HRP20020231A2 - ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A - Google Patents

ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A Download PDF

Info

Publication number
HRP20020231A2
HRP20020231A2 HR20020231A HRP20020231A HRP20020231A2 HR P20020231 A2 HRP20020231 A2 HR P20020231A2 HR 20020231 A HR20020231 A HR 20020231A HR P20020231 A HRP20020231 A HR P20020231A HR P20020231 A2 HRP20020231 A2 HR P20020231A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
deoxo
aza
homoerythromycin
methyl
general formula
Prior art date
Application number
HR20020231A
Other languages
English (en)
Inventor
Dumić Miljenko
Knežević Zdravka
Lazarevski Gorjana
Cinčić Dominik
Filić Darko
Lazarić Katica
Vinković Mladen
Oreueić Marina
Meuetrović Ernest
Danilovski Aleksandar
Dumbović Alojz
Bučar Dejan-Kreueimir
Original Assignee
Pliva D D
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva D D filed Critical Pliva D D
Priority to HR20020231A priority Critical patent/HRP20020231A2/hr
Priority to US10/390,573 priority patent/US7569549B2/en
Priority to ARP030100921 priority patent/AR044525A1/es
Priority to JP2003575884A priority patent/JP2005529082A/ja
Priority to DE60328872T priority patent/DE60328872D1/de
Priority to ES03744475T priority patent/ES2331733T3/es
Priority to EP05023731A priority patent/EP1627883A1/en
Priority to AT03744475T priority patent/ATE440104T1/de
Priority to DE20321227U priority patent/DE20321227U1/de
Priority to IL16383603A priority patent/IL163836A0/xx
Priority to MXPA04009009A priority patent/MXPA04009009A/es
Priority to AU2003215779A priority patent/AU2003215779A1/en
Priority to PCT/IB2003/000987 priority patent/WO2003077830A2/en
Priority to CA002479211A priority patent/CA2479211A1/en
Priority to KR10-2004-7014757A priority patent/KR20050002872A/ko
Priority to NZ535477A priority patent/NZ535477A/en
Priority to YU82504A priority patent/RS82504A/sr
Priority to EP03744475A priority patent/EP1485393B1/en
Priority to BR0308644-5A priority patent/BR0308644A/pt
Priority to PL03372468A priority patent/PL372468A1/xx
Priority to EA200401217A priority patent/EA200401217A1/ru
Priority to CNA038063263A priority patent/CN1642966A/zh
Publication of HRP20020231A2 publication Critical patent/HRP20020231A2/hr
Priority to ZA200406971A priority patent/ZA200406971B/en
Priority to TNP2004000166A priority patent/TNSN04166A1/en
Priority to BG108874A priority patent/BG108874A/xx
Priority to IS7449A priority patent/IS7449A/is
Priority to HR20040858A priority patent/HRP20040858A2/xx
Priority to NO20044341A priority patent/NO20044341L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Thermal Transfer Or Thermal Recording In General (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)

Description

Područje izuma
Izum se odnosi na nove izostrukturne pseudopolimorfe 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, postupak za njihovu pripravu i njihovu primjenu.
Stanje tehnike
9-Deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A je prvi i još uvijek jedini 15-ero člani semi-sintetski makrolidni antibiotik iz klase azalida formule:
[image]
koji se nalazi na tržištu [The Merck Index, 12th Ed. (1996), str. 157 (946)].
Sinteza 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opisana je u BE Pat. 892357 (vidi također US Pat. 4,517,359), a dobro su poznati i njegovi: antibakterijski spektar (J. Antimicrob. Chemother., 1987, 19, 275), način djelovanja (Antimicrob. Ag. Chemother., 1987, 31, 1939), kao i farmakologija (J. Antimicrob. Chemother. 1993, 31, Suppl. E, 1-198).
9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoeritromicin A pojavljuje se u nekoliko različitih kristalnih formi karakteriziranih različitim načinom pakiranja molekula u kristalnu rešetku. Većina njih je kristalinična i u jediničnoj kristalnoj ćeliji sadrži pored 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A i različiti broj molekula vode, odnosno molekula vode i molekula otapala (pseudopolimorfi).
Po osnovnom postupku, uparavanjem osušene kloroformske otopine sirovog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (BE 892357, vidi također US 4,517,359), dobiva se bezvodni amorfni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A tališta 113 - 115ºC. To nije kristaliničan produkt, već krutoj pjenastoj masi sličan amorfni produkt. U laboratorijskom mjerilu on se može dobiti u čistoj formi kromatografijom sirovog finalnog produkta ili otapanjem čistog kristalnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata ili dihidrata u organskom otapalu i uparavanjem rečenog otapala pri čemu se dobije čisti amorfni bezvodni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A.Takav postupak nije prikladan za uvećano mjerilo.
U izumu EP 1 103 558 A2, A3 opisana su i dva postupka za pripravu amorfne forme 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Po Metodi A kristalni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrat otapa se u terc-butanolu, otopina se filtrira i hlađenjem u hladnoj kupelji skrutne (talište terc-butanola iznosi 23-26ºC), otapalo sublimira pri sobnoj temperaturi i vakuumu od 10-2 mm Hg, a ostatak još i suši pri 40 ºC i vakuumu od 80 mm Hg. Po metodi B dobiva se amorfni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A identičnih karakteristika, a ona se razlikuje utoliko, što se kao otapalo koristi etanol, koji se uklanja hlapljenjem pri sobnoj temperaturi i vakuumu od 150 mm Hg. Zatražena je patentna zaštita i za primjenu 1,4-dioksana po Metodi A, odnosno izopropanola po Metodi B. Nažalost, da bi se postigla farmakopejska kvaliteta produkta, polazna sirovina po postupcima ovog izuma mora biti čisti, kristalni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrat.
Opisan je (WO 02/09640) i postupak za pripravu bezvodnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A iz otopina 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata ili dihidrata u alkoholima i kloriranim otapalima, usporednom destilacijom vode i otapala do suha iz otopina. Prema priloženom difraktogramu praha vidljivo je da produkt predstavlja smjesu amorfnog i kristaliničnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Nedostatak postupka je uparavanje do suha i zaostajanje onečišćenja u konačnom produktu.
Patentna prijava WO 02/15842 razlikuje se utoliko, što isti autori za pripravu identičnog bezvodnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, pored alkohola i kloriranih otapala, koriste za azeotropno uklanjanje vode i estere, etere i aromate, a posebno toluen i ksilen.
Bezvodni kristalinični 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, kao i postupak za njegovu pripravu opisani su u izumu WO 02/10144. Postupak se sastoji u kristalizaciji bezvodnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A iz heksana, a produkt kristalizira u prostornoj grupi P42212 tetragonskog kristalnog sustava.
Američki patent US 4,474,768 opisuje pripravu kristaliničnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A tališta 136 ºC razrijeđivanjem etanolne otopine bezvodnog pjenastog sirovog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A vodom, ali štiti samo 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A supstanciju. Kasnije, u patentima iste tvrtke za 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat (EP 0 298 650 odnosno US 6,268,489) takav produkt je karakteriziran kao higroskopni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrat, koji sadrži vodu (3,92 %) i etanol (1,09 %), tj. u nedefiniranom stehiometrijskom odnosu. To je jedno neželjeno svojstvo prilikom priprava formulacija 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u finalni farmaceutski produkt i može nepovoljno utjecati na njegov stabilitet pri dugotrajnom skladištenju.
9-Deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A u formi stabilnog monohidrata s 2 - 6 % vode (zahtjev 8) opisan je u objavljenoj patentnoj prijavi WO 01/00640. To predstavlja raspon od monohidrata do praktički trihidrata, odnosno “monohidrata” čiji je stabilitet vrlo upitan, jer sadrži čak do oko 4 % adsorptivne vode. Takav 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A “monohidrat” pripravljen je otparavanjem organskog otapala mješljivog s vodom i dijela vode iz otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u smjesi organskog otapala mješljivog s vodom i vode. Pri tome dolazi do kristalizacije 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata, ali i svih eventualnih makrolidnih onečišćenja, jer su netopljiva u tako zaostalom potpuno vodenom matičnom lugu. Time je čistoća tako pripravljenog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata vrlo upitna.
U zahtjevu 13 istog izuma (WO 01/00640) traži se zaštita i za smjese 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata i otapala (metil acetat, aceton ili izopropanol). Iz primjera 10 i 11 te zahtjeva 15 doznaje se da se radi o ostatnim otapalima u analitički detektabilnim količinama sve do 0,5 % w/w, tj. u količinama koje udovoljavaju zahtjevima Europske farmakopeje. Iz obje gornje konstatacije jasno je da se ne radi o solvatima, tj. smjesama nekog određenog stehiometrijskog odnosa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A : voda : otapalo.
Niti jednom od tako poznatih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata nije opisana kristalna struktura, tako da se ne može govoriti o njihovoj kristalnoj identičnosti ili pak polimorfiji.
Nehigroskopni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat pripravljen je još sredinom osamdesetih godina prošlog stoljeća neutralizacijom kisele otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u smjesi acetona i vode. Nažalost, tada nije patentno zaštićen već mu je kristalna struktura (monokristal je pripravljen prekristalizacijom iz etera), karakterizirana rompskom prostornom grupom P212121i parametrima jedinične ćelije a = 17,860 Å, b = 16,889 Å, c = 14,752 Å, α = β = γ = 90º, objavljena još davne 1987. godine na Sastanku kemičara Hrvatske (Book of Abstracts, Meeting of Chemists of Croatia, Feb. 19-20 1987, p 29). Nedugo zatim, njegova kristalna struktura kao i postupak priprave opisani su u detalje [J. Chem. Res. (S), 1988, 152, ibid. miniprint 1988, 1239; recived June 4, 1987; Cambridge Crystallographic Data Base: GEGJAD] (Slika 1).
Kasnije, u EP 0 298 650 B1 (prioritet: 09.srpnja 1987. PCT/US87/01612; vidi također US 6,268,489) zaštićen je 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat kao nehigroskopna i za formulacije pogodna forma 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. U tom izumu opisan je i postupak za pripravu 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata, kristalizacijom iz tetrahidrofurana i heksana uz dodatak vode. Primjena ovih niskovrijućih, zapaljivih i otrovnih otapala za kristalizaciju i niske temperature (20-40ºC) za sušenje produkta u vakuumu propisane su, najvjerojatnije zato, da se kontrolira željena količina vode, koja mora biti uparena da bi se dobio 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat. 9-Deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat dobiva se postupkom ovog izuma u formi kristaliničnog produkta. kao takav može biti dobiven u čistoj formi i u komercijaloj skali te ima poželjna svojstva za formulacije. Ipak, procesi njegove priprave imaju brojne nedostatke:
1. Nemješljivost vode sa smjesom organskih otapala (tetrahidrofuran plus heksan) može izazvati probleme u dobivanju čistog materijala, jer je poznato da procesi kristalizacije koji daju čisti materijal koriste anti-otapalo mješljivo s otapalom korištenim za otapanje sirovog produkta.
2. Proces sušenja treba biti vrlo pažljivo kontroliran, jer povišenje temperature može izazvati nepoželjne transformacije nehigroskopnog dihidrata.
3. Upotreba niskovrijućih otapala se komplicira s njihovom otrovnošću i mogućnosti stvaranja eksplozivnih peroksida tijekom regeneracije otapala.
Poznat je i postupak za pripravu 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata zasićenjem acetonske otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata vodom (HR P921491 B1 od 31. listopada 1999.; prioritet 09. travnja 1991. YU), što s tehničkog stajališta poništava nedostatke naprijed navedenog izuma EP 0 298 650 B1.
Sličan postupak za pripravu 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata opisan je i u patentnoj prijavi WO 01 49697 samo polazi iz sirovog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. U istoj prijavi (WO 01 49697) opisana je, ali se ne štiti, i metoda za pripravu 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata kristalizacijom sirovog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A iz acetona, također stupnjevitim dodavanjam vode.
Patentna prijava WO 01/87912 A1 opisuje gotovo identičan postupak za pripravu 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata. U njoj se, samo temeljem DSC metode, tvrdi, da se postupkom izuma dobiva novi polimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata, dok se prema metodama A i B opisanim u EP 0 298 650 B1 dobivaju dvije vrste 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata.
Američki patent US 5,869,629 (EP 0 827 965) štiti vrlo sličan postupak za pripravu 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata. On se temelji na prekristalizaciji farmakopejski čistog, higroskopnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A iz acetona uz dodatak vode ili pak miješanjem farmakopejski čistog higroskopnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u smjesi aceton-voda uz dodatak 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata kao cjepiva. Iako se po postupku ovog izuma, kao tehnički prihvatljivije otapalo primjenjuje aceton, njegov je glavni nedostatak što kao sirovinu koristi već farmakopejski čist higroskopni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A.
Opisani su (EP 1 103 558 A2, A3) i postupci za pripravu 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata iz kristalnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata prema dvije metode. Metodom A on nastaje zasićenjem terc-butanolne otopine kristalnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata s vodom, a po Metodi B sa smjesom petrol-etera i vode. S tehničkog stajališta obje su metode neprikladne. Obje metode polaze od, već kristalnog, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata, koristi se vrlo zapaljivi petrol-eter, radi se u binarnoj ili ternarnoj smjesi otapala, što je nepoželjno sa stajališta regeneracije otapala i napokon, iskorištenja 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata po obje su metode tek oko 50 %.
Tečljiv kristalni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, sadržaja vode 4-6 %, čiji kristali imaju oblik kratkih stupića (CN 1093370 A), odlikuje se boljom stabilnosti od 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata pripravljenog prema EP 298,650. Postupak za njegovu pripravu se sastoji u otapanju higroskopnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata u smjesi vodotopljivog organskog otapala i vode, laganom hlađenju otopine, odjeljivanju i sušenju kristala u vakuumu pri sobnoj temperaturi.
Opisan je i tečljivi, kristalni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, koji sadrži manje od 4% adsorbirane vode, kao i postupak za njegovu pripravu (CN 1161971). Specifičnost ovog produkta je što sadrži upravo adsorbiranu, a ne kristalnu vodu.
Opisana je (WO 99/58541) i priprava stabilnog bezvodnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, slobodnog od halogeniranih organskih otapala (zahtjev 5), sušenjem smjesa (u sažetku nazvanih solvatima) 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A s nehalogeniranim organskim otapalima uz izuzetak vode (zahtjev 9), tj. bezvodnih smjesa (a ne solvata). “Bezvodnost” takvog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A je u najmanju ruku upitna, jer je definirana s do 2 % vode (zahtjev 6) što praktički predstavlja sadržaj vode u 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidratu. S druge strane, upitna je i čistoća takvog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, jer nisu definirane ni smjese 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A s nehalogeniranim organskim otapalima uz izuzetak vode. Naime, smjese se prema postupku izuma pripravljaju otapanjem 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u nehalogeniranom organskom otapalu (metanol, etanol, izopropanol, aceton, metilizobutil keton, etil acetat, izopropil acetat i n-butil acetat), sušenjem otopine nad bezvodnim natrijevim sulfatom te filtriranjem i uparavanjem otopine do suha. Na taj način, sva moguća onečišćenja koja se nalaze u primarno upotrijebljenom 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicinu A ili pak nastala postupkom priprave smjesa, ostaju u smjesi, a onda sušenjem smjese prema postupku izuma, prelaze u stabilni “bezvodni” 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A.
Također je poznat nehigroskopni solvat 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A s etanolom (etanolat) nedefiniranog stehiometrijskog sastava (2 - 4 % vode i 1,5 - 3 % etanola) namijenjen pripravi formulacija (WO 0032203).
Opisan je i 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrat izopropanol klatrat upitnog stehiometrijskog sastava 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A : voda : izopropanol (10 : 1 : 3, prema patentnom zahtjevu 1), odnosno 10 :10 : 3 (prema sažetku i detaljnom opisu izuma, kolona 4, drugi odjeljak odozdo) namijenjen pripravi finalnih farmaceutskih produkata, kao što su tablete ili kapsule (US 6,245,903; vidi također EP 0 984 020).
Sada je iznenađujuće pronađeno da 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A može biti pripravljen kao niz novih, međusobno izostrukturnih pseudopolimorfa, potpuno različitih od svih dosad poznatih formi. Neki od njih se odlikuju dobrom stabilnosti i tečljivosti i znatno boljim disolucijskim profilom od 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata. Kao takvi imaju prednost pred 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidratom u pripravi formulacija za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
Sažet prikaz izuma
Izum se odnosi na nove izostrukturne pseudopolimorfe 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I
[image]
gdje S predstavlja potpuno ili djelomično s vodom mješljivo organsko otapalo, x može biti 1; 1,25; 1,5 i 2, a y može biti 0; 0,5 i 1, karakterizirane prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s prosječnim parametrima jedinične ćelije a = 15,5 - 17,0 Å, b = 15,5 - 17,0 Å, c = 17,5 - 19,5 Å, α = γ = 90º, β = 106-112º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke (Tablica 1, Slike 2-14).
Novi izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I mogu postojati u smjesi s ostalim formama 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A ili u potpuno čistoj formi, koja sadrži najmanje 90 % novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I.
S druge strane, izum se posebno odnosi na jedan od novih izostrukturnih pseudopolimorfa opće formule I, gdje je x = 1, a y = 0, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90º, β = 110,04(2)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke, koji je izostrukturan sa svim ostalim predstavnicima ovog niza. Ovaj predstavnik niza odlikuje se dobrom stabilnosti i tečljivosti te znatno boljim disolucijskim profilom od 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata. Kao takav ima prednost i pred 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidratom u pripravi formulacija za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
Nadalje, izum se odnosi i na postupak za pripravu novih izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, koji čine stupnjevi:
a) otapanje polaznog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u potpuno ili djelomično vodotopljivom organskom otapalu ili njihovoj smjesi ili njihovoj smjesi s vodom ili njihovoj smjesi s vodom ili vodi uz zakiseljavanje mineralnim ili organskim kiselinama,
b) kristalizacija novih izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I,
c) izolacija novih izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I te
d) prevođenje novih izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I u novi stabilni izostrukturni pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, gdje je x = 1, a y = 0.
Izum se odnosi i na farmaceutske smjese koje sadrže novi izostrukturni pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
Izum se odnosi i na farmaceutske pripravke koje sadrže farmaceutske smjese novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima.
Nadalje, izum se odnosi na terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih za 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima s farmaceutskim pripravcima, koji sadrže farmaceutske smjese novog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima.
Kratak sažetak tablica i crteža
Tablica 1 Osnovni kristalografski podaci za nove izostrukturne pseudopolimorfe 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (monoklinski sustav, prostorna grupa P21)
Sl. 1 Prikaz kristalnog pakiranja 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata (struktura je pod pod šifrom GEGJAD opisana u Cambridge Crystallographic Data Base).
Sl. 2 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0).
Sl. 3 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ib: S = metanol, x = 1,25; y = 1).
Sl. 4 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ic: S = etanol, x = 1; y = 0,5).
Sl. 5 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Id: S = n-propanol, x = 1; y = 0,5).
Sl. 6 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ie: S = izo-propanol, x = 1,5; y = 0,5).
Sl. 7 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (If: S = n-butanol, x = 1,5; y = 0,5).
Sl. 8 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ig: S = izo-butanol, x = 1,25; y = 0,5).
Sl. 9 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ih: S = 1,2-etandiol, x = 1; y = 0,5).
Sl. 10 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ii: S = 1,3-propandiol, x = 1; y = 0,5).
Sl. 11 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ij: S = glicerol, x = 1; y = 0,5).
Sl. 12 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ik: S = glicerol, x = 1,5; y = 0,5).
Sl. 13 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Il: S = aceton, x = 1; y = 0,5).
Sl. 14 Prikaz kristalnog pakiranja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Im: S = dimetilsulfoksid, x = 1; y = 0,5).
Sl. 15 Profil oslobađanja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) (Šarže 1-3, Pokus 19) u usporedbi s 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidratom u mediju pH 3 pri 37 ºC.
Sl. 16 Profil oslobađanja novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) (Šarže 1-3, Pokus 19) u usporedbi s 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidratom u mediju pH 6 pri 37 ºC.
Detaljan opis izuma
Ovdje upotrijebljeni naziv “potpuno čist”, kada se odnosi na novi pseudopolimorf opće formule I, označava novi pseudopolimorf opće formule I, koji ima najmanje 90 %-tnu čistoću. Radi objašnjenja fraza “najmanje 90 % -tna čistoća” odnosi se na novi pseudopolimorf opće formule I, koji sadrži ne više od 10 % nekog drugog spoja, posebno ne više od 10 % neke druge kristalne ili amorfne forme 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Bolje, “potpuno čist” pseudopolimorf opće formule I ima 5 % ili manje bilo kojeg drugog spoja ili neke druge kristalne ili amorfne forme 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Još bolje, “potpuno čist” pseudopolimorf opće formule I ima 3 % ili manje bilo kojeg drugog spoja ili neke druge kristalne ili amorfne forme 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
Polazni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A za pripravu novih izostrukturnih pseudopolimorfa opće formule I, prema postupku ovog izuma, može biti sirovi ili pročišćeni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, neovisno od njegove kristalne forme i stupnja čistoće te izvorne otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A nastale u procesima priprave 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prije izolacije sirovog produkta.
Sirovi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A prema postupku ovog izuma može biti 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A u nekoj od svojih poznatih, komercijalno dostupnih formi, stupnja čistoće nižeg od zahtjeva farmakopeja ili dobiven po nekom od postupaka priprave prije konačnog pročiščavanja.
Izvorne otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prema postupku ovog izuma mogu biti otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u izvornim organskim otapalima, vodi ili njihovoj međusobnoj smjesi, korištenim u zadnjem stupnju nekog od procesa priprave 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prije izolacije sirovog produkta.
Izvorna organska otapala za izvorne otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prema postupku ovog izuma mogu biti: voda, klorirana otapala kao što su npr. kloroform ili diklormetan, esteri, kao što su npr. etilacetat, izo-propilacetat ili n-butilacetat, alkoholi, kao što su npr. izo-propanol ili 2-butanol, ketoni, kao što su npr. aceton ili izo-butilketon, ili aromatska otapala, kao što je npr. toluen.
Kao forme polaznog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A za ovaj izum mogu biti forme amorfnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, kristalnog bezvodnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A solvata i novih izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
Kao pročišćeni polazni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A za ovaj izum može biti i farmakopejski čisti 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A u nekoj od svojih formi.
Prema postupku izuma otapanje 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A provodi se u potpuno ili djelomično vodotopljivom organskom otapalu, njihovim međusobnim smjesama, ili njihovim smjesama s vodom, ili vodi uz zakiseljavanje mineralnim ili organskim kiselinama, pri temperaturama od 20 do 100 ºC, bolje od 20 do 80 ºC, još bolje između 25 do 60 ºC. Volumen upotrijebljenog otapala je takav da je dovoljan da se u njemu otopi šaržirani 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
Potpuno ili djelomično vodotopljivo organsko otapalo prema postupku ovog izuma može biti alifatski ravnolančasti ili razgranati aklohol, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, n-butanol, izo-butanol, sek-butanol, terc-butanol ili alilni alkohol, cikloalkanoli, kao što su ciklopentanol i cikloheksanol, arilalkanoli, kao što je benzil alkohol, dioli kao što su 1,2-etandiol, 1,2-propandiol, 1,3-propandiol, 1,4-butandiol ili 2-buten-1,4-diol, trioli kao što je glicerol, eteri, kao što su dietileter, monoglim, diglim ili 1,4-dioksan, ketoni kao što su aceton, 2-butanon, esteri kao što su metilformijat, etilformijat, metilacetat,etilacetat ili etillaktat, amini kao što je N-metilmorfolin, amidi kao što su dimetilformamid ili dimetilacetamid, laktami kao što su 2-pirolidon, N-metilpirolidon, uree kao što je N,N,N', N'-tetrametilurea, nitrili kao što je acetonitril ili propionitril, sulfoksidi kao što je dimetilsulfoksid, te sulfoni kao što je sulfolan.
Prema postupku izuma kao kiseline za otapanje 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A mogu se upotrijebiti uobičajene mineralne kiseline, kao što su npr.: solna, sumporna, sumporasta, fosforna, i ugljična kiselina ili uobičajene organske kiseline, kao što su npr.: mravlja, octena, propionska, limunska, vinska, maleinska, oksalna, kloroctena, benzojeva, metansulfonska ili p-toluensulfonska kiselina.
Iz tako dobivene otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A provodi se prema postupku izuma kristalizacija novog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I,
[image]
gdje S predstavlja potpuno ili djelomično s vodom mješljivo organsko otapalo, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, n-butanol, izo-butanol, 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, glicerol, aceton ili dimetilsulfoksid, x može biti 1; 1,25; 1,5 i 2, a y može biti 0, 0,5 i 1, karakteriziranog prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s prosječnim parametrima jedinične ćelije a = 15,5 - 17,0 Å, b = 15,5 - 17,0 Å, c = 17,5 - 19,5 Å, α = γ = 90º, β = 106-112º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke (Tablica 1, Slike 2-14).
Ovaj postupak kristalizacije provodi se kontroliranim hlađenjem ili izotermički zasićivanjem otopine vodom do laganog zamućenja, ili neutralizacijom kisele otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A uobičajenim anorganskim ili organskim bazama, pri temperaturama od -10ºC do 80ºC, bolje od 0 do 40ºC, a najbolje 5 do 25ºC, bez ili uz dodatak izostrukturnog cjepiva, tijekom 30 minuta do 7 dana.
Prema postupku izuma kao anorganske baze za neutralizaciju kisele otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A mogu se upotrijebiti uobičajene anorganske baze kao hidroksidi, oksidi, ili karbonati I. i II. skupine periodnog sustava elemenata, npr.: litijev, natrijev, kalijev, barijev, magnezijev ili kalcijev hidroksid, odnosno natrijev, magnezijev ili kalcijev oksid, odnosno natrijev ili kalijev karbonat, ili pak otopine amonijaka. Kao organske baze mogu se u istu svrhu upotrijebiti organski amini, kao što su npr.: trimetilamin, trietilamin, piperidin, 3-metilpiridin, piperazin, trietanolamin ili etilendiamin ili kvarterni organski hidroksidi, kao što su tetrametil-, tetraetil- ili tetrabutil-amonijev hidroksid.
Kao izostrukturno cijepivo prema postupku izuma može se upotrijebiti novi izostrukturni pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I u količini od 0,01 do 5,0 % računato na polazni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A.
Izolacija novog kristaliničnog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I provodi se prema postupku izuma na uobičajenim uređajima za izolaciju, koji rade pod sniženim, atmosferskim ili povišenim tlakom, njegovo pranje provodi se hladnim, potpuno ili djelomično vodotopljivim organskim otapalom ili njegovom smjesom s vodom, a njegovo sušenje uobičajenim uređajima za sušenje, koji rade pri atmosferskom tlaku i temperaturama od 20 do 120ºC ili sniženom tlaku od 2 do 80 kPa i temperaturama od 30 do 120ºC.
Prevođenje novog kristalnog, neosušenog ili osušenog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I u novi stabilni izostrukturni pseudopolimorf opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) provodi se prema postupku izuma uklanjanjem otapala na uobičajenim uređajima kao što su liofilizatori ili sušnice, koji rade pri sniženom tlaku od 0,01 do 80 kPa ili atmosferskom tlaku i temperaturama od -100 do 120ºC.
Prema postupku izuma, pripravljeni novi izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Tablica 2) sadrže, općom formulom I točno definiran stehiometrijski odnos molekula 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, vode i potpuno ili djelomično vodotopljivog organskog otapala, što je potvrđeno difrakcijom rentgenskih zraka na njihovim monokristalima (Tablica 1, Slike 2 - 14). Od tuda proizlazi i njihova izostrukturnost, karakterizirana prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s prosječnim parametrima jedinične ćelije a = 15,5 - 17,0 Å, b = 15,5 - 17,0 Å, c = 17,5 - 19,5 Å, α = γ = 90º, β = 106-112º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke. Povrh toga, njihovu izostrukturnost potvrđuju i međusobno vrlo slični difraktogrami praha.
Novi izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I kristalinične su supstancije, koje sušenjem u vakuumu gube otapalo, pritom dajući izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x=1, y =0).
Novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x=1, y =0) karakteriziran je dobrom tečljivosti, poroznom kristalnom strukturom i stabilan je pri uvjetima normale vlažnosti zraka.
Intrinzični stupanj oslobađanja, IDR (“intrinsing dissolution rate”) novog stabilog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), mjeren u mediju pH 6 pri 37ºC, od oko 2,5-2,8 mg × min-1 × cm-2 je znatno veći, nego od 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata (oko 1,8 mg × min-1 × cm-2) pri istim uvjetima.
Novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), pripravljen ponavljanjem istog postupka dobiven je s jednakim prinosom i posjeduje identična svojstva, tj. postupak je robustan i dobro reproducibilan. Tako tri uzastopne šarže izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), pripravljene u Pokusu 19, pokazuju u odnosu na 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat znatno bolji profil oslobađanja, kako u kiselom pH 3, tako i u približno neutralnom (pH 6) mediju (Tablica 3 i Slike 15 i 16), temeljen na poroznoj kristalnoj strukturi.
Tablica 3:
[image]
Obzirom na navedna svojstva, novi izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, za razliku od dosad poznatih formi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, mogu biti primijenjeni za pripravu farmaceutskih smjesa iz kojih se izrađuju različiti farmaceutski pripravci, brzog, kontroliranog, ali i usporenog djelovanja, za oralnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, bukalnu, nazalnu, sublingualnu, subcutanu ili intravensku primjenu, koji mogu naći primjenu za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
Preferirani farmaceutski pripravci jesu oralni pripravci tj. kompozicije u kojima je novi izostrukturan pseudopolimorf opće formule I formuliran kao aktivna tvar u obliku tableta brzog ili kontroliranog djelovanja, mini tableta, kapsula, oralnih otopina ili suspenzija odnosno prašaka za njihovu pripravu. Uz izostrukturan pseudopolimorf opće formule I, kao aktivnu tvar, oralni pripravci opcionalno uključuju različite standardne farmaceutske pomoćne tvari, ovisno o pojedinoj formulaciji, kao npr.: veziva, punila, pufere, lubrikante, glidante, desintegrante, arome, sladila i ovojnice. Neke pomoćne tvari mogu imati višestruku ulogu u formulaciji, npr. vezivo i desintegrant.
Desintegranti u oralnim pripravcima prema postupku ovog izuma mogu biti: škrob, preželatinirani škrob, natrij škrob glikolat, natrij karboksimetil celuloza, dodatno umrežena natrij karboksimetil celuloza (tzv. kroskarmeloza), mikrokristalna celuloza, alginati, gume, površinski aktivne tvari, efervescentne smjese, vodeni Al-silikati, umreženi polivinil pirolidon te ostali poznati, a u području rada i od strane farmakopeje prihvaćeni desintegranti, kao općenito sigurni u formulacijama (GRAS- generaly recognised as save).
Veziva u oralnim pripravcima prema postupku ovog izuma mogu biti: akacia, derivati celuloze, kao npr. metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietilceluloza, zatim, želatina, glukoza, dekstroza, ksilitol, polimetakrilati, polivinilpirolidon sorbitol, škrob, preželatinirani škrob, tragakanta, ksantan guma, alginati, magnezij-aluminij silikat, polietilen glikol, bentonit te ostale u području rada poznate i od strane farmakopeje prihvaćene tvari za ulogu veziva u formulacijama.
Punila u oralnim pripravcima prema postupku ovog izuma mogu biti: laktoza, anhidrolaktoza, laktoza monohidrat, sukroza, dekstroza, manitol, sorbitol, škrob, celuloza (posebno mikrokristalinična celuloza), dehidro- ili anhidro- kalcijev fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev sulfat, te ostale u podrucju rada poznate i od strane farmakopeje prihvaćene tvari za ulogu punila u formulacijama.
Lubrikanti u oralnim pripravcima, uobičajeno tabletama, prema postupku ovog izuma mogu biti npr.: magnezijev stearat, talk, polietilen glikol, polimeri etilen oksida, natrijev lauril sulfat, magnezijev lauril sulfat, natrijev oleat, natrijev stearil fumarat, DL-leucin, koloidalni silicijev dioksid te ostale u području rada poznate i od strane farmakopeje prihvaćene tvari za ulogu lubrikanta u formulacijama.
Arome u oralnim pripravcima prema postupku ovog izuma mogu biti iz reda sintetskih aroma odnosno prirodnih aromatičnih ulja: ekstrakti lišća, cvijeća, voća te njihova kombinacija. Preferirane arome su: aroma vanilije te arome voća, uključivo bananu, jabuku, višnju, breskvu i slicne arome. Njihova upotreba ovisi o mnogo faktora od kojih je najvažnija organoleptička prihvatljivost za populaciju koja ce uzimati farmaceutski pripravak.
Bojila za oralne pripravke prema postupku ovog izuma mogu biti sintetska ili prirodna bojila, kao npr.: titan dioksid, beta-karoten, ekstrakti kore grejpa te ostala, u području rada poznata i od strane farmakopeje prihvaćena bojila.
Ovojnice, kojima mogu biti obloženi oralni pripravci prema postupku ovog izuma, olakšavaju gutanje pripravka i/ili modificiraju oslobađanje i/ili poboljšavaju izgled pripravka i/ili maskiraju okus. Primjeri uključuju polimere koji su poznati i prihvaćeni u području rada, a preferirani su: hidroksipropilmetil celuloza, hidroksi propil celuloza te akrilat-metakrilat kopolimeri.
Novi izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, mogu tkođer biti primijenjeni intravenski ili intraperitonealno pomoću infuzija ili injekcija. Disperzije mogu također biti pripravljene u glicerinu, tekućim polietilenglikolima, triacetinu i njihovim smjesama i u uljima. Radi uobičajenih uvjeta skladištenja i primjene, ovakvi pripravci sadrže i konzervans da spriječi rast mikroorganizama.
Farmaceutski pripravci pogodni za injekcije ili infuzije mogu sadržavati sterilne vodene otopine ili disperzije ili sterilne praške koji sadrže aktivnu tvar, prilagođene za, po potrebi, pripravu sterilnih otopina ili disperzija za infuzije ili injekcije, opcionalno enkapsuliranih u liposome. U svim slučajevima finalni pripravak mora biti sterilan, tekuć i stabilan u uvjetima proizvodnje i skladištenja.
Tekući nosač ili posrednik može biti otapalo ili tekući disperzioni medij, koji sadrži npr. vodu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilenglikol ili slično), biljna ulja, netoksične glicerinske estere i njihove pogodne smjese. Prikladna tečljivost se može održavati, npr. stvaranjem liposoma, primjenom odgovarajuće veličine čestica u slučaju disperzija ili primjenom površinski aktivnih tvari (surfaktanata). Spriječavanje djelovanja mikroorganizama može se postići dodatkom različitih antibakterijskih i antifungalnih tvari, kao parabena, klorbutanola, sorbične kiseline i slično. U mnogo slučajeva preporuča se uključiti izotonične tvari, kao šećere, pufere ili natrijev klorid. Produžena apsorpcija ovakve smjese za injektiranje može biti postignuta unošenjem u smjesu sredstava za odgađanje apsorpcija, kao aluminijeva monostearata i želatine.
Sterilne otopine za injektiranje mogu se pripraviti umješavanjem novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I u odgovarajuće otapalo uz dodatak potrebnih brojnih, naprijed navedenih pomoćnih tvari, a potom filter sterilizacijom. U slučaju sterilnih praškova za pripravu sterilnih otopina za injektiranje, preferirane metode priprave uključuju sušenje u vakuumu i liofilizaciju, kojim se dobivaju praškasta smjesa izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I i željenih pomoćnih tvari, prisutnih u predhodno, filtriranjem pripravljenim, sterilnim otopinama.
Obzirom na izvanredna svojstva oslobađanja pri oko pH 6, tj. pH području kože novi izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, za razliku od dosad poznatih formi 9-deokso-9a-aza-9a- metil-9a-homoeritromicina A, mogu s uspjehom biti primjenjeni za pripravu lokalno djelujućih, a posebno topičkih pripravaka za dermalnu primjenu. Takvi pripravci, prema postupku ovog izuma mogu, uz novi izostrukturni pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, sadržavati i ostale pomoćne tvari poznate u području rada i prihvaćene od strane farmakopeje, kao npr.: polimere, ulja, tekuće nosače, površinski aktivne tvari, pH koregense, konzervanse, stabilizatore i antioksidanse, ovlaživače, emolijense, bojila te mirise.
Polimeri u topičkim pripravcima prema postupku ovog izuma mogu biti: akrilni polimeri, derivati celuloze, kao npr. natrij-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, prirodni polimeri, kao npr. alginati, tragakanta, pektin, ksantan i citosan te ostali poznati polimeri u području rada i prihvaćeni od strane farmakopeje za primjenu u topičkim formulacijama.
Uljna faza u topičkim formulacijama prema postupku ovog izuma može biti: mineralna ulja, silikonska ulja, masne kiseline i alkoholi i glikoli te ostale poznate uljne faze u području rada.
Topički pripravci prema postupku ovog izuma sadrže tekuće nosače, kao što su: voda, alkoholi ili glikoli, kao što su: etanol, izopropanol, propilenglikol, heksilenglikol, glicerol i polietilenglikol ili njihove smjese, u kojima je novi izostrukturni pseudopolimorf otopljen ili dispergiran do efektivne razine, opciono uz dodatak neotrovnih anionskih, kationskih ili neionskih površinski aktivnih tvari, anorganskih odnosno organskih pH korektora. Primjeri uključuju i ostale predstavnike poznate u području rada i prihvaćene od farmakopeje.
Konzervansi za topičke pripravke prema postupku ovog izuma mogu biti različita antibakterijska i antifungalna sredstva, kao: otapala, kao što su etanol, propilenglikol, benzilni alkohol, klorbutamol, kvartarne amonijeve soli, parabeni (metil, etil, propil paraben i drugi) te ostale poznate tvari u području rada i prihvaćene za upotrebu u topičkim pripravcima.
U topičku formulaciju prema postupku ovog izuma mogu biti uključeni stabilizatori i antioksidansi, kao što su: EDTA, tiourea, tokoferol i butilhidroksi anisol, ovlaživači kao što su: glicerin, sorbitol, urea i polietilenglikol, te emolijansi, kao mineralna ulja, izopropil miristat, izopropil palmitat te druge poznate tvari iz tih klasa u području rada, prihvaćenih od farmakopeje za upotrebu u topičkim pripravcima.
Upotreba bojila i mirisa u topičkim pripravcima prema postupku ovog izuma, ovisi o mnogo faktora od kojih je najvažnija organoleptička prihvatljivost od strane populacije koja će primjenjivati farmaceutski pripravak.
Uz navedene, moguća je upotreba i ostalih poznatih i regulatorno prihvaćenih pomoćnih supstancija u području rada na topičkim formulacijama.
Količina izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I potrebna za primjenu u terapiji varira ne samo o izabranom predstavniku klase, nego i o načinu primjene, prirodi i uvjetima tretmana, starosti i stanju pacijenta, kao i vrsti tretirane životinje i biti će napokon prepuštena procjeni liječnika ili kliničara, odnosno veterinara koji nadziru terapiju.
Općenito, pogodne oralne ili parenteralne doze mogu biti u granicama od oko 1 do 200 mg po kilogramu tjelesne težine primaoca terapije na dan, bolje u granicama od 5 do 100 mg/kg/dan ili još bolje u granicama od 5 do 50 mg/kg/dan.
Izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I može se formulirati u jediničnoj dozirnoj formi; npr. koja sadrži 1 do 3000 mg, uobičajeno, 100 do 2000 mg ili najbolje 150 do 600 mg aktivne tvari po jediničnoj dozirnoj formi.
Izdvojeno iz općenito rečenog, postupak primjenjen za pripravu novog stabilnog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), kao i njegova fizikalna svojstva imaju brojne prednosti pred postojećim formama 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A i postupcima primijenjenim za njihovu pripravu.
Prvo, novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), za razliku od 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata dobiva se, prema postupku ovog izuma, jednostavno i reproducibilno u širokom spektru uvjeta priprave, tj. postupak je robustan i dobro reproducibilan.
Drugo, novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), moguće je prema postupku izuma pripraviti direktno iz sirovog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A ili čak iz izvorne otopine sirovog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dobivene po nekom od njegovih postupaka priprave, što smanjuje broj proizvodnih stupnjeva, pojednostavljuje postupak i povećava ukupno iskorištenje.
Treće, novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), pripravljen postupkom ovog izuma je visoke čistoće i odgovara zahtjevima farmakopeja.
Četvrto, novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), je na zraku stabilan kristaliničan produkt koji se odlikuje dobrom tečljivosti (free flow form), temeljenoj na zrnatom habitusu njegovih kristalića.
Peto, novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), pokazuje u odnosu na 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat znatno bolji profil oslobađanja, kako u kiselom, tako i u neutralnom mediju (Sl. 15 i Sl.16) temeljen na poroznoj strukturi njegovih kristalića.
Šesto, intrinzični stupanj oslobađanja, IDR (“intrinsing dissolution rate”) novog stabilog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), mjeren u mediju pH 6 pri 37 ºC, od oko 2,5-2,8 mg × min-1 × cm-2 je znatno veći, nego od 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata (oko 1,8 mg × min-1 × cm-2) pri istim uvjetima.
Sedmo, obzirom na navedna svojstva, novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), za razliku od dosad poznatih formi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, može biti primijenjen za pripravu različitih farmaceutskih pripravaka, brzog, kontroliranog, ali i usporenog djelovanja s odličnim stabilitetnim profilom.
Osmo, obzirom na izvanredna svojstva oslobađanja, novi stabilan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), za razliku od dosad poznatih formi 9-deokso-9a-aza-9a- metil-9a-homoeritromicina A može s uspjehom biti primjenjen za pripravu lokalno djelujućih, a posebno topičkih pripravaka za dermalnu primjenu.
Sadržaj 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A i njegovih srodnih supstancija određivan je farmakopejskim HPLC, a ostatna otapala GC metodama. Veličina i raspodjela čestica određivana je Malvern metodom. TGA i DSC mjerenja provedena su na uređajima Perkin Elmer. Difrakcijski eksperimenti provedeni su na instrumentima Bruker Nonius FR591/KappaCCD i X'Pert PRO firme Philips Analytical.
Radi boljeg razumijevanja izum je ilustriran slijedećim primjerima, koji ga ni u čemu ne ograničavaju.
Primjer 1:
Priprava novog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I iz 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A (Metoda A)
9-Deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A (1 mol), mravlja kiselina (1,8 – 2,5 mol/mol) i formalin (1 – 1,5 mol formaldehida/mol) dodaju se u aceton (4 - 8 l/kg 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A). Smjesa se zagrije do vrelišta (oko 56 ºC) i pri toj temperaturi miješa 4 sata. Reakcijska smjesa se ohladi, doda aktivni ugljen i nakon kratkog mješanja smjesa se filtrira, a na filteru zaostali ugljen se opere s acetonom (0,5 - 2 l/kg 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A). Spojena acetonska otopina (filtrat i pranje) dodaje se potom na prethodno pripremljenu količinu vode (10 - 20 l/kg 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A) pri čemu dolazi do djelomičnog izlučivanja kristala. Tako dobivena smjesa zaluži se dodatkom 10 %-tne otopine NaOH do pH vrijednosti 9,8 (u više koraka), a potom se miješa daljnjih 120 minuta pri sobnoj temperaturi. Istaloženi kristalni izostrukturni pseudopolimorf opće formule I (Il: S = aceton, x = 1, y = 0,5) se odfiltrira, opere vodenom otopinom acetona (10 % v/v) i osuši pri atmosferskom tlaku i sobnoj temperaturi do konstantne mase. Prinos: min. 0,7 mol (Tab. 2, Primjer 1).
Primjer 2:
Identično Primjeru 1, 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A prevede se primjenom izo-propanola kao otapala u kristalni izostrukturni pseudopolimorf opće formule I (Ie: S = izo-propanol, x = 1,5; y = 0,5), koji se odfiltrira i opere vodenom otopinom izo-propanola (10 % v/v). On se potom osuši pri sniženom tlaku od 3 do 5 kPa i temperaturi od 70 do 80 ºC i dobije se izostrukturni pseudopolimorf opće formule I (Ie: S = izo-propanol, x = 1,5; y = 0,5). Prinos: 0,7 mol (Tablica 2, Primjer 2).
Priprava novog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I iz 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (Metoda B)
Primjer 3:
Sirovi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (5 g; 5,7 % vode po KF) otopi se uz miješanje i zagrijavanje do temperature od 40-50 °C u 20 ml n-propanola. Otopina se obradi s aktivnim ugljenom, profiltrira, ohladi tijekom 2 sata do temperature od 35 °C, cijepi s 0,25 g izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I (Id: S = n-propanol, x = 1, y = 0,5) te uz miješanje, postepeno, tijekom 24 sata, ohladi do 0 °C. Istaloženi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf opće formule I (Id: S = n-propanol, x = 1, y = 0,5) se odsiše, opere s minimalnom količinom hladnog n-propanola i osuši pod sniženim tlakom od 6-8 kPa pri 40 °C do konstantne mase. Prinos: 2,6 g (Tablica 2, Primjer 3).
Priprava novog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I iz 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (Metoda C)
Primjer 4:
Amorfni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (5 g; 3,8 % vode po KF) otopi se uz miješanje i zagrijavanje do temperature od 40 °C u 15 ml izo-butanola. Otopini se pri toj temperaturi doda postepeno uz miješanje voda do pojave slabog zamućenja. Otopina se tada ohladi tijekom 5 sati do sobne temperature, te ostavi stajati još 18 sati bez mješanja pri istoj temperaturi. Istaloženi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf opće formule I (Ig: S = izo-butanol, x = 1,25; y = 0,5) se odsiše, opere s minimalnom količinom hladne 10 %-tne (v/v) vodene otopine izo-butanola i osuši pri atmosferskom tlaku i sobnoj temperaturi do konstantne mase. Prinos: 2,2 g (Tablica 2, Primjer 4).
Priprava novog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I iz 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (Metoda D)
Primjer 5:
9-Deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat (5 g; čistoća: USP 25) otopi se uz miješanje i zagrijavanje do temperature od 30 do 40 °C u 35 ml 96 %-tnog etanola. Tako dobivena otopina dodaje se u obrocima, tijekom 2 sata, na 70 ml vode zagrijane na 40 °C, u kojoj se nalazi 50 mg izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I (Ia: x = 1, y = 0). Smjesa se potom postupno, tijekom 24 sata, ohladi do 5 °C. Istaloženi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf opće formule I (Ic: S = etanol, x = 1, y = 0,5) se odsiše, opere s minimalnom količinom hladnog 96 %-tnog etanola i osuši pri atmosferskom tlaku i temperaturi od 0 do 10 °C do konstantne mase. Prinos: 2,0 g (Tablica 2, Primjer 5).
Primjeri 6-9:
Analogno primjerima 3-5, pripravljeni su kristalinični izostrukturni pseudopolimorfi opće formule I (Ik: S = glicerol, x = 1,5, y = 0,5, Ij: S = glicerol, x = 1, y = 0,5; Ib: S = metanol, x = 1,25, y = 1 i Im: S = dimetilsulfoksid, x = 1, y = 0,5) (Tablica 2, Primjeri 6-9).
Priprava novog izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I iz izvorne otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (Metoda E)
Primjer 10:
Izvorna reakcijska otopina 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u etilacetatu dobivena po postupku izuma WO 01/00640 (60 ml) razrijedi se s etilacetatom (40 ml), dobivena se smjesa zaluži se dodatkom 10 %-tne otopine NaOH do pH vrijednosti 9,8, slojevi se odijele, a etilacetatski sloj se opere sa zasićenom otopinom kuhinjske soli, obradi s aktivnim ugljenom, a na filteru zaostali ugljen opere se s etilacetatom (5 ml). Spojenoj etilacetatskoj otopini (filtrat i pranje) doda se 30 ml 1,2-etandiola te se etilacetat oddestilira pri atmosferskom tlaku. Uparni ostatak hladi se postepeno, tijekom 30 sati, od 90 °C do 0 °C. Istaloženi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf opće formule I (Ih: S = 1,2-etandiol, x = 1, y = 0,5) se odsiše, opere s minimalnom količinom hladne 10 %-tne (v/v) vodene otopine 1,2-etandiola i osuši pri atmosferskom tlaku i temperaturi od 0 do 10 °C do konstantne mase. Prinos: 3,4 g; (Tablica 2, Primjer 10).
Primjer 11:
Analogno Primjerima 10 i 5 primjenom Metoda E i D, iz izvorne diklormetanske otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dobije se kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf opće formule I (Il: S = aceton, x = 1, y = 0,5), koji se odfiltrira i opere vodenom otopinom acetona (10 % v/v). Njegovim sušenjem pri sniženom tlaku od 2 do 5 kPa i temperaturi od 70 do 80 ºC dobije se izostrukturan pseudopolimorf opće formule I (Ia: x = 1, y = 0). Prinos: 0,6 mol; čistoća: USP 25 (Tablica 2, Primjer 11).
Primjer 12-13:
Primjenom kombinacije Metoda E i B te E i D, analogno primjerima 10, 11, 3 i 5, pripravljeni su kristalinični izostrukturni pseudopolimorfi opće formule I (If; S = n-BuOH, x = 1,5, y = 0,5 i Ii: S = 1,2-propandiol, x = 1, y = 0,5) (Tablica 2, Primjeri 12-13).
Priprava novog stabilnog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0).
Primjer 14:
Osušeni novi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I (Il: S = aceton, x = 1, y = 0,5) dobiven kako je opisano u Primjeru 1, osuši se pri sniženom tlaku od 0,1 kPa i temperaturi od 50 °C do konstantne mase. Prinos izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I (Ia: x = 1, y = 0): kvantitativan; čistoća: prema USP 25; Karakterizacija: Sl. 2.
Primjer 15:
Osušeni novi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I (Ic: S = etanol, x = 1, y = 0,5) dobiven kako je opisano u Primjeru 5, osuši se pri sniženom tlaku od 2 kPa i temperaturi od 80 °C do konstantne mase. Prinos i čistoća izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) jednaki su kao u Primjeru 14.
Primjer 16:
Osušeni novi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I (Ib: S = metanol, x = 1,25; y = 1) dobiven kako je opisano u Primjeru 8, osuši se pri sniženom tlaku od 2 kPa i temperaturi od 80 °C do konstantne mase. Prinos i čistoća izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) jednaki su kao u Primjeru 14.
Primjer 17:
Osušeni novi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I (Id: S = n-propanol, x = 1; y = 0,5) dobiven kako je opisano u Primjeru 3, osuši se u pri sniženom tlaku od 13 Pa i temperaturi od 80 °C do konstantne mase. Prinos i čistoća izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) jednaki su kao u Primjeru 14.
Primjer 18:
Osušeni novi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I (Ie: S = izo-propanol, x = 1,5; y = 0,5) dobiven kako je opisano u Primjeru 2, podvrgne se sublimaciji pri sniženom tlaku od 1 Pa i temperaturi od -95 °C do konstantne mase. Prinos i čistoća izostrukturnog pseudopolimorfa opće formule I (Ia: x = 1, y = 0): jednaki su kao u Primjeru 14.
Primjer 19:
Sirovi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (100 g) suspendira se u vodi (500 ml) i neutralizira sa 10 %-tnom solnom kiselinom do pH 5,2 tijekom 105 minuta pri sobnoj temperaturi. Tako dobivena otopina dokapa se u 1360 ml oko 3 %-tnog acetona (1320 ml vode + 40 ml acetona) tijekom 35 minuta pri sobnoj temperaturi. Na tu otopinu dokapava se tijekom 55 minuta pri sobnoj temperaturi 10 %-tna otopina natrijeve lužine do pH 9,8. Smjesa se zagrije do temperature od 40 ºC, miješa pri toj temperaturi tijekom 120 minuta i potom se ohladi do 30 ºC. Izlučeni kristali izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Il: S = aceton, x = 1, y = 0,5), se odsišu i operu dvaput s 30 ml 10%-tnog acetona. Dobije se 234,1 g vlažnog produkta, koji nakon sušenja pri 55 ºC u vakuumu od 2,0 kPa do konstantne mase daje 93,5 g izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), čistoće USP 25 (Šarža 1).
Uzastopnim ponavljanjem ovog postupka još dvaput dobilo se je 92,5 g (Šarža 2) odnosno 93,8 g (Šarža 3) izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0), čistoće USP 25.
Primjer 20
Sirovi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (40 g) suspendira se u vodi (200 ml) i otopi dodatkom 10 %-tne octene kiselinom do pH 5,5 tijekom 60 minuta pri sobnoj temperaturi. Tako dobivena otopina dokapa se u 600 ml 10%-tnog acetona (60 ml acetona + 540 ml vode) tijekom 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Na tu otopinu se dokapava tijekom 80 minuta pri sobnoj temperaturi 10 %-tna otopina kalijevog karbonata do pH 9,8 uz dodatak 0,8 g izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Il: S = aceton, x = 1, y = 0,5), kao kristalnog cjepiva. Smjesa se potom miješa pri toj temperaturi još tijekom 15 minuta, kristali se odsišu, operu dvaput s po 20 ml 10%-tnog acetona i ošuše u vakuumu od 2,0 kPa i pri 75 ºC do konstantne mase. Dobije se 37,5 g izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0).
Primjer 21
Izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Il: S = aceton, x = 1, y = 0,5) (40 g) suspendira se u vodi (200 ml) i otopi dodatkom 10 %-tne solne kiselinom do pH 5,5 tijekom 60 minuta pri sobnoj temperaturi. Tako dobivena otopina dokapa se u 600 ml 10%-tnog acetona (60 ml acetona + 540 ml vode) tijekom 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Na tu otopinu se dokapava tijekom 80 minuta pri sobnoj temperaturi 10 %-tna otopina natrijeve lužine do pH 9,8, uz dodatak 0,4 g izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Il: S = aceton, x = 1, y = 0,5), kao kristalnog cjepiva. Smjesa se potom miješa pri toj temperaturi još tijekom 15 minuta, kristali se odsišu, operu dvaput s po 20 ml 10%-tnog acetona i ošuše u vakuumu od 2,0 kPa i pri 55 ºC do konstantne mase. Dobije se 35,5 g izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0).
Pretaloživanje novog stabilnog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Im: S = dimetilsulfoksid, x = 1, y = 0,5).
Primjer 22:
Osušeni novi kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, opće formule I (Im: S = dimetilsulfoksid, x = 1; y = 0,5) dobiven kako je opisano u Primjeru 9 (2,0 g) otopi se u 10 ml dimetilsulfoksida pri temperaturi od 50 °C. Na otopinu se pri toj temperaturi uz miješanje dokapa voda do laganog zamućenja. Smjesa se potom, tijekom 2 sata ohladi na sobnu temperaturu i pri toj se temperaturi drži 72 sata. Istaloženi pročišćeni kristaliničan izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Im: S = dimetilsulfoksid, x = 1; y = 0,5) se odsiše, opere s minimalnom količinom hladne vode i osuši pri atmosferskom tlaku i temperaturi od 25 °C do konstantne mase. Prinos: 1,1 g.
Primjer 23
Novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoerotromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) (96%) u dozama 150, 200, 250, 300, 500 odnosno 600 mg po tableti, granulira se uz pomoćne tvari (izuzev magnezijevog stearata) standardnom tehnikom granulacije. Osušeni granulat se homogenizira s lubrikanatom (magnezijevim stearatom) te tabletira na standardnim uređajima za tabletiranje. Tabletne se jezgre oblože ovojnicom koja se sastoji od polimera (hidroksipropilmetil celuloza) sa ili bez dodatka bojila. Količina sastojaka u mg/tableti prikazana je u tablici 4.
Tablica 4.
[image]
Primjer 24:
Standarnom tehnikom se homogeniziraju voda, kootapala (glicerol, polietilenglikol), konzervansi (metil i propilparaben), stabilizator i gelirajući polimer (Carbomer). Izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoerotromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) se dodaje u tako priređenu vodenu fazu te se u njoj fino dispergira/otapa. Masne komponente (tekući parafin i cetilni alkohol) uz dodatak emulgatora se rastale te po hladjenju pomiješaju s prethodno priređenom vodenom fazom. Finalna homogenizacija se provodi pod sniženim tlakom. U zadnju fazu, u homogeni gel, može se opcionalno dodati miris odnosno provesti finalna korekcija pH.
Komponente formulacije: Doza(mg/g) Uloga:
Izostrukturni pseudopolimorf
opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) 100,00 aktivna supstancija
Glicerol 100,00 kootapalo
Izopropanol 400,00 kootapalo
PEG 60,00 kootapalo
Carbomer 15,00 gelirajuci polimer
Limunska kiselina qs pH koregens
Polisorbat 40 10,00 emulgator
Metilparaben 0,70 konzervans
Propilparaben 0,30 konzervans
Dinatrij-EDTA 0,50 stabilizator
Tekuci parafin 25,00 uljna komponenta
Cetilni alkohol 25,00 uljna komponenta
Miris qs
Voda do 1 g
U ovakvim se smjesama novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoerotromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) može primjeniti u širokom rasponu koncentracija, a ovisno o dozirnom obliku (multidoza ili monodoza) u pripravak je uključen i konzervans.

Claims (44)

1. Izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I [image] naznačen time, da S predstavlja potpuno ili djelomično s vodom mješljivo organsko otapalo, kao što je, metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, n-butanol, izo-butanol, 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, glicerol, aceton i dimetilsulfoksid, x može biti 1; 1,25; 1,5 i 2, a y može biti 0; 0,5 i 1, karakterizirani prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s prosječnim parametrima jedinične ćelije a = 15,5 - 17,0 Å, b = 15,5 - 17,0 Å, c = 17,5 - 19,5 Å, α = γ = 90º, β = 106-112º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
2. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da je x = 1, a y = 0, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi 22 ºC, a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90º, β = 110,04(2)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
3. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja metanol, x = 1,25, a y = 1, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,546(3) Å, b = 16,185 (6) Å, c = 18,511(7) Å, α = γ = 90º, β = 110,53(3)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
4. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja etanol, x = 1, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od -173 ºC, a = 16,1400(10) Å, b = 16,1530(10) Å, c = 18,2640(10) Å, α = γ = 90º, β = 109,590(10)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
5. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja n-propanol, x = 1, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sistema, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,32 (2) Å, b = 16,344(16) Å, c = 18,610(18) Å, α = γ = 90º, β = 108,88(9) º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
6. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja izo-propanol, x = 1,5, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,29410(10) Å, b = 16,24440(10) Å, c = 18,80600(10) Å, α = γ = 90º, β = 108,5701(3)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
7. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja n-butanol, x = 1,5, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od -173 ºC, a = 16,1580(10) Å, b = 16,0190(10) Å, c = 18,4570(10) Å, α = γ = 90º, β = 108,866(10)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
8. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja izo-butanol, x = 1,25, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,166(8) Å, b = 16,123(4) Å, c = 18,591(14) Å, α = γ = 90º, β = 107,68(14)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
9. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja 1,2-etandiol, x = 1, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,232(15) Å, b = 16,213(10) Å, c = 18,531(9) Å, α = γ = 90º, β = 109,63(3)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
10. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja 1,3-propandiol, x = 1, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,001(6) Å, b = 16,21(2) Å, c = 18,497(11) Å, α = γ = 90º, β = 109,20(6)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
11. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja glicerol, x = 1, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,20(4) Å, b = 16,253(13) Å, c = 18,613(10) Å, α = γ = 90º, β = 109,30(5)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
12. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja glicerol, x = 1,5, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,303(6) Å, b = 16,304(4) Å, c = 18,725(13) Å, α = γ = 90º, β = 108,968(15)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
13. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja aceton, x = 1, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,370(6) Å, b = 16,235(7) Å, c = 18,538(7) Å, α = γ = 90º, β = 109,09(3)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
14. Izostrukturan pseudopolimorf prema zahtjevu 1, naznačen time, da S predstavlja dimetilsulfoksid, x = 1, a y = 0,5, karakteriziran prostornom grupom P21 monoklinskog kristalnog sustava, s parametrima jedinične ćelije pri temperaturi od 22 ºC, a = 16,349(3) Å, b = 16,304(3) Å, c = 18,401(3) Å, α = γ = 90º, β = 108,948(12)º, gdje a, b i c predstavljaju duljine osi kristalne rešetke, a α, β i γ kuteve među osima kristalne rešetke.
15. Postupak za pripravu novuh izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, opće formule I, prema zahtjevu 1, naznačen time, da postupak čine stupnjevi: a) otapanje polaznog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u potpuno ili djelomično vodotopljivom organskom otapalu ili njihovoj smjesi ili njihovoj smjesi s vodom ili u vodi uz zakiseljavanje mineralnim ili organskim kiselinama, b) kristalizacija novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, c) izolacija novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I d) prevođenje novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I u novi stabilni izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x=1, y=0).
16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da polazni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A za pripravu novih izostrukturnih pseudopolimorfa opće formule I, prema postupku ovog izuma, može biti sirovi ili pročišćeni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, neovisno od njegove kristalne forme i stupnja čistoće te izvorne otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A nastale u procesima priprave 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prije izolacije sirovog produkta.
17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da sirovi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A prema postupku ovog izuma može biti 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A u nekoj od svojih poznatih, komercijalno dostupnih formi, stupnja čistoće nižeg od zahtjeva farmakopeja ili dobiven po nekom od postupaka priprave prije konačnog pročiščavanja.
18. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da izvorne otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prema postupku ovog izuma mogu biti otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u izvornim organskim otapalima, vodi ili njihovoj međusobnoj smjesi, korištenim u zadnjem stupnju nekog od procesa priprave 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prije izolacije sirovog produkta.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, da izvorna organska otapala za izvorne otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prema postupku ovog izuma mogu biti : voda, klorirana otapala kao što su npr. kloroform ili diklormetan, esteri, kao što su npr. etilacetat, izo-propilacetat ili n-butilacetat, alkoholi, kao što su npr. izo-propanol ili 2-butanol, ketoni, kao što su npr. aceton ili izo-butilketon, ili aromatska otapala, kao što je npr. toluen.
20. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da kristalne forme polaznog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prema postupku ovog izuma mogu biti forme amorfnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, kristalnog bezvodnog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata, 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A solvata i novih izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
21. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da kao pročišćeni polazni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A prema postupku ovog izuma može biti i farmakopejski čisti 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A u nekoj od svojih formi.
22. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se otapanje polaznog 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A provodi u potpuno ili djelomično vodotopljivom organskom otapalu, njihovim međusobnim smjesama, ili njihovim smjesama s vodom, ili njihovoj smjesi s vodom ili u vodi uz zakiseljavanje mineralnim ili organskim kiselinama, pri temperaturama od 20 do 100 ºC, bolje od 20 do 80 ºC, još bolje između 25 do 60 ºC., tako da je volumen upotrijebljenog otapala takav da je dovoljan da se u njemu otopi šaržirani 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A.
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, da potpuno ili djelomično vodotopljivo organsko otapalo prema postupku ovog izuma može biti alifatski ravnolančasti ili razgranati aklohol, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, n-butanol, izo-butanol, sek-butanol, terc-butanol ili alilni alkohol, cikloalkanoli, kao što su ciklopentanol i cikloheksanol, arilalkanoli, kao što je benzil alkohol, dioli kao što su 1,2-etandiol, 1,2-propandiol, 1,3-propandiol, 1,4-butandiol ili 2-buten-1,4-diol, trioli kao što je glicerol, eteri, kao što su dietileter, monoglim, diglim ili 1,4-dioksan, ketoni kao što su aceton, 2-butanon, esteri kao što su metilformijat, etilformijat, metilacetat,etilacetat ili etillaktat, amini kao što je N-metilmorfolin, amidi kao što su dimetilformamid ili dimetilacetamid, laktami kao što su 2-pirolidon, N-metilpirolidon, uree kao što je N,N,N', N'-tetrametilurea, nitrili kao što je acetonitril ili propionitril, sulfoksidi kao što je dimetilsulfoksid, te sulfoni kao što je sulfolan.
24. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, da se kao kiseline za otapanje 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A mogu se upotrijebiti uobičajene mineralne kiseline, kao što su npr.: solna, sumporna, sumporasta, fosforna, i ugljična kiselina ili uobičajene organske kiseline, kao što su npr.: mravlja, octena, propionska, limunska, vinska, maleinska, oksalna, kloroctena, benzojeva, metansulfonska ili p-toluensulfonska kiselina.
25. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se kristalizacija novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I provodi kontroliranim hlađenjem ili izotermički, zasićivanjem otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u potpuno ili djelomično vodotopljivom organskom otapalu vodom do laganog zamućenja ili neutralizacijom kisele otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A uobičajenim anorganskim ili organskim bazama, pri temperaturama od -10 ºC do 80 ºC, bolje od 0 do 40 ºC, a najbolje 5 do 25 ºC, bez ili uz dodatak izostrukturnog cjepiva, tijekom 30 minuta do 7 dana.
26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, da se kao anorganske baze za neutralizaciju kisele otopine 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A mogu se upotrijebiti uobičajene anorganske baze kao hidroksidi, oksidi, ili karbonati I. i II. skupine periodnog sustava elemenata, npr.: litijev, natrijev, kalijev, barijev, magnezijev ili kalcijev hidroksid, odnosno natrijev, magnezijev ili kalcijev oksid, odnosno natrijev ili kalijev karbonat, ili pak otopine amonijaka, kao organske baze mogu se u istu svrhu upotrijebiti organski amini, kao što su npr.: trimetilamin, trietilamin, piperidin, 3-metilpiridin, piperazin, trietanolamin ili etilendiamin ili kvarterni organiski hidroksidi, kao što su tetrametil-, tetraetil- ili tetrabutil-amonijev hidroksid.
27. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, da se izotermičko hlađenje provodi pri temperaturama od 25 do 60 ºC tijekom 60 minuta do 7 dana.
28. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, da se kontrolirano hlađenje provodi pri temperaturama od 80 do -10 ºC tijekom 30 minuta do 24 sata.
29. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, da se kao izostrukturno cijepivo upotrijebi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I u količini od 0,01 do 5,0 % računato na polazni 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A.
30. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se izolacija kristalnog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I provodi na uobičajenim uređajima za izolaciju, koji rade pod sniženim tlakom, atmosferskim tlakom ili povišenim tlakom, njegovo pranje provodi se hladnim potpuno ili djelomično vodotopljivim organskim otapalom ili njegovom smjesom s vodom ili vodom, a njegovo sušenje uobičajenim uređajima za sušenje, koji rade pri sniženom tlaku od 2 do 80 kPa ili atmosferskom tlaku pri temperaturama od 20 do 120 ºC.
31. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se prevođenje kristalnog, neosušenog ili osušenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I u novi stabilni izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (Ia: x = 1, y = 0) provodi uklanjanjem otapala na uobičajenim uređajima kao što su liofilizatori ili sušnice, koji rade pri sniženom tlaku od 0,01 do 80 kPa ili atmosferskom tlaku i temperaturama od -100 do 120 ºC.
32. Farmaceutska smjesa za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima, naznačena time, da sadrži novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
33. Farmaceutska smjesa za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima, prema zahtjevu 32, naznačena time, da sadrži novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (x = 1, y = 0), prema zahtjevu 2 i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
34. Farmaceutska smjesa za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima, prema zahtjevu 32, naznačena time, da sadrži novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = 1,3-propandiol, x = 1, y = 0,5), prema zahtjevu 10 i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
35. Farmaceutska smjesa za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima, prema zahtjevu 32, naznačena time, da sadrži novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = glicerol, x = 1, y = 0,5), prema zahtjevu 11 i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
36. Farmaceutska smjesa za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima, prema zahtjevu 32, naznačena time, da sadrži novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = glicerol, x =1,5, y = 0,5), prema zahtjevu 12 i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
37. Farmaceutska smjesa za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima, prema zahtjevu 32, naznačena time, da sadrži novi izostrukturan pseudopolimorf 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = dimetilsulfoksid, n = 1, m = 0,5), prema zahtjevu 14 i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
38. Farmaceutski pripravak za oralnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, bukalnu, nazalnu, sublingualnu, subcutanu ili intravensku primjenu, naznačen time, da prema zahtjevu 32, sadrži farmaceutsku smjesu novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, pogodnu za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
39. Farmaceutski pripravak za oralnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, bukalnu, nazalnu, sublingualnu, subcutanu ili intravensku primjenu, prema zahtjevu 38, naznačen time, da, prema zahtjevu 33, sadrži farmaceutsku smjesu novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (x = 1, y = 0) i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, pogodnu za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
40. Farmaceutski pripravak za oralnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, bukalnu, nazalnu, sublingualnu, subcutanu ili intravensku primjenu, prema zahtjevu 38, naznačen time, da, prema zahtjevu 34, sadrži farmaceutsku smjesu novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = 1,3-propandiol, x = 1, y = 0,5) i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, pogodnu za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
41. Farmaceutski pripravak za oralnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, bukalnu, nazalnu, sublingualnu, subcutanu ili intravensku primjenu, prema zahtjevu 38, naznačen time, da, prema zahtjevu 35, sadrži farmaceutsku smjesu novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = glicerin, x = 1, y = 0,5) i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, pogodnu za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
42. Farmaceutski pripravak za oralnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, bukalnu, nazalnu, sublingualnu, subcutanu ili intravensku primjenu, prema zahtjevu 38, naznačen time, da, prema zahtjevu 36, sadrži farmaceutsku smjesu novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = glicerin, x = 1,5, y = 0,5) i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, pogodnu za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
43. Farmaceutski pripravak prema za oralnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, bukalnu, nazalnu, sublingualnu, subcutanu ili intravensku primjenu, prema zahtjevu 38, naznačen time, da, prema zahtjevu 37, sadrži farmaceutsku smjesu novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I (S = dimetilsulfoksid, x = 1, y = 0,5) i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, pogodnu za terapiju bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, kao i za terapiju ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A indikacijskih područja, kao što su npr. oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
44. Upotreba novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, prema zahtjevu 1, naznačena time da se terapeutski efektivna doza novog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A opće formule I, prema zahtjevu 1 koristi u terapiji bakterijskih infekcija i infekcija protozoama u ljudi i životinja, te u terapiji ostalih 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A indikacijskih područja, kao što su oboljenja uzrokovana upalnim procesima.
HR20020231A 1987-12-29 2002-03-18 ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A HRP20020231A2 (en)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20020231A HRP20020231A2 (en) 2002-03-18 2002-03-18 ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US10/390,573 US7569549B2 (en) 2002-03-18 2003-03-17 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A
ARP030100921 AR044525A1 (es) 2002-03-18 2003-03-17 Seudopolimorfos isoestructurales de 9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina "a"
CA002479211A CA2479211A1 (en) 2002-03-18 2003-03-18 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivatives
YU82504A RS82504A (en) 2002-03-18 2003-03-18 Isostructural pseudopolymorphs of 9- deoxo-9a-aza-9a-methil- 9a- homoerythromycin a
ES03744475T ES2331733T3 (es) 2002-03-18 2003-03-18 Derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a.
EP05023731A EP1627883A1 (en) 2002-03-18 2003-03-18 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A derivatives
AT03744475T ATE440104T1 (de) 2002-03-18 2003-03-18 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivaten
DE20321227U DE20321227U1 (de) 1987-12-29 2003-03-18 Isostrukturelle Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-Aza-9a-Methyl-9a-Homoerythromycin A
IL16383603A IL163836A0 (en) 2002-03-18 2003-03-18 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9A-aza-9-a-methyl-9A-homoerythromycin a
MXPA04009009A MXPA04009009A (es) 2002-03-18 2003-03-18 Pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a.
AU2003215779A AU2003215779A1 (en) 2002-03-18 2003-03-18 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivatives
PCT/IB2003/000987 WO2003077830A2 (en) 2002-03-18 2003-03-18 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivatives
JP2003575884A JP2005529082A (ja) 2002-03-18 2003-03-18 ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ等構造擬似多形
KR10-2004-7014757A KR20050002872A (ko) 2002-03-18 2003-03-18 9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-메틸-9ａ-호모에리트로마이신 ａ의동종 구조의 유사 다형질체
NZ535477A NZ535477A (en) 2002-03-18 2003-03-18 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A
DE60328872T DE60328872D1 (en) 2002-03-18 2003-03-18 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivaten
EP03744475A EP1485393B1 (en) 2002-03-18 2003-03-18 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivatives
BR0308644-5A BR0308644A (pt) 2002-03-18 2003-03-18 Pseudopolimorfos isoestruturais de 9-deoxo-9a -aza-9a-metil-homoeritrotromicina a e seus usos
PL03372468A PL372468A1 (en) 2002-03-18 2003-03-18 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
EA200401217A EA200401217A1 (ru) 2002-03-18 2003-03-18 ИЗОСТРУКТУРНЫЕ ПСЕВДОПОЛИМОРФЫ 9-ДЕЗОКСО-9a-АЗА-9a-МЕТИЛ-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A
CNA038063263A CN1642966A (zh) 2002-03-18 2003-03-18 9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素A的同构假多晶型物
ZA200406971A ZA200406971B (en) 2002-03-18 2004-09-01 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivatives.
TNP2004000166A TNSN04166A1 (en) 2002-03-18 2004-09-03 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
BG108874A BG108874A (en) 2002-03-18 2004-09-14 Isostructural pseudo-polymorphs of 9-deoxo-9a-aza-methyl-9a-homoerythromycin
IS7449A IS7449A (is) 2002-03-18 2004-09-16 Afleiður 9-dexó-9a-asa-9a-metýl-9a-hómóerýþrómýsíns A
HR20040858A HRP20040858A2 (en) 2002-03-18 2004-09-17 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycina
NO20044341A NO20044341L (no) 2002-03-18 2004-10-13 Isostrukturelle pseudopolymorfer av 9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20020231A HRP20020231A2 (en) 2002-03-18 2002-03-18 ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US39361202P 2002-07-03 2002-07-03
US39470502P 2002-07-08 2002-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020231A2 true HRP20020231A2 (en) 2003-12-31

Family

ID=28045976

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020231A HRP20020231A2 (en) 1987-12-29 2002-03-18 ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
HR20040858A HRP20040858A2 (en) 2002-03-18 2004-09-17 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040858A HRP20040858A2 (en) 2002-03-18 2004-09-17 Isostructural pseudopolymorphs of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycina

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7569549B2 (hr)
EP (2) EP1485393B1 (hr)
JP (1) JP2005529082A (hr)
KR (1) KR20050002872A (hr)
CN (1) CN1642966A (hr)
AT (1) ATE440104T1 (hr)
AU (1) AU2003215779A1 (hr)
BG (1) BG108874A (hr)
BR (1) BR0308644A (hr)
CA (1) CA2479211A1 (hr)
DE (1) DE60328872D1 (hr)
EA (1) EA200401217A1 (hr)
ES (1) ES2331733T3 (hr)
HR (2) HRP20020231A2 (hr)
IL (1) IL163836A0 (hr)
IS (1) IS7449A (hr)
MX (1) MXPA04009009A (hr)
NO (1) NO20044341L (hr)
NZ (1) NZ535477A (hr)
PL (1) PL372468A1 (hr)
RS (1) RS82504A (hr)
TN (1) TNSN04166A1 (hr)
WO (1) WO2003077830A2 (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
DE602004019288D1 (de) 2003-07-24 2009-03-19 Pliva Hrvatska D O O Schnellösliches azithromycin in einzeldosisform
EP1878432A1 (en) * 2003-07-24 2008-01-16 Pliva - Research and Development Ltd. Single dose fast dissolving azithromycin
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0417360A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc método para a preparação de multiparticulados farmacêuticos
EP1691786A1 (en) 2003-12-04 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
BRPI0417348A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
JP2007513146A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 液体系プロセスによるアジスロマイシンマルチパーティキュレート剤形
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
RU2066324C1 (ru) * 1987-07-09 1996-09-10 Пфайзер Инк. Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения
HRP20020231A2 (en) 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
WO1994026758A1 (en) 1993-05-19 1994-11-24 Pfizer Inc. Intermediate for azithromycin
HRP940251B1 (en) 1994-04-15 1998-12-31 Stjepan Mutak Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
PT102130A (pt) 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CN1205338A (zh) 1998-05-08 1999-01-20 刘万忠 阿奇霉素水溶性盐的合成新方法及其在医药上的用途
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
EP1484062A1 (en) * 1998-11-30 2004-12-08 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline azithromycin, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof
JP4703924B2 (ja) * 1999-06-29 2011-06-15 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト マクロライド
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
EP1246831B1 (en) * 2000-01-04 2008-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
US6528492B1 (en) * 2000-07-25 2003-03-04 Instituto De Investigacion En Quimica Aplicada S.C. Single-step process for preparing 7, 16-deoxy-2-aza-10-0-cladinosil-12-0-desosaminil-4, 5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1) hexadeca-1(2)-en-ona and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
EP1313749B1 (en) * 2000-08-23 2005-10-12 Wockhardt Limited Process for preparation of anhydrous azithromycin
US6949519B2 (en) 2000-11-27 2005-09-27 Sandoz Ag Macrolide solvates
KR100491183B1 (ko) 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
KR100431431B1 (ko) 2001-04-25 2004-05-14 한미약품 주식회사 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물
HRP20010301A2 (en) 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
US6861413B2 (en) * 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
JP2004530703A (ja) * 2001-05-22 2004-10-07 ファイザー・プロダクツ・インク 結晶形アジスロマイシン
EP1455758A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
WO2003053399A2 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Pfizer Products Inc. Methods for wet granulating azithromycin
BR0307331A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formulações granuladas a seco de azitromicina
ITMI20021209A1 (it) 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040858A2 (en) 2005-06-30
KR20050002872A (ko) 2005-01-10
BR0308644A (pt) 2005-01-25
EP1485393B1 (en) 2009-08-19
IS7449A (is) 2004-09-16
EA200401217A1 (ru) 2005-02-24
EP1485393A2 (en) 2004-12-15
AU2003215779A1 (en) 2003-09-29
TNSN04166A1 (en) 2007-03-12
US20040014951A1 (en) 2004-01-22
ES2331733T3 (es) 2010-01-14
MXPA04009009A (es) 2005-06-17
PL372468A1 (en) 2005-07-25
IL163836A0 (en) 2005-12-18
WO2003077830A2 (en) 2003-09-25
ATE440104T1 (de) 2009-09-15
DE60328872D1 (en) 2009-10-01
NZ535477A (en) 2006-11-30
US7569549B2 (en) 2009-08-04
CA2479211A1 (en) 2003-09-25
RS82504A (en) 2006-12-15
JP2005529082A (ja) 2005-09-29
NO20044341L (no) 2004-11-23
CN1642966A (zh) 2005-07-20
WO2003077830A3 (en) 2004-05-13
EP1627883A1 (en) 2006-02-22
BG108874A (en) 2005-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
JP2000505469A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
HRP20020231A2 (en) ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
TW201247680A (en) Amorphous N-benzoyl-staurosporine, processes for the preparation, and use thereof
NZ242191A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2006122309A2 (en) Stable lyophilized anthracycline glycosides
GB2504042A (en) High purity of caspofungin or salts thereof, and preparation method therefor, and use thereof
TW201038277A (en) Anti-inflammatory macrolide
HRP20020614A2 (en) Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
CN112538123B (zh) 一种舒更葡糖钠晶型m
CN112538124B (zh) 一种舒更葡糖钠晶型
US20070225325A1 (en) Solid Forms of Montelukast Acid
RU2270836C2 (ru) 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2002083633A1 (fr) Cristaux de tosilate de suplatast
US9682997B2 (en) Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation
PT98215B (pt) Processo para a preparacao de citrato de 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 3-{(5-metil-2-furanil)metil}-n-(4-piperidinil)-3h-imidazo-{4,5-b}piridin-2-amina e de composicoes farmaceuticas que o contem
ZA200406971B (en) 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivatives.
CA2338172C (fr) Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1991009047A1 (en) Amphotericin b derivatives, their production and use
EP3502124A1 (en) Crystal of sulfate of polymyxin b1, b2, or mixture thereof, and manufacturing method of same
DE20321227U1 (de) Isostrukturelle Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-Aza-9a-Methyl-9a-Homoerythromycin A

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PPPP Transfer of rights

Owner name: PLIVA-ISTRAZIVACKI INSTITUT D.O.O., HR

AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
RESP Petition for restitutio in integrum
RESU Restitutio in integrum adopted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060322

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn