℃，其斜坡速率（ramp rates）为2或3℃/分钟。
数据通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集且通过UniversalAnalysis2000软件（TA Instruments，New Castle，DE）分析。
热重量分析（TGA）：型号Q5000热重分析仪（TA Instruments，New Castle，DE）用于TGA测量。通常，约3-5mg重的样品以10℃/分钟的加热速率从30℃到绘图中所示的温度进行扫描。数据通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集且通过Universal Analysis2000软件（TA Instruments，New Castle，DE）分析。
本发明还提供了药物组合物，其包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还提供了控制、治疗或减少患者的医院内或非医院内细菌感染的进展、严重性或效应的方法，其包括给所述患者施用包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供了控制、治疗或减少患者的医院或非医院内细菌感染的进展、严重性或效应的方法，其包括给所述患者施用包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，其中所述细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：肺炎链球菌、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、艰难梭菌（Clostridiumdifficile）、卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）、淋病奈瑟球菌（Neisseriagonorrhoeae）、脑膜炎奈瑟球菌（Neisseria meningitidis）、复合鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium complex）、脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）、堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium
在另一个实施方案中，本发明还提供了控制、治疗或减少患者的医院或非医院内细菌感染的进展、严重性或效应的方法，其包括给所述患者施用包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，其中所述细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：肺炎链球菌、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、艰难梭菌（Clostridiumdifficile）、卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）、淋病奈瑟球菌（Neisseriagonorrhoeae）、脑膜炎奈瑟球菌（Neisseria meningitidis）、复合鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium complex）、脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）、堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium kansasii）、溃疡分枝杆菌（Mycobacterium ulcerans）、肺炎嗜衣原体（Chlamydophila pneumoniae）、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）、或β-溶血性链球菌（β-haemolytic streptococci）。
在另一个实施方案中，本发明还提供了控制、治疗或减少患者中的医院或非医院内细菌感染的进展、严重性或效应的方法，其包括给所述患者施用包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，其中所述细菌感染选自下述中的一种或多种：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、并发的泌尿道感染、非并发的泌尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤和软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染（uSSSI）、并发的皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎（CABP）、医院获得性肺炎（HAP）、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎（VAP）、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、并发的腹腔内感染（cIAI）和其他腹腔内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输液相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或发热性嗜中性粒细胞减少症患者的感染。
在另一个实施方案中，细菌感染选自下述中的一种或多种：社区获得性细菌性肺炎（CABP）、医院获得性肺炎（HAP）、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎（VAP）、菌血症、糖尿病足感染、导管感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染（uSSSI）、并发的皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）、万古霉素抗性肠球菌感染或骨髓炎。
根据另一个实施方案，本发明提供了减少或抑制生物样品中的细菌数量的方法。这种方法包括使所述生物样品与式（I）的化合物或其药学可接受的盐相接触。
如本文使用的术语“生物样品”包括细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪或其他体液或其提取物。术语“生物样品”还包括活生物体，在所述情况下“使本发明的化合物与生物样品接触”与术语“将所述化合物或包含所述化合物的组合物施用于哺乳动物”同义。
本发明的促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂或其药学盐可以配制成药物组合物用于施用于哺乳动物或人。本发明的另一个实施方案是，有效治疗或防止细菌感染的所述药物组合物，其包含足以可测量地减少细菌数量的量的促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂以及药学可接受的载体。如本文使用的，术语“可测量地减少细菌数量”意指在含有所述抑制剂的样品和仅含有细菌的样品之间的细菌数目的可测量的变化。
根据另一个实施方案，本发明的所述方法对治疗兽医领域中的患者有用，包括但不限于动物园、实验室、人类伙伴和农场动物，包括灵长类动物、啮齿类动物、爬行动物和鸟类。所述动物的例子包括但不限于豚鼠、仓鼠、沙鼠、大鼠、小鼠、兔、犬、猫、马、猪、绵羊、牛、山羊、鹿、恒河猴、猴、绢毛猴（tamarind）、类人猿、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、鸵鸟、鸡、火鸡、鸭和鹅。
术语“非医院内感染”还称为社区获得性感染。
在另一个实施方案中，细菌感染的特征在于肺炎链球菌、粪肠球菌或金黄色葡萄球菌中的一种或多种的存在。
在另一个实施方案中，细菌感染的特征在于大肠杆菌、卡他莫拉菌或流感嗜血杆菌中的一种或多种的存在。
在另一个实施方案中，细菌感染特征在于下述中的一种或多种的存在：艰难梭菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、复合鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体和沙眼衣原体。
在另一个实施方案中，细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、复合鸟分枝杆菌、 脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、或β-溶血性链球菌。
在一些实施方案中，细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大环内酯抗性肺炎链球菌、氟喹诺酮抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性粪肠球菌、氟喹诺酮抗性粪肠球菌、万古霉素抗性屎肠球菌（Enterococcus faecium）、利奈唑胺抗性屎肠球菌、氟喹诺酮抗性屎肠球菌、氨苄西林抗性屎肠球菌、大环内酯抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌、氟喹诺酮抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性卡他莫拉菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌、大环内酯抗性肺炎支原体、异烟肼抗性结核分枝杆菌、利福平抗性结核分枝杆菌、甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase negative staphylococcus）、氟喹诺酮抗性凝固酶阴性葡萄球菌、糖肽中间体抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素抗性葡萄球菌（Staphylococcus）、β-内酰胺抗性粪肠球菌、β-内酰胺抗性屎肠球菌、酮内酯抗性肺炎链球菌、酮内酯抗性化脓性链球菌、大环内酯抗性化脓性链球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性淋病奈瑟球菌、多药抗性绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）或头孢菌素抗性淋病奈瑟球菌。
根据另一个实施方案，甲氧西林抗性葡萄球菌选自甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌或甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌。
在一些实施方案中，式（I）的化合物或其药学可接受的盐的形式用于治疗社区获得性MRSA（即，cMRSA）。
在其他实施方案中，式（I）的化合物的一种形式或其药学可接受的 盐用于治疗达托霉素抗性生物体，包括但不限于达托霉素抗性屎肠球菌和达托霉素抗性金黄色葡萄球菌。
根据另一个实施方案，氟喹诺酮抗性葡萄球菌选自氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌或氟喹诺酮抗性凝固酶阴性葡萄球菌。
根据另一个实施方案，糖肽抗性葡萄球菌选自糖肽中间体抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌或异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌。
根据另一个实施方案，大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素抗性葡萄球菌是大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素抗性金黄色葡萄球菌。
根据另一个实施方案，利奈唑胺抗性肠球菌选自利奈唑胺抗性粪肠球菌或利奈唑胺抗性屎肠球菌。
根据另一个实施方案，糖肽抗性肠球菌选自万古霉素抗性屎肠球菌或万古霉素抗性粪肠球菌。
根据另一个实施方案，β-内酰胺抗性粪肠球菌是β-内酰胺抗性屎肠球菌。
根据另一个实施方案，青霉素抗性链球菌是青霉素抗性肺炎链球菌。
根据另一个实施方案，大环内酯抗性链球菌是大环内酯抗性肺炎链球菌
根据另一个实施方案，酮内酯抗性链球菌选自大环内酯抗性肺炎链球菌和酮内酯抗性化脓性链球菌。
根据另一个实施方案，氟喹诺酮抗性链球菌是氟喹诺酮抗性肺炎链球菌。
根据另一个实施方案，β-内酰胺抗性嗜血杆菌是β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，氟喹诺酮抗性嗜血杆菌是氟喹诺酮抗性流感嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，大环内酯抗性嗜血杆菌是大环内酯抗性流感 嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，大环内酯抗性支原体是大环内酯抗性肺炎支原体。
根据另一个实施方案，异烟肼抗性分枝杆菌是异烟肼抗性结核分枝杆菌。
根据另一个实施方案，利福平抗性分枝杆菌是利福平抗性结核分枝杆菌。
根据另一个实施方案，β-内酰胺抗性莫拉氏菌是β-内酰胺抗性卡他莫拉菌。
根据另一个实施方案，细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大环内酯抗性肺炎链球菌、氟喹诺酮抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性粪肠球菌、氟喹诺酮抗性粪肠球菌、万古霉素抗性屎肠球菌、利奈唑胺抗性屎肠球菌、氟喹诺酮抗性屎肠球菌、氨苄西林抗性屎肠球菌、大环内酯抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌、氟喹诺酮抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性卡他莫拉菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌、大环内酯抗性肺炎支原体、异烟肼抗性结核分枝杆菌、利福平抗性结核分枝杆菌、氟喹诺酮抗性淋病奈瑟球菌或头孢菌素抗性淋病奈瑟球菌。
根据另一个实施方案，细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌、氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性凝固酶阴性葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、糖肽中间体抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性屎肠球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、青霉素抗性肺炎链球 菌、大环内酯抗性肺炎链球菌、氟喹诺酮抗性肺炎链球菌、大环内酯抗性化脓性链球菌或β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性屎肠球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、多药抗性绿脓假单胞菌、异烟肼抗性结核分枝杆菌和利福平抗性结核分枝杆菌。
本发明的化合物的药学可接受的盐包括衍生自药学可接受的无机和有机酸和碱的那些。合适的酸盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐（glucoheptanoate）、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐（hemisulfate）、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其他酸例如草酸，虽然自身不是药学可接受的，但可以用于制备盐，所述盐在获得本发明的化合物及其药学可接受的酸加成盐中用作中间体。
衍生自合适的碱的盐包括碱金属（例如钠和钾）、碱土金属（例如镁）、铵和N+（C1-4烷基）4盐。本发明还设想了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散的产物可以通过此类季铵化获得。
本发明的药物组合物包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体。此类组合物可选择地包含另外的治疗剂。此类试剂包括但不限于抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生 长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
术语“药学可接受的载体”指可以连同本发明的化合物一起施用于患者且不破坏其药理学活性的无毒载体。
可以用于本发明的药物组合物中的药学可接受的载体包括但不限于离子交换剂、铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸盐、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂和自乳化药物递送系统（SEDDS）例如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸盐或其他相似的聚合递送基质。
术语“药学有效量”指在治疗或改善患者中的细菌感染中有效的量。术语“预防有效量”指在防止或基本上减轻患者中的细菌感染的有效的量。
依赖待治疗或防止的具体病状或疾病状态，通常施用于治疗或防止该病状的另外治疗剂可以同本发明的所述抑制剂一起施用。此类治疗剂包括但不限于抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
本发明的化合物可以常规方式用于控制体内细菌感染水平和用于治疗疾病或减少由细菌介导的效应的进展或严重性。此类治疗方法、其剂量水平和需求可以由本领域普通技术人员根据可用方法和技术进行选择。
例如，本发明的化合物可以与药学可接受的佐剂组合用于以药学可接受的方式和有效减轻那种感染或疾病的严重性的量施用于患有细菌感染或疾病的患者。
备选地，本发明的化合物可以用于组合物及方法，其用于治疗或保护个体在延长的时间段抵抗细菌感染或疾病。在一个实施方案中，本发明的化合物可以用于组合物及方法，其用于治疗或保护个体在1-2周期 间抵抗细菌感染或疾病。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于组合物及方法，其用于治疗或保护个体在4-8周期间抵抗细菌感染或疾病（例如，在治疗患有或有风险可发展为心内膜炎或骨髓炎的患者中）。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于组合物及方法，其用于治疗或保护个体在8-12周期间抵抗细菌感染或疾病。化合物可以单独或连同本发明的其他化合物一起以与药物组合物中酶抑制剂的常规使用一致的方式用于此类组合物中。例如，本发明的化合物可以与常规用于疫苗的药学可接受的佐剂组合，并且以预防有效量施用，以保护个体在延长时间段抵抗细菌感染或疾病。
在一些实施方案中，式（I）的化合物或其药学可接受的盐可以预防性地用于防止细菌感染。在一些实施方案中，式（I）的化合物或其药学可接受的盐可以在牙科或外科手术之前、过程中或之后用于防止机会性致病菌感染，例如在细菌性心内膜炎中遇到的那些。在其他实施方案中，式（I）的化合物或其药学可接受的盐可以预防性地用于牙科手术中，包括但不限于拔牙、牙周手术、牙植入物放置和牙髓手术。在其他实施方案中，式（I）的化合物或其药学可接受的盐可以预防性地用于外科手术中，包括但不限于普通外科、呼吸外科（扁桃体切除术/腺样体切除术）、胃肠道外科（上部GI和选择性小肠外科、食道硬化疗法和扩张术、大肠切除术、急性阑尾切除术）、创伤外科（穿透性腹部外科）、泌尿生殖道外科（前列腺切除术、尿道扩张术、膀胱镜检查、阴道或腹式子宫切除术、剖腹产术）、移植外科（肾、肝、胰腺或肾移植）、头与颈外科（皮肤切除、颈淋巴结清扫术、喉头切除术、头颈癌外科、下颌骨折）、整形外科（全关节置换、创伤开放性骨折）、血管外科（外周血管手术）、胸心外科、冠状动脉架桥外科、肺切除术和神经外科。
如本文使用的，除非另有说明，术语“防止细菌感染”意指例如本发明的促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂的抗生素来防止细菌感染的预防用途。可以预防性地进行使用促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂的治疗以防止由对促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂敏感的生物体引起的感染。其中可以考虑预防治疗的一组一般病状是当个体由于如下原因更容易受 感染时，例如免疫力减弱、外科、创伤、人工装置在体内的存在（暂时或永久的）、解剖上的缺陷、暴露于高水平的细菌或可能暴露于引起疾病的病原体。可以导致免疫力减弱的因素的例子包括化学疗法、放射疗法、糖尿病、老年、HIV感染和移植。解剖上缺陷的例子将是心脏瓣膜的缺陷，其增加细菌性心内膜炎的危险。人工装置的例子包括人工关节、外科针、导管等。其中促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂的预防使用可能合适的另一组情况会是防止病原体在个体之间的传播（直接或间接）。防止病原体传播的预防用途的特定例子是在医疗保健机构（例如医院或疗养所）中个体使用促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂。
式（I）的化合物或其药学可接受的盐还可以与其他抗生素共施用，以增加针对多种细菌感染治疗或预防的效果。当本发明的化合物在联合治疗中与其他试剂施用时，可以顺次或同时将其施用于患者。备选地，根据本发明的药物或预防组合物包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗或预防试剂的组合。
在一些实施方案中，另外的一种或多种治疗剂是选自下述的抗生素：天然青霉素、青霉素酶抗性青霉素、抗假单胞菌的青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷类、大环内酯、酮内酯、多粘菌素、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷酮、利福霉素或磺胺类。
在一些实施方案中，另外的一种或多种治疗剂是选自青霉素、头孢菌素、喹诺酮、氨基葡糖苷或噁唑烷酮的抗生素。
在其他实施方案中，另外的治疗剂选自天然青霉素包括苄星青霉素G、青霉素G和青霉素V，选自青霉素酶抗性青霉素包括氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林，选自抗假单胞菌青霉素包括羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林和替卡西林/克拉维酸，选自氨基青霉素包括阿莫西林、氨苄西林和氨苄西林/舒巴坦，选自第一代头孢菌素包括头孢唑林、头孢羟氨苄、头孢氨苄和头孢拉定，选自第二代头孢菌素包括头孢克洛、头孢克洛-CD、头孢孟多、头孢尼西、 头孢丙烯、氯碳头孢和头孢呋辛，来自第三代头孢菌素包括头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟和头孢曲松，选自第四代头孢菌素包括头孢吡肟、头孢洛林（Ceftaroline）和头孢吡普，选自头霉素包括头孢替坦和头孢西丁，选自碳青霉烯包括多利培南、亚胺培南和美罗培南，选自单酰胺菌素（monobactam）包括氨曲南，选自喹诺酮包括西诺沙星、萘啶酸、奥索利酸和吡哌酸，选自氟喹诺酮包括贝西沙星、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星，选自氨基糖苷类包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、大观霉素、链霉素和妥布霉素，选自大环内酯包括阿奇霉素、克拉霉素和红霉素，选自酮内酯包括泰利霉素，选自四环素包括氯四环素、地美环素、多西环素、米诺环素和四环素，选自糖肽包括奥利万星、达贝万星、特拉万星、替考拉宁和万古霉素，选自链阳性菌素包括达福普汀/奎奴普丁，选自噁唑烷酮包括利奈唑胺，选自利福霉素包括利福布汀和利福平，以及其他抗生素包括杆菌肽、粘菌素、替加环素、达托霉素、氯霉素、克林霉素、异烟肼、甲硝唑、莫匹罗星、多粘菌素B、吡嗪酰胺、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和磺胺异噁唑。
在其他实施方案中，另外的治疗剂选自天然青霉素包括青霉素G，青霉素酶抗性青霉素包括萘夫西林和苯唑西林，抗假单胞菌青霉素包括哌拉西林/他唑巴坦，氨基青霉素包括阿莫西林，第一代头孢菌素包括头孢氨苄，第二代头孢菌素包括头孢克洛、头孢克洛-CD和头孢呋辛，第三代头孢菌素包括头孢他啶和头孢曲松，第四代头孢菌素包括头孢吡肟，碳青霉烯包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南和比阿培南，氟喹诺酮包括环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，氨基糖苷类包括妥布霉素，大环内酯包括阿奇霉素和克拉霉素，四环素包括多西环素，糖肽包括万古霉素，利福霉素包括利福平，以及其他抗生素包括异烟肼、吡嗪酰胺、替加环素、达托霉素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
在一些实施方案中，固体形式的式（I）的化合物或其药学可接受的 盐可以施用于治疗革兰氏阳性感染。在一些实施方案中，组合物是固体、液体（例如悬浮液）或iv（例如式（I）的化合物或其药学可接受的盐的形式溶解成液体且iv施用）组合物。在一些实施方案中，包括式（I）的化合物或其药学可接受的盐的组合物与另外的抗生素试剂组合施用，所述另外的抗生素试剂例如天然青霉素、青霉素酶抗性青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷类、大环内酯、酮内酯、多粘菌素、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷酮、利福霉素或磺胺类。在一些实施方案中，包括固体形式的式（I）的化合物或其药学可接受的盐的组合物口服施用，并且iv.施用另外的抗生素试剂例如天然青霉素、青霉素酶抗性青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷类、大环内酯、酮内酯、多粘菌素、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷酮、利福霉素或磺胺类。
在一些实施方案中，固体形式的式（I）化合物或其药学可接受的盐可以施用于治疗革兰氏阴性感染。在一些实施方案中，组合物是固体、液体（例如悬浮液）或iv（例如式（I）的化合物或其药学可接受的盐的形式溶解成液体且iv施用）组合物。在一些实施方案中，包括式（I）的化合物或其药学可接受的盐的组合物与选自下述的另外的抗生素试剂组合施用：天然青霉素、青霉素酶抗性青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷类、大环内酯、酮内酯、多粘菌素、四环素或磺胺类。在一些实施方案中，包括固体形式的式（I）的化合物或其药学可接受的盐的组合物口服施用，并且口服施用另外的抗生素试剂例如天然青霉素、青霉素酶抗性青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷类、大环内酯、酮内酯、多 粘菌素、四环素或磺胺。在一些实施方案中，iv施用另外的治疗剂。
上文描述的另外的治疗剂可以作为多剂量方案的部分与含抑制剂的组合物分别施用。备选地，这些试剂可以是单剂型的部分与抑制剂一起混合在单个组合物中。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、外部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入型储存器施用。本发明的药物组合物可以含有任何常规的无毒药学可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，制剂的pH可以用药学可接受的酸、碱或缓冲液调整，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文使用的术语肠胃外的包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以以无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据本领域已知的技术进行配制，使用合适的分散剂或湿润剂（例如Tween80）和悬浮剂。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可采用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规地采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物在注射剂制备中有用，同样地天然的药学可接受的油也有用，例如橄榄油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如在Pharmacopeia Helvetica中描述的那些，或相似口服的醇。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型来口服施用，包括但不限于胶囊、片剂和水悬浮液和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当水悬浮液和溶液以及聚乙二醇口服施用时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。需要时，可以加入一定的甜味剂和/或调味剂和/或着色 剂。
本发明的药物组合物还可以以用于直肠施用的栓剂形式进行施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合进行制备，所述赋形剂在室温是固体的但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需治疗涉及可外部应用容易接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的外部施用是尤其有用的。对于对皮肤的外部应用，药物组合物应该用合适的软膏配制，所述软膏含有悬浮或溶解在载体中的活性组分。用于本发明的化合物的外部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。备选地，药物组合物可以用合适的乳液或霜剂配制，所述乳液或霜剂含有悬浮或溶解在载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物还可以通过直肠栓剂制剂或在合适的灌肠剂制剂中外部应用于下部肠道。外部施用的透皮贴剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可以通过鼻部的气溶胶或吸入剂施用。此类组合物根据药物制剂领域众所周知的技术进行制备，并且可以制备成在生理盐水中的溶液，其采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以增强生物利用度、氟碳化合物、和/或本领域已知的其他稳定剂或分散剂。
根据另一个实施方案，式（I）的化合物或其药学可接受的盐也可以通过植入（例如外科）例如用可植入或留置装置递送。可植入或留置装置可以设计为永久或暂时驻留于受试者中。可植入和留置装置的例子包括但不限于隐型眼镜、中心静脉导管和无针连接器、气管内插管、宫内避孕器、机械心脏瓣膜、起搏器、腹膜透析导管、假关节例如髋和膝置换、鼓膜造孔插管、尿管、发声假体、支架、输送泵、血管滤器和可植入的控制释放组合物。生物薄膜对具有可植入或留置装置的患者健康可以是有害的，因为它们将人工基质引入体内且可以引起持续性感染。因 此，在可植入或留置装置之中或上面提供式（I）的化合物或其药学可接受的盐可以防止或减少生物薄膜的产生。此外，可植入或留置装置可以用作式（I）的化合物或其药学可接受的盐的积存处或储存器。任何可植入或留置装置都可以用于递送式（I）的化合物或其药学可接受的盐，条件是a）所述装置、式（I）的化合物或其药学可接受的盐、以及包括式（I）的化合物或其药学可接受的盐的任何药物组合物是生物相容的，和b）所述装置可以递送或释放有效量的式（I）的化合物或其药学可接受的盐，以对治疗的患者赋予疗效。
治疗剂由可植入或留置装置的递送是本领域已知的。参见例如，通过Hofma等人在Current Interventional Cardiology Reports2001，3:28-36中发表的“RecentDevelopments in Coated Stents”，其完整内容包括其中引用的参考文献通过引用合并入本文。可植入装置的其他描述可以在美国专利号6,569,195和6,322,847；以及美国专利申请号2004/0044405、2004/0018228、2003/0229390、2003/0225450、2003/0216699和2003/0204168中发现，每个所述专利通过引用整体合并入本文。
在一些实施方案中，可植入装置是支架。在一个特定实施方案中，支架可以包括互锁网状缆线。每根缆线可以包括用于结构支持的金属线和用于递送治疗剂的聚合线。聚合线可以通过将聚合物浸入治疗剂溶液中进行给药。备选地，治疗剂可以在线由聚合前体溶液形成的过程中包埋在聚合线中。
在其他实施方案中，可植入或留置装置可以用包括治疗剂的聚合包衣包被。聚合包衣可以设计为控制治疗剂的释放速率。治疗剂的控制释放可以利用多种技术。已经知道装置具有整体的层或包衣，其将活性剂的异质溶液和/或分散体整合在聚合物质中，其中试剂的扩散是速率限制的，因为试剂通过聚合物扩散到聚合物-液体界面，且释放到周围液体中。在一些装置中，可溶物质也溶解或分散在聚合材料中，使得在材料溶解后留下另外的孔或通道。基质装置一般也是扩散限制的，但装置的通道或其他内部几何结构也在试剂释放到液体中起作用。通道还可以是预先存在的通道或通过释放试剂或其他可溶物质后留下的通道。
可侵蚀或可降解装置通常将活性剂物理地固定化在聚合物中。活性剂可以溶解和/或分散遍布聚合材料。聚合材料通常通过不稳定键的水解随时间以水解作用降解，允许聚合物侵蚀到液体内，将活性剂释放到液体内。亲水聚合物相对于疏水聚合物具有通常更快的侵蚀率。疏水聚合物被认为具有活性剂的几乎纯粹的表面扩散，具有从表面向内的侵蚀。亲水聚合物被认为允许水穿透聚合物的表面，允许在表面下的不稳定键水解，这可以导致聚合物的均匀的或大量的侵蚀。
可植入或留置装置的包衣可以包括聚合物掺和物，其各自具有不同的治疗剂释放率的。例如，包衣可以包括聚乳酸/聚氧化乙烯（PLA-PEO）共聚物或聚乳酸/聚己酸内酯（PLA-PCL）共聚物。相对于聚乳酸/聚己酸内酯（PLA-PCL）共聚物，聚乳酸/聚氧化乙烯（PLA-PEO）共聚物可以显示出更高的治疗剂释放率。随时间递送的治疗剂的相对量和剂量的速率可以通过控制更快速释放的聚合物相对于更缓慢释放的聚合物的相对量进行控制。对于更高的最初释放率，更快速释放的聚合物的比例相对于更缓慢释放的聚合物可以增加。如果大多数剂量需要经过长时间段释放，那么大多数聚合物可以是更缓慢释放的聚合物。装置包衣可以通过用聚合物、活性剂和溶剂的溶液或分散物来对装置进行喷雾。溶剂可以蒸发，留下聚合物和活性剂的包衣。活性剂可以溶解和/或分散在聚合物中。在一些实施方案中，共聚物可以在挤到装置上。
约0.01-约100mg/kg体重/天、优选0.5-约75mg/kg体重/天、和最优选约1-50mg/kg体重/天的活性成分化合物的剂量水平在用于防止和治疗细菌感染的单一疗法中是有用的。
通常，本发明的药物组合物将每天施用约1–5次或备选地作为连续输注。备选地，本发明的组合物可以在脉冲制剂中施用。此类施用可以用作慢性或急性治疗。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将依赖治疗的宿主和具体施用模式而改变。典型制剂将含有约5%-约95%的活性化合物（w/w）。优选地，此类制剂含有约20%-约80%活性化合物。
当本发明的组合物包含式（I）的化合物或其药学可接受的盐、和一 种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，所述化合物和另外的试剂应以单一疗法方案中通常施用的约10%-80%剂量的剂量水平存在。
在患者的病状改善后，需要时，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，根据症状，施用的剂量或频率或两者同时，作为症状的函数，可以减少至保持住改善的病状的水平，当症状已减轻至所需水平时，治疗应停止。然而，基于任何复发或疾病症状患者可能需要在长期基础上的间隙疗法。
如技术人员应当理解的，可能需要比上文所述那些更低或更高的剂量。用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案将依赖多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病的严重性和过程、和患者对疾病的心理倾向和对治疗医生的判断。
根据另一个实施方案，本发明提供了用于治疗或防止细菌感染或疾病状态的方法，其包括给患者施用本文描述的任何化合物、药物组合物或组合的步骤。如本文使用的，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，且最优选地是人。
本发明的化合物还用作商业试剂，其与促旋酶B和/或拓扑异构酶IV酶有效结合。作为商业试剂，本发明的化合物及其衍生物可以在用于细菌促旋酶B和/或拓扑异构酶IV或其同源物的生物化学或细胞测定法中用于阻断促旋酶B和/或拓扑异构酶IV的活性，或可以衍生为与稳定树脂结合作为栓系底物用于亲和色谱法应用。表征商业促旋酶B和/或拓扑异构酶IV抑制剂的这些和其他用途对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
为了更全面理解本发明，阐述下述方案和实施例。这些实施例仅用于举例说明的目的，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
下述定义描述本文所述的术语和缩写：
Ac 乙酰基
Bu 丁基
Et 乙基
Ph 苯基
Me 甲基
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
CH2Cl2 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
CH3CN 乙腈
EtOH 乙醇
Et2O 二乙醚
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁醚
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
HOAc 乙酸
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
Et3N 三乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DIEA 二异丙基乙胺
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
Cs2CO3 碳酸铯
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
MgSO4, 硫酸镁
K3PO4 磷酸钾
NH4Cl 氯化铵
LC/MS 液相色谱法/质谱
GCMS 气相色谱法质谱
HPLC 高效液相色谱法
GC 气相色谱法
LC 液相色谱法
IC 离子色谱法
IM 肌内
CFU/cfu 菌落形成单位
MIC 最低抑制浓度
Hr或h 小时
atm 大气压
rt或RT 室温
TLC 薄层色谱法
HCl 盐酸
H2O 水
EtNCO 异氰酸乙酯
Pd/C 钯碳
NaOAc 乙酸钠
H2SO4 硫酸
N2 氮气
H2 氢气
n-BuLi 正丁基锂
DI 去离子的
Pd（OAc）2 乙酸钯（II）
PPh3 三苯基膦
i-PrOH 异丙醇
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
Pd[(Ph3)P]4 四（三苯基膦）钯（0）
PTFE 聚四氟乙烯
rpm 每分钟转数
SM 原材料
Equiv. 当量
1H-NMR 质子核磁共振
化合物的合成
实施例
6-氟苯并咪唑基脲化合物
（R）-1-乙基-3-（6-氟-5-（2-（2-羟丙酮-2-基）嘧啶-5-基）-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基）脲的合成
方案3提供了用于制备6-氟苯并咪唑基脲化合物的方法。
方案3
实施例1.a
2-（2-氟-6-硝基-苯基）-2,3-二氢呋喃（15A）和2-（2-氟6-硝基-苯基）-2,5-二氢呋喃（15B）的制备
将2-溴-1-氟-3-硝基-苯（14）（200.3g，98%，892.3mmol，Bosche F6657）、1,4-二噁烷（981.5mL，Sigma-Aldrich360481）和2,3-二氢呋喃（2）（341.1mL，99%，4.462mol，Aldrich200018）装入反应容器中，随后加N,N-二异丙基乙胺(155.4mL,892.3mmol,Sigma-Aldrich 550043)和溴(三叔丁基膦)钯(I)双体（6.936g,8.923mmol,Johnson MattheyC4099）。将反应混合物在回流下搅拌2小时（HPLC显示98%的起始芳基溴的消耗）。允许反应混合物冷却，用过滤移出沉淀，用EtOAc冲洗，并将滤液在真空下浓缩成暗褐色半固体油。所述半固体油溶于二氯甲烷，用二氯甲烷经过二氧化硅栓塞洗脱，并在真空下浓缩产生呈深琥珀色油的15A和15B的混合物（291.3g）。这种粗产物无需进一步纯化而推进。主要产品为2-（2-氟-6-硝基-苯基）-2,3-二氢呋喃（15A）（96%）：LCMS(用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟,使用甲酸改性剂)M+1:210.23(3.13分钟);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),7.43(td,J=8.2,5.2Hz,1H),7.32(ddd,J=9.7,8.3,1.3Hz,1H),6.33(dd,J=4.9,2.4Hz,1H),5.80(t,J=10.9Hz,1H),5.06(q,J=2.4Hz,1H),3.18–3.07(m,1H),2.94–2.82(m,1H)ppm。少数产物为2-（2-氟6-硝基-苯基）-2,5-二氢呋喃（15B）(4%):GCMS(Agilent HP-5MS30m x250μm x0.25μm柱子在60℃加热2分钟达到300℃用1mL/分钟流速经过15分钟)M+1:210(11.95分钟)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.43–7.34(m,1H),7.30–7.23(m,1H),6.21–6.15(m,1H),6.11–6.06(m,1H),5.97–5.91(m,1H),4.89–4.73(m,2H)ppm.
实施例1.b
3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(16)的制备
将5%碳钯（37.3g，50%湿润的，8.76mmol，Aldrich330116）置于Parr瓶中在氮下，随后加MeOH（70mL，JT-Baker909333）。将溶解于MeOH（117mL）中的2-（2-氟-6-硝基-苯基）-2,3-二氢呋喃和2-（2-氟6-硝基-苯基）-2,5-二氢呋喃（15A&15B）（186.6g，892.1mmol） 的粗混合物加入Parr瓶中，随后加入NEt3（124.3mL，892.1mmol，Sigma-Aldrich471283）。将瓶置于Parr振荡器上且用H2饱和。加入45psi H2之后，振荡反应混合物直至原材料完全消耗（HPLC和LCMS显示完全反应）。将反应混合物用氮净化，通过CeliteTM过滤且用EtOAc冲洗。将滤液在旋转蒸发器上浓缩成褐色油，其溶于Et2O并用水洗（2x）。醚相用水溶1N HCl(5x250mL)萃取，用Et2O洗(3x)并接着用水溶6NNaOH碱化至pH12-14。碱性水相用二氯甲烷萃取(CH2Cl2,4x)，并合并后的有机萃取物用饱和水溶NH4Cl，在MgSO4上干燥，并通过二氧化硅垫层过滤用CH2Cl2洗脱到25%EtOAc/己烷。所需滤液在减压下浓缩产生如浅棕色油的16(121.8g,84%GCMS加NMR纯度)。GCMS(Agilent HP-5MS30m x250μm x0.25μm柱子在60℃加热2分钟达到300℃用1mL/分钟流速经过15分钟)M+1:182.0(11.44分钟)。LCMS(用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟,使用甲酸改性剂)M+1:182.10(2.61分钟).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(td,J=8.1,6.3Hz,1H),6.43–6.35(m,2H),5.21–5.13(m,1H),4.54(s,2H),4.16–4.07(m,1H),3.90–3.81(m,1H),2.23–2.00(m,4H)ppm。另外一批收成如下获得：合并后的醚相用饱和水溶NaHCO3、卤水洗、在Na2SO4上干燥、滗析并在减压下浓缩。所述油经真空蒸馏（ca.15torr）在101–108℃收集蒸馏物。在2℃将溶于iPrOH中的5M HCl(1eq)缓慢加入到蒸馏得油在EtOH(1份体积)中的搅拌溶液。所得悬浮液置于室温，用EtOAc(3份体积,vol/vol)稀释并搅拌2小时。过滤收集白色固体，用EtOAc洗并在减压下干燥产生作为盐酸盐的第二批收成。母本液体浓缩成浆料，用EtOAc稀释并过滤收集固体，用EtOAc洗涤并真空干燥产生盐酸盐作为所述产物的第三批收成。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟,使用甲酸改性剂）M+1：182.10（2.58分钟）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ10.73(br.s,3H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.33(td,J=8.2,5.9Hz,1H),7.13–7.05(m,1H),5.26(dd,J=9.0,6.5Hz,1H),4.38–4.28(m,1H),4.00–3.91(m,1H),2.59–2.46(m,1H),2.30–1.95(m,3H)ppm。来自三批收成的总产率为76%。
实施例1.c
4-溴-3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺（17）的制备
向冷却至-20℃的3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺（16）（131.9g，92%，669.7mmol）在甲基叔丁醚（1.456L）和乙腈（485mL）中的搅拌溶液中加入3份N-溴琥珀酰亚胺（120.4g，99%，669.7mmol，Aldrich B81255），维持反应温度低于约-15℃。添加完成后，继续在-15到-10℃搅拌30分钟。工作等分试样的1H NMR显示原材料消耗96%。另外的4.82gNBS加入到反应混合物，同时在-10℃搅拌额外30分钟。将水溶的1N Na2S2O3（670mL）加入反应混合物中。去除冷水浴且搅拌混合物20分钟，用EtOAc稀释。分层。将有机相用饱和的水溶NaHCO3（2x）、水、卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，滗析且在减压下浓缩得到暗琥珀色油。残余物用己烷稀释并用25%-50%EtOAc/己烷通过二氧化硅栓塞洗脱。所需过滤物在真空中浓缩，产生暗琥珀色油EtOAc/己烷的17。LCMS（用10-90%AcN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:260.12(3.20min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J=8.6,7.6Hz,1H),6.30(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),5.19–5.12(m,1H),4.58(s,2H),4.16–4.07(m,1H),3.90–3.81(m,1H),2.23–1.99(m,4H)ppm。
实施例1.d
N-（4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯基）-2,2,2-三氟乙酰胺（18）的制备
将作为粘稠油的无水（neat）4-溴-3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺（17）（123.0g，86%，406.7mmol）通过添加漏斗用20分钟缓慢加入到在2℃搅拌的三氟乙酸酐（565.3mL，4.067mol，Sigma-Aldrich106232）（反应温度升至13℃）。将剩余的油用无水THF（35mL）冲洗到反应混合物内。去除冷水浴且反应物加热到35℃，用2.5小时按份添加硝酸铵（4.88gX20份，1.22mol，Sigma-Aldrich A7455）保持反应温度在约30-41℃，仅在需要时使用冷水浴来控制放热。添加完成之后，反应混合物再搅拌另外10分钟（HPLC反应完成99%）。将碎冰（1.23kg）缓慢倾入反应混合物并搅拌1小时允许可过滤的固体沉淀物形成，收集所述固体沉淀物并用水洗、简略地用饱和的水溶NaHCO3和再次用水洗（至pH7）。产物在常规加热炉中在40℃干燥过夜，接着在减压下在加热炉中50℃干燥过夜得到呈淡褐色固体的18（152.5g，90%产率；96%HPLC纯度）。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟,使用甲酸改性剂）M+1:401.30(3.41分钟).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.19(d,J=6.6Hz,1H),5.22(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),4.22(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),3.99(dd,J=16.1,7.5Hz,1H),2.50–2.38(m,1H),2.22–2.11(m,2H),1.86–1.71(m,1H)ppm。
实施例1.e
4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯胺（19）的制备
将N-（4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯基）-2,2,2-三氟乙酰胺（18）(242.3g,604.1mmol)、1,4-二噁烷（1.212L）以及水溶的2M硫酸（362.4mL,724.9mmol）装到反应瓶中，并且在回流下搅拌5天（HPLC 显示完全98%转化）。允许混合物冷却，用EtOAc稀释，用饱和水溶NaHCO3中和，分层，并用EtOAc再次萃取水相（2X）。合并的有机相用卤水洗（2X），在MgSO4上干燥，过滤且真空浓缩产生呈暗色琥珀油的19（181.7g，94%产率；总体95%HPLC纯度）。产物无需进一步纯化被推进到下一步。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:305.20(3.63min).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=7.3Hz,1H),7.45(s,2H),5.23–5.16(m,1H),4.23–4.14(m,1H),3.93–3.84(m,1H),2.31–1.96(m,4H)ppm。
实施例1.f
2-[5-（4-氨基-2-氟-5-硝基-3-四氢呋喃-2-基-苯基）嘧啶-2-基]丙-2-醇（20）的制备。
向在1,4-二噁烷(4.20L,Sigma-Aldrich360481)中的4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯胺（19）(525.0g,1.721mol,Bridge Organics Co.)的搅拌溶液中加入1.2M水溶液NaHCO3（4.302L,5.163mol）。将氮流鼓泡通过搅拌混合物2小时，随后加入2-[5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基）嘧啶-2-基]丙-2醇（7）(545.4g,2.065mol,BridgeOrganics Co.)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯二氯甲烷加合物(42.16g,51.63mmol,Strem460450)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却，用EtOAc（8.4L）稀释，分层。有机相用饱和的水溶NH4Cl和卤水洗涤。用EtOAc（4L）再次萃取水相并用卤水洗有机相。合并的有机相在在MgSO4上干燥，且通过的短塞过滤，用EtOAc洗脱，滤液在旋转蒸发器上浓缩产生深棕色湿润固体。此固体溶于CH2Cl2中，加到二氧化硅胶垫上， 用己烷洗脱，随后25%EtOAc/己烷和随后50%EtOAc/己烷洗脱。将所需馏分在旋转蒸发器上浓缩以形成浓稠的悬浮液，过滤收集固体，用MTBE研磨，且在真空下干燥产生如亮黄色固体的20（55.8%产率，90-97%HPLC纯度）。浓缩滤液并重复上述纯化产生呈亮黄色固体的20的第二批收成（19.7%产率）。再次浓缩滤液产生深棕色油并将其加到二氧化硅柱子用甲苯和最少量的CH2Cl2。用EtOAc/己烷（0%-50%）洗脱上述。所需馏分浓缩成浆液并用MTBE/己烷稀释。过滤收集固体，用最少量的MTBE洗涤产生呈亮黄色固体的第三批的20（4.9%产率），其从三批收成的总产率为80%。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:363.48(2.95分钟)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=1.6Hz,2H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,2H),5.31–5.24(m,1H),4.63(s,1H),4.27–4.18(m,1H),3.97–3.87(m,1H),2.33–2.05(m,4H),1.64(s,6H)ppm。
实施例1.g
2-[5-（4,5-二氨基-2-氟-3-四氢呋喃-2-基-苯基）嘧啶-2-基]丙-2-醇（21）的制备。
在氮下在Parr瓶中放入5%碳钯（14.21g,50%wet,3.339mmol,Aldrich330116），然后加入MeOH（242mL，JT-Baker909333）和NEt3（46.54mL，333.9mmol，Sigma-Aldrich471283）。2-[5-（4-氨基-2-氟-5-硝基-3-四氢呋喃-2-基-苯基）嘧啶-2-基]丙-2-醇（20）（121.0g，333.9mmol）溶于热的THF（360mL），允许冷却，加入到上述反应混合物中，并用另一份THF（124mL）洗涤残余量的20。将反应瓶置于Parr 振荡器上且用H2饱和。在加入45psi H2后，将反应瓶振荡直至20消耗完全（HPLC和LCMS显示完全反应）。将反应混合物用氮净化，通过CeliteTM过滤且用EtOAc冲洗。将滤液通过滤纸（玻璃纤维）再过滤，并且真空浓缩滤液。以相同规模重复上述反应再3次，合并批次产生呈棕色固体的21（447g，99%产率；93%HPLC纯度）。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:333.46(1.79min).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J=1.4Hz,2H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.27–5.20(m,1H),4.73(s,1H),4.70(s,2H),4.23–4.14(m,1H),3.94–3.86(m,1H),3.22(s,2H),2.32–2.22(m,1H),2.18–1.99(m,3H),1.63(s,6H)ppm。
实施例1.h
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1氢-苯并咪唑-2-基]脲（22）的制备。
向2-[5-（4,5-二氨基-2-氟-3-四氢呋喃-2-基-苯基）嘧啶-2-基]丙-2-醇（21）（111.3g，334.9mmol）和1,4-二噁烷（556.5mL，Sigma-Aldrich360481）中的搅拌悬浮液中加入将1-乙基-3-（N-（乙基氨甲酰基）-C-甲基硫代-碳亚氨基）脲（10）（93.36g，401.9mmol，CBResearch and Development），随后加入pH3.5缓冲液（1.113L），所述pH3.5缓冲液通过将NaOAc三水合物（158.1g）溶解于1N水溶H2SO4（1.100L）中制备。反应混合物在回流下搅拌过夜（HPLC显示完全转化），冷却 到室温，并逐份（最大限度减少起泡）将其倒入水溶饱和NaHCO3（2.23L），给出pH8-9。将产生的混合物搅拌30分钟，通过过滤收集固体，用水充分洗涤至中性pH，且随后用EtOH更少量地洗涤。固体在减压下干燥，呈带黄色的白色固体的（22）（135.2g，94%产率；99%HPLC纯度）。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:429.58(2.03min)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.95(d,J=1.6Hz,2H),7.45(d,J=6.5Hz,1H),5.38(br.s,1H),4.27(dd,J=14.9,7.1Hz,1H),4.01(dd,J=15.1,7.0Hz,1H),3.37–3.29(m,2H),2.55(br.s,1H),2.19–2.07(m,2H),2.02–1.82(br.s,1H),1.63(s,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例1.i
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-[（2R）-四氢呋喃-2-基]-1氢-苯并咪唑-2-基]脲（23）的手性色谱法分离
在（通过Chiral Technologies）解析（resolve）1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]脲（22）（133.60g）的外消旋样品，在25℃在用CH2Cl2/MeOH/TEA（60/40/0.1）洗脱，给出呈类白色固体的所需对映体（23）（66.8g，45%得率；99.8%HPLC纯度，99+%ee）。分析性的手性HPLC保留时间是7.7分钟（4.6x250mm柱，1mL/分钟流速，30℃）。所述固体悬浮于2：1EtOH/Et2O（5倍体积）， 搅拌10分钟，过滤收集，用2：1EtOH/Et2O洗并在减压下干燥产生白色固体（60.6g）。
通过单晶x射线衍射分析证实23的结构和绝对立体化学。在配备密封管Cu K-α源（Cu Kα辐射，）和Apex II CCD检测器的Bruker Apex II衍射仪上获得单晶衍射数据。选择具有0.15x0.15x0.10mm尺寸的晶体，使用矿物油清洁，在MicroMount上固定且置于Bruker APEXII系统的中心。获得在倒易空间中分离的三批40帧，以提供方向矩阵和初始晶胞参数。在数据收集完成后基于全部数据集获得并精炼最终晶胞参数。基于系统消光和强度统计，且在无中心的P21空间群中解析并精炼其结构。
使用对于每帧30秒的暴露使用0.5°步长，获得到达的分辨率的倒易空间的衍射数据集。在100（2）K时收集数据。使用APEXII软件完成强度整合和晶格参数的精炼。在数据收集后的对晶体的观察显示无分解征兆。如图2中所示，结构中存在两个对称独立分子且两个对称独立分子都是R异构体。
使用Apex II软件收集、精炼且简化数据。使用SHELXS97（Sheldrick，1990）程序解析结构，并且使用SHELXL97（Sheldrick，1997）程序精炼结构。晶体显示具有P21空间群的单斜晶胞。晶格参数是β=102.826（1）°。
实施例1.j
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-[（2R）-四氢呋喃-2-基]-1氢-苯并咪唑-2-基]脲的甲磺酸盐（24）的制备
将甲磺酸(2.392mL,36.89mmol,Sigma-Aldrich471356)加入到在二氯甲烷(60mL,J.T.Baker931533)和无水乙醇（15mL,Pharmco-AAPER111000200）中的1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-[（2R）-四氢呋喃-2-基]-1氢-苯并咪唑-2-基]脲（23）（15.05g，35.13mmol）的搅拌悬浮液。在室温搅拌直至观察到澄清的溶液。用约1小时缓慢加入己烷（300mL）并通过过滤（使用在Whatman GF/F玻璃纤维滤纸之上的Whatman定性#3滤纸）收集固体沉淀。在40℃在真空炉中减压干燥过夜（用硫酸钙和氢氧化钾干燥）产生呈白色固体的24（13.46g,99+%HPLC纯度,99+%ee）。分析性的手性HPLC保留时间是8.6分钟，在4.6x250mm柱以1mL/分钟流速在30℃用CH2Cl2/MeOH/TEA（60/40/0.1）洗脱。第二批收成的白色固体24（4.36g,98%HPLC purity,99+%ee）从滤液获得。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:429.58(2.03min)。1HNMR(300MHz,MeOD)δ9.00(d,J=1.6Hz,2H),7.67(d,J=6.1Hz,1H),5.39(t,J=7.7Hz,1H),4.30(dd,J=14.9,6.9Hz,1H),4.03(dd,J=14.8,7.7Hz,1H),3.40–3.31(m,2H),2.72(s,3H),2.70–2.60(m,1H),2.21–2.08(m,2H),1.98–1.84(m,1H),1.65(s,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例1.k
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1氢-苯并咪唑-2-基]脲的制备
向2-[5-（4,5-二氨基-2-氟-3-四氢呋喃-2-基-苯基）嘧啶-2-基]丙-2-醇（7.220g，21.72mmol）和1-乙基-3-（N-（乙基氨甲酰基）-C-甲基硫代-碳亚氨基）脲（6.054g，26.06mmol，CB Research and Development）在1,4-二噁烷（36.1mL，Sigma-Aldrich360481）中的溶液中加入pH3.5缓冲液（72.2mL），所述pH3.5缓冲液通过将NaOAc三水合物（5.32g）溶解于1N水溶H2SO4（37mL）中制备。反应混合物在回流下搅拌过夜（HPLC显示完全转化），冷却到室温，并逐份（起泡）将其倒入水溶饱和NaHCO3（144mL），给出pH8-9。将产生的混合物搅拌20分钟，通过过滤收集固体，用水充分洗涤至中性pH，且随后用EtOH更少量地洗涤。固体在减压下干燥，产生浅褐色的固体（7.9g，99%HPLC纯度）。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:429.45(2.03min)。HPLC保留时间为3.89分钟（YMC ODS-AQ150x3.0mm柱用10-90%CH3CN/水梯度洗脱8分钟，用0.1%TFA改性剂和1mL/分钟流速）。
形式I的制备
实施例1.l
（R）-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-(四氢呋喃-2-基)-1氢-苯并咪唑-2-基]脲的手性色谱法分离
在柱（通过Chiral Technologies）上解析1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1氢-苯并咪唑-2-基]脲（133.60g）的外消旋样品，在25℃用DCM/MeOH/TEA（60/40/0.1）洗脱，产生呈类白色固体的所需对映体（66.8g,99.8%HPLC纯度,99+%ee）。分析性的手性HPLC保留时间是7.7分钟（4.6x250mm柱，1mL/分钟流速，30℃）。所述固体悬浮于2：1EtOH/Et2O（5倍体积），搅拌10分钟，过滤收集，用2：1EtOH/Et2O洗并在减压下干燥产生白色固体（60.6g）。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.95(d,J=1.6Hz,2H),7.45(d,J=6.5Hz,1H),5.38(br.s,1H),4.27(dd,J=14.9,7.1Hz,1H),4.01(dd,J=15.1,7.0Hz,1H), 3.37–3.29(m,2H),2.55(br.s,1H),2.19–2.07(m,2H),2.02–1.82(br.s,1H),1.63(s,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
形式II的制备
实施例1.m
将1mL THF加入到100mg6-氟苯并咪唑基脲化合物中。加入化学计算量的HCl呈12M的水溶液。加入4mL的MTBE并允许悬浮液在室温搅拌下平衡过夜。过滤，并且将白色固体在真空下干燥几小时。
形式III的制备
实施例1.n
称出100mg6-氟苯并咪唑基脲化合物并溶于200ml二氯甲烷/甲醇1：1（v:v）混合物。在附有冷凝器的Buchi B-90纳米喷雾干燥器上（泵程序2）以100%喷雾率将所述溶液喷雾干燥。使用入口温度101℃以10L/分钟的氮流，氮的最大压力10psi和最大CO2压力15psi，回收55mg白色固体。
在附有冷凝器的Buchi B-90纳米喷雾干燥器上进行喷雾干燥。所述6-氟苯并咪唑基脲化合物的溶液在包含二氯甲烷/甲醇（1：1）溶剂系统中制备并根据下列参数喷雾。
形式IV的制备
实施例1.o
（R）-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基]脲的甲磺酸盐的制备
在二氯甲烷(22.8mL,Sigma-Aldrich270997)和无水乙醇（2.5mL）中的（R）-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基]脲（2.530g,5.905mmol）的搅拌悬浮液用冰水浴冷却。加入甲磺酸(0.402mL,6.20mmol,Sigma-Aldrich471356)，移去冷水浴，并在室温搅拌10分钟。混合物在旋转蒸发器中 在30℃浓缩成稠厚的油，然后缓慢加入到搅动的Et2O中，并用CH2Cl2将残余物冲洗到乙醚中。搅拌粘性的沉淀直到其分解为膏状固体，通过过滤收集所述固体，用Et2O洗，并减压干燥产生类白色固体（2.85g,99%HPLC纯度,99+%ee）。LCMS（用10-90%CH3CN/水梯度洗脱C18柱5分钟，使用甲酸改性剂）M+1:429.45(2.49min)。HPLC保留时间为3.86分钟（YMC ODS-AQ150x3.0mm柱用10-90%CH3CN/水梯度洗脱8分钟，用0.1%TFA改性剂和1mL/分钟流速）。在 4.6x250mm柱上用DCM/MeOH/TEA（60/40/0.1）以1mL/分钟流速在30℃洗脱，分析性的手性HPLC保留时间是7.8分钟。1HNMR(300MHz,MeOD)δ8.99(d,J=1.6Hz,2H),7.67(d,J=6.1Hz,1H),5.38(t,J=7.7Hz,1H),4.30(dd,J=15.0,6.9Hz,1H),4.02(dd,J=14.8,7.6Hz,1H),3.38–3.30(m,2H),2.73(s,3H),2.70–2.60(m,1H),2.20–2.07(m,2H),1.99–1.84(m,1H),1.64(s,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例1.p
稳定性数据
发现6-氟苯并咪唑基脲化合物的磺酸盐在25℃/60%RH下在一周时间点时在化学上和物理上不稳定的，并且当储存在40℃/大气环境下在t=2周时是化学上不稳定的。
游离碱6-氟苯并咪唑基脲化合物在全部储存条件下（25℃/60%RH、40℃/大气环境,以及40℃/75%RH）在1个月时间点时在化学上和物理上稳定的。XRPD图案中观察到小的变化，但是认为总体上是与零时间（t=0）一样的形式。
6-氟苯并咪唑基脲化合物的盐酸盐在全部储存条件下（25℃/60%RH、40℃/大气环境，以及40℃/75%RH）在1个月时间点时在化学上和物理上稳定的。
实施例2
酶学研究
本申请的化合物的酶抑制活性可以在下文描述的实验中进行测定：
DNA促旋酶ATP酶测定法
将通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶的ADP生产与NADH的氧化相偶联，来测量金黄色葡萄球菌DNA促旋酶的ATP水解活性。这种方法先前已得到描述（Tamura和Gellert，1990，J.Biol.Chem.，265，21342）。
在30℃在含有100mM TRIS pH7.6、1.5mM MgCl2、150mM KCl的缓冲溶液中执行ATP酶测定法。偶联系统含有终浓度2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、1mM DTT、30ug/ml丙酮酸激酶、和10ug/ml乳酸脱氢酶。加入所述酶（90nM终浓度）和化合物的DMSO溶液（3%终浓度）。允许反应混合物在30℃孵育10分钟。通过加入ATP至0.9mM的终浓度使反应起始，并且经过10分钟的过程在340纳米处监测NADH消失速率。由速率相对于浓度的分布图来确定Ki和IC50值。
表3.金黄色葡萄球菌DNA促旋酶的抑制
所选化合物 Ki(nM)
化合物23* 9
*化合物23可以如上面实施例1.i所述来制备。
DNA Topo IV ATP酶测定法
将金黄色葡萄球菌TopoIV酶的ATP至ADP转换与NADH至NAD+的转换偶联，并且通过在340nm处的吸光度变化测量反应的进展。使TopoIV（64nM）与所选化合物（最终3%DMSO）一起在缓冲液中在30℃孵育10分钟。缓冲液由100mM Tris7.5、1.5mM MgCl2、200mMK·谷氨酸盐、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.2mM NADH、1mM DTT、5μg/mL线性化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶（LDH）组成。用ATP使反应起始，并且在MolecularDevices SpectraMAX平板读取器上在30℃连续监测速率20分钟。从速率相对于所选化合物的浓度的曲线图测定抑制常数（Ki）和IC50，对于紧密结合抑制剂拟合到莫里森方程。
表4.金黄色葡萄球菌DNA TopoIV酶的抑制
所选化合物 Ki(nM)
化合物23 12
实施例3
在液体培养基中的敏感性测试
通过在液体培养基中的敏感性测试来测试本发明的化合物的抗微生物活性。此类测定法可以在管理此类实践的最新CLSI文件的指导方针内执行："M07-A8Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically；批准标准—第八版（2009）"。其他出版物例如"Antibiotics in LaboratoryMedicine"（由V.Lorian编辑，出版商Williams和Wilkins，1996）提供了在实验室抗生素测试中的基本实践技术。使用的特定方案如下：
方案#1：使用微量稀释肉汤法的化合物的促旋酶MIC的测定
材料：
圆底96孔微量滴定板（Costar3788）
Mueller Hinton II琼脂平板（MHII；BBL预混合）
Mueller Hinton II液体肉汤（MHII；BBL预混合）
BBL Prompt Inoculation System（Fisher B26306）
测试读数镜（Fisher）
划线培养至单个菌落的细菌的琼脂平板，新鲜制备的
无菌DMSO
人血清（U.S.Biologicals S1010-51）
裂解马血（Quad Five270-100）
刃天青0.01%
Sprague Dawley大鼠血清（U.S.Biologicals1011-90B或Valley BioMedicalAS3061SD）
合并的小鼠血清（Valley BioMedical AS3054）
菌株（培养基，肉汤和琼脂）：
1.金黄色葡萄球菌ATCC#29213
a.MHII
b.MHII+50%人血清
c.MHII+50%大鼠血清
d.MHII+50%小鼠血清
2.金黄色葡萄球菌ATCC#29213GyrB T173I（MHII）
3.金黄色葡萄球菌，JMI收集菌株；参见表9（MHII）
4.表皮葡萄球菌，JMI收集菌株；参见表9（MHII）
5.粪肠球菌ATCC#29212（MHII+3%裂解马血）
6.屎肠球菌ATCC#49624（MHII+3%裂解马血）
7.粪肠球菌，JMI收集菌株；参见表9（MHII+3%裂解马血）
8.屎肠球菌，JMI收集菌株；参见表9（MHII+3%裂解马血）
9.肺炎链球菌ATCC#10015（MHII+3%裂解马血）
10.肺炎链球菌，JMI收集菌株；参见表9（MHII+3%裂解马血）
11.β-溶血链球菌，群A、B、C、G）JMI收集菌株；参见表9（MHII+3%裂解马血）
12.蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus）ATCC 10987（MHII）
13.蜡状芽孢杆菌ATCC 14579（MHII）
14.枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）ATCC 6638（MHII）
15.枯草芽孢杆菌（168）ATCC 6051（MHII）
接种物制备（对于除金黄色葡萄球菌+50%血清之外的所有菌株）：
1.使用BBL Prompt试剂盒，在如上所示合适的琼脂培养基上生长的培养物中挑选5个大的或10个小的充分分离的菌落，并且接种在试剂盒中提供的1mL无菌盐水。
2.将孔涡旋～30秒，以提供～108细胞/mL的悬浮液。实际密度可以通过将这种悬浮液的稀释物铺平板加以证实。
3.对于被测的化合物的每块平板，通过将0.15mL细胞转移到15mL（～106细胞/mL）无菌肉汤（或参见下文）内，将悬浮液1/100稀释，随后涡旋混合。如果要检测1块以上平板的化合物（>8种化合物），包 括化合物23或24，那么体积可以相应增加。
a.对于粪肠球菌、屎肠球菌和肺炎链球菌：使用14.1mL MHII+0.9mL裂解马血。
4.使用50μl细胞（～5x104细胞）来接种含有50μl在肉汤中稀释的药物的每个微量滴定孔（参见下文）。
药物稀释、接种、MIC测定：
1.所有药物/化合物原液通常在100%DMSO中以12.8mg/mL浓度制备。
2.将药物/化合物原液稀释成在50μL DMSO中的200x所需终浓度。如果MICs的起始浓度是8μg/mL终浓度，那么需要6.25μL原液+43.75μL DMSO。将每个200x原液置于新96孔微量滴定板的第1列的分开行中。
3.将25μL DMSO加入含有200x化合物原液的微量滴定板的所有行的第2-12列中，并且从第1列直到第11列连续稀释25μL，在每列后更换枪头。即，25μL化合物+25μL DMSO=2x稀释度。在系列结束处留下“无化合物”DMSO孔用于对照。
4.对于被测试的每种菌株（除了金黄色葡萄球菌+50%人血清外），使用Matrix移液管用50μL MHII肉汤制备两块微量滴定板。
5.在加入50μl细胞前，将0.5μL每个稀释度（w/Matrix自动移液器）转移至50μL培养基/微量滴定孔中。在1/200稀释到培养基+细胞内后，化合物的通常起始浓度是8μg/mL-化合物浓度跨越微量滴定板的行以2x步长降低。所有MICs一式两份完成。
6.所有孔用50μl稀释的细胞悬液（参见上文）接种至100μl的终体积。
7.在加入接种物后，用手动多道移液器充分混合每个孔；在同一块微量滴定板上药物浓度从低到高使用相同枪头。
8.平板在37℃孵育至少18小时。
9.在18小时后用测试读数镜查看平板，并且当未观察到生长时（在孔中的光学澄清），将MIC记录为药物的最低浓度。
金黄色葡萄球菌+50%人血清、金黄色葡萄球菌+50%大鼠血清或金黄色葡萄球菌+50%小鼠血清的制备。
1.通过组合15mL MHII+15mL人血清–总共30mL，制备50%血清培养基。当测试超过1种化合物平板时，以30mL增量增加体积。
2.使用如上所述的金黄色葡萄球菌ATCC#29213的相同BBLPrompt接种物，通过将0.15mL细胞转移到30mL（～5x105细胞/mL）上文制备的50%人血清培养基内1/200稀释，并且涡旋混合。
3.用在50%血清培养基中的100μL细胞装入所需数目的微量滴定板的所有测试孔。
4.将0.5μL每个化合物稀释度（w/Matrix自动移液器）转移至100μL细胞/培养基。在1/200稀释到培养基+细胞内后，化合物的通常起始浓度是8μg/mL-化合物浓度以跨越微量滴定板的行2x步长降低。所有MICs一式两份完成。
5.用手动多道移液器充分混合每个孔；在同一块微量滴定板上药物浓度从低到高使用相同枪头。
6.平板在37℃孵育至少18小时。在孵育后，将25μL0.01%刃天青加入每个孔，并且在37℃继续孵育至少另外1小时或直至刃天青变色。
7.用测试读数镜查看平板，并且记录MIC。当使用刃天青时，在无生长的孔中染料的颜色从深蓝色变成亮粉色。将染料转变为粉色的药物的最低浓度是MIC。
方案#2：使用微量稀释肉汤法的化合物针对革兰氏阴性的促旋酶MIC测定
材料：
圆底96孔微量滴定板（Costar3788）
Mueller Hinton II琼脂平板（MHII；BBL预混合）
Mueller Hinton II液体肉汤（MHII；BBL预混合）
BBL Prompt Inoculation System（Fisher b26306）
测试读数镜（Fisher）
划线培养至单个菌落的细菌的琼脂平板，新鲜制备的
无菌DMSO
菌株（MHII培养基用于全部；肉汤和琼脂）：
1.大肠杆菌ATCC # 25922
2.大肠杆菌，JMI收集菌株，参见表9
3.大肠杆菌AG100 WT
4.大肠杆菌AG100 tolC
5.鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumannii）ATCC # BAA-1710
6.鲍氏不动杆菌ATCC # 19606
7.鲍氏不动杆菌，JMI收集菌株，参见表9
8.肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）ATCC # BAA-1705
9.肺炎克雷伯氏菌ATCC # 700603
10.肺炎克雷伯氏菌，JMI收集菌株，参见表9
11.卡他莫拉菌ATCC# 25238
12.卡他莫拉菌ATCC# 49143
13.卡他莫拉菌，JMI收集菌株，参见表9
14.流感嗜血杆菌ATCC 49247
15.流感嗜血杆菌（Rd1 KW20）ATCC 51907
16.流感嗜血杆菌Rd0894（AcrA-）
17.流感嗜血杆菌，JMI收集菌株，参见表9
18.绿脓假单胞菌PAO1
19.绿脓假单胞菌，JMI收集菌株，参见表9
20.奇异变形杆菌（Proteus mirabilis），JMI收集菌株，参见表9
21.阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae），JMI收集菌株，参见表9
22.嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）ATCC BAA-84
23.嗜麦芽窄食单胞菌ATCC13637
接种物制备：
1.使用BBL Prompt试剂盒，从在琼脂培养基上生长的培养物中挑选5个大的或10个小的充分分离的菌落，并且接种到随试剂盒来的1mL无菌盐水。
2.将孔涡旋～30秒，以给出～108细胞/mL的悬浮液。实际密度可以通过将这种悬浮液的稀释物铺平板加以证实。
3.对于被测试的化合物的每块平板，通过将0.15mL细胞转移到15mL（～106细胞/mL）无菌肉汤（参见下文）内，将悬浮液1/100稀释，涡旋混合。如果测试1块以上平板的化合物（>8种化合物），包括化合物23或24，那么相应增加体积。
4.使用50μl细胞（～5x104细胞）来接种含有50μl在肉汤中稀释的药物的每个微量滴定孔（参见下文）。
药物稀释、接种、MIC测定：
1.所有药物/化合物原液通常在100%DMSO中以12.8mg/mL浓度制备。
2.将药物/化合物原液稀释至在50μL DMSO中200x所需终浓度。如果MICs的起始浓度是8μg/mL终浓度，那么需要6.25μL原液+43.75μL DMSO。将每个200x原液置于新96孔微量滴定板的第1列的分开行中。
3.将25μL DMSO加入含有200x化合物原液的微量滴定板的所有行的第2-12列中，并且从第1列直到第11列连续稀释25μL，在每列后更换枪头。即，25μL化合物+25μL DMSO=2x稀释度。在系列结束处留下“无化合物”DMSO孔用于对照。
4.对于被测试的每种菌株，使用Matrix移液管用50μL MHII肉汤制备两块微量滴定板。
5.在加入50μl细胞前，将0.5μL每个稀释度（w/Matrix自动移液器）转移至50μL培养基/微量滴定孔。在1/200稀释到培养基+细胞内后，化合物的通常起始浓度是8μg/mL-化合物浓度跨越微量滴定板的行以2x步长降低。所有MICs一式两份完成。
6.所有孔用50μl稀释的细胞悬液（参见上文）接种至100μl的终体积。
7.在加入接种物后，用手动多道移液器充分混合每个孔；在相同微量滴定板中药物浓度从低到高使用相同枪头。
8.平板在37℃孵育至少18小时。
9.在18小时后用测试读数反射镜查看平板，并且当未观察到生长时（在孔中的光学澄清），将MIC记录为药物的最低浓度。
方案#3：使用琼脂稀释法的化合物的促旋酶MIC测定
材料：
培养皿60x15mm（Thermo Scientific目录#12567100）
离心管，15mL（Costar）
BBL Prompt Inoculation System（Fisher B26306）
划线培养至单个菌落的细菌的琼脂平板，新鲜制备的
无菌DMSO
GasPakTM孵育容器（BD目录#260672）
GasPakTMEZ Anaerobe容器系统小袋（BD目录#260678）
GasPakTMEZ C02容器系统小袋（BD目录#260679）
GasPakTMEZ Campy容器系统小袋（BD目录#260680）
菌株：
1.艰难梭菌ATCC BAA-1382；
2.艰难梭菌，CMI收集菌株，参见表8
3.产气荚膜梭菌（Clostriudium perfringens），CMI收集菌株，参见表8
4.脆弱类杆菌（Bacteroides fragilis）和类杆菌属菌种（Bacteroides spp.），CMI收集菌株，参见表8
5.梭杆菌属菌种（Fusobacterium spp.），CMI收集菌株，参见表8
6.消化链球菌属菌种（Peptostreptococcus，spp.），CMI收集菌株，参见表8
7.普雷沃菌属菌种（Prevotella spp.），CMI收集菌株，参见表8
8.淋病奈瑟球菌ATCC 35541
9.淋病奈瑟球菌ATCC 49226
10.淋病奈瑟球菌，JMI收集菌株，参见表8
11.脑膜炎奈瑟球菌，JMI收集菌株，参见表8
培养基制备和生长条件：
根据CLSI出版物“M11-A7Methods for Antimicrobial Susceptibility Testingof Anaerobic Bacteria；Approved Standard-Seventh Edition(2007)”制备对于每个微生物物种推荐的生长培养基，除了淋病奈瑟球菌和脑膜炎奈瑟球菌外，其的培养基根据"M07-A8Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteriathat Grow Aerobically；Approved Standard--Eighth Edition(2009)"进行制备。
倒平板：
1.制备如表1中所述的每种测试化合物的100x药物原液。使用15mL离心管，将100uL每种药物原液加入10mL熔化琼脂（在水浴中冷却至～55℃）。将管颠倒混合2-3x，随后倾入分别作标记的60X15mm培养皿内。
2.常规测试浓度是：0.002ug/mL–16ug/mL（14块平板）。
3.倾倒4块无药物平板：2块作为阳性对照，2块作为需氧对照。
4.允许平板干燥。当天使用或在RT贮存过夜或在4℃贮存长达3天。
5.为药物浓度和菌株放置相应地标记平板。
需要维持厌氧环境的细胞的生长：
1.用厌氧菌执行的所有工作都尽可能快速地完成；在生物安全柜（即厌氧环境）中执行的工作在细胞回到厌氧培养室前在小于30分钟内完成。
2.使用GasPakTM培养室实现厌氧菌的孵育。大型箱式培养室（VWR90003-636）需要2个厌氧小袋（VWR90003-642），而高圆柱体式培养室（VWR90003-602）仅需要1个小袋。
平板接种（在生物安全柜中执行）：
1.将每种菌株划线培养到如上所述琼脂平板上。按所需时间和环境条件（即厌氧、微量需氧等）孵育。
2.直接使用菌落悬浮法，以将菌环量的新鲜划线培养的细胞悬浮到～4mL0.9%NaCl2内且涡旋。
3.将悬浮液调整至O.D.6000.05（5x10e7 cfu/mL）。涡旋混合。
4.将～0.2mL调整的混合培养物转移到96孔平板。当测试≤5种菌株时，所有菌株在单行中排列在一起。当测试>5种菌株时，将菌株转移到平板内，在单行中具有不超过5种菌株。这是对配合小平板是必需的。
5.使用多道移液器，将来自制备的96孔平板的0.002mL每种菌株点在每块MIC测试平板上。这导致～1x10e5cfu/点。当测试艰难梭菌时，在生长时菌株成群游移，然而，在多道移液器点之间的距离足够远，使得游移细胞不损害测定法结果。
a.首先接种2块无药物平板，而另外2块无药物平板在MIC测试平板后最后接种。前者和后者充当生长和接种对照。每组无药物对照接种中的一块平板与MIC平板一起在所需的大气条件下孵育，并且一快设置在有氧下以测试需氧菌的污染。当用严格厌氧菌或微量需氧菌株操作时，需氧培养其生长是阴性的。对于淋病奈瑟球菌可见一些生长。
6.允许接种物干燥（尽可能短的时间），随后倒置放置在GasPak中孵育，其中具有合适数目的小袋。
7.奈瑟球菌属物种在37℃在5%CO2环境中孵育24小时。
MIC测定：
在正确孵育时间后检查被测试的平板，而且测试平板上的生长在外观上与阳性对照平板上的生长相比出现显著减少的浓度下阅读MIC终点。
表5：使用琼脂稀释法用于MIC测定的化合物稀释度
*1,600ug/ml=64ul（10mg/ml原液）+336ul DMSO；400ul总体积以起始
**将化合物在100%DMSO中溶解并稀释
方案#4.用于分枝杆菌属物种的MIC测定程序
材料
圆底96孔微量滴定板（Costar3788）或相似的
薄膜平板密封（PerkinElmer，TopSeal-A#6005250或相似的）
具有0.2%甘油的Middlebrook7H10肉汤
具有0.2%甘油的Middlebrook7H10琼脂
Middlebrook OADC Enrichment
用于结核分枝杆菌的接种物制备：
1.使用过的制备的冷冻结核分枝杆菌原种贮存于-70℃。结核分枝杆菌在7H10肉汤+10%OADC中生长，随后以100Klett或5x107cfu/ml的浓度冷冻，
2.通过取出1ml冷冻原种且将其加入19ml7H10肉汤+10%OADC（终浓度2.5x106cfu/ml），制备1:20稀释度。
3.由这个稀释度，制备第二个1:20稀释度，取出1ml且将其加入19ml新鲜肉汤。这是加入96孔平板中的最终接种物。
用于堪萨斯分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和诺卡氏菌属物种的接种物制备：
1.使用过的制备的冷冻原种培养物或以10Klett或5x107/ml浓度在7H10肉汤中生长的新鲜培养物。
2.通过取出1ml培养原种且将其加入19ml7H10肉汤（终浓度2.5 x106cfu/ml），制备1:20稀释度。
3.由这个稀释度，制备1:20稀释度，取出1ml且将其加入19ml新鲜肉汤（最终悬浮液）。
平板制备：
1.标记平板。
2.使用多道电动移液器，将50μl 7H10肉汤+10%OADC加入用于MIC测定的所有孔。
3.制备待测试的药物的原液（例如1mg/ml浓度）。
4.将冷冻原液解冻且使用7H10肉汤+10%OADC稀释，以获得工作溶液4x测试的最大浓度（例如终浓度32μg/ml，测试的最高浓度是8μg/ml）。稀释度由原液制备。为了以1μg/ml的浓度起始，药物以4μg/ml制备，因此起始浓度是1μg/ml。取出25μl 1mg/ml原液，且加入6.2ml肉汤。药物的所有稀释都在肉汤中完成。
5.将50μl的4x工作溶液加入指定行的第一个孔中。对于待测试的所有化合物继续。使用多道电动移液器，混合4X和系列稀释化合物直到第11个孔。弃去剩余50μl。使用第12个孔作为阳性对照。
6.在37℃孵育平板，结核分枝杆菌～18天；鸟分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌～7天；诺卡氏菌属和脓肿分枝杆菌～4天；使用薄膜密封。
7.目测读数并记录结果。MIC记录为其中未观察到生长的药物的最低浓度（在孔中的光学澄清）。
方案#5.用于结核分枝杆菌血清转变MIC测定法的方案
材料与试剂：
Costar#3904黑色侧面、平底96孔微量滴定板
具有0.2%甘油的Middlebrook7H9肉汤（BD271310）
Middlebrook OADC Enrichment
胎牛血清
过氧化氢酶（Sigma C1345）
右旋糖
NaCl2
BBL Prompt Inoculation System（Fisher b26306）
具有划线培养至单个菌落的细菌琼脂平板（具有0.2%甘油和OADC富集的Middlebrook7H11）
无菌DMSO
培养基制备：
1.对于血清转变的MICs，需要三种不同培养基，其都具有7H9+0.2%甘油的基础。所有培养基和补充物都在MICs前进行灭菌是重要的。
2.制备下文所有培养基且按照如下一个部分中所述接种。使用每种培养基针对Mtb测试所有化合物。
a.7H9+0.2%甘油+10%OADC（“标准”MIC培养基）
b.7H9+0.2%甘油+2g/L右旋糖+0.85g/L NaCl+0.003g/L过氧化氢酶（0%FBS）。
c.与等体积的胎牛血清（50%FBS）组合的2x7H9+0.2%甘油+2g/L右旋糖+0.85g/LNaCl+0.003g/L过氧化氢酶。
接种物制备：
1.使用BBL Prompt，挑选5-10个充分分离的菌落，并且接种在试剂盒中来的1ml无菌盐水。通常，由于这种生物体在培养中的缓慢生长，平板当用于这种测定法时具有二到三周龄。
2.充分涡旋，随后在水浴中超声处理30秒，提供～108细胞/ml的悬浮液。实际密度可以通过将这种悬浮液的稀释物铺平板加以证实。
3.通过1/200稀释BBL Prompt悬浮液（例如：将0.2ml细胞转移至40ml培养基）在三种培养基制剂各自中制备接种物，以获得～106细胞/ml的起始细胞密度。
4.使用100μl细胞（～5x104细胞）来接种含有1μl在DMSO中的药物的每个微量滴定孔（参见下文）。
药物稀释、接种、MIC测定：
1.对照药物原液异烟肼和新生霉素在100%DMSO中以10mM制备，而环丙沙星和利福平分别在50%DMSO和100%DMSO中以1mM制备。制备的稀释度–将100μL原液分配到96孔平板的第一列内。对 于每种化合物跨越行制备11步、2倍系列稀释，其通过将50μl从第1列转移到第2列中的50μl DMSO内。继续将50μl从第2列转移直到第11列，同时在每列时混合且更换枪头。留下仅具有DMSO的第12列作为对照。
2.在加入100μl细胞前，将1μl每个稀释度转移到空的微量滴定孔内。在稀释到培养基+细胞内后，异烟肼和新生霉素的起始浓度是100μM；在稀释到培养基+细胞内后，环丙沙星和利福平的起始浓度是10μM。化合物浓度以2x步移动跨越微量滴定板的行降低。在三种培养基各自条件下，所有MICs一式两份完成。
3.化合物的测试组通常以10mM和50μL体积。
4.使用多道移液器，取出来自主平板的每列的所有体积且转移到新96孔微量滴定板的第一列内。对主平板上的每列化合物重复上述操作，转移到新96孔平板的第1列内。
5.如上文所述对于对照化合物，使用DMSO作为稀释剂生成每种化合物的2倍、11点稀释度。在所有情况下，留下只有DMSO的第12列用于对照。一旦所有稀释都完成，就如对于对照化合物完成的，在加入100μl细胞前，再将1μl每个稀释度转移到空的微量滴定孔内。
6.所有孔都用100μl稀释的细胞悬液接种（参见上文）。
7.在接种物加入后，通过轻轻拍打平板的侧面混合平板。
8.将平板在加湿的37℃培养室中孵育9天。
9.在9天时，将25μl0.01%无菌刃天青加入每个孔中。在激发492nm、发射595nm处测量本底荧光，并且将平板放回培养箱待另外24小时。
10.在24小时后，在激发492nm、发射595nm处测量每个孔的荧光。
11.给定化合物的抑制百分比计算如下：抑制百分比=100-（[孔荧光-平均本底荧光]/[DMSO对照-平均本底荧光]x100）。对于所有三种培养基条件进行MICs评分，其为在给定培养基条件下抑制刃天青减少（“%-抑制”）信号≥70%的最低化合物浓度。
表6显示关于本发明的苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的MIC测定 法的结果。
在表6以及后续表和实施例中，“化合物24”是化合物23的甲磺酸盐并可以根据上文实施例1.j制备。这是与上文实施例中使用的用于鉴定所述化合物的相同编号。
表6–化合物24的MIC值
菌株/特定条件 方案 化合物24
金黄色葡萄球菌ATCC29213 1 0.021
金黄色葡萄球菌ATCC29213使用人血清 1 0.15
金黄色葡萄球菌ATCC29213使用大鼠血清 1 0.18
金黄色葡萄球菌ATCC29213使用小鼠血清 1 0.5
金黄色葡萄球菌ATCC29213GyrB T173I 1 0.3
粪肠球菌ATCC29212，使用裂解马血 1 0.028
屎肠球菌ATCC49624使用裂解马血 1 0.11
屎肠球菌ATCC49624 1 0.11
肺炎链球菌ATCC10015，使用裂解马血 1 0.01
蜡状芽孢杆菌ATCC10987 1 0.031
蜡状芽孢杆菌ATCC14579 1 0.031
枯草芽孢杆菌ATCC6638 1 2
枯草芽孢杆菌（168）ATCC6051 1 4
艰难梭菌ATCC BAA-1382 3 0.38
流感嗜血杆菌ATCC49247 2 0.5
流感嗜血杆菌（Rd1 KW20）ATCC51907 2 1.3
流感嗜血杆菌Rd0894（AcrA-） 2 0.041
卡他莫拉菌ATCC25238 2 ≤0.016
卡他莫拉菌ATCC49143 2 ≤0.016
淋病奈瑟球菌ATCC35541 3 0.42
淋病奈瑟球菌ATCC49226 3 1
大肠杆菌AG100WT 2 4
大肠杆菌AG100tolC 2 0.063
大肠杆菌ATCC25922 2 12
大肠杆菌CHE30 2 8
大肠杆菌CHE30tolC 2 0.125
大肠杆菌MC4100 2 >16
大肠杆菌MC4100tolC 2 0.25
菌株/特定条件 方案 化合物24
肺炎克雷伯氏菌ATCC700603 2 16
肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1705 2 12
鲍氏不动杆菌ATCC19606 2 8
鲍氏不动杆菌ATCC BAA-1710 2 6
绿脓假单胞菌PAO1 2 >16
绿脓假单胞菌PAO750 2 0.25
嗜麦芽窄食单胞菌ATCC BAA-84 2 >8
嗜麦芽窄食单胞菌ATCC13637 2 >8
鸟分枝杆菌103 4 0.18
鸟分枝杆菌Far 4 0.23
鸟分枝杆菌3404.4 4 0.23
豚鼠诺卡菌（Nocardia caviae）2497 4 0.125
星形诺卡菌（N.asteroids）2039 4 1
新诺卡菌（N.nova）10 4 1
堪萨斯分枝杆菌303 4 0.03
堪萨斯分枝杆菌316 4 0.06
堪萨斯分枝杆菌379 4 <0.015
结核分枝杆菌H37Rv ATCC25618 4 0.015
结核分枝杆菌Erdman ATCC35801 4 0.06
结核分枝杆菌Erdman ATCC35801 5 0.03
结核分枝杆菌Erdman ATCC35801用小鼠血清 5 0.5
脓肿分枝杆菌BB2 4 1
脓肿分枝杆菌MC6005 4 1
脓肿分枝杆菌MC5931 4 0.5
脓肿分枝杆菌MC5605 4 1.5
脓肿分枝杆菌MC6025 4 0.75
脓肿分枝杆菌MC5908 4 1.5
脓肿分枝杆菌BB3 4 0.5
脓肿分枝杆菌BB4 4 2
脓肿分枝杆菌BB5 4 0.5
脓肿分枝杆菌MC5922 4 0.25
脓肿分枝杆菌MC5960 4 0.5
脓肿分枝杆菌BB1 4 2
脓肿分枝杆菌MC5812 4 1
脓肿分枝杆菌MC5901 4 1
脓肿分枝杆菌BB6 4 0.5
脓肿分枝杆菌BB8 4 0.5
菌株/特定条件 方案 化合物24
脓肿分枝杆菌MC5908 4 1
脓肿分枝杆菌LT949 4 1
脓肿分枝杆菌BB10 4 0.015
脓肿分枝杆菌MC6142 4 0.5
脓肿分枝杆菌MC6136 4 0.5
脓肿分枝杆菌MC6111 4 0.5
脓肿分枝杆菌MC6153 4 1
表7显示关于本发明的所选化合物的MIC90测定法结果。
表7–所选化合物与革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧病原体的实验对象组的MIC90值
在下表8中，术语“CMI”代表位于Wilsonville，Oregon的Clinical MicrobiologyInstitute。
表8：用于生成MIC90数据的厌氧生物体的实验对象组
表9中，术语“JMI”代表位于North Liberty，Iowa的Jones MicrobiologyInstitute。
表9：用于生成MIC90数据的革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体的实验对象组
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
394 ACB 鲍氏不动杆菌
2166 ACB 鲍氏不动杆菌
3060 ACB 鲍氏不动杆菌
3170 ACB 鲍氏不动杆菌
9328 ACB 鲍氏不动杆菌
9922 ACB 鲍氏不动杆菌
13618 ACB 鲍氏不动杆菌
14308 ACB 鲍氏不动杆菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
17086 ACB 鲍氏不动杆菌
17176 ACB 鲍氏不动杆菌
30554 ACB 鲍氏不动杆菌
32007 ACB 鲍氏不动杆菌
1192 ECL 阴沟肠杆菌
3096 ECL 阴沟肠杆菌
5534 ECL 阴沟肠杆菌
6487 ECL 阴沟肠杆菌
9592 ECL 阴沟肠杆菌
11680 ECL 阴沟肠杆菌
12573 ECL 阴沟肠杆菌
12735 ECL 阴沟肠杆菌
13057 ECL 阴沟肠杆菌
18048 ECL 阴沟肠杆菌
25173 ECL 阴沟肠杆菌
29443 ECL 阴沟肠杆菌
44 EF 粪肠球菌
355 EF 粪肠球菌
886 EF 粪肠球菌
955 EF 粪肠球菌
1000 EF 粪肠球菌
1053 EF 粪肠球菌
1142 EF 粪肠球菌
1325 EF 粪肠球菌
1446 EF 粪肠球菌
2014 EF 粪肠球菌
2103 EF 粪肠球菌
2255 EF 粪肠球菌
2978 EF 粪肠球菌
2986 EF 粪肠球菌
5027 EF 粪肠球菌
5270 EF 粪肠球菌
5874 EF 粪肠球菌
7430 EF 粪肠球菌
7904 EF 粪肠球菌
8092 EF 粪肠球菌
8691 EF 粪肠球菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
9090 EF 粪肠球菌
10795 EF 粪肠球菌
14104 EF 粪肠球菌
16481 EF 粪肠球菌
18217 EF 粪肠球菌
22442 EF 粪肠球菌
25726 EF 粪肠球菌
26143 EF 粪肠球菌
28131 EF 粪肠球菌
29765 EF 粪肠球菌
30279 EF 粪肠球菌
31234 EF 粪肠球菌
31673 EF 粪肠球菌
115 EFM 屎肠球菌
227 EFM 屎肠球菌
414 EFM 屎肠球菌
712 EFM 屎肠球菌
870 EFM 屎肠球菌
911 EFM 屎肠球菌
2356 EFM 屎肠球菌
2364 EFM 屎肠球菌
2762 EFM 屎肠球菌
3062 EFM 屎肠球菌
4464 EFM 屎肠球菌
4473 EFM 屎肠球菌
4653 EFM 屎肠球菌
4679 EFM 屎肠球菌
6803 EFM 屎肠球菌
6836 EFM 屎肠球菌
8280 EFM 屎肠球菌
8702 EFM 屎肠球菌
9855 EFM 屎肠球菌
10766 EFM 屎肠球菌
12799 EFM 屎肠球菌
13556 EFM 屎肠球菌
13783 EFM 屎肠球菌
14687 EFM 屎肠球菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
15268 EFM 屎肠球菌
15525 EFM 屎肠球菌
15538 EFM 屎肠球菌
18102 EFM 屎肠球菌
18306 EFM 屎肠球菌
19967 EFM 屎肠球菌
22428 EFM 屎肠球菌
23482 EFM 屎肠球菌
29658 EFM 屎肠球菌
597 EC 大肠杆菌
847 EC 大肠杆菌
1451 EC 大肠杆菌
8682 EC 大肠杆菌
11199 EC 大肠杆菌
12583 EC 大肠杆菌
12792 EC 大肠杆菌
13265 EC 大肠杆菌
14594 EC 大肠杆菌
22148 EC 大肠杆菌
29743 EC 大肠杆菌
30426 EC 大肠杆菌
470 BSA A群链球菌
2965 BSA A群链球菌
3112 BSA A群链球菌
3637 BSA A群链球菌
4393 BSA A群链球菌
4546 BSA A群链球菌
4615 BSA A群链球菌
5848 BSA A群链球菌
6194 BSA A群链球菌
8816 BSA A群链球菌
11814 BSA A群链球菌
16977 BSA A群链球菌
18083 BSA A群链球菌
18821 BSA A群链球菌
25178 BSA A群链球菌
30704 BSA A群链球菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
12 BSB B群链球菌
10366 BSB B群链球菌
10611 BSB B群链球菌
16786 BSB B群链球菌
18833 BSB B群链球菌
30225 BSB B群链球菌
10422 BSC C群链球菌
14209 BSC C群链球菌
29732 BSC C群链球菌
8544 BSG G群链球菌
18086 BSG G群链球菌
29815 BSG G群链球菌
147 HI 流感嗜血杆菌
180 HI 流感嗜血杆菌
934 HI 流感嗜血杆菌
970 HI 流感嗜血杆菌
1298 HI 流感嗜血杆菌
1819 HI 流感嗜血杆菌
1915 HI 流感嗜血杆菌
2000 HI 流感嗜血杆菌
2562 HI 流感嗜血杆菌
2821 HI 流感嗜血杆菌
3133 HI 流感嗜血杆菌
3140 HI 流感嗜血杆菌
3497 HI 流感嗜血杆菌
3508 HI 流感嗜血杆菌
3535 HI 流感嗜血杆菌
4082 HI 流感嗜血杆菌
4108 HI 流感嗜血杆菌
4422 HI 流感嗜血杆菌
4868 HI 流感嗜血杆菌
4872 HI 流感嗜血杆菌
5858 HI 流感嗜血杆菌
6258 HI 流感嗜血杆菌
6875 HI 流感嗜血杆菌
7063 HI 流感嗜血杆菌
7600 HI 流感嗜血杆菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
8465 HI 流感嗜血杆菌
10280 HI 流感嗜血杆菌
10732 HI 流感嗜血杆菌
10850 HI 流感嗜血杆菌
11366 HI 流感嗜血杆菌
11716 HI 流感嗜血杆菌
11724 HI 流感嗜血杆菌
11908 HI 流感嗜血杆菌
12093 HI 流感嗜血杆菌
12107 HI 流感嗜血杆菌
13424 HI 流感嗜血杆菌
13439 HI 流感嗜血杆菌
13672 HI 流感嗜血杆菌
13687 HI 流感嗜血杆菌
13792 HI 流感嗜血杆菌
13793 HI 流感嗜血杆菌
14440 HI 流感嗜血杆菌
15351 HI 流感嗜血杆菌
15356 HI 流感嗜血杆菌
15678 HI 流感嗜血杆菌
15800 HI 流感嗜血杆菌
17841 HI 流感嗜血杆菌
18614 HI 流感嗜血杆菌
25195 HI 流感嗜血杆菌
27021 HI 流感嗜血杆菌
28326 HI 流感嗜血杆菌
28332 HI 流感嗜血杆菌
29918 HI 流感嗜血杆菌
29923 HI 流感嗜血杆菌
31911 HI 流感嗜血杆菌
428 KPN 肺炎克雷伯氏菌
791 KPN 肺炎克雷伯氏菌
836 KPN 肺炎克雷伯氏菌
1422 KPN 肺炎克雷伯氏菌
1674 KPN 肺炎克雷伯氏菌
1883 KPN 肺炎克雷伯氏菌
6486 KPN 肺炎克雷伯氏菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
8789 KPN 肺炎克雷伯氏菌
10705 KPN 肺炎克雷伯氏菌
11123 KPN 肺炎克雷伯氏菌
28148 KPN 肺炎克雷伯氏菌
29432 KPN 肺炎克雷伯氏菌
937 MCAT 卡他莫拉菌
1290 MCAT 卡他莫拉菌
1830 MCAT 卡他莫拉菌
1903 MCAT 卡他莫拉菌
4346 MCAT 卡他莫拉菌
4880 MCAT 卡他莫拉菌
6241 MCAT 卡他莫拉菌
6551 MCAT 卡他莫拉菌
7074 MCAT 卡他莫拉菌
7259 MCAT 卡他莫拉菌
7544 MCAT 卡他莫拉菌
8142 MCAT 卡他莫拉菌
8451 MCAT 卡他莫拉菌
9246 MCAT 卡他莫拉菌
9996 MCAT 卡他莫拉菌
12158 MCAT 卡他莫拉菌
13443 MCAT 卡他莫拉菌
13692 MCAT 卡他莫拉菌
13817 MCAT 卡他莫拉菌
14431 MCAT 卡他莫拉菌
14762 MCAT 卡他莫拉菌
14842 MCAT 卡他莫拉菌
15361 MCAT 卡他莫拉菌
15741 MCAT 卡他莫拉菌
17843 MCAT 卡他莫拉菌
18639 MCAT 卡他莫拉菌
241 GC 淋病奈瑟球菌
291 GC 淋病奈瑟球菌
293 GC 淋病奈瑟球菌
344 GC 淋病奈瑟球菌
451 GC 淋病奈瑟球菌
474 GC 淋病奈瑟球菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
491 GC 淋病奈瑟球菌
493 GC 淋病奈瑟球菌
503 GC 淋病奈瑟球菌
521 GC 淋病奈瑟球菌
552 GC 淋病奈瑟球菌
573 GC 淋病奈瑟球菌
592 GC 淋病奈瑟球菌
25 NM 脑膜炎奈瑟球菌
813 NM 脑膜炎奈瑟球菌
1725 NM 脑膜炎奈瑟球菌
2747 NM 脑膜炎奈瑟球菌
3201 NM 脑膜炎奈瑟球菌
3335 NM 脑膜炎奈瑟球菌
7053 NM 脑膜炎奈瑟球菌
9407 NM 脑膜炎奈瑟球菌
10447 NM 脑膜炎奈瑟球菌
12685 NM 脑膜炎奈瑟球菌
12841 NM 脑膜炎奈瑟球菌
14038 NM 脑膜炎奈瑟球菌
1127 PM 奇异变形杆菌
3049 PM 奇异变形杆菌
4471 PM 奇异变形杆菌
8793 PM 奇异变形杆菌
10702 PM 奇异变形杆菌
11218 PM 奇异变形杆菌
14662 PM 奇异变形杆菌
17072 PM 奇异变形杆菌
19059 PM 奇异变形杆菌
23367 PM 奇异变形杆菌
29819 PM 奇异变形杆菌
31419 PM 奇异变形杆菌
1881 PSA 绿脓假单胞菌
5061 PSA 绿脓假单胞菌
7909 PSA 绿脓假单胞菌
8713 PSA 绿脓假单胞菌
14318 PSA 绿脓假单胞菌
14772 PSA 绿脓假单胞菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
15512 PSA 绿脓假单胞菌
17093 PSA 绿脓假单胞菌
17802 PSA 绿脓假单胞菌
19661 PSA 绿脓假单胞菌
29967 PSA 绿脓假单胞菌
31539 PSA 绿脓假单胞菌
82 SA 金黄色葡萄球菌
99 SA 金黄色葡萄球菌
138 SA 金黄色葡萄球菌
139 SA 金黄色葡萄球菌
140 SA 金黄色葡萄球菌
141 SA 金黄色葡萄球菌
142 SA 金黄色葡萄球菌
272 SA 金黄色葡萄球菌
287 SA 金黄色葡萄球菌
354 SA 金黄色葡萄球菌
382 SA 金黄色葡萄球菌
1112 SA 金黄色葡萄球菌
1687 SA 金黄色葡萄球菌
1848 SA 金黄色葡萄球菌
2031 SA 金黄色葡萄球菌
2159 SA 金黄色葡萄球菌
2645 SA 金黄色葡萄球菌
3256 SA 金黄色葡萄球菌
3276 SA 金黄色葡萄球菌
4044 SA 金黄色葡萄球菌
4214 SA 金黄色葡萄球菌
4217 SA 金黄色葡萄球菌
4220 SA 金黄色葡萄球菌
4231 SA 金黄色葡萄球菌
4240 SA 金黄色葡萄球菌
4262 SA 金黄色葡萄球菌
4370 SA 金黄色葡萄球菌
4665 SA 金黄色葡萄球菌
4666 SA 金黄色葡萄球菌
4667 SA 金黄色葡萄球菌
5026 SA 金黄色葡萄球菌
JMI分离物# JMI生物体编码 生物体
5666 SA 金黄色葡萄球菌
6792 SA 金黄色葡萄球菌
7023 SA 金黄色葡萄球菌
7461 SA 金黄色葡萄球菌
7899 SA 金黄色葡萄球菌
7901 SA 金黄色葡萄球菌
8714 SA 金黄色葡萄球菌
9374 SA 金黄色葡萄球菌
9437 SA 金黄色葡萄球菌
10056 SA 金黄色葡萄球菌
10110 SA 金黄色葡萄球菌
11379 SA 金黄色葡萄球菌
11629 SA 金黄色葡萄球菌
11659 SA 金黄色葡萄球菌
12788 SA 金黄色葡萄球菌
12789 SA 金黄色葡萄球菌
13043 SA 金黄色葡萄球菌
13086 SA 金黄色葡萄球菌
13721 SA 金黄色葡萄球菌
13742 SA 金黄色葡萄球菌
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Claims (21)

1.式(I)的化合物的晶体固体形式：
其特征在于X射线粉末衍射图型当使用Cu Kα辐射测量时包括峰位置为2θ角度±0.2，当XPRD从5度至38度的2θ收集时，其为9.3、11.7、12.1、12.4、14.5、15.9、16.3、16.6、18.5、19.4、21.5、22.3、22.8、23.8、24.5、25.7、28.1、28.4、30.3和33.4。
2.权利要求1的晶体固体形式，其特征在于具有使用Cu Kα辐射测量的，如图1所示的X射线粉末衍射图型。
3.权利要求2的晶体固体形式，其进一步特征在于按照通过其中温度以10℃/分钟扫描温度的示差扫描量热法所测量的，具有起始温度在318℃的吸热峰。
4.一种用于制备根据权利要求1的式(I)的化合物的晶体固体形式的方法，其包括在溶剂系统悬浮根据权利要求1的式(I)的化合物作为固体材料并分离所述固体，所述溶剂系统包含醇或醚。
5.式(I)的化合物的盐酸盐：
6.权利要求5的盐酸盐，其中所述盐是晶体固体形式，其中所述晶体固体形式的特征在于X射线粉末衍射图型当使用Cu Kα辐射测量时包括峰位置为2θ角度±0.2，当XPRD从5度至38度的2θ收集时，其为6.7、9.2、16.7、18.6、19.5、20.5、25.6和27.5。
7.权利要求6的盐酸盐，其中所述晶体固体形式特征在于具有使用Cu Kα辐射测量的，如图4所示的X射线粉末衍射图型。
8.权利要求7的盐酸盐，其中所述晶体固体形式进一步特征在于按照通过以10℃/分钟扫描温度的示差扫描量热法所测量的，具有起始温度在252℃的吸热峰。
9.一种用于制备根据权利要求6的式(I)的化合物的盐酸盐的晶体固体形式的方法，其包括将根据权利要求1的式(I)的化合物悬浮于盐酸水溶液和一种或多种醚溶剂中。
10.式(I)的6-氟苯并咪唑基脲化合物的无定形固体形式：
11.权利要求10的氟苯并咪唑基脲化合物的无定形固体形式，其特征在于以具有不可辨识衍射峰的延伸晕为特征的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图型。
12.一种用于制备根据权利要求10的6-氟苯并咪唑基脲化合物的无定形固体形式的方法，其包括冻干、喷雾干燥、转鼓式干燥或脉冲转换干燥根据权利要求10的式(I)的6-氟苯并咪唑基脲化合物的溶液。
13.式(I)的6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形固体形式：
14.权利要求13的6-氟苯并咪唑基脲化合物的甲磺酸盐的无定形固体形式，其特征在于以具有不可辨识衍射峰的延伸晕为特征的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图型。
15.包括根据权利要求1－3中任一项的晶体固体形式、权利要求5－8中任一项的盐酸盐、权利要求10或11的无定形固体形式或者权利要求13或14的无定形固体形式以及药学可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物。
16.根据权利要求15的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于控制、治疗或减少患者的医院或非医院内细菌感染的进展、严重性或效应。
17.根据权利要求16的用途，其中所述细菌感染的特征在于下述中的一种或多种的存在：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、复合鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium complex)、脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、肺炎嗜衣原体(Chlamydophilapneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、或β-溶血性链球菌(β-haemolytic streptococci)。
18.根据权利要求17的用途，其中所述细菌感染选自下述中的一种或多种：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、并发的泌尿道感染、非并发的泌尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、中枢神经系统感染、皮肤和软组织感染、胃肠道感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染、并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、并发的腹腔内感染和其他腹腔内感染、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或发热性嗜中性粒细胞减少症患者的感染。
19.根据权利要求18的用途，其中细菌感染选自下述中的一种或多种：社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、菌血症、糖尿病足感染、导管感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染、并发的皮肤和皮肤结构感染、万古霉素抗性肠球菌感染或骨髓炎。
20.根据权利要求17的用途，其中所述细菌感染选自下述中的一种或多种：输液相关败血症或透析相关性腹膜炎。
21.根据权利要求17的用途，其中所述细菌感染选自下述中的一种或多种：社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎和呼吸器相关性肺炎。
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