UA67842C2 - Кристалічні форми макролідного антибіотика - Google Patents
Кристалічні форми макролідного антибіотика Download PDFInfo
- Publication number
- UA67842C2 UA67842C2 UA2001117852A UA2001117852A UA67842C2 UA 67842 C2 UA67842 C2 UA 67842C2 UA 2001117852 A UA2001117852 A UA 2001117852A UA 2001117852 A UA2001117852 A UA 2001117852A UA 67842 C2 UA67842 C2 UA 67842C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- item
- compound
- formula
- form according
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- -1 elixirs Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Описуються нові кристалічні форми сполуки формули (1). Також винахід стосується фармацевтичних композицій, що їх містять, і способів їх одержання і використання.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових кристалічних форм макролідного антибіотику, композицій, що його містять, і 2 способів їх одержання і використання.
Передумови створення винаходу Макролід, позначений як СР-472,295, має структурну формулу показану на
Формулі 1 сн. Нас. ин
Мін ОН НО,
Нео, З иСНа
НО, то
І (0) сн, но ми
НЕ сн, о ся 0. иСН, сн. з МН ИтУсн о 7 з - он нс Ф сн.
Формула 1 рму.: сч
СР-472,295 проявляє антибіотичні властивості і є корисним при лікуванні, наприклад, бактеріальних і протозойних інфекцій. Як і для всіх лікарських засобів, безпечність і ефективність використання СР-472,295 о залежить від здатності середнього спеціаліста в цій галузі призначати точні його кількості.
Точне дозування певної кількості лікарського засобу полегшує одержання дозованих форм. Однак, відомо, що легкість одержання дозованих форм залежить від ряду факторів, таких як, але не обмежується, розчинність, Га гомогенність, гігроскопічність і текучість лікарського засобу. Часто, ці властивості кращі у кристалічних форм порівняно з аморфними формами лікарських засобів. Таким чином, існує потреба в кращих З характеристиках кристалічних форм СР-472,295. Зокрема, існує потреба у негігроскопічних формах СР-472,295. с
Цей винахід стосується кристалічних форм СР-472,295, фармацевтичних композицій, що містять ці кристалічні форми і способів їх одержання і використання. в
Перше втілення винаходу, таким чином, стосується кристалічних форм сполуки Формули 1. Ге)
Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 є безводною.
Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має наступні характеристичні піки дифракції рентгенівського випромінювання на порошку виражені в 269: приблизно 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, « 18,7 ї 21. Особливо переважна кристалічна форма сполуки Формули 71 має дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що характеризується: - с чо т: Я ч - но шкі 1000 10000 вже (22) до йо долю о мо. -і які со хоі
Зою ве ко іо, в І ВЕЖ ВИН В
Із о 4587 5 910111213141518171819202122232425262728 29303132 3535 35 36 37 38 33
Шкала -20 1
Крива 1 характеризує дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що властива кристалічному
ГФ! безводному СР-472,295. Вертикальна вісь - інтенсивність (СР); горизонтальна вісь - 29 (градуси).
Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має спектр диференційної скануючої калориметрії, що де характеризується початком плавлення приблизно при 1937С. Особливо переважна кристалічна форма сполуки
Формули 1 має наступний спектр диференційної скануючої калориметрії: 60 б5 і ю
Її мв 1 . Початок 113.57 76
Піко ле9бибс то еВ вро ро мо оо о 200 2 сю ово сю т ії. о 5 105 го 25 Зо ЕЗ 40 45 мін 2
Крива 2 є характеристичною термограмою диференційної скануючою калориметрії кристалічного безводного
СР-472,295, що одержана за допомогою Мейег ТоЇедо (аг Зувіет. Вертикальна вісь - мВ; горизонтальна вісь - температура (С).
Температуру збільшували із швидкістю приблизно 5"С/хв.
Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 є негігроскопічною протягом приблизно 72 годин, коли зберігається при відносній вологості приблизно 8795 і 252С.
Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 є моногідратом. Переважна кристалічна форма сполуки
Формули 1 має наступні характеристичні піки дифракції рентгенівського випромінювання на порошку виражені в 28: приблизно 6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 14,6, 17,8 і 19,5. Особливо переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що характеризується: с лого о 10000 оо вою | сч то. ! « - 0
Е | . ї ча І со 49 ПУ їй І . ї- 30004 ТИ В що КИТ (Се) тової ; | Ї і и 4567 8 91011121314151617151920212223 24 25 26272829303132 33 3435363738 3940 . Шкала -29 «
З
, , , , - с Крива З характеризує дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що властива кристалічному моногідрату СР-472,295. Вертикальна вісь - інтенсивність (СР); горизонтальна вісь - 26 (градуси). :з» Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має параметри кристалічної гратки, які по суті є такими самими, що приведені в Таблиці 1: 75 Таблиця 1
Ме, тт
Параметри кристалічної решітки -| Розміри елементарної комірки а-10,557(13А в-19,396(1)А со А с-23,223(1 т. 50 (0) о-90,007
І» в-90,о"
У -90,0
М-АтТ5Б,2(6)АЗ
Просторова група Р212121 (ФІ Молекул на елементарну комік 04
Щільність (г/см) 1,151 іме)
Особливо переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 охоплює атоми розташовані в положеннях бо відносно початку координат елементарної комірки як представлено нижче в Таблиці 2, довжини зв'язків як представлено нижче в Таблиці З, або кутами між зв'язками як представлено нижче в Таблиці 4. Більш особливо переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має наступну структуру окремого кристалу: б5
СА о Зо дез ся сю Ї чно - чи ій до 9 зх стола ДИ Й
Ф оси Сі оч ща се? сви сви ла 2 Що. с кідрою о кйкя ва Со сур я 7 і» о си ще де й А
ЕМ я, 70 сів ся, ЦИ -я зі тариши сУррть:ке с но постелі о ВА (й З й оо оо осв рт се бор поро «ЛО ев ню, се У
С рі осів 00 оду стен о-(у С и 5-2 й шу те я скул АЦом 15 » Ду (г она ав с с ис ще оби (тоне спо пла суж
Її сто 20 са сей у о м конфігурація кристалічного моногідрату СР-472,295
Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має спектр диференційної скануючої калориметрії що с 25 характеризується початком плавлення приблизно при 757"С. Особливо переважна кристалічна форма сполуки о
Формули 1 має наступний спектр диференційної скануючої калориметрії: і
Й с » пе ік Х і « 10 ма | (ее) ї , у
Початок 74,97 С є п 193.49 20 39 Пі ВАЗ Початок 193480 о од, що юю жоочю о сю сю ою ж т 2 5 10 15 го 25 зо з 40 45 4 « 40 Крива 4 є характеристичною термограмою диференційної скануючої калориметрії кристалічного моногідрату - с СР-472,295, що одержана за допомогою Мейег ТоЇедо (аг Зувіет. Вертикальна вісь - мВ; горизонтальна вісь - а температура (С). Температуру збільшували із швидкістю приблизно 5"С/хв. "» Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 не є гігроскопічною приблизно 7 днів, коли зберігається при відносній вологості приблизно 87965 і 2576. 45 Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 є сесквігідратом. (о) Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має наступні характеристичні піки дифракції - рентгенівського випромінювання на порошку виражені в 29: приблизно 5,2, 7,4, 11,2, 11,7, 12,3, 12,9, 14,9, 15,4, 16,7 і 17,9. Особливо переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має дифракцію рентгенівського (о) випромінювання на порошку, що характеризується: 50 пою те зако
Із 90001 вхо тк
З вхо; 55 Е я БОЮ
Ф) че 000: іме) -ко те 60 й 456798 91011121314151617181920212223242526272829 30313233 3435 36 37.38 3940
Шкала - 28
Крива 5 характеризує дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що властива кристалічному сесквігідрату СР-472,295. Вертикальна вісь - інтенсивність (СР); горизонтальна вісь - 20 (градуси). 65 Переважна кристалічна форма сполуки Формули 1 має спектр диференційної скануючої калориметрії, що характеризується початком плавлення приблизно при 1017С. Особливо переважна кристалічна форма сполуки
Формули 1 має наступний спектр диференційної скануючої калориметрії: ше е. мВ -
ІПочаток101.25 С Початок185.94 "С
Піко 0102-8126 Пік 9864
ГІ во 1 720 349 160 1820 200 220 240 250 "о. о 5 10 15 го 25 за 35 40 25 мін 6 т Крива 6 є характеристичною термограмою дифєренційної скануючої калориметрії кристалічного сесквігідрату
СР-472,295, що одержана за допомогою Мейег ТоЇедо (аг Зувіет. Вертикальна вісь - мВ; горизонтальна вісь - температура (С). Температуру збільшували із швидкістю приблизно 5"С/хв.
Друге втілення винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять кристалічну форму сполуки
Формули 1 і фармацевтично прийнятний носій. Кристалічна форма сполуки Формули 1 може бути безводною, 20 моногідратом або сесквігідратом. Фармацевтичні композиції винаходу придатні для орального, ректального, парентерального (внутрішньовенного, внутрішньом'язового), трансдермального, назального сублінгвального або підшкірного призначення.
Третє втілення винаходу стосується способів одержання кристалічних форм сполуки Формули 1.
Переважним способом є спосіб одержання кристалічної безводної форми сполуки Формули 1, який включає: сч 25 розчинення сполуки Формули 1 в безводному низькополярному розчиннику; охолодження розчину до Го) температури, при якій більша частина сполуки Формули 1 не є розчинною; і виділення за допомогою фільтрування кристалів, що утворились. Винахід стосується продуктів одержаних за допомогою цього способу.
Переважним способом є спосіб одержання кристалічного моногідрату сполуки Формули 1, який включає: розчинення сполуки Формули 1 в неводному розчиннику, що містить від 0,05 до 1506.95 води; охолодження см 30 розчину до температури, при якій більша частина сполуки Формули 1 не є розчинною; і виділення за допомогою «І фільтрування кристалів, що утворились. Винахід стосується продуктів одержаних за допомогою цього способу.
Переважним способом є спосіб одержання кристалічного сесквігідрату сполуки Формули 1, який включає: со розчинення сполуки Формули 1 в етилацетаті, що містить від 0,1 до 1006.95 води; охолодження розчину до - температури, при якій більша частина сполуки Формули 1 не є розчинною; і виділення за допомогою 35 фільтрування кристалів, що утворились. Винахід стосується продуктів одержаних за допомогою цього способу. і
Четверте втілення винаходу стосується способу лікування бактеріальної або протозойної інфекції у ссавця, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми сполуки Формули 1. Кристалічна форма сполуки Формули 1 може бути безводною, моногідратом або « дю сесквігідратом. з
Визначення с Якщо використовується тут, термін "негігроскопічний", коли використовується при описі композиції, :з» означає, що композиція абсорбує вологу з швидкістю менше ніж приблизно 0,495 протягом 24 годин при відносній вологості 90905.
Якщо дикористовується тут, термін "ссавець", стосується людей, собак і котів. Якщо використовується тут б терміни "бактеріальна інфекція(ї)" і "протозойна інфекція(ї)" включає бактеріальні інфекції і протозойні інфекції, що властиві ссавцям, рибам і птахам, а також захворювання викликані цими бактеріальними інфекціями -і або протозойними інфекціями, що можуть лікуватись або попереджуватись призначенням антибіотиків, таких як бо сполуки представленого винаходу. Такими бактеріальними інфекціями і протозойними інфекціями і захворюваннями викликаними цими інфекціями є наступний перелік: пневмонія, отит середньої оболонки стінки
Її 50 кровоносної судини, синусит, бронхіт, тонзиліт або мастоїдит, що викликані інфекціями бЗігеріососсив "з рпештопіає, Наеторпйиз іп'їцеплгає, Могахейа саїагтаїїв, Зіарпйососсиз ацгеиз або Реріозігеріососсив зврр.: фарингіт, ревматоїдна лихоманка і гломерулонефрит, що викликані інфекцією Зігеріососсиз руодепев, стрептококами Груп С і б, Сіовігідішт аїіріпегіде або АсііпорасіїШз Ппаетоїйісит; респіраторне захворювання, що викликане інфекціями Мусоріазта рпейтопіає, Іедіопейа рпешторпйа, З(геріососсив рпештопіаеє,
Наеторпййз іпйїцеплае або Спіатудіа рпеитопіае; нескладна інфекція шкіри і м'яких тканин, гнійник або
ГФ) остеомієліт і пологова лихоманка, що викликані інфекціями еарпуіососсив ацгецв, 7 зкоогульованими-позитивними стафілококами (наприклад, 5. ерідегтіаІв, 5. петоїйісив, та і.), 5ігеріососсив руодепевз, 5ігеріососсиз адаіасіае, стрептококальними групами С-Е (мілкі-колонії стрептококів), віридансними стрептококами, Согуперасіегішт тіпиізвітит, Сіовігідішт зрр., або Вагіопеїйа Непзеїае; нескладна гостра 60 інфекція сечовивідних шляхів, що викликана Зіарпуіососсиз заргорпуїйсиз або Епіегососсиз зрр.; уретрит і цервецит; і захворювання, що передається статевим шляхом, що викликані інфекціями Спіатуаіа ігаспотаїйів,
Наеторпіиз дисгеуі, Тгеропета раїйдит, Огеаріазта игеауйсицт або Меїізегтіа допоггпеае; захворювання, що викликане токсинами наступних інфекцій 5. ашгеиз (харчове отруєння і синдром токсичного отруєння), або стрептококами Груп А, В і С; виразковикликаємі інфекції Неїїсорасіег рігт, синдром постійної лихоманки, бо викликаний інфекцією Вогтеїйа гесиггепіїв; хвороба Ліма, що викликана інфекцією Вогтеїйа Бигоддопеїт,
кон'юнктивіт, кератит і дакроцистіт, що викликані інфекціями Спіатуаїйа ігаспотаїів, Меїззегіа допоггпоеае, 5. ацгеи5, 5. рпецтопіає, 5. руодепез, Н. іпїцеплае або і ізіегіа зрр.: захворювання розсіяння Мусобасіегійт амішт комплексу (МАС), що викликані інфекцією Мусобрасіегіт амішт або Мусобасіегіт іпігасеїІшіаге; гастроентерит, що викликаний інфекцією Сатруїорасіег |еішпг, кишкова протозоа викликана інфекцією
Сгуріозрогідіпшт зврр.; одонтогенна інфекція, що викликана інфекцією вірідансних стрептококів; постійний кашель, що викликаний інфекцією Вогаейеїйа региззіз; газова гангрена, що викликана інфекцією Сіовігідійт репгіпдепз або Васіегоідез зрр.; і атеросклероз або кардіоваскулярне захворювання, що викликані інфекцією
Спіатуаїа рпешйтопіаеє. Бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими 7/0 інфекціями, можуть бути вилікувані або попереджені у тварин і такими захворюваннями є: бичаче респіраторне захворювання, що викликане інфекцією Р. Нпает., Р, тийосіда, Мусоріазта бБоміз або ВогаейейМа зрр.; захворювання на брюшний тиф самиць, що викликане інфекцією Е. соїї або протозойним (наприклад, кокадія, криптоспорідія, та і.); мастит молочних залоз, що викликаний інфекцією Зіари. ацйгеив, Бігер, ибегіз, Зігер, адаїасіає, Зігер, дуздаїасіає, Кіерзіейа озрр.. Согуперасіегцт або Епіегососсиз зрр.; респіраторне /5 захворювання свиней, що викликане А. ріеиго., Р. Мийосіда або Мусоріазта зрр.; захворювання брюшини свиней, що викликане інфекцією Є. соїї, І амузопіа іпігасеїІШіагіз, ЗаІтопейа або Зегриїйпа ПНуосдуїізіпіегіае; гноїння копит, що викликане інфекцією ЕРизорасіегішт зрр.; метрит самиць, що викликане інфекцією / соїї; волосяні нарости, що викликані інфекцією ЕРизобрасіегішт песгорпогит або Васіегоїдез подозив; почервоніння очей, що викликане інфекцією Могахейа роміз; передчасні пологи, що викликані протозойними (наприклад, неоспоріум); інфекція сечовивідних шляхів у собак і котів, що викликана інфекцією Е. соїг, інфікування шкіри і м'яких тканин у собак і котів, що викликане інфекцією 5(арп. ерідегтідіз, 5їарп. Мі(ептеаіив, соадшцазе пед. Зіарпй або Р. тийосіда і інфекції зубів і ротової порожнини у собак і котів, що викликані інфекцією
АїІсаїденез зрр., Васіегоїдез взрр., Сіовігідішт взрр., Епіегорасіег зрр., Еибрасіегішт, Реріозігеріососсив,
Рогрпуготопаз або РгемоїеМйа. Інші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що сч г Викликаються такими інфекціями, можуть виліковуватись або попереджатись згідно із способом представленого винаходу відповідно до описаного .). Р. Запіога еї аїЇ.,, "Те бЗапіога Сціде То Апіїтісгоріа! ТНегару", 268 (8)
Еадікоп, (Апіїтісгобріа! ТНегару, Іпс., 1996).
Цей винахід грунтується на відкритті трьох окремих поліморфних форм (тобто, кристалічних структур)
СР-472,295. Три поліморфні форми мають неочікувано цінні фізичні властивості, які полегшують виробництво с зо дозованих форм сполуки.
Переважна поліморфна форма сполуки є кристалічною безводною формою. Ця форма має гольчату - (голкоподібну) форму кристалів з помірним двупроменепреломленням. Паралельна злипання спричиняє до со появи рей частих кристалів, і перешкоджає виділенню окремих кристалів придатних для використання в рентгеноструктурному аналізі. Крива 1 приведена вище представляє характеристичну дифракції рентгенівського ї- випромінювання на порошку кристалічної безводної форми. «о
Крива 2 приведена вище представляє характеристичну термограму диференційної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної безводної форми. Спостерігається тільки одна температура зміни, яка має початок приблизно при 193"С. Плавлення під мікроскопом цієї форми СР-472,295 не показує інших змін окрім температури плавлення. «
Особливо переважною властивістю цієї форми є відсутність гігроскопічності. Наступна Крива 7 показує птш) с вимірювання характеристичної гігроскопічності форми: ч Вага (2) - Відносна вологість (5) и?» ола од (22) -1 г
В ооо со ва їз 50 :
Ко)«мг -
Н во о ча 60.00 ооо 10000
Від. вопогість (95) (Ф) 7 ка Крива 7 є характеристичною кривою вимірювання гігроскопічності кристалічного безводного СР-472,295.
Підвищення абсорбції пари вимірювали використовуючи аналізатор МТФ). во З цих і інших даних, визначили, що кристалічний безводний СР-472,295 є негігроскопічним приблизно при відносній вологості 8795 протягом приблизно 72 годин при кімнатній температурі. Ця неочікувана властивість дозволяє зменшити собівартість, полегшити переробку і зберігання лікарського засобу, і полегшити введення точних кількостей лікарського засобу в різноманітні дозовані форми.
Подібно безводній формі, кристалічний моногідрат СР-472,295 також неочікувано є негігроскопічним. Ця 65 форма має форму платівок або агломератів, що утворюється внаслідок накладання платівок і агломерації. Крива
З показує характеристичну дифракції рентгенівського випромінювання на порошку цієї форми. Можна одержати придатні кристали для рентгеноструктурного аналізу; дані одержані після такого аналізу забезпечують одержання структури кристалу, що приведена вище.
На Кривій 4 представлена характеристична термограма ДСК кристалічного моногідрату СР-472,295. ДСК і плавлення під мікроскопом показали, що ця форма починає втрачати воду і перетворюватись у псевдоморфну форму при від приблизно 707С до приблизно 757"С. Цю псевдоморфну форму також можна одержати витримуючи кристалічний моногідрат в вакуумі при кімнатній температурі При нормальному тиску псевдоморфна форма плавиться приблизно при 165"С, і потім швидко перетворюється у кристалічну безводну форму, яка, як показано вище, плавиться приблизно при 19370. 70 Кристалічний моногідрат СР-472,295, подібно кристалічній безводній формі описаній вище, є переважно негігроскопічною. Крива 4 показує вимірювання характеристичної гігроскопічності форми. З цих і інших даних, визначили, що кристалічний моногідрат СР-472,295 є негігроскопічним приблизно при відносній вологості 87905 протягом приблизно 7 днів при кімнатній температурі. Ця неочікувана властивість дозволяє зменшити собівартість, полегшити переробку і зберігання лікарського засобу, і полегшити введення точних кількостей 7/5 лікарського засобу в різноманітні дозовані форми.
На протилежність, псевдоморфна форма одержана внаслідок втрати моногідратом води є гігроскопічною і реабсорбує воду гідратуючись приблизно 4 години, коли зберігається при відносній вологості 8790 при кімнатній температурі.
Кристалічний сесквігідрат СР-472,295 має інші фізичні властивості, ніж дві форми, що були описані вище.
Ця форма має решітчасту кристалічну будову з помірним двопроменепреломленням. Крива 5 показує характеристичну дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку цієї форми.
Подібно моногідрату, ця форма СР-472,295 легко втрачає воду при умовах переробки (наприклад, 25"7С і відносній вологості 7090). Крива б показує характеристичну термограму ДСК кристалічного сесквігідрату
СрР-472,295. ДСК і плавлення під мікроскопом показують, що вода втрачається приблизно при З35"С, з наступною сч ов Ккристалізацією у безводну форму, яка, як описано вище, плавиться приблизно при 1932С.
Кожна з трьох кристалічних форм, описаних тут, може бути одержана з аморфної (тобто, некристалічної) або і) забрудненої СР-472,295. Синтез СР-472,295 описується в МУО 98/56802, який включений сюди в якості посилання.
Переважний спосіб одержання кристалічного безводного СР-472,295 полягає у розчиненні аморфної сполуки с зо В сухому розчиннику або суміші розчинників. Переважним розчинником є гептан, ацетон і ацетонітрил. Можна використати і інші розчинники, такі як етанол, ізопропанол і тетрагідрофуран, але спостерігається тенденція - до утворення суміші продуктів - безводної форми, моногідрату і сесквігідрату. Переважно, розчинник со нагрівають, аморфна сполука розчиняється в ньому до точки, що приблизно дорівнює точці насичення, і одержаний розчин залишають охолоджуватись до температури, при якій значна частина сполуки є нерозчинною - зв В суміші розчинників. Кристали відокремлюють фільтруванням і сушать на повітрі. «о
Кристалічну безводну форму також можна одержати за допомогою дифузійної кристалізації. Наприклад, один або більшу кількість розчинників, що змішуються, в яких СР-472,295 погано розчиняється, додають до розчину в якому розчинений аморфний СР-472,295.
Інший спосіб одержання кристалічного безводного СР-472,295 включає дегідратацію кристалічної форми « Моногідрату сполуки. Це можна здійснити при нагріванні, необов'язково, при пониженому тиску. з с Кристалічний моногідрат СР-472,295 можна виділити з розчинника або суміші розчинників, які містять деяку . кількість води, переважно, від приблизно 0,05 до приблизно 15 9506. води, більш переважно від приблизно 1 до а приблизно 109506. води. За винятком етилацетату, виділення цієї форми не відбувається внаслідок полярності розчинника. Переважний спосіб виділення моногідрату включає нагрівання суміші розчинників, таких як етанол/109о води або ізопропіловий етер/195 води, розчинення аморфного СР-472,295 в суміші, одержуючи б насичений або близький до насичення розчин і подальше охолодження суміші до температури, при якій значна частина сполуки є нерозчинною в суміші розчинників. Кристали відокремлюють фільтруванням і сушать на
Ш- повітрі.
Го! Кристалічний сесквігідрат СР-472,295 також можна виділити з вологих розчинників використовуючи 5р загальновідомі способи кристалізації. Однак, переважно, його одержують шляхом розчинення аморфного пи СР-472,295 при нагріванні в етилацетаті, що містить від приблизно 1 до приблизно 109506. води, більш з переважно від приблизно 2 до приблизно 69боб. води, і охолодження одержаної суміші до температури, при якій значна частина сполуки є нерозчинною в розчиннику. Кристали відокремлюють фільтруванням.
Фармацевтичні рецептури і способи лікування 5Б Сполуки винаходу (тобто, кристалічний безводний СР-472,295, кристалічний моногідрат СР-472,295 і кристалічний сесквігідрат СР-472,295; надалі "активні сполуки"), можуть бути призначені будь-яким шляхом - (Ф, орально, ректально, парентерально (тобто, внутрішньовенно, внутрішньом'язово), трансдермально, букально, ка еублінгвально і підшкірно. Загалом, активні сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0,2мг на кг ваги тіла на день (мг/кг/день) до приблизно 200Омг/кг/день, в одиничній або розподіленій бо дозах (тобто від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 1мг/кг/день до приблизно 10Омг/кг/день, і найбільш переважно рівень доз макролідного антибіотику лежить в інтервалі від приблизно 2 мг/кг/день до приблизно Б5Омг/кг/день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду, який лікують (наприклад, б5 люди які страждають від бактеріальної і протозойної інфекції) та його індивідуальної реакції на макролідний антибіотик, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня.
Активні сполуки можуть бути призначені самостійно або в комбінації з рармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, активні сполуки можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними 70 носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах /5 З рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг. 95 до 7Оваг. 95.
Для орального призначення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплекси силікатів, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути сч бкомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими і) розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.
Крім того, загальні дозовані форми представлені вище сполук винаходу можна призначати у вигляді композицій з контрольованим вивільненням і/або систем здатних вивільнювати активну сполуку з потрібною с зо швидкістю підтримуючи постійну фармакологічну активність протягом бажаного проміжку часу. Такі дозовані форми забезпечують доставку лікарського засобу в тіло заздалегідь визначений проміжок часу і таким чином - підтримують рівень лікарського засобу в терапевтичному інтервалі тривалий проміжок часу, порівняно з со загальновідомими рецептурами з неконтролюємими вивільненням. Придатні фармацевтичні композиції з контролюємими вивільненням і засоби введення, що можуть бути пристосовані для призначення активних - зв сполук винаходу описані в патентах США Мо: 3,847,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200; 4,008,719; Ге 4,687,610; 4,769,027; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548 5,073,543; 5,639,476; 5,354,566 і 5,733,566, описи яких включені сюди в якості посилання. Наприклад, активні сполуки можна зв'язати з різними біодеградуємими полімерами, що є корисними при контролюванні вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімери полімолочної і полігліколевої кислоти, « поліепсілонкапролактон, полігідроксимасляна кислота, співполімери полімолочної і полігліколевої кислоти, з с поліепсілонкапролактон, полігідроксимасляна кислота, поліортоетери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрилати і гілрогелі крос-зв'язаних амфіпатичних блокспівполімерів. ;» Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному, або в арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться
Ге» ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. ш- Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, о добре відомими фахівцю в даній галузі.
Крім того, також можливе призначення активних сполук даного винаходу місцево при лікуванні запальних о захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і
Ге т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.
Для призначення тваринам іншим ніж людина, таким як велика рогата худоба або свійські тварини, активні сполуки можуть вводитись в їжу тварин або орально у вигляді рідких композицій для вливання.
Активні сполуки можуть також призначатись у формі ліпосомної кормової системи, таких як, маленькі моношарові пухирці, великі моношарові пухирці і багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути одержані з
Ф) різноманітних фосфоліпідів, таких як, холестерол, стеариламін або фосфатідилхоліни. ка Активні сполуки можуть також бути зв'язані з розчинними полімерами, що використовуються в якості носія лікарського засобу. Таким полімером може бути полівінілпіролідин, співполімер пірану, бо полігідроксипропілметакриламідфеніл, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксид-полілізин заміщений залишком палмітоілу.
Додаткові нові і необмежуючи аспекти композицій речовин винаходу забезпечуються Прикладами.
Приклади
Приклад 1: Одержання кристалічного безводного СР-472,295 65 Приблизно 20мг аморфного СР-472,295, одержали згідно способу МУО 98/56802, поміщали в попередньо подряпані 71 горлі колби. Для кристалізації використовували діетіловий етер, ацетонітрил, ацетон,
метилізобутилкетон (МІБК), трет-бутилметиловий етер (МТБЕ) і бензол.
Аморфну сполуку в кожній колбі розчиняли додаючи малу кількість нагрітого розчинника. Колби залишали охолоджуватись до кімнатної температури; і спостерігали утворення кристалів (білі голки) в ацетоні, ацетонітрилі і МІБК.
Також кристали одержували використовуючи дифузійну кристалізацію, в якій в якості дифузійного розчинника використовували діетиловий етер, і етилацетат, етанол, ацетонітрил, н-пропанол і МІБК використовували в якості основного розчинника. Спостерігався ріст кристалів в системі етанол/діетиловий етер.
Приклад 2: Одержання кристалічного моногідрату СР-472,295 76 Одержували насичений водою розчин діетилового етеру (0,906.95 води) збовтуючи діетиловий етер з водою.
Водний шар відокремлювали і органічний шар фільтрували одержуючи прозорий розчин до якого до насичення додавали СР-472,295. При вистоюванні при кімнатній температурі протягом 1 хвилини з розчину випадав кристалічний моногідрат.
Кристалічний моногідрат також можна одержати шляхом розчинення аморфного СР-472,295 в 2мл 7/5 насиченого водою МТБЕ до насичення, і потім декантували розчин. Сполука випадала з декантованого розчину при стоянні при кімнатній температурі протягом приблизно 15 хвилин.
Приклад 3: Кристалічна структура кристалічного моногідрату СР-472,295
Зразок кристалу одержували використовуючи спосіб Прикладу 2 (діетиловий етер) досліджували і 1 А дані знімали використовуючи дифрактометр Зіетепз КЗКАЛ/. Коефіцієнти атомного розсіювання брали з 20 Міжнародна таблиця з рентгеноструктурної кристалографії, т. ІМ, стор. 55, 99, 149, (Віптпіпойат: Купосі Ргезв, 1974). Всі кристалографічні розрахунки здійснювали використовуючи систему ЗНЕЇХТІ, дивіться, Зпеїагіск.
О.М., ЗНЕЇХТІ, Овег Мапиаї. Місоїе( Іпвігитепі Со., 1981. Всі дані дифрактометру знімали при кімнатній температурі.
Зразок для дослідження структури, яку одержували за допомогою цих способів, очищали як прийнято. с ов Різниця відбитків показували кристалізаційну воду. Де можливо розраховували положення воднів. Водні метилів і водні на азоті і кисні розташовували використовуючи змінену методику Фур'є. Параметри воднів додали до і) розрахованих коефіцієнтів структури, але не уточнювали. Зсуви розраховували в кінцевому циклі кращих найменших квадратів і всі вони були менше ніж 0,1 їх відповідних стандартних відхилень, і кінцевий К індекс був 6,2995. Кінцева різниця Фур'є не показувала брак або надлишок електронної щільності. с зо Параметри кристалу приведені в Таблиці 1 вище. Деякі атомні координати і ізотропічні термальні параметри визначали з даних приведених в Таблиці 2. « с
М зв о « 4 З є . »
Ф
І. со вою їз о з во бо (260) 11128(4) 5662(3) 10254(3) 139(1)
о і см 5 о с
Деякі визначені з даних кристалу довжини зв'язків приведені в Таблиці 3. «г со щ зв Ф « з З с з з
Ф
- со т 9 з й о ю во 65 Деякі визначені з даних кристалу кути зв'язків приведені в Таблиці 4.
о і см о сч зо « со м з щі
Claims (24)
- « Формула винаходу - с : » 1. Кристалічна форма сполуки формули 1: сн НС. СН, 7 М т Ф мно ОН но, -і НС, т сн, о НО, й дО тою о; сн, НО хе їз не сн, о сн о. СН, сн з М З Н итесн ко) - Он нс о бо сн,
- 2. Кристалічна форма згідно з пунктом 1, де згадана кристалічна форма є безводною, моногідратом або 65 сесквігідратом.
- З. Кристалічна форма згідно з пунктом 1, яка має наступні характеристичні піки дифракції рентгенівського випромінювання на порошку виражені в 26: приблизно 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 і 21.
- 4. Кристалічна форма згідно з пунктом З, яка має дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що характеризується: 15000 1 . 12000- заоооі 1000 10000. г: 90 х о 7000 ч О о во Ії кої - 000 2000 100 а 45 Б 7 4 9 10111213341518171619202122232425252728293031323334 35363734 38 Шкала - 20 І
- 5. Кристалічна форма згідно з пунктом 1, яка має спектр диференційної скануючої калориметрії, що характеризується початком плавлення приблизно при 75" і приблизно при 1932С.
- в 6. Кристалічна форма згідно з пунктом 5, яка має наступний спектр диференційної скануючої калориметрії: с . (8) , 1 ше с « с 10 - ! м . - Я (се) Я ' Початок 113.57 "6 Пік 196.16 20 ші с іо во 00 120 мо ло зо 200 220 2ю 20 2ю Є "з Я 5 10 15 го 25 зо зб о 45 мін п
- 7. Кристалічна форма згідно з пунктом 1, яка є негігроскопічною протягом приблизно 72 годин, коли Зберігається при відносній вологості приблизно 8796 і 2576. Ге»!
- 8. Кристалічна форма згідно з пунктом 1, яка має наступні характеристичні піки дифракції рентгенівського випромінювання на порошку виражені в 26: приблизно 6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 14,6, 17,8 і 19,5.
- 9. Кристалічна форма згідно з пунктом 8, яка має дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що (ее) характеризується: їз 50 Ко) Ф) іме) бо б5 во - 6000 - - - ж | . х БОЮ і й ,о . 4000 | І їй ! . 30005 : ! 2000 ' ше! і р Іл ! і о ї й . 456 7 8 91011121314151617 18192021 2223 24252627282930 3132 33343536 3738 3940 Шкала - 28 с
- 10. Кристалічна форма згідно з пунктом 1, де параметри кристалічної решітки є такими, що приведені в (о) таблиці 1.
- 11. Кристалічна форма згідно з пунктом 10, де атоми розташовані в положеннях відносно початку координат елементарної комірки, як представлено в таблиці 2, довжини зв'язків, як представлено в таблиці З, або кутами сч між зв'язками, як представлено в таблиці 4.
- 12. Кристалічна форма згідно з пунктом 11, яка має наступну структуру окремого кристалу: «С . с ів! а о с С45 со тла - оно о со у а (се) І де - офО- У КЗ са ие се ро оо се? « пу аз - сз 05 о В сич? Ь ов осдуиєюр уо но) с (з ші Ту; 4, шо з іч ра код уд " ст са ВУЄ и Дьні см р » Фе як я 7 у и щ І ай ут с ЧА - е ль йо ОМ 4 С дн КСЗІ сю Кн сво Чусз ЗИ сг ГИ "вк (З У й а А ово о- се. АК . св сту. и В жк с у со о ду свід 20 оно С ов» ці їх с сг Ку сам де (дня - Гм сво анна я й (Ф, -- І т 9
- 13. Кристалічна форма згідно з пунктом 12, яка має наступний спектр диференційної скануючої калориметрії: 60 б5' . шк! Початок 175.6920 - Пік 176.8776 ! 10 мВ : І БІ |/ Й ч п Ї Початок м8, я | Початок 193.48 С їк Пік 196.21 вв 400 з20 40 о 460 200 220 мо мю сю с о ; 10 1 20 25 за 35 «0 45
- 14. Кристалічна форма згідно з пунктом 1, яка має наступні характеристичні піки дифракції рентгенівського випромінювання на порошку виражені в 29: приблизно 5,2, 7,4, 11,2, 11,7, 12,3, 12,9, 14,9, 15,4, 16,7 і 17,9.
- 15. Кристалічна форма згідно з пунктом 14, яка має дифракцію рентгенівського випромінювання на порошку, що характеризується: 13000. . с зеюсо 1 о вової во ! с ти - І « ч 500 т (ее) Що Босю о 4009 - опо (Се) 2000 1000 . « 9 - 4 567 8 91011121314151817101920212223242526272829303132333435383738 3940 с Шкала -26 ;»
- 16. Кристалічна форма згідно з пунктом 11, яка має спектр диференційної скануючої калориметрії, що характеризується початком плавлення приблизно при 1017С.
- 17. Кристалічна форма згідно з пунктом 11, яка має наступний спектр диференційної скануючої калориметрії:б . -І со . їз 50 що) 10 . мив . і) Початок101.25 25 Початок195.94 26 юю Пік зо2.81ис Пік 198.6470 о во 00 лфо о о чвоею 2 8ю рю г о 60 ) 5 16 15 20 25 Зо з5 ю 25 мін
- 18. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму сполуки формули 1 і фармацевтично прийнятний носій.
- 19. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 18, де кристалічна форма є безводною, моногідратом або 65 сесквігідратом.
- 20. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 18, де згадана фармацевтична композиція придатна для орального, ректального, парентерального (внутрішньовенного, внутрішньом'язового), трансдермального, назального, сублінгвального або підшкірного введення.
- 21. Спосіб одержання кристалічної безводної форми, моногідрату або сесквігідрату сполуки формули 1, при якому проводять: розчинення сполуки формули 1 в, відповідно, безводному розчиннику, неводному розчиннику або етилацетаті; охолодження розчину до температури, при якій більша частина сполуки формули 1 не є розчинною; і виділення за допомогою фільтрування кристалів, що утворились. 70
- 22. Продукт одержаний за способом згідно з пунктом 21.
- 23. Спосіб лікування бактеріальної або протозойної інфекції у ссавця, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми сполуки формули 1.
- 24. Спосіб згідно з пунктом 23, де кристалічна форма є безводною, моногідратом або сесквігідратом. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с « (ее) ча (Се) -с . и? (о) -І (ее) щ» Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13464499P | 1999-05-18 | 1999-05-18 | |
| PCT/IB2000/000463 WO2000069874A1 (en) | 1999-05-18 | 2000-04-14 | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67842C2 true UA67842C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=22464300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001117852A UA67842C2 (uk) | 1999-05-18 | 2000-04-14 | Кристалічні форми макролідного антибіотика |
Country Status (43)
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| ATE243703T1 (de) | 2000-01-27 | 2003-07-15 | Pfizer Prod Inc | Antibiotische azalid-zusammensetzungen |
| WO2002088158A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
| EP1435359A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-07 | Alembic Limited | A process for the purification of roxithromycin |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| TW201038277A (en) * | 2009-01-30 | 2010-11-01 | Glaxosmithkline Zagreb | Anti-inflammatory macrolide |
| EP2402355A1 (en) * | 2010-07-01 | 2012-01-04 | Novartis AG | Crystalline anhydrous forms II and III of Tulathromycin |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN106008622A (zh) * | 2016-08-02 | 2016-10-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素新晶型及其制备 |
| CN109942652B (zh) * | 2017-12-21 | 2022-04-26 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066324C1 (ru) * | 1987-07-09 | 1996-09-10 | Пфайзер Инк. | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5844105A (en) * | 1996-07-29 | 1998-12-01 | Abbott Laboratories | Preparation of crystal form II of clarithromycin |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
-
2000
- 2000-04-14 JP JP2000618290A patent/JP3897983B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 EA EA200100984A patent/EA003417B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 BR BR0011300-0A patent/BR0011300A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 SK SK1647-2001A patent/SK16472001A3/sk unknown
- 2000-04-14 CA CA002372206A patent/CA2372206C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 DK DK00914336T patent/DK1189912T3/da active
- 2000-04-14 PT PT00914336T patent/PT1189912E/pt unknown
- 2000-04-14 CN CNB008077029A patent/CN1203084C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 YU YU76601A patent/YU76601A/sh unknown
- 2000-04-14 HU HU0201341A patent/HUP0201341A3/hu unknown
- 2000-04-14 OA OA1200100283A patent/OA11876A/en unknown
- 2000-04-14 CZ CZ20014120A patent/CZ20014120A3/cs unknown
- 2000-04-14 AT AT00914336T patent/ATE392427T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 WO PCT/IB2000/000463 patent/WO2000069874A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-14 DE DE60038610T patent/DE60038610T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 PL PL00353316A patent/PL353316A1/xx unknown
- 2000-04-14 EP EP00914336A patent/EP1189912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 AU AU35729/00A patent/AU772283B2/en not_active Ceased
- 2000-04-14 ES ES00914336T patent/ES2302689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 AP APAP/P/2001/002325A patent/AP2001002325A0/en unknown
- 2000-04-14 IL IL14594600A patent/IL145946A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-14 KR KR10-2001-7014687A patent/KR100474229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 UA UA2001117852A patent/UA67842C2/uk unknown
- 2000-04-14 NZ NZ514765A patent/NZ514765A/en unknown
- 2000-04-14 MX MXPA01011914A patent/MXPA01011914A/es active IP Right Grant
- 2000-04-25 HN HN2000000056A patent/HN2000000056A/es unknown
- 2000-05-02 US US09/563,792 patent/US6583274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-05 PA PA20008495001A patent/PA8495001A1/es unknown
- 2000-05-12 TW TW089109175A patent/TWI225066B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 UY UY26144A patent/UY26144A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 MY MYPI20002125A patent/MY133397A/en unknown
- 2000-05-16 PE PE2000000459A patent/PE20010151A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 AR ARP000102353A patent/AR020030A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 MA MA25979A patent/MA26735A1/fr unknown
- 2000-05-17 TN TNTNSN00103A patent/TNSN00103A1/fr unknown
- 2000-05-17 GT GT200000072A patent/GT200000072A/es unknown
- 2000-05-17 DZ DZ000086A patent/DZ3043A1/xx active
-
2001
- 2001-10-15 IL IL145946A patent/IL145946A/en unknown
- 2001-10-26 IS IS6127A patent/IS6127A/is unknown
- 2001-11-15 ZA ZA200109420A patent/ZA200109420B/xx unknown
- 2001-11-16 NO NO20015598A patent/NO320195B1/no unknown
- 2001-11-16 HR HR20010849A patent/HRP20010849A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 BG BG106150A patent/BG106150A/bg unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107017.2A patent/HK1045521B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2310886T3 (es) | Nueva forma cristalina de azitromicina. | |
| RU2478643C2 (ru) | Макроциклические полиморфы, композиции, содержащие такие полиморфы, и способы их применения и получения | |
| KR101626506B1 (ko) | 에리트로마이신염의 수화물, 그의 제조방법 및 용도 | |
| HRP980571A2 (en) | 9-amino-3-keto erythromycin derivatives | |
| BRPI9915480B1 (pt) | azalídeos de 13 membros, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, método para sua preparação bem como seus usos. | |
| KR20120037916A (ko) | 항균 활성을 갖는 케톨라이드 | |
| UA67842C2 (uk) | Кристалічні форми макролідного антибіотика | |
| CN110869373A (zh) | 抗生素抗性破坏剂 | |
| SK13972001A3 (sk) | Erytromycínové deriváty | |
| EP1113008A1 (en) | 4-oxo-2-ureido-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives useful as antibacterial and antiprotozoal agents | |
| ES2222966T3 (es) | Macrolidos antibioticos. | |
| JP2004529921A (ja) | ロイコマイシンから誘導された９−アミノ−１４員環マクロライド | |
| CN117203208A (zh) | 靶向活化与失活态kras g12d的抑制剂 | |
| EP4056570A1 (en) | Eed inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| CA2343344A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| UA74887C2 (en) | A crystalline form of azythromycin | |
| CA2398848C (en) | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria | |
| AU2012244278B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| JP2022515196A (ja) | プロテインキナーゼ活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 | |
| JP2008540432A (ja) | ６−１１橋かけオキシムエリスロマイシン誘導体 |