UA74887C2 - A crystalline form of azythromycin - Google Patents
A crystalline form of azythromycin Download PDFInfo
- Publication number
- UA74887C2 UA74887C2 UA20031110541A UA20031110541A UA74887C2 UA 74887 C2 UA74887 C2 UA 74887C2 UA 20031110541 A UA20031110541 A UA 20031110541A UA 20031110541 A UA20031110541 A UA 20031110541A UA 74887 C2 UA74887 C2 UA 74887C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azithromycin
- peaks
- crystalline
- ppm
- solid
- Prior art date
Links
- MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N Azythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)(O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](C[C@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H]1C)(C)O)CC)[C@@H]1C[C@](C)(OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N 0.000 title abstract 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 231
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 231
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 40
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 38
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- 101100206695 Rattus norvegicus Thoc6 gene Proteins 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 19
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 6
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 mono-methyl-tert-butyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 description 1
- PIOVGSBSKHQCIJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,5,6-pentamethylbenzene Chemical compound CCC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C PIOVGSBSKHQCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 241000724822 Teia Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003984 copper intrauterine device Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 238000013481 data capture Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 101150024162 eptB gene Proteins 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Цей винахід стосується кристалічних форм азитроміцину. Азитроміцин є комерційно доступним і ефективним 2 антибіотиком для лікування широкого переліку бактеріальних інфекцій. Кристалічна форма цього винаходу також є корисними як антибіотики для ссавців, включаючи людей, також як і для риб і птахів. Азитроміцин має наступну структурну формулу:This invention relates to crystalline forms of azithromycin. Azithromycin is a commercially available and effective 2 antibiotic for the treatment of a wide range of bacterial infections. The crystalline form of the present invention is also useful as antibiotics for mammals, including humans, as well as for fish and birds. Azithromycin has the following structural formula:
НN
Нау ЗNau Z
СН; чеSN; what
Кз НО,,Kz NO,,
Н с та, к М М он н.с, 2 -сН,N s ta, k M M on n.s, 2 -sH,
Шо о тенSho o ten
НО», -О КІ м сч о о, о; сн сн, "BUT", -О КИ m сх о о, о; sleep sleep, "
Н м зо сн, з й їж о " со 7. ОН ке; з не | - сн.N m zo sn, z y izh o " so 7. ON ke; z ne | - sn.
Азитроміцин описаний і заявлений |в патентах ОЗ 4,517,359 і 4,474,768). Він також відомий як 9-деоксо-За-аза-За-метил-За-гомоеритроміцин А. ші с Іншими патентами або заявками на патенти, які безпосередньо або небезпосередньо стосуються "з азитроміцину є: (ЕР 298,6501, який стосується дигідрату азитроміцину; (патент 05 4,963,531), який стосується " способу лікування видів штаму Тохоріазта допаїї; (патент 05 5,633,0061), який стосується жувальних таблеток або рідких суспензій, що мають зменшену гіркоту; (патент 5 5,686,587|, який стосується проміжної сполуки корисної у одержанні азитроміцину; (патент ОБ 5,605,889), який стосується оральної дозованої форми із - зменшеним "харчовий ефект" обумовленим введенням азитроміцину; (патент ОБ 6,068,859), який стосується їз дозованої форми з контрольованим вивільненням, що містить азитроміцин; (патент 5 5,498,699), який стосується композиції, що містить азитроміцин в комбінації з бівалентними або тривалентними металами; (ЕР (о) 925,789), який стосується способу лікування інфекцій очей; заявка |на китайський патент СМ 1123279А), яка со 50 стосується водорозчинних солей азитроміцину; заявка на (китайський патент СМ 1046945С, яка стосується подвійної дигідрофосфатно натрової солі азитроміцину; заявка (на китайський патент СМ 1114960А), яка "ч стосується кристалів азитроміцину, заявка (на китайський патент СМ 1161971АЇ, яка стосується кристалів азитроміцину; заявка (на китайський патент СМ 1205338АЇ, яка стосується способу одержання водорозчинних солей азитроміцину; (міжнародна заявка УМО 00/32203), яка стосується етанолату азитроміцину; і |Європейська заявка на патент ЕР 984,020), яка стосується моногідрату клатратізопропанолу азитроміцину. о Представлений винахід стосується кристалічних форм азитроміцину. Як тут використовується, термін "кристалічна форма(и)" або форма(и)", якщо не вказано інше, означає одну або більшу кількість кристалічних іме) форм азитроміцину.Azithromycin is described and claimed in US patents 4,517,359 and 4,474,768). It is also known as 9-deoxo-Za-aza-Za-methyl-Za-homoerythromycin A. Other patents or patent applications that directly or indirectly relate to azithromycin are: (EP 298,6501, which relates to azithromycin dihydrate ; (Patent 05 4,963,531), which relates to "a method of treating Tochoriastha dopaii species; (Patent 05 5,633,0061), which relates to chewable tablets or liquid suspensions having reduced bitterness; (Patent 5,686,587|, which relates to an intermediate compound useful in preparations of azithromycin; (OB patent 5,605,889), which relates to an oral dosage form with a reduced "food effect" due to the introduction of azithromycin; (OB patent 6,068,859), which relates to a controlled-release dosage form containing azithromycin; (patent 5,498,699), which relates to a composition containing azithromycin in combination with bivalent or trivalent metals; (EP (o) 925,789) which relates to a method of treating eye infections; Chinese patent application CM 1 123279A), which so 50 refers to water-soluble salts of azithromycin; application for (Chinese patent CM 1046945C, which relates to the double dihydrogen phosphate sodium salt of azithromycin; application (for Chinese patent CM 1114960A), which relates to azithromycin crystals, application (for Chinese patent CM 1161971AI, which relates to azithromycin crystals; application (for Chinese patent CM 1205338AI, which relates to a method of obtaining water-soluble salts of azithromycin; (international application UMO 00/32203), which relates to ethanolate of azithromycin; and |European patent application EP 984,020), which relates to clathrateisopropanol monohydrate of azithromycin. o The presented invention relates to crystalline forms of azithromycin. How as used herein, the term "crystalline form(s)" or "form(s)", unless otherwise indicated, refers to one or more crystalline forms of azithromycin.
Зокрема, представлений винахід стосується кристалічної форми азитроміцину. В де згадану кристалічну 60 форму вибирають з форм С,О,Е, Е, о, Н, У, М, М, О, Р, О і К, де згадані форми є такими як визначено тут.In particular, the presented invention relates to the crystalline form of azithromycin. Where said crystalline form 60 is selected from the forms C, O, E, E, O, H, Y, M, M, O, P, O and K, wherein said forms are as defined herein.
Форми БЕ, 0, Н, У, М, М, О і Р належать до родини І азитроміцину і належать до моноклінної просторової групи Р2 4 з розмірами комірки а-16,3-40,3 Е, 6Б-16,20,3 Е, с-18,4--0,3 Е і бета-109-22, Форми С, О, Е і К належать до родини ЇЇ азитроміцину і належать до орторомбічної просторової групи Р212412414 з розмірами комірки а-8,9-0,4Forms BE, 0, H, U, M, M, O and P belong to the I family of azithromycin and belong to the monoclinic space group P2 4 with cell sizes a-16.3-40.3 E, 6B-16.20.3 E, c-18.4--0.3 E and beta-109-22, Forms C, O, E and K belong to the HER family of azithromycin and belong to the orthorhombic space group P212412414 with cell dimensions a-8.9-0 ,4
Е, Б-12,9--0,5 Е і с-45,8--0,5 Е. Форма О відрізняється від форм родин | і ЇЇ. бо Форма Б азитроміцину має формулу Сзв8Н72М2О42.Н»О.0,5С2НБОН в монокристалічній структурі і є моногідратом гемі-етанолового сольвату азитроміцину. Крім того, Форма Е характеризується вмістом 2-5ваг.9о води і 1-4ваг.9о етанолу в порошкових зразках і має 26 піки в порошковій дифрактограмі як визначено в Таблиці 9. Спектр ЗС ттЯМР (твердотільний ядерний магнітний резонанс) форми Е має два піки з хімічним зсувом приблизно при 179-1м.ч., є при 179,5-0,2м.ч. і 178,6-0,2м.ч., групу з п'яти піків між 6,4-11,О0м.ч., піки етанолу при 58,040,5м.ч. і 17,2-0,5м.ч4.. Піки розчинника можуть бути широкими і мати відносне слабку інтенсивність.E, B-12.9--0.5 E and c-45.8--0.5 E. Form O differs from the forms of families | and HER. because Form B of azithromycin has the formula Сзв8Н72М2О42.Н»О.0.5С2НБОН in a single crystal structure and is a monohydrate of hemi-ethanolic solvate of azithromycin. In addition, Form E is characterized by the content of 2-5 wt.9o of water and 1-4 wt.9o of ethanol in the powder samples and has 26 peaks in the powder diffraction pattern as defined in Table 9. The tNMR (solid-state nuclear magnetic resonance) spectrum of Form E has two peaks with a chemical shift at approximately 179-1 m.h., is at 179.5-0.2 m.h. and 178.6-0.2 ppm, a group of five peaks between 6.4-11.O0 ppm, ethanol peaks at 58.040.5 ppm. and 17.2-0.5 m.h4.. Solvent peaks can be broad and have a relatively weak intensity.
Винахід також стосується, по суті, чистої форми Е азитроміцину, форми Е азитроміцину, по суті, вільної від форми С азитроміцину і форми Е азитроміцину, по суті, вільної від дигідрату азитроміцину.The invention also relates to essentially pure form E of azithromycin, form E of azithromycin essentially free of form C of azithromycin and form E of azithromycin essentially free of azithromycin dihydrate.
Винахід, крім того, стосується способів одержання форми Е азитроміцину шляхом обробки азитроміцину етанолом до повного розчинення при 40-702С і охолодження із зменшенням вмісту етанолу або додавання води для викликання кристалізації. Також включає способи виготовлення, по суті, чистої форми Е азитроміцину, форми Е азитроміцину, по суті, вільної від форми С азитроміцину і форми Е азитроміцину, по суті, і вільної від дигідрату азитроміцину.The invention, in addition, relates to methods of obtaining form E of azithromycin by treating azithromycin with ethanol until complete dissolution at 40-702C and cooling with a decrease in the ethanol content or adding water to cause crystallization. Also includes methods of making substantially pure form E of azithromycin, form E of azithromycin substantially free of form C of azithromycin, and form E of azithromycin substantially free of azithromycin dihydrate.
Форма С азитроміцин має формулу Сз8Н72М2О12. 1,5Н2О в монокристалічній структурі і є сесквігідратом азитроміцину. Крім того, форма (с характеризується вмістом 2,5-бвагбо води і «МТваг.бо органічного розчинника(ів) в порошкових зразках і має 29 піки в порошковій дифрактограмі як визначено в Таблиці 9.Form C of azithromycin has the formula Cz8H72M2O12. 1.5H2O in a single crystal structure and is the sesquihydrate of azithromycin. In addition, form (c) is characterized by the content of 2,5-bvagbo of water and "MTvag.bo of organic solvent(s) in the powder samples and has 29 peaks in the powder diffraction pattern as defined in Table 9.
Спектр 132 ттЯМР форми С має один пік з хімічним зсувом приблизно при 179--1м.ч., пік при 179,5-0,2м.ч. (може бути присутнє розщеплення «0,Зм.ч.), і групу з п'яти піків між 6,3 і 11,0м.ч..The 132 tNMR spectrum of form C has one peak with a chemical shift at approximately 179--1 ppm, a peak at 179.5-0.2 ppm. (splitting "0.Zm.h." may be present), and a group of five peaks between 6.3 and 11.0 m.h..
Винахід також стосується, по суті, чистої форми С азитроміцину, і форми о азитроміцину, по суті, вільну від дигідрату азитроміцину.The invention also relates to essentially pure form C of azithromycin, and form o of azithromycin essentially free of azithromycin dihydrate.
Винахід, крім того, стосується способів одержання, по суті, чистої форми С азитроміцину і форми о азитроміцину, по суті, вільної від дигідрату азитроміцину шляхом обробки азитроміцину сумішшю метанолу і сч ре води або ацетону і води до повного розчинення при 40-602С і охолодження для викликання кристалізації.In addition, the invention relates to methods of obtaining essentially pure form C of azithromycin and form o of azithromycin, essentially free of azithromycin dihydrate by treating azithromycin with a mixture of methanol and water or acetone and water until complete dissolution at 40-602C and cooling to induce crystallization.
Форма Н азитроміцину має формулу Сз8Н72М2О15-Н».О.СзНавОН»Ь є моногідратом гемі-1,2-пропандіольного о) сольвату азитроміцину.Form H of azithromycin has the formula Cz8H72M2O15-H».O.CzNavOH»b is the monohydrate of hemi-1,2-propanediol o) solvate of azithromycin.
Форма .) азитроміцину має формулу СзвН72М2О12-Н»О.0,5С3Н7ОН в монокристалічній структурі, і є моногідратом гемі-н-пропанольного сольвату азитроміцину. Крім того, форма .) характеризується присутністю че зо 2-оваго води і 1-бваг.бо 1-пропанолу в порошкових зразках і має 260 піки в порошковій дифрактограмі як визначено в Таблиці 9. Спектр С ттЯМР форми ./ має два піки з хімічним зсувом приблизно при179-1м.ч., що со є 179,60,2м.ч. і 178,4-0,2м.ч., групу з п'яти піків між 6,6 і 11,7м.ч. і піком н-пропанолу при 25,2 -0,4м.ч.. Пік розчинника може бути широким і мати відносно слабку інтенсивність. «Form .) of azithromycin has the formula СзвН72М2О12-Н»О.0.5С3Н7ОН in a single crystal structure, and is a monohydrate of hemi-n-propanol solvate of azithromycin. In addition, the form .) is characterized by the presence of 2-water and 1-bva.bo 1-propanol in the powder samples and has 260 peaks in the powder diffraction pattern as defined in Table 9. The C tNMR spectrum of the form ./ has two peaks with a chemical shift approximately at 179-1 m.h., which is 179.60.2 m.h. and 178.4-0.2 m.h., a group of five peaks between 6.6 and 11.7 m.h. and the peak of n-propanol at 25.2 -0.4 ppm. The peak of the solvent can be broad and have a relatively weak intensity. "
Винахід, крім того, стосується способів одержання форми .) шляхом обробки азитроміцину н-пропанолом доIn addition, the invention relates to methods of obtaining the form .) by treating azithromycin with n-propanol to
Зо повного розчинення при 25-552С; і охолодження шляхом додавання води для викликання кристалізації. -From complete dissolution at 25-552C; and cooling by adding water to induce crystallization. -
Форма М азитроміцину має формулу СзвН72М2О12.НьО.0,5С3Н7ОН ії є моногідратом гемі-ізопропанольного сольвату азитроміцину. Крім того, форма М характеризується вмістом 2-5ваг.9о води і 1-4ваг.9о 2-пропанолу в порошкових зразках і має 20 піки в порошковій дифрактограмі як визначено в Таблиці 9. Спектр С ттЯМР « форми М має один пік з хімічним зсувом приблизно при 179--1м.ч., що знаходиться при 179,6 -0,2м.ч., пік при | вище . 2, , - 41,9-40,2м.ч. і групу з шести піків між 6,9 і 16,4м.ч. і пік ізопропанолу при 26,0--0,4м.ч.. Пік розчинника може бути с широким і мати відносно слабку інтенсивність. :з» Винахід також стосується, по суті, чистої форми М азитроміцину, форми М азитроміцину, по суті, вільної від форми С азитроміцину і форми М азитроміцину, по суті, вільної від дигідрату азитроміцину. 15 Винахід, крім того, стосується способів одержання по суті, чистої форми М азитроміцину, форми М -1 азитроміцину, по суті, вільної від форми с азитроміцину і форми М азитроміцину, по суті, вільної від дигідрату азитроміцину шляхом обробки азитроміцину ізопропанолом до повного розчинення при 40-60 ес |і ве зменшення кількості ізопропанолу з наступним охолодженням або охолодженням з наступним додаванням води оо для викликання кристалізації.Form M of azithromycin has the formula СзвН72М2О12.НьО.0.5С3Н7ОН and is the monohydrate of the hemi-isopropanol solvate of azithromycin. In addition, form M is characterized by the content of 2-5 wt.9o of water and 1-4 wt.9o of 2-propanol in the powder samples and has 20 peaks in the powder diffraction pattern as defined in Table 9. The C tNMR spectrum of form M has one peak with a chemical shift approximately at 179--1 m.h., located at 179.6 -0.2 m.h., the peak at | higher 2, , - 41.9-40.2 m.h. and a group of six peaks between 6.9 and 16.4 m.h. and the isopropanol peak at 26.0--0.4 ppm. The solvent peak can be broad and have a relatively weak intensity. The invention also relates to essentially pure form M of azithromycin, form M of azithromycin essentially free of form C of azithromycin and form M of azithromycin essentially free of azithromycin dihydrate. 15 The invention, in addition, relates to methods of obtaining essentially pure form M of azithromycin, form M-1 of azithromycin, essentially free of form c of azithromycin and form M of azithromycin, essentially free of azithromycin dihydrate by treating azithromycin with isopropanol until complete dissolution at 40-60 es |i ve reducing the amount of isopropanol followed by cooling or cooling followed by the addition of water oo to cause crystallization.
Форма М азитроміцину є сумішшю ізоморфічних форм Родини І. Суміш може містити різний відсотковий вміст (о) ізоморф ЕЕ, б, Н, У, М ії інші, ї різні кількості води і органічних розчинників, таких як етанол, ізопропанол, «М н-пропанол, пропіленгліколь, ацетон, ацетонітрил, бутанол, пентанол і т.і. Ваговий відсоток води може знаходитись в інтервалі від 1-595 і загальний ваговий відсоток органічних розчинників може становити 2-595 з вмістом кожного розчинника від 0,5 до 495. Зразки форми М мають всі характеристичні піки членів Родини | в різних пропорціях. Форма М може бути охарактеризована як "змішані кристали" або "кристалічний розчин" ізоморфів Родини І. (Ф) Форма М має хімічні зсуви як комбінація ізоморфів Родини І. Розташування піків може змінюватись вForm M of azithromycin is a mixture of isomorphic forms of Family I. The mixture may contain different percentages of (o) isomorphs EE, b, H, U, M and others, and different amounts of water and organic solvents, such as ethanol, isopropanol, "M n- propanol, propylene glycol, acetone, acetonitrile, butanol, pentanol, etc. The weight percent of water can range from 1-595 and the total weight percent of organic solvents can be 2-595 with the content of each solvent from 0.5 to 495. Form M samples have all the characteristic peaks of members of the Family | in different proportions. Form M can be characterized as a "mixed crystal" or "crystalline solution" of Family I isomorphs. (F) Form M has chemical shifts as a combination of Family I isomorphs. Peak positions may vary in
ГІ хімічних зсувах в м.ч. в межах -0,2м.ч. і відносних інтенсивностях і ширинах, що відповідають сумішам з різними вмістами ізоморфів, що входять до складу кристалічного розчину форми М. 60 Форма Р азитроміцин має формулу СзвН72М2О12.НьЬО.0О,5С5Н12ОН і є моногідратом гемі-н-пентанольного сольвату азитроміцинуGI chemical shifts in m.ch. within -0.2 m.h. and relative intensities and widths corresponding to mixtures with different contents of isomorphs that are part of the crystalline solution of form M. 60 Form P of azithromycin has the formula СзвН72М2О12.НХО.0О,5С5Н12ОН and is the monohydrate of the hemi-n-pentanol solvate of azithromycin
Форма (е) азитроміцину має формулу СзвН7»2М20125.Н»О.0,502; НВОН і є моногідратом гемі-тетрагідрофуранового сольвату азитроміцину.Form (e) of azithromycin has the formula СзвН7»2М20125.Н»О.0.502; NVON and is the monohydrate of hemi-tetrahydrofuran solvate of azithromycin.
Форма К азитроміцину має формулу СзвіН72М2О12.Н»О.С5Ні»О і є моногідратом моно-метил-трет-бутил 65 етерового сольвату азитроміцину.Form K of azithromycin has the formula SzviH72M2O12.H»O.C5Ni»O and is mono-methyl-tert-butyl 65 ether solvate of azithromycin monohydrate.
Форма ОО азитроміцину має формулу СзвН7»2М2О12-Н»О.СеНі» і його монокристалічна структура є моногідратом моноциклогексанового сольвату азитроміцину. Крім того, форма О характеризується вмістом 2-бваг.Ую води і 3-12ваг.бо циклогексану в порошкових зразках і має характерні 20 піки в порошковій дифрактограмі як визначено в Таблиці 9. Спектр "С ттЯМР форми О має один пік з хімічним зсувом приблизно при 179-1м.ч., що є при 178,1-0,2м.ч. і піки при 103,9--0,2м.ч., 95,1-0,2м.ч., 84,2-0,2м.ч., і групу з З піків між 8,4 і 11м.ч..The OO form of azithromycin has the formula СзвН7»2М2О12-Н»О.СеНи» and its monocrystalline structure is the monohydrate of monocyclohexane solvate of azithromycin. In addition, form O is characterized by the content of 2 wt% water and 3-12 wt% cyclohexane in powder samples and has 20 characteristic peaks in the powder diffraction pattern as defined in Table 9. The C tNMR spectrum of form O has one peak with a chemical shift of approx. at 179-1 m.h., which is at 178.1-0.2 m.h. and peaks at 103.9--0.2 m.h., 95.1-0.2 m.h., 84.2 -0.2 m.h., and a group with Z peaks between 8.4 and 11 m.h..
Винахід, крім того, стосується способів одержання форми О шляхом суспендування дигідрату азитроміцину в циклогексані.In addition, the invention relates to methods of obtaining form O by suspending azithromycin dihydrate in cyclohexane.
Форма Е азитроміцину має формулу СзвН72М2О12.Н»О.С.НвО є моногідратом монотетрагідрофуранового 70 сольвату азитроміцину.Form E of azithromycin has the formula СзвН72М2О12.Н»ОС.НвоО is the monohydrate of the monotetrahydrofuran 70 solvate of azithromycin.
Винахід, крім того, стосується азитроміцину в аморфному стані і способу одержання аморфного азитроміцину, що полягає у видаленні води і/або розчинників з кристалічної решітки азитроміцину. Порошкова дифрактограма аморфного азитроміцину не показала гострих піків 20, але мають два широкі закруглені піки.In addition, the invention relates to azithromycin in an amorphous state and a method of obtaining amorphous azithromycin, which consists in removing water and/or solvents from the crystal lattice of azithromycin. The powder diffraction pattern of amorphous azithromycin showed no sharp peaks 20 but two broad rounded peaks.
Перший пік знаходиться між 4: і 132, Другий пік знаходиться між 135 і 252,The first peak is between 4: and 132, The second peak is between 135 and 252,
Винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби або птаха, які містять терапевтично ефективну кількість кристалічних сполук згаданих вище або аморфного азитроміцину і фармацевтично прийнятний носій.The invention also relates to pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infection or protozoan infection in a mammal, fish or bird, which contain a therapeutically effective amount of the crystalline compounds mentioned above or amorphous azithromycin and a pharmaceutically acceptable carrier.
Винахід також стосується способу лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби або птаха, який полягає у введенні згаданому ссавцю, рибі або птаху терапевтично ефективної кількості кристалічних сполук згаданих вище або аморфного азитроміцину.The invention also relates to a method of treating a bacterial infection or a protozoan infection in a mammal, fish or bird, which consists in administering to said mammal, fish or bird a therapeutically effective amount of the crystalline compounds mentioned above or amorphous azithromycin.
Представлений винахід також стосується способів одержання кристалічних форм азитроміцину, який полягає у суспендуванні азитроміцину в прийнятному розчиннику або розчиненні азитроміцину в нагрітому органічному розчиннику або розчині органічний розчинник/вода і висаджуванні кристалічного азитроміцину шляхом охолодження розчину із зменшенням об'єму розчинника або шляхом розчинення азитроміцину в розчиннику або с суміші розчинників і висаджування кристалічного азитроміцину шляхом додавання води до розчину. Азитроміцин г) в аморфному стані одержують шляхом нагрівання кристалічного азитроміцину у вакуумі.The present invention also relates to methods of obtaining crystalline forms of azithromycin, which consists in suspending azithromycin in an acceptable solvent or dissolving azithromycin in a heated organic solvent or an organic solvent/water solution and depositing crystalline azithromycin by cooling the solution with a decrease in the volume of the solvent or by dissolving azithromycin in the solvent or with a mixture of solvents and precipitation of crystalline azithromycin by adding water to the solution. Azithromycin d) in an amorphous state is obtained by heating crystalline azithromycin in a vacuum.
Під терміном "лікування", що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють лікування або попередження бактеріальної інфекції або протозойної інфекції, як забезпечується способом представленого винаходу, включаючи зцілення, зменшення симптомів або уповільнення розвитку згаданої інфекції. Термін - "терапія" стосується дій пов'язаних з лікуванням. соThe term "treatment" as used herein, unless otherwise indicated, is understood to mean the treatment or prevention of a bacterial infection or protozoan infection as provided by the method of the present invention, including curing, reducing the symptoms, or slowing the progression of said infection. The term "therapy" refers to actions related to treatment. co
Термін "по суті, вільний", коли стосується вказаної кристалічної форми азитроміцину, означає, що присутньо менше ніж 2095 (вагових) вказаної кристалічної форм(и), більш переважно, що присутньо менше ніж со 1096 (вагових) вказаної кристалічної форм(и), більш переважно, що присутньо менше ніж 595 (вагових) вказаної « кристалічної форм(и) і, найбільш переважно, що присутньо менше ніж 195 (вагових) вказаної кристалічної форм(и). Наприклад, вираз "форма Е азитроміцину, по суті, вільна від дигідрату азитроміцину" стосується форми ї-The term "substantially free" when referring to a specified crystalline form of azithromycin means that less than 2095 (by weight) of said crystalline form(s) is present, more preferably less than 1096 (by weight) of said crystalline form(s) is present. , more preferably that less than 595 (by weight) of said crystalline form(s) is present and, most preferably, that less than 195 (by weight) of said crystalline form(s) is present. For example, the expression "form E of azithromycin is essentially free of azithromycin dihydrate" refers to form i-
Е з 2095 (вагових) або менше дигідрату азитроміцину, більш переважно, 1095 (вагових) або менше дигідрату азитроміцину, найбільш переважно, 195 (вагових) дигідрату азитроміцину.E of 2095 (by weight) or less of azithromycin dihydrate, more preferably, 1095 (by weight) or less of azithromycin dihydrate, most preferably, 195 (by weight) of azithromycin dihydrate.
Термін "по суті, чистий", коли стосується вказаної кристалічної форми азитроміцину, означає, що присутньо « менше ніж 2095 (вагових) залишкових компонентів, таких як альтернативна поліморфна форма або ізоморфна кристалічна форма(и) азитроміцину. Переважно, що. по суті, чиста форма азитроміцину містить менше ніж 1096 З с (вагових) альтернативної поліморфної форми або ізоморфних кристалічних форм азитроміцину, більш "з переважно менше ніж 595 (вагових) альтернативної поліморфної форми або ізоморфних кристалічних форм " азитроміцину, і, найбільш переважно, менше ніж 195 (вагових) альтернативної поліморфної форми або ізоморфних кристалічних форм азитроміцину.The term "substantially pure" when referring to a specified crystalline form of azithromycin means that "less than 2095 (by weight) of residual components such as an alternative polymorphic form or isomorphic crystalline form(s) of azithromycin are present." Mostly that. essentially, the pure form of azithromycin contains less than 1096 C (by weight) of the alternative polymorphic form or isomorphic crystalline forms of azithromycin, more preferably less than 595 (by weight) of the alternative polymorphic form or isomorphic crystalline forms of azithromycin, and most preferably less than 195 (by weight) of the alternative polymorphic form or isomorphic crystalline forms of azithromycin.
Термін "по суті, відсутній дигідрат азитроміцину", коли стосується маси кристалічного азитроміцину або ш- композиції, що містить кристалічний азитроміцин, означає кристалічний азитроміцин, що містить менше ніж їз приблизно 595 (вагових) дигідрату азитроміцину, більш переважно менше ніж приблизно 395 (вагових) дигідрате азитроміцине, і найбільш переважно менше ніж 1 95 (вагових) дигідрату азитроміцину. со Як тут використовується, якщо не вказано інше, термін "бактеріальна інфекція()" або "протозойнаThe term "substantially free of azithromycin dihydrate" when referring to a mass of crystalline azithromycin or a composition containing crystalline azithromycin means crystalline azithromycin containing less than about 595 (by weight) of azithromycin dihydrate, more preferably less than about 395 (by weight ) of azithromycin dihydrate, and most preferably less than 1 95 (by weight) of azithromycin dihydrate. co As used herein, unless otherwise specified, the term "bacterial infection()" or "protozoan
Го! 20 інфекція" включає бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання викликані такими інфекціями, що зустрічаються у ссавців, риб і птахів, також як розлади викликані бактеріальними інфекціями і протозойними "М інфекціями, що можуть бути вилікувані або попереджені шляхом введення антибіотиків, таких як сполука представленого винаходу. Такими бактеріальними інфекціями і протозойними інфекціями і розладами обумовленими такими інфекціями є, але не обмежується, наступні: пневмонія, отит середньої оболонки стінки 29 кровоносної судини, синусит, бронхіт, тонзиліт або мастоїдит, що викликані інфекціями ЗігеріососсивGo! 20 infection" includes bacterial infections and protozoan infections and diseases caused by such infections occurring in mammals, fish and birds, as well as disorders caused by bacterial infections and protozoan "M infections that can be cured or prevented by the administration of antibiotics, such as a compound of the present . Such bacterial infections and protozoan infections and disorders caused by such infections include, but are not limited to, the following: pneumonia, otitis media of the wall of a blood vessel 29, sinusitis, bronchitis, tonsillitis or mastoiditis caused by Zigeriosossiv infections
ГФ) рпештопіає, Наеторпіїиз іпїцепгаеє, МогахеїІа саїйагтнаїї5, гарпуіососсивз ацгеиз або Реріозігеріососсиз врр.: фарингіт, ревматоїдна лихоманка або гломерулонефрит, що викликані інфекцією бігеріососсиз руодепез, де стрептококами Груп С і б, Сіовігідіит аїіріпегіде або Асііпорасійй5 паетоїуїісут; респіраторне захворювання, що викликане інфекціями Мусоріазта рпейтопіає, Іедіопейа рпешторпйа, З(геріососсив рпештопіаеє, 60 Наеторпйив іпїцепгае або Спіатуадіа рпештопіае; нескладна інфекція шкіри і м'яких тканин, гнійник або остеомієліт, або пологова лихоманка, що викликані інфекціями б(арпуїососсивз ацгей5, зкоогульованими позитивними стафілококами (наприклад, 5.ерідегтідів, 5.петоїубйсив, та і), Зпгеріососсиз руодепев,HF) rpestopiae, Naetorpiyiz ipitsepgaeye, MogaheiIa saiyagtnaii5, harpuiosossivs acgeiz or Reriozygeriosossisis vrr.: pharyngitis, rheumatoid fever or glomerulonephritis caused by infection of bigeriossis ruodepez, where Group C and b streptococci, Siovigidiitis airipegide or Asiiporasiiis5 paetoisutu; respiratory disease caused by Musoriazta rpeitopiae, Ediopeia rpesthorpia, Z(geriosossiv rpeshtopiae, 60 Naethorpyiv ipicepgae or Spiatuadia rpeshtopiae; uncomplicated skin and soft tissue infection, abscess or osteomyelitis, or puerperal fever caused by b(arpuiosossivs acgei) infections, coagulated positive staphylococci (for example, 5.eridegtidiv, 5.petoiubsyv, and and), Zpgeriosossiz ruodepev,
Зігеріососсиз адаіасіае, стрептококальними групами С-Е (мілкі-колонії стрептококів), віридансними стрептококами, Согуперасіегішт тіпиізвітит, Сіовігідішт зрр., або Вагіопейа Непзеїае; нескладна гостра бо інфекція сечовивідних шляхів, що викликана Зіарпуіососсиз заргорпуїйсиз або Епіегососсиз зрр.; уретрит і цервецит; і захворювання, що передається статевим шляхом, що викликані інфекціями Спіатуаіа ігаспотаїйів,Zigeriosossis adaiasiae, streptococcal groups C-E (shallow colonies of streptococci), viridans streptococci, Soguperasiegisht tipiizvitit, Siovigidisht srr., or Vagiopeia Nepzeiae; uncomplicated acute infection of the urinary tract caused by Ziarpuiosossis zarhorpuissis or Epiegosossis zrr.; urethritis and cervicitis; and sexually transmitted diseases caused by Spiatuaia igaspotaii infections,
Наеторпіиз дисгеуі, Тгеропета раїйдит, Огеаріазта игеауйсицт або Меїізегтіа допоггпеае; захворювання, що викликане токсинами наступних інфекцій 5. ашгеиз (харчове отруєння і синдром токсичного отруєння), або стрептококи Групи А, В ї С; виразковикликаєма інфекція Неїїсобрасіег ріїогі; синдром постійної лихоманки, викликаний інфекцією ЗоїтеММа гесиггепіїв; хвороба Ліма, що викликана інфекцією Воїтеїйа Бригддоптегі; кон'юнктивіт, кератит і дакроцистіт, що викликані інфекціями Спіатуаїйа ігаспотаїів, Меїіззегіа допоггпоеае,Naetorpiiz disgeui, Tgeropeta raiydit, Ogeariazta igeauysitst or Meiizegtia dopoggpeae; a disease caused by the toxins of the following infections 5. ashgeiz (food poisoning and toxic poisoning syndrome), or streptococci of Groups A, B and C; ulcer-causing infection Non-infectious riyogi; syndrome of constant fever caused by infection with ZoiteMMa hesyggepii; Lyme disease caused by Voiteiia Brygdoptegii infection; conjunctivitis, keratitis and dacrocystitis caused by infections of Spiatuaia igaspotaiiv, Meiizzegia dopoggpoeae,
З.ацгецв5, 5.рпептопіае, З.руодепев, Н.іпПцепгае або І іафегіа зрр.: захворювання розсіяння Мусобасіегійт амішт комплексу (МАС), що викликані інфекцією Мусобрасіегіт амішт або Мусобасіегіт іпігасеїІшіаге; /о гастроентерит, що викликаний інфекцією Сатруорасіег |еїшпі; кишкова протозоа викликана інфекцієюZ. atsgetsv5, 5. rpeptopiae, Z. ruodepev, N. ipPcepgae or I iaphegia srr.: diffuse disease of Musobasiegit amisht complex (MAS) caused by infection of Musobrasiegit amisht or Musobasiegit ipigaseiIshiage; /o gastroenteritis caused by Satruorasieg |eishpi infection; intestinal protozoa caused by infection
Сгуріозрогідіпшт зврр.; одонтогенна інфекція, що викликана інфекцією вірідансних стрептококів; постійний кашель, що викликаний інфекцією Вогаейеїйа региззіз; газова гангрена, що викликана інфекцією Сіовігідійт репгіпдепз або Васіегоідез зрр.; і атеросклероз або кардіоваскулярне захворювання, що викликані інфекцієюSguriozroghidipsht zvrr.; odontogenic infection caused by viridans streptococci infection; persistent cough caused by Vogaeyeia regizziz infection; gas gangrene caused by Siovigidiitis rephipdepz or Vasiegoidez zrr. infection; and atherosclerosis or cardiovascular disease caused by infection
Спіатуаїа рпешйтопіаеє. Бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими 7/5 інфекціями, можуть бути вилікувані або попереджені у тварин і такими захворюваннями є: бичаче респіраторне захворювання, що викликане інфекцією Р.наетоїуїїса., Р.тиМосіда, Мусоріазта роміз або ВогаеєйейПйа зрр.; захворювання на брюшний тиф самиць, що викликане інфекцією Е.соїї або протозойним (наприклад, кокадія, криптоспорідія, та і.); мастит молочних залоз, що викликаний інфекцією Зіари. ацгеив, Зігер. ибрегіз, Зігер. адаїасіає, Зігер. дуздаїасіає, Кіерзіейа озрр., Согуперасіегцт або Епіегососсиз зрр.; респіраторне 2о захворювання свиней, що викликане А. ріеиго., Р. Мийосіда або Мусоріазта зрр.; захворювання очеревини свиней, що викликане інфекцією Е.соїї, І амузопіа іпігасеїйїШіагіз, ЗаІтопеМйа або Зегриїїпа ПНуосдуїізіпіегіае; гноїння копит, що викликане інфекцією Ризобасіегішт взрр.; метрит самиць, що викликаний інфекцією Е.соїїЇ; волосяні нарости, що викликані інфекцією Ризорасіегзуит песгорпогит або Васіегоїдез подозив; почервоніння очей, що викликане інфекцією Могахейа роміз; передчасні пологи, що викликані протозойними (наприклад, сч ов неоспоріум); інфекції сечовивідних шляхів у собак і котів, що викликані інфекцією Е.соїї; інфікування шкіри і м'яких тканин у собак і котів, що викликане інфекцією Зіарй. ерідегтідів, Зіарй. Міс(еппедіюв, соадшціазе пед. і)Spiatuaia rpeshytopiaee. Bacterial infections and protozoal infections and diseases caused by such 7/5 infections can be cured or prevented in animals and such diseases are: bovine respiratory disease caused by infection with R.naetoiiuis., R.tymosida, Musoriazta romiz or VogaeyeiPia spp. ; typhoid fever in females caused by E. soy or protozoan infection (for example, cocadia, cryptosporidium, etc.); mammary gland mastitis caused by Ziara infection. atsgeiv, Seeger. ibregiz, Seeger. adaiasiaye, Seeger. duhraiasiae, Kierzieia ozrr., Soguperasiegts or Epiegosossis zrr.; respiratory 2o disease of pigs caused by A. rieigo., R. Miiosida or Musoriazta spp.; a disease of the peritoneum of pigs caused by infection with E. soii, I amusopia ipigaseiyiShiagis, ZaItopeMya or Zegriiipa PNoosduiizipiegiae; suppuration of hooves caused by Rhizobasiegisht infection; metritis of females caused by infection with E. soyii; hair growths caused by infection Rhizorasiegzuit peshorpogitis or Vasiegoides dozoziv; eye redness caused by Mogaheia romiz infection; premature birth caused by protozoa (for example, sch ov neosporium); urinary tract infections in dogs and cats caused by E. soy infection; infection of the skin and soft tissues in dogs and cats caused by Ziary infection. of eridegtids, Ziary. Miss(eppediyuv, soadshciaze ped. i)
Зіарп або Р. тийосіда і інфекції зубів і ротової порожнини у собак і котів, що викликані інфекцієюZiarp or R. tiyosida and dental and oral infections in dogs and cats caused by infection
АїІсаїйдепз озрр., Васіегоїдев врр., Сіовігідіпт в8рр., Епіегорасіег зрр. Еибрасіегішт, Реріозвітеріососсив,AiIsaiydepz ozrr., Vasiegoidev wrr., Siovigidipt v8rr., Epiehorasieg zrr. Eibrasiegisht, Reriozviteriosossyv,
Рогрпуготопаз або РгемоїеМйа. Інші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що М зо викликаються такими інфекціями, можуть виліковуватись або попереджатись згідно із способом представленого винаходу відповідно до описаного .).Р. Запіога еї аї, "Те бЗапіога Сціде То Апіїтісгобіаї Тпегару", 261 соRogrpugotopaz or RgemoieMya. Other bacterial infections and protozoal infections and diseases caused by such infections can be cured or prevented according to the method of the present invention according to the described .).P. Zapioga ei ai, "Te bZapioga Scide To Apiitisgobiai Tpegaru", 261 so
Еадікоп, (Апіїтісгобріа! ТНегару, Іпс., 1996). соEadikop, (Apiitisgobria! TNegaru, Ips., 1996). co
Представлений винахід також стосується сполук мічених ізотопами, в яких один або більша кількість атомів замінена атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси і масового «The present invention also relates to isotope-labeled compounds in which one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number that differs from the atomic mass and mass "
Зз5 Числа, що зазвичай зустрічається у природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути включені в сполуки винаходує М. ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як "Н, ЗН, 19с, 1ис, 15М, 180 ї 170,Зз5 Numbers that are usually found in nature. Examples of isotopes that can be included in the compounds of the invention are M. isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as "Н, ЗН, 19с, 1с, 15М, 180 и 170,
Такі радіомічені сполуки мічені стабільними ізотопами корисні для дослідницьких цілей або як діагностичні інструменти. «Such radiolabeled compounds labeled with stable isotopes are useful for research purposes or as diagnostic tools. "
Фіг.1 розрахована порошкова рентгенограма форми А азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (29 40 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах. - с Фіг.2 експериментальна порошкова рентгенограма форми А азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета ц (26 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах. ,» Фіг.З накладення Фіг.1 і 2 розрахованої дифрактограми форми А азитроміцину (Фіг.1) знизу і експериментальної дифрактограми форми А азитроміцину (Фіг.2) зверху. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26 45 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах. - Фіг.А4 розрахована порошкова рентгенограма форми С азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (28 їх ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 1 is a calculated powder X-ray pattern of form A of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (29 40 ). The ordinate is the intensity in pulses. - c Fig. 2 experimental powder X-ray pattern of form A of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta c (26 ). The ordinate is the intensity in pulses. ,» Fig. C superimposition of Figs. 1 and 2 calculated diffractogram of form A of azithromycin (Fig. 1) from below and experimental diffractogram of form A of azithromycin (Fig. 2) from above. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26 45 ). The ordinate is the intensity in pulses. - Fig. A4 calculated powder X-ray pattern of form C of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (28 of them). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.5 розрахована порошкова рентгенограма форми О азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (28 со ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 5 is a calculated powder X-ray pattern of form O of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (28 so). The ordinate is the intensity in pulses.
Го! 20 Фіг.6 експериментальна порошкова рентгенограма форми О азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Go! 20 Fig. 6 experimental powder X-ray pattern of form O of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Що Фіг.7 накладення Фіг.5 і б розрахованої дифрактограми форму ОО азитроміцину (Фіг.5) знизу і експериментальної дифрактограми форму О азитроміцину (Фіг.б) зверху. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.That Fig. 7 is an overlay of Fig. 5 and b of the calculated diffractogram of the OO form of azithromycin (Fig. 5) from below and the experimental diffractogram of the O form of azithromycin (Fig. b) from above. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.8 розрахована порошкова рентгенограма форму Е азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (28Fig. 8 calculated powder X-ray pattern of form E of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (28
ГФ) ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах. 7 Фіг.9 розрахована порошкова рентгенограма форми Е азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (28 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.GF) ). The ordinate is the intensity in pulses. 7 Fig. 9 calculated powder X-ray pattern of form E of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (28 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.10 експериментальна порошкова рентгенограма форми Е азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета бо (26 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 10 experimental powder radiograph of form E of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta bo (26 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.11 накладення Фіг.9У і 10 розрахованої дифрактограми форми Б азитроміцину (Фіг.9) знизу і експериментальної дифрактограми форми Е азитроміцину (Фіг.10) зверху. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах. 65 Фіг.12 розрахована порошкова рентгенограма форми С азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (29 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 11 superimposes Fig. 9U and 10 of the calculated diffractogram of form B of azithromycin (Fig. 9) from below and the experimental diffractogram of form E of azithromycin (Fig. 10) from above. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26 ). The ordinate is the intensity in pulses. 65 Fig. 12 calculated powder X-ray pattern of form C of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (29 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.13 експериментальна порошкова рентгенограма форми С азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 13 experimental powder radiograph of form C of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.14 накладення Фіг.12 і 13 розрахованої дифрактограми форми С азитроміцину (Фіг.12) знизу і експериментальної дифрактограми форми с азитроміцину (Фіг.13) зверху. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 14 superimposes Fig. 12 and 13 of the calculated diffractogram of form C of azithromycin (Fig. 12) from below and the experimental diffractogram of form C of azithromycin (Fig. 13) from above. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.15 розрахована порошкова рентгенограма форми у азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (29 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 15 is a calculated powder X-ray pattern of the form of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (29 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.16 експериментальна порошкова рентгенограма форми .) азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета 70 (208). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 16 experimental powder radiograph of form .) of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta 70 (208). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.17 накладення Фіг.15 і 16 розрахованої дифрактограми форми . азитроміцину (Фіг.15) знизу і експериментальної дифракгограми форми .) азитроміцину (Фіг.16) зверху. Шкала абсцис є градусами 2-тета (290 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 17 superimposes Fig. 15 and 16 of the calculated diffractogram of the form . of azithromycin (Fig. 15) from below and the experimental diffractogram of the form .) of azithromycin (Fig. 16) from above. The abscissa scale is degrees of 2-theta (290 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.18 експериментальна порошкова рентгенограма форми М азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26 ). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 18 experimental powder radiograph of form M of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26 ). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.19 експериментальна порошкова рентгенограма форми М азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 19 experimental powder radiograph of form M of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.20 експериментальна порошкова рентгенограма аморфного азитроміцину. Шкала абсцис є градусами 2-тета (26). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 20 experimental powder X-ray pattern of amorphous azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.21 є ІЗС спектром твердотільного ЯМР форми А азитроміцину.Fig. 21 is an IRS spectrum of solid-state NMR form A of azithromycin.
Фіг. 22 є ІЗС спектром твердотільного ЯМР форми О азитроміцину.Fig. 22 is the ISR spectrum of the solid-state NMR form O of azithromycin.
Фіг.23 є 13С спектром твердотільного ЯМР форми Е азитроміцину.Fig. 23 is a 13C solid-state NMR spectrum of form E of azithromycin.
Фіг.24 є ІЗС спектром твердотільного ЯМР форми С азитроміцину. сFig. 24 is an IRS spectrum of solid-state NMR form C of azithromycin. with
Фіг.25 є 1ЗС спектром твердотільного ЯМР форми ./ азитроміцину. оFig. 25 is a 1ZS spectrum of solid-state NMR form ./ azithromycin. at
Фіг.26 є 1ЗС спектром твердотільного ЯМР форми М азитроміцину.Fig. 26 is a 1ZS spectrum of solid-state NMR form M of azithromycin.
Фіг.27 є ІЗС спектром твердотільного ЯМР форми М азитроміцину.Fig. 27 is an IRS spectrum of solid-state NMR form M of azithromycin.
Фіг.28 є 1ЗС спектром твердотільного ЯМР аморфного азитроміцину.Fig. 28 is a 1ZS spectrum of solid-state NMR of amorphous azithromycin.
Фіг.29 є 13С спектром твердотільного ЯМР фармацевичної таблетки, що містить форму С азитроміцину. -Fig.29 is a 13C solid-state NMR spectrum of a pharmaceutical tablet containing form C of azithromycin. -
Фіг.30 експериментальна порошкова рентгенограма форми С азитроміцину. Шкала абсцис є градусами с 2-тета (26). Ордината є інтенсивністю в імпульсах.Fig. 30 experimental powder radiograph of form C of azithromycin. The abscissa scale is degrees of 2-theta (26). The ordinate is the intensity in pulses.
Фіг.31 експериментальна порошкова рентгенограма форми К азитроміцину. Шкала абсцис є градусами со 2-тета (26). Ордината є інтенсивністю в імпульсах. «ІFig. 31 experimental powder radiograph of form K of azithromycin. The abscissa scale is degrees of co 2-theta (26). The ordinate is the intensity in pulses. "AND
Фіг.32 є 1ЗС спектром твердотільного ЯМР форми Н азитроміцину. ї-Fig. 32 is a 1ZS spectrum of solid-state NMR form H of azithromycin. uh-
Фіг.33 є 1ЗС спектром твердотільного ЯМР форми ЕВ азитроміцину.Fig. 33 is a 1ZS spectrum of solid-state NMR form EV of azithromycin.
Було встановлено, що азитроміцин існує в різних кристалічних формах. Дигідрат, форма А, і нестехіометричний гідрат, Форма Б, (описані в Европейському патенті ЕР 298 650 і патенті ОБ 4,512,359, відповідно). Були відкриті шістнадцять інших форм, що називаються форми С, ОО, Е, ГЕ, ОО, Н, І, У, К, І, М, М, « 40. 0, Р, СО і В. Ці форми є або гідратами, або гідрат/сольватами вільної основи азитроміцину. Форми і К є ЩО с метастабільними низькогідратованими формами форми А, що існують при високій температурі. Були ц встановлені кристалічні структури форм А, С, О, Е, ЕР, 0, Н, у ї О. Структурні дані цих кристалічних форм "» приведені нижче: - нн ши ТЗН з со зо с в. рвав нн о: НН з ж о пи нн ю нн во вв бо Форма В реа вва нин й пп сп нн: НИ т в77олов1It has been established that azithromycin exists in different crystalline forms. Dihydrate, Form A, and non-stoichiometric hydrate, Form B, (described in European Patent EP 298,650 and Patent OB 4,512,359, respectively). Sixteen other forms were discovered, called forms C, OO, E, GE, OO, H, I, U, K, I, M, M, « 40. 0, P, CO, and B. These forms are either hydrates, or azithromycin free base hydrate/solvates. Forms and K are the same as metastable low-hydrated forms of form A that exist at high temperature. The crystal structures of the forms A, C, O, E, ЕР, О, Н, уи О were established. The structural data of these crystal forms are given below: z o pi nn yu nn vo vv bo Form V rea vva nin y pp sp nn: NI t v77olov1
0100 жормав 2 сч в 0 вневвоє 0 о нн тот НН нин НИ нин НИ м зо 00000 со со в777777777111111ровва «0100 zhormav 2 sch v 0 vnevvoe 0 o nn tot NN nin NI nin NI m zo 00000 so so в777777777111111rovva «
--
вом «vom
0 но,0 but
с г» 0 ревоввує 000с г» 0 revovuvues 000
5 вод і, 00000 ь» пн с зн со п со 4 ря о нн ПЗ ю бо нн т НИ ває б5 А-909 вою пн в77711111111вюввв1 то 00вормав і рев ев нин З 2 оо п п НИ сч в в 1111111111вютвв о пворман | ї- » со со5 vod i, 00000 і" pn s zn so p so 4 rya o nn PZ yu bo nn t NI vaye b5 A-909 voy pn v77711111111vyuvvv1 to 00vormav and revev nin Z 2 oo p p NI sch v v 1111111111vyutvv o pvorman | i- » so so
З зв ча 1 нвеєї 1110 певно 000 кю « вв з пн: НИ з сFrom the report of the 1st of November 1110 probably 000 cubic meters
І» в вва - ї нн п т со со 2 й. ває 11 вдо 11 о кю ю вва пн бо в вот деI" in vva - i nn p t so so 2 y. vaye 11 wed 11 o kyu yu vva mon bo v vot de
Кристалографічні дані форми О азитроміцинуCrystallographic data of form O of azithromycin
11111111юормао/// я 1111оьвамоує ввів ю нн вив пн їв вм11111111yuormao/// I 1111ovvamouye introduced yu nn vyv pn ate vm
Серед цих шістнадцяти кристалічних форм було ідентифіковано дві ізоморфні родини. Родина | включає форми РЕ, С, Н, У, М, М, О і Р. Родина ІЇ включає форми С, 0, Е і К. Форма О є окремою формою, що не входить до складу родин І і Ії. Форми в межах родини є ізоморфами, що кристалізуються в ту ж саму просторову групу з незначними варіаціями параметрів комірки і складають хімічно схожі структури, але з різним елементним складом. В цьому випадку, варіації хімічних складів серед ізоморфів виникають завдяки включенню різної кількості молекул води/розчинника. Тому, ізоморфи мають подібні, але не ідентичні дифрактограми і спектри твердотільного ЯМР (ттЯМР). інші методики, такі як близька інфрачервона спектроскопія (БІЧ), диференціальна скануюча калориметрії (ДСК), газова хроматографія (ГХ), термальногравіметричний аналіз (ТГА) або с 29 термальногравіметричний аналіз/нфрачервона спектроскопія (ТГ-ІЧ), аналіз води Карла-Фішера (КФ) і Ге) молекулярне модулювання/візуалізація одержаних даних забезпечує ідентифікування ізоморфів. Температури дегідрування/десольватації визначали за допомогою ДСК при нагріванні із швидкістю 59С/хв.Among these sixteen crystal forms, two isomorphic families were identified. Family | includes forms РЕ, С, Н, У, М, М, О and Р. Family II includes forms С, 0, Е and К. Form О is a separate form that is not part of families I and II. Forms within the family are isomorphs that crystallize in the same spatial group with slight variations in cell parameters and form chemically similar structures, but with different elemental composition. In this case, variations in chemical compositions among isomorphs arise due to the inclusion of different numbers of water/solvent molecules. Therefore, isomorphs have similar, but not identical, diffractograms and solid-state NMR (ttNMR) spectra. other techniques such as near infrared spectroscopy (NIR), differential scanning calorimetry (DSC), gas chromatography (GC), thermal gravimetric analysis (TGA) or c 29 thermal gravimetric analysis/infrared spectroscopy (TG-IR), Karl-Fischer water analysis ( KF) and Ge) molecular modulation/visualization of the obtained data provides identification of isomorphs. Dehydrogenation/desolvation temperatures were determined using DSC when heated at a rate of 59C/min.
Форма В МForm V M
Ця кристалічна форма була ідентифікована з структури монокристалу (Таблиця 2) - моногідрат азитроміцину.This crystalline form was identified from the structure of a single crystal (Table 2) - azithromycin monohydrate.
Вона має просторову групу Р212421 і подібні параметри комірки як і форми О і Е; тому, вона належить до (ее)It has the space group P212421 and similar cell parameters as the O and E forms; therefore, she belongs to (ee)
Родини І! ізоморфів. Її розрахована рентгенограма є подібною до рентгенограм форм О і Е. Форма О соFamilies and! isomorphs Its calculated radiograph is similar to radiographs of forms O and E. Form O so
Форму О кристалізували з циклогексану. Структура монокристалу форми О показує стехіометричний сольват моногідрат/моноциклогексан азитроміцину (Таблиця 3). Молекули циклогексану безсистемно розташовані в « кристалічній решітці. З даних монокристалу, розрахували вміст води і циклогексану в формі О, що складає 21 їі м 9,996, відповідно, і експериментальна рентгенограма, і розрахована порошкова рентгенограма форми О є подібними до тих, що були приведені для форм С і Е. Порошкові зразки форми О мають ендотерму з температурою початку десольватації/дегідрування приблизно при 87 9С і широку ендотерму між 200-280: (розкладання) в ДСК аналізі при 52С/хв. від 30-30020. «Form O was crystallized from cyclohexane. The single crystal structure of form O shows the stoichiometric monohydrate/monocyclohexane solvate of azithromycin (Table 3). Molecules of cyclohexane are randomly arranged in the crystal lattice. From the data of the single crystal, the content of water and cyclohexane in the O form was calculated, which is 21 ii m 9.996, respectively, and the experimental X-ray pattern and the calculated X-ray powder X-ray pattern of the O form are similar to those given for the C and E forms. Powder samples of the O form have an endotherm with an onset temperature of desolvation/dehydrogenation at approximately 87 9C and a broad endotherm between 200-280: (decomposition) in DSC analysis at 52C/min. from 30-30020. "
Форму ОО одержують суспендуванням азитроміцину в циклогексані протягом 2-4 днів. Тверду форму 0 2 с азитроміцину збирають шляхом фільтрування і висушування.The OO form is obtained by suspending azithromycin in cyclohexane for 2-4 days. The solid form of 0 2 s of azithromycin is collected by filtering and drying.
Форма Е з Форму Е одержували як монокристал, що утворюється в суміші ТГФ/вода. Вона є моногідратом і моно-ТГФ сольватом, що визначено за допомогою аналізу монокристалу (Таблиця 4). З її структури монокристалу, розрахована крива ПДРП є подібною до рентгенограм форми С і форми 0, що робить її приналежною до родини -І І ізоморфу.Form E from Form E was obtained as a single crystal formed in a THF/water mixture. It is a monohydrate and a mono-THF solvate as determined by single crystal analysis (Table 4). From its single crystal structure, the calculated PDRP curve is similar to the X-ray patterns of form C and form 0, which makes it belong to the -I and I isomorph family.
Форму Е одержують розчиненням азитроміцину в ТГФ (тетрагідрофуран). Дифундуванням парів води крізь пи насичений ТГФ розчин азитроміцину протягом часу достатнього для одержання кристалів Форми Е. со Форма ЕЕForm E is obtained by dissolving azithromycin in THF (tetrahydrofuran). Diffusion of water vapor through a saturated THF solution of azithromycin for a time sufficient to obtain crystals of Form E. so Form EE
Монокристал форми Е кристалізувався у моноклінну просторову групу, Р21, з асиметричною коміркою, що бо містить дві молекули азитроміцину, дві молекули води і одну молекулу етанолу, як моногідрат/гемі-етанолатThe single crystal of form E crystallized in the monoclinic space group, P21, with an asymmetric cell containing two molecules of azithromycin, two molecules of water, and one molecule of ethanol as a monohydrate/hemi-ethanolate
І (Таблиця 5). Вона є ізоморфною до всіх кристалічних форм родини І! азитроміцину. Розрахована крива ПДРП цієї форми є подібною до всіх інших ізоморфів родини І. Теоретичний вміст води і етанолу становить 2,3 і 2,995, відповідно. Зразки порошку мають температуру початку на ендотермі дегідратації/десольватації між 110-12590. б5в Форму ЕР одержують розчиненням азитроміцину в етанолі (1-3 об'ємів вагових) при температурі приблизно 500-702. Після повного розчинення, розчин охолоджують до низької температури викликаючи осадження. Об'ємAnd (Table 5). It is isomorphic to all crystalline forms of the I family! azithromycin. The calculated PDRP curve of this form is similar to all other isomorphs of family I. The theoretical content of water and ethanol is 2.3 and 2.995, respectively. The powder samples have an onset temperature on the dehydration/desolvation endotherm between 110-12590. b5c The ER form is obtained by dissolving azithromycin in ethanol (1-3 volumes by weight) at a temperature of approximately 500-702. After complete dissolution, the solution is cooled to a low temperature causing precipitation. volume
ІФ) етанолу можна зменшити вакуумною перегонкою при перемішуванні протягом 1-2 годин для збільшення виходу. ко Альтернативно, можна додати воду (необов'язково охолоджену до 0-202С) приблизно 0,1-2 об'ємів і зібрати тверді речовини через 30 хвилин після додавання води. Охолодження розчину етанолу азитроміцину перед 60 додаванням води нижче 202С, переважно нижче 1523, більш переважно нижче 10, і найбільш переважно 59С призводить до, по суті, чистої форми Е азитроміцину. Тверду форму Е азитроміцину збирають фільтруванням і висушуванням.IF) of ethanol can be reduced by vacuum distillation with stirring for 1-2 hours to increase the yield. ko Alternatively, water (optionally cooled to 0-202C) can be added to approximately 0.1-2 volumes and the solids collected 30 minutes after the addition of water. Cooling the ethanol solution of azithromycin before adding water below 202C, preferably below 1523, more preferably below 10, and most preferably below 59C results in essentially pure form E of azithromycin. Solid form E of azithromycin is collected by filtration and drying.
ФормабFormab
Структура монокристалу форми СО містить дві молекули азитроміцину і три молекули води на асиметричну б5 комірку (Таблиця 6). Це відповідає сесквігідрату з теоретичним вмістом води 3,595. Вміст води в зразках порошку форми С знаходиться в інтервалі від приблизно 2,5 до приблизно 695. Загальний вміст залишкового органічного розчинника менше ніж 195, що відповідає розчиннику, який використовувався для кристалізації, і який буде нижче стехіометричної кількості сольвату. Ця форма дегідратується при температурі приблизно 110-12026.The structure of the CO single crystal contains two molecules of azithromycin and three molecules of water per asymmetric b5 cell (Table 6). This corresponds to a sesquihydrate with a theoretical water content of 3.595. The water content of the Form C powder samples is in the range of about 2.5 to about 695. The total residual organic solvent content is less than 195, which corresponds to the solvent used for crystallization and which will be below the stoichiometric amount of solvate. This form dehydrates at a temperature of about 110-12026.
Форму б можна одержати шляхом додавання азитроміцину до суміші органічний розчинник/вода (1/1 об'ємних), де органічним розчинником може бути метанол, ацетон, ацетонітрил, етанол або ізопропанол. Суміш перемішують і нагрівають при підвищеній температурі, наприклад 45-55 протягом 4-6 годин до розчинення.Form b can be obtained by adding azithromycin to an organic solvent/water mixture (1/1 by volume), where the organic solvent can be methanol, acetone, acetonitrile, ethanol or isopropanol. The mixture is stirred and heated at an elevated temperature, for example 45-55 for 4-6 hours until dissolution.
Осадження відбувається при охолодженні до кімнатної температури. Тверду форму С азитроміцину збирали фільтруванням і сушили.Deposition occurs when cooling to room temperature. Solid form C of azithromycin was collected by filtration and dried.
Форма НForm N
Ця кристалічна форма є моногідрат/гемі-пропіленглікольним сольватом вільної основи азитроміцину (Таблиця 7). Вона була виділена з розчину, що містить пропіленгліколь. Структура кристалу форми Н є ізоморфною кристалічним формам Родини |.This crystalline form is the monohydrate/hemi-propylene glycol solvate of the free base of azithromycin (Table 7). It was isolated from a solution containing propylene glycol. The crystal structure of form H is isomorphic to the crystal forms of Family |.
Форму Н азитроміцину одержують розчиненням дигідрату азитроміцину в 6 об'ємах пропіленгліколю. До 75 одержаного пропіленгліколевого розчину азитроміцину додають 2 об'єми води і відбувається осадження.Form H of azithromycin is obtained by dissolving azithromycin dihydrate in 6 volumes of propylene glycol. 2 volumes of water are added to 75 of the resulting propylene glycol solution of azithromycin and precipitation occurs.
Суспензію перемішують протягом 24 години і тверді речовини фільтрують і сушать на повітрі при кімнатній температурі одержуючи кристалічну Форму Н.The suspension is stirred for 24 hours and the solids are filtered and air-dried at room temperature to give crystalline Form H.
Форма уThe form of
Форма у є моногідрат/гемі-н-проланол сольватом (Таблиця 8). Розрахований вміст розчинника становить приблизно 3,895 н-пропанолу і приблизно 2,395 води. Експериментальні дані показали присутність від приблизно 2,5 до приблизно 4,095 н-пропанолу і від приблизно 2,5 до приблизно 395 води в зразках порошків. Її крива ПДРП є дуже подібною кривій ізоморфів ЕР, С, Н, М їі М. Подібно Е і с, зразки порошків мають ендотерму дегідратації/десольватації при 115-12596.Form y is the monohydrate/hemi-n-prolanol solvate (Table 8). The calculated solvent content is approximately 3.895 n-propanol and approximately 2.395 water. Experimental data showed the presence of from about 2.5 to about 4.095 n-propanol and from about 2.5 to about 395 water in the powder samples. Its PDRP curve is very similar to the curve of ER, C, H, M, and M isomorphs. Like E and C, the powder samples have a dehydration/desolvation endotherm at 115-12596.
Форма у одержують розчиненням азитроміцину в 4 об'ємах н-пропанолу при температурі приблизно Ге 25-5590. Додавали воду, приблизно 6-7 об'ємів, при кімнатній температурі і суспензію постійно перемішували (5) протягом 0,5-2 годин. Тверду форму У азитроміцину збирали фільтруванням і сушили.Form y is obtained by dissolving azithromycin in 4 volumes of n-propanol at a temperature of approximately He 25-5590. Water, approximately 6-7 volumes, was added at room temperature and the suspension was constantly stirred (5) for 0.5-2 hours. The solid form of azithromycin was collected by filtration and dried.
Форма КForm K
Крива ПДРП форми К була знайдена в суміші азитроміцину форма А і мікрокристалічного воску після отжигу при 959 протягом З годин. Вона є меншим гідратом форми А і є метастабільною високотемпературною в. формою. соThe PDRP curve of form K was found in a mixture of azithromycin form A and microcrystalline wax after annealing at 959 for 3 hours. It is a smaller hydrate of form A and is metastable at high temperature. form co
Форма ГForm G
Ця форма спостерігається тільки при нагріванні дигідрату; форма А. В дослідженнях дифракції со рентгенівських променів на порошку із різними температурами (РТ-ПДРП), нова порошкова рентгенограма « з'являється, коли форму А нагрівають до приблизно 90 2С. Нова форма, позначена як форма І, є менш гідратованою ніж форма А, оскільки форма А втрачає приблизно 2,5ваг.95 при 902С за ТГА, і таким чином - відповідає перетворенню у моногідрат. Форма | швидко повертається до форми А, коли її охолодити до кімнатної температури.This form is observed only when the dihydrate is heated; form A. In X-ray powder diffraction studies at different temperatures (RT-PDRP), a new powder X-ray pattern appears when form A is heated to approximately 90 2C. The new form, designated Form I, is less hydrated than Form A, as Form A loses approximately 2.5 wt.95 at 902C by THA, and thus corresponds to conversion to the monohydrate. Form | rapidly reverts to form A when cooled to room temperature.
Форма М «Form M "
Виділена з суспензії ізопропанол/вода, форма М включає як воду, так і ізопропанол. Її крива ПДРП і спектр З пяЯМР є дуже подібною до даних ізоморфів Родини І, вказуючи, що вона належить до Родини І. За аналогією до с відомих кристалічних структур ізоморфів Родини І, структура монокристалу форми М будеIsolated from an isopropanol/water suspension, Form M includes both water and isopropanol. Its PDRP curve and C pNMR spectrum are very similar to those of Family I isomorphs, indicating that it belongs to Family I. By analogy with the known crystal structures of Family I isomorphs, the structure of a single crystal of form M will be
Із» моногідрат/гемі-ізопропанолатом. Температура дегідратації/десольватації форми М становить приблизно 115-12596.With" monohydrate/hemi-isopropanolate. The dehydration/desolvation temperature of Form M is approximately 115-12596.
Форму М можна одержати розчиненням азитроміцину в 2-3 об'ємах ізопропанолу (ІРА) при 40-502С. Розчин - 75 охолоджують нижче 15923, переважно нижче 102, більш переважно приблизно до 59С і додають 2-4 об'єми холодної води приблизно 59 для утворення осаду. Може бути додана кристалічна затравка форми М для ве стимулювання , кристалізації. Суспензію перемішують менше ніж приблизно 5 годин, переважно менше ніж о приблизно З години, більш переважно менше ніж приблизно 1 годину і найбільш переважно приблизно 30 хвилин або менше і тверду речовину збирають фільтруванням. Тверду речовину можна ресуспендувати у ізопропанолі. (ее) Ця методика забезпечує форму М, по суті, вільну від дигідрату азитроміцину. "м Форма МForm M can be obtained by dissolving azithromycin in 2-3 volumes of isopropanol (IPA) at 40-502С. Solution - 75 is cooled below 15923, preferably below 102, more preferably to about 59C and add 2-4 volumes of cold water at about 59 to form a precipitate. A crystal seed of the M form can be added to stimulate crystallization. The suspension is stirred for less than about 5 hours, preferably less than about 3 hours, more preferably less than about 1 hour and most preferably about 30 minutes or less and the solid is collected by filtration. The solid can be resuspended in isopropanol. (ee) This technique provides Form M essentially free of azithromycin dihydrate. "m Form M
Виділені з суспензії вода/етанол/ізопропанол форми А, кристали форми М можуть містити різні кількості кристалізованих розчинників і води. Вміст води змінюється від приблизно 3,4 до приблизно 5,Зваг.9о. Аналіз за вв Допомогою ГХ Неадзрасе вказує на змінюваність вмісту етанолу і ізопропанолу. Загальний вміст розчинників у зразках форми М зазвичай нижче ніж приблизно 595, в залежності від умов одержання і висушування. Крива (Ф) ПДРП форми М є подібною до кривих ізоморфів форм БЕ, с, Н, У і М Родини Ії. Ендотерма(и)Separated from the water/ethanol/isopropanol suspension of form A, crystals of form M may contain different amounts of crystallized solvents and water. The water content varies from about 3.4 to about 5.9%. The analysis according to the analysis with the help of GC Neadzrase indicates the variability of the content of ethanol and isopropanol. The total solvent content of Form M samples is usually lower than about 595, depending on the conditions of preparation and drying. The curve (F) of PDRP of form M is similar to the curves of the isomorphs of forms BE, с, Н, У and M of Family II. Endotherm(s)
ГІ дегідратації/десольватації зразків форми М може бути широкою і може змінюватись в межах 110-130.The GI of dehydration/desolvation of M-form samples can be wide and can vary between 110-130.
Форму М азитроміцину можна одержати шляхом перекристалізації азитроміцину з суміші кристалічного 60 азитроміцину і включених у решітку органічних розчинників і води, таких як етанол, ізопропанол, н-пропанол, ацетон, ацетонітрил і т.і. Суміш розчинників нагрівають до 45-6092С і додають азитроміцин до нагрітої суміші розчинників, загалом приблизно до 4 об'ємів. Після розчинення, додають 1-3 об'ємів води при постійному перемішуванні при 45-609С. Форма М азитроміцину висаджується як біла тверда речовина. Суспензію залишають охолоджуватись до кімнатної температури при перемішуванні. Тверду форму М азитроміцину 65 Виділяють фільтруванням і висушуванням.Form M of azithromycin can be obtained by recrystallization of azithromycin from a mixture of crystalline 60 azithromycin and organic solvents included in the lattice and water, such as ethanol, isopropanol, n-propanol, acetone, acetonitrile, etc. The mixture of solvents is heated to 45-6092C and azithromycin is added to the heated mixture of solvents, in total to about 4 volumes. After dissolution, add 1-3 volumes of water with constant stirring at 45-609С. Form M of azithromycin precipitates as a white solid. The suspension is allowed to cool to room temperature with stirring. The solid form M of azithromycin 65 is isolated by filtration and drying.
Форма ОForm O
Ця кристалічна форма є гемігідратом гемі-н-бутанолового сальвату вільної основи азитроміцину, що визначено з даних структури монокристалу (Таблиця 8А). Її було виділено з н-бутанольного розчину азитроміцину з дифузією нерозчинника. Кристалічна структура форми О є ізоморфною до кристалічних формThis crystalline form is the hemihydrate of the hemi-n-butanol solvate of azithromycin free base, as determined from single crystal structure data (Table 8A). It was isolated from n-butanol solution of azithromycin with non-solvent diffusion. The crystal structure of the O form is isomorphic to the crystal forms
Родини |.Families.
Азитроміцин повністю розчиняли в н-бутанолі. Додавали нерозчинник, такий як гексан, вода, ІРЕ або інші нерозчинники, викликаючи дифузійне осадження Форми 0.Azithromycin was completely dissolved in n-butanol. A non-solvent such as hexane, water, IPE or other non-solvents was added, causing diffusional deposition of Form 0.
Форма РForm R
Ця форма, як припускають, є гемігідратом гемі-н-пентанолового сольвату вільної основи азитроміцину. Її 70 було виділено з н-пентанольного розчину азитроміцину з дифузією нерозчинника. Кристалічна структура формиThis form is believed to be the hemihydrate of the hemi-n-pentanol solvate of azithromycin free base. Its 70 was isolated from n-pentanol solution of azithromycin with non-solvent diffusion. The crystalline structure of the form
Р є ізоморфною до кристалічних форм Родини |.P is isomorphic to the crystalline forms of Family |.
Форму Р азитроміцину можна одержати наступним чином: Азитроміцин повністю розчиняють в н-пентанолі; додають нерозчинник, такий як гексан, вода, ізопропіловий етер (ІРЕ) або інший нерозчинник, викликаючи дифузійне осадження Форми Р.Form P of azithromycin can be obtained as follows: Azithromycin is completely dissolved in n-pentanol; a non-solvent such as hexane, water, isopropyl ether (IPE) or other non-solvent is added, causing diffusional precipitation of Form P.
Форма ОForm O
Кристалічна форма О має унікальну порошкову рентгенограму. Вона містить приблизно 495 води і приблизно 4,590 ТГФ, і є гідратом гемі ТГФ сольвату. Основні процеси дегідратації/десольватації відбуваються при температурі від приблизно 80 до приблизно 11020.The crystalline form of O has a unique powder X-ray pattern. It contains about 495 of water and about 4,590 of THF, and is a heme hydrate of THF solvate. The main dehydration/desolvation processes occur at temperatures from about 80 to about 11020.
Дигідрат азитроміцину розчиняли в 6 об'ємах ТГФ і додавали 2 об'єми води. Розчин випарювали до суха при Нормальних умовах що забезпечувало кристалізацію Форми с).Azithromycin dihydrate was dissolved in 6 volumes of THF and 2 volumes of water were added. The solution was evaporated to dryness under normal conditions, which ensured the crystallization of Form c).
Форма КкForm Kk
Цю кристалічну форму одержують додаючи аморфний азитроміцин до 2,5 об'ємів трет-бутилметилого етеру (МТВЕ). Одержану мутно-білу суспензію перемішують З дні при нормальних умовах. Тверду речовину збирають вакуумним фільтруванням і висушуванням на повітрі. Одержана форма К азитроміцину має теоретичний вміст сThis crystalline form is obtained by adding amorphous azithromycin to 2.5 volumes of tert-butyl methyl ether (MTBE). The resulting cloudy-white suspension is stirred from day to day under normal conditions. The solid is collected by vacuum filtration and air drying. The obtained form K of azithromycin has a theoretical content of c
Води 2.1ваг.9о і теоретичний вміст метилтрет-бутилового етеру 10,Зваг.9о.Water 2.1 wt. 9o and the theoretical content of methyl tert-butyl ether 10 wt. 9o.
Завдяки подібності їх структур, ізоморфи мають схильність до утворення сумішей з форм родини, іноді о використовується термін "змішані кристали" або "кристалічний розчин". Форма М є таким кристалічним розчином і як було встановлено за допомогою визначення вмісту розчинників і даних твердотільного ЯМР є сумішшю ізоморфіє Родини |. чаDue to the similarity of their structures, isomorphs tend to form mixtures of forms of the family, sometimes the term "mixed crystals" or "crystalline solution" is used. Form M is such a crystalline solution and, as determined by determining the solvent content and solid-state NMR data, is a mixture of isomorphs of the Family |. Cha
Ізвоморфи І Родини І, і Родини ІІ є гідратами і/або сольватами азитроміцину. Молекули розчинника у впадинах мають тенденцію змінюватись за особливих умов з одного на інший. Таким чином, вміст со розчинник/вода в ізоморфах може змінюватись до деякої міри. Ге)Isomorphs of Family I and Family II are hydrates and/or solvates of azithromycin. Solvent molecules in depressions tend to change from one to another under special conditions. Thus, the solvent/water content of the isomorphs may vary to some extent. Gee)
Кристалічна форма ізоморфної Родини | є більш стабільними ніж форма А, коли піддається нагріванню.The crystalline form of the isomorphic Family | are more stable than form A when exposed to heat.
Форми ЕН, 0, Н, у, М їі М мають вищі температури початку дегідратації при 110-12592С, ніж форма А з початком в з5 температури дегідратації при температурі від приблизно 90 до приблизно 11092С і одночасно зазнає ре твердофазного переходу у форму І. приблизно при 902С.Forms EN, 0, H, y, M, and M have higher dehydration onset temperatures at 110-12592C than form A with a dehydration onset at 35 at a temperature from approximately 90 to approximately 11092C and at the same time undergoes a solid-phase transition to form I. approximately at 902C.
Аморфний аеитроміцинAmorphous aeithromycin
Всі кристалічна форма азитроміцину містять воду або розчинник(и) або і воду, і розчинник(и). Коли воду і « розчинник(и) видалити з кристалічної речовини, азитроміцин стає аморфним. Аморфні речовини мають перевагу, що полягає у високій початковій швидкості розчинення. - с Вихідним матеріалом для синтезу різних кристалічних форм прикладів приведених нижче був дигідрат и азитроміцину, якщо не вказано інше. Можуть бути використані інші форми азитроміцину, такі як аморфний є» азитроміцин або інші недигідратні кристалічна форма азитроміцину.All crystalline forms of azithromycin contain water or solvent(s) or both water and solvent(s). When water and solvent(s) are removed from the crystalline substance, azithromycin becomes amorphous. Amorphous substances have the advantage of a high initial rate of dissolution. - c The starting material for the synthesis of various crystalline forms of the examples given below was azithromycin dihydrate, unless otherwise indicated. Other forms of azithromycin may be used, such as amorphous azithromycin or other non-dihydrate crystalline forms of azithromycin.
ПрикладиExamples
Приклад 1: Одержання Форми Ю -і Форму О одержували суспендуванням дигідрату азитроміцину в циклогексані протягом 2-4 днів при їх підвищеній температурі, наприклад 25-502С. Кристалічну тверду речовину форми О збирали фільтруванням і сушили. со Приклад 2: Одержання Форми ЕЕ о 20 2А. Дигідрат азитроміцину повільно додавали до одного об'єму нагрітого етанолу, приблизно 702С, і перемішували до повного розчинення при 65-702С. Розчин залишали для повільного охолодження до 2-55 і "м додавали один об'єм охолодженої води. Кристалічну тверду речовину швидко збирали (переважно менше ніж 30 хвилин), після додавання води, за допомогою вакуумного фільтрування. 2Б. Дигідрат азитроміцину повільно додавали до одного об'єму нагрітого етанолу, приблизно 702С, і 52 перемішували до повного розчинення при 65-702С. Розчин залишали для повільного охолодження до 2-55 іExample 1: Preparation of Form Y and Form O were obtained by suspending azithromycin dihydrate in cyclohexane for 2-4 days at their elevated temperature, for example 25-502C. The crystalline solid of Form O was collected by filtration and dried. so Example 2: Obtaining Form EE o 20 2A. Azithromycin dihydrate was slowly added to one volume of heated ethanol, approximately 702C, and stirred until complete dissolution at 65-702C. The solution was allowed to cool slowly to 2-55°C and one volume of chilled water was added. The crystalline solid was rapidly collected (preferably less than 30 minutes), after the addition of water, by vacuum filtration. 2B. Azithromycin dihydrate was slowly added to one volume of heated ethanol, approximately 702 C, and 52 was stirred until complete dissolution at 65-702 C. The solution was left to cool slowly to 2-55 and
ГФ) об'єм етанолу зменшували вакуумною перегонкою. Для полегшення кристалізації може бути введена затравка з Форми ГЕ 1-2ваг.95. Після перемішування до 2 годин кристалічні тверді речовини збирали за допомогою вакуумного фільтрування. Виділені кристали давали, по суті, чисту форму ЕЕ азитроміцину, форму Е азитроміцину, по суті, вільну від форми С азитроміцину і форму Е азитроміцину, по суті, вільну від дигідрату 60 азитроміцину.HF) the volume of ethanol was reduced by vacuum distillation. To facilitate crystallization, a seed from Form GE 1-2 wag.95 can be introduced. After stirring for up to 2 hours, the crystalline solids were collected by vacuum filtration. Isolated crystals gave essentially pure form EE of azithromycin, form E of azithromycin essentially free of form C of azithromycin and form E of azithromycin essentially free of dihydrate 60 of azithromycin.
Приклад З: Одержання Форми оExample C: Obtaining the Form of
У реакційну колбу завантажували форму А азитроміцину. В окремій колбі, змішували 1,5 об'ємів метанолу і 1,5 об'ємів води. Суміш розчинників додавали до реакційної колби, що містить форму А азитроміцину. Суспензію перемішували при нагріванні 509 протягом приблизно 5 годин. Нагрівання припиняли і суспензію залишали бо охолоджуватись при перемішуванні до кімнатної температури. Форму С азитроміцину збирали фільтруванням і залишали висихати на повітрі протягом приблизно 30 хвилин. Зібрану форму с азитроміцину потім сушили у вакуумній печі при 4520. Ця методика давала, по суті, чисту форму С азитроміцину, і форму о азитроміцину, по суті, вільну від дигідрату азитроміцину.Form A of azithromycin was loaded into the reaction flask. In a separate flask, 1.5 volumes of methanol and 1.5 volumes of water were mixed. The solvent mixture was added to a reaction flask containing form A of azithromycin. The suspension was stirred at 509 for about 5 hours. The heating was stopped and the suspension was left to cool down to room temperature under stirring. Form C of azithromycin was collected by filtration and allowed to air dry for approximately 30 minutes. The collected form c of azithromycin was then dried in a vacuum oven at 4520. This technique provided essentially pure form C of azithromycin and form o of azithromycin essentially free of azithromycin dihydrate.
Приклад 4: Одержання ФормиExample 4: Obtaining the Form
Форму У одержували розчиненням азитроміцину в 4 об'ємах н-пропанолу при температурі приблизно 2596.Form U was obtained by dissolving azithromycin in 4 volumes of n-propanol at a temperature of about 2596.
Додавали воду (6,7 об'ємів) і суспензію постійно перемішували протягом 1 години, після чого охолоджували до приблизно 02С. Тверду форму У азитроміцину збирали фільтруванням і сушили.Water (6.7 volumes) was added and the suspension was continuously stirred for 1 hour, after which it was cooled to about 02C. The solid form of azithromycin was collected by filtration and dried.
Приклад 5: Одержання Форми М, по суті, вільної від дигідрату азитроміцинуExample 5: Preparation of Form M essentially free of azithromycin dihydrate
БА. Дигідрат азитроміцину повістю розчиняли в 2 об'ємах гарячого ізопропанолу 40-50 «С. Для сприяння кристалізації можна, необов'язково, додати затравку форми М. Потім розчин охолоджували до 0-52С і додавали 4 об'єми охолодженої води як нерозчинника і тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі. Тверду речовину ресуспендували в 1 об'ємі ізопропанолу протягом 3-5 годин при 40-459С і потім охолоджували до 0-52. Кристалічну тверду речовину швидко збирали (приблизно 15 хвилин) після додавання води за допомогою 75 вакуумного фільтрування. Тверду речовину ресуспендували в 0,5-1 об'ємах ізопропанолу при 25-40 2С і охолоджували до приблизно 52 після чого фільтрували одержуючи тверду форму М. 5Б: Азитроміцину дигідрат (1940 грам) повністю розчиняли в 2 об'ємах гарячого ізопропанолу (45 2).BA Azithromycin dihydrate was dissolved in 2 volumes of hot isopropanol at 40-50 °C. To promote crystallization, you can optionally add a seed of form M. Then the solution was cooled to 0-52C and 4 volumes of chilled water were added as a non-solvent and the solid was collected by vacuum filtration. The solid was resuspended in 1 volume of isopropanol for 3-5 hours at 40-459C and then cooled to 0-52. The crystalline solid was quickly collected (about 15 minutes) after the addition of water by 75 vacuum filtration. The solid was resuspended in 0.5-1 volumes of isopropanol at 25-40 2C and cooled to about 52 and then filtered to obtain solid form M. 5B: Azithromycin dihydrate (1940 grams) was completely dissolved in 2 volumes of hot isopropanol (45 2).
Одержаний прозорий розчин фільтрували крізь лінійний 0,2 фільтр в чисту колбу. Температуру підтримували в межах 452С і до розчину додавали кристали форми М. Протягом 8 хвилин додавали 7,8л гарячої води. Розчин 720 охолоджували до 592 і утворювалась тонка суспензія. Тверді речовини виділяли за допомогою вакуумного фільтрування і переносили у чисту колбу. Кристалічний азитроміцин суспендували в 1 об'ємі ізопропанолу при нагріванні до 3520. Потім суспензію охолоджували до 592С протягом З0 хвилин і твердий кристалічний матеріал відфільтровували. сThe resulting clear solution was filtered through a linear 0.2 filter into a clean flask. The temperature was maintained within 452C and crystals of form M were added to the solution. 7.8 liters of hot water were added over 8 minutes. The 720 solution was cooled to 592 and a thin suspension was formed. Solids were separated by vacuum filtration and transferred to a clean flask. Crystalline azithromycin was suspended in 1 volume of isopropanol when heated to 3520. Then the suspension was cooled to 592C for 30 minutes and the solid crystalline material was filtered off. with
Ці методики дають, по суті, чисту форму М азитроміцину, форму М азитроміцину, по суті, вільну від форми о азитроміцину і форму М азитроміцину, по суті, вільну від дигідрату азитроміцину. оThese techniques provide essentially pure form M of azithromycin, form M of azithromycin essentially free of form o of azithromycin, and form M of azithromycin essentially free of azithromycin dihydrate. at
Приклад 6: Одержання Форми МExample 6: Obtaining Form M
Два об'єми етанолу і 2 об'єми ізопропанолу додавали до реакційної колби і нагрівали до 5020. При перемішуванні до нагрітої суміші етанол/зопропанол додавали форму А азитроміцину одержуючи прозорий (р. зо розчин. У реакційну колбу завантажували 2 об'єми дистильованої води (кімнатна температура). Перемішування продовжували при 502 і тверда форма М азитроміцину випадала через приблизно 1 годину. Нагрівання со завершували через 5 годин після додавання води. Суспензію залишали охолоджуватись до кімнатної ее) температури. Осаджену форму М азитроміцину збирали фільтруванням і сушили протягом 4 годин у вакуумній печі при 4590. МTwo volumes of ethanol and 2 volumes of isopropanol were added to the reaction flask and heated to 5020. While stirring, azithromycin form A was added to the heated ethanol/isopropanol mixture, obtaining a clear (r. zo) solution. 2 volumes of distilled water were charged into the reaction flask (room temperature). Stirring was continued at 502 and solid form M of azithromycin precipitated after about 1 hour. Heating was completed after 5 hours after the addition of water. The suspension was allowed to cool to room temperature. The precipitated form M of azithromycin was collected by filtration and dried for 4 hours in a vacuum oven at 4590. M
Приклад 7: Одержання аморфного азитроміцину їч-Example 7: Preparation of amorphous azithromycin
Кристалічну форму А азитроміцину нагрівали при 110-1202С у вакуумній печі протягом ночі. Аморфну тверду речовину збирали і зберігали з десикантом як необхідно.Crystalline form A of azithromycin was heated at 110-1202C in a vacuum oven overnight. The amorphous solid was collected and stored with desiccant as needed.
Приклад 8: Одержання Форми Н «Example 8: Obtaining Form H "
Дигідрат азитроміцину або інші кристалічна форма розчиняли в 6 об'ємах пропіленгліколю. До одержаного пропіленгліколевого розчину азитроміцину додавали 2 об'єми води і утворювався осад. Суспензію перемішували - с протягом 24 години і тверді речовини відфільтровували і сушили на повітрі при кімнатній температурі одержуючи и кристалічну Форму Н. ,» Приклад 9: Одержання Форми СAzithromycin dihydrate or other crystalline form was dissolved in 6 volumes of propylene glycol. 2 volumes of water were added to the resulting propylene glycol solution of azithromycin and a precipitate was formed. The suspension was stirred for 24 hours and the solids were filtered off and dried in air at room temperature to obtain crystalline Form H. Example 9: Preparation of Form C
Кристалічний порошок одержували розчиненням 500мг азитроміцину Форма А в 2мл ТГФ. До прозорого безбарвного розчину при кімнатній температурі додавали їмл води. Коли розчин ставав мутним додавали ще -і 1Тмл ТГФ до повного розчинення азитроміцину і розчин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник ї» залишали випаровуватись на 7 днів, після чого сухі тверді речовини збирали і аналізували.The crystalline powder was obtained by dissolving 500 mg of azithromycin Form A in 2 ml of THF. One ml of water was added to the clear, colorless solution at room temperature. When the solution became cloudy, another 1 ml of THF was added until the azithromycin was completely dissolved, and the solution was stirred at room temperature. The solvent was allowed to evaporate for 7 days, after which the dry solids were collected and analyzed.
Приклад 10: Порошкова дифрактограма (ее) Порошкові дифрактограми знімали використовуючи дифрактометр ВгиКег Ю5000 (Мадізоп, Му/із.) споряджений со 50 мідним джерелом випромінювання, з фіксованими щілинами (1,0, 1,0, О,бмм), і твердотільним детекторомExample 10: Powder diffractogram (ee) Powder diffractograms were recorded using a diffractometer VgyKeg U5000 (Madizop, Mu/iz.) equipped with a 50 copper radiation source, with fixed slits (1.0, 1.0, О,bmm), and a solid-state detector
Кевекс. Дані знімали від 3,0 до 40,0 градусів в 2 тета з розміром кроку 0,04 градусів і часом кроку 1,0 що секунд. Результати зведені в Таблиці 9.Kevex. Data were captured from 3.0 to 40.0 degrees in 2 theta with a step size of 0.04 degrees and a step time of 1.0 every second. The results are summarized in Table 9.
Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми А приведена на Фіг.2.The experimental PDRP curve of azithromycin form A is shown in Fig. 2.
Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми О приведена на Фіг.б.The experimental PDRP curve of azithromycin form O is shown in Fig.b.
Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми Е приведена на Фіг.10. о Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми С приведена на Фіг.13.The experimental PDRP curve of azithromycin form E is shown in Fig. 10. o The experimental PDRP curve of azithromycin form C is shown in Fig. 13.
Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми ./ приведена на Фіг.16. іме) Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми М приведена на Фіг.18.The experimental PDRP curve of azithromycin of the form ./ is shown in Fig. 16. ime) The experimental PDRP curve of azithromycin form M is shown in Fig. 18.
Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми М приведена на Фіг.19. 60 Експериментальна крива ПДРП аморфоного азитроміцину приведена на Фіг.20.The experimental PDRP curve of azithromycin form M is shown in Fig. 19. 60 The experimental PDRP curve of amorphous azithromycin is shown in Fig. 20.
Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми О приведена на Фіг.30.The experimental PDRP curve of azithromycin form O is shown in Fig. 30.
Експериментальна крива ПДРП азитроміцину форми К приведена на Фіг.31.The experimental PDRP curve of azithromycin form K is shown in Fig. 31.
Експериментальні коливання значень від зразка до зразка становлять приблизно -0,22 в 2 тета і ті ж самі зміни спостерігаються між розрахованою кривою з структури монокристалу і експериментальними даними. 65 Детальний аналіз показав, що ізоморфи в Родині | можуть бути розпізнані за допомогою ПДРП за розташуванням характеристичних піків приведених в Таблиці 9.The experimental sample-to-sample variation of the values is approximately -0.22 in 2 theta and the same variation is observed between the calculated curve from the single crystal structure and the experimental data. 65 A detailed analysis showed that the isomorphs in the Family | can be recognized using PDRP by the location of the characteristic peaks given in Table 9.
Ав 11 я1м 11 а вве 1 лю 17817418 17811981 ва 1о ма 16 1891791181781 лав аю 16181182 18211 ме 1706 м 12813102 1ви1981ла6 12 ів 20 сч 25 о ме 1111111111лля 1 ля 1 але 1396116 ме 1101 1лви гою ав мм - то вв лає 12оя411236 126 со вові лю 12111111 вх вом 101222 со юю 1 12ою 12611111 « ни а ЕВ ПОЕТ ПОЕТ ПО я ПОЛЯ ПОЇ щі нн т и т ПОС по ПОЛ - нн ТЕ В ЕТ ЕТ ДИ Я ПО ПО во мм нин шити ши ши « з пи п ЕС ПО ПОЕТИ ПОН НОЯ ПО 2 пили п Ех По ПЕ ПО ПОЛЯ ПО - вкAB 11 I1M 11 A VUN 1817418 17811981 VA 1O MA MAU 16 1891791181781 Lanes Ay 16181182 18211 ME 1706 M 12813102 1V1981.1981. 12 IU 20 IU 25111111111111111 12111111 entry 101222 so 1 12 12611111 PO POETS MON NOYA PO 2 saw p Ex Po PE PO POLYA PO - vk
І» Ав 11613 ї1м маI» Av 11613 1st ma
Значення написані курсивом і підкреслені є положеннями піків, що є характеристичними для ізоморфів Родини І. - Ізоморфи Родини І! мають наступні загальні характеристичні піки: дифракційні піки при 6,2, 11,2, 21,0-041 і «» 22,5--0,12 в 2-тета. Кожен ізоморф має характерний набір розташування дифракційних піків приведених далі і кожен набір має характеристичні відстані між піками. со Приведені розташування дифракційних піків вірні в межах 0,2 градусів 2-тета. (ее) 20 Характеристична крива ПДРП форми А показаний на Фіг.2. Форма А має піки при 9,3, 13,0 і 18,7 градусах -ч 2-тета.Values written in italics and underlined are peak positions characteristic of Family I isomorphs. - Family I isomorphs! have the following common characteristic peaks: diffraction peaks at 6.2, 11.2, 21.0-041 and "" 22.5--0.12 in 2-theta. Each isomorph has a characteristic set of diffraction peak locations given below and each set has characteristic distances between the peaks. so The given locations of the diffraction peaks are correct within 0.2 degrees of 2-theta. (ee) 20 The characteristic curve of PDRP form A is shown in Fig.2. Form A has peaks at 9.3, 13.0, and 18.7 degrees -h 2-theta.
Характеристична крива ПДРП форми О показана на Фіг.б. Форма ЮО має піки при 3,9, 10,1, 106 і 21,4 градусів 2-тета.The characteristic curve of PDRP form O is shown in Fig. b. The SE form has peaks at 3.9, 10.1, 106, and 21.4 degrees 2-theta.
Характеристична крива ПДРП форми Е показана на Фіг.10. Форма Е має характеристичні піки Родини | і три 59 набори піків, набір 1 при 2-тета 11,2 і 11,55 набір 2 при 2-тета 13,9,14,3, 14,7 і 14,8; набір З при 2-тетаThe characteristic curve of PDRP form E is shown in Fig. 10. Form E has characteristic peaks of Family | and three 59 sets of peaks, set 1 at 2-theta 11.2 and 11.55 set 2 at 2-theta 13.9,14.3, 14.7 and 14.8; set C at 2-theta
ГФ) 16,2, 16,6,17,1, 17,2 117,7. 7 Характеристична крива ПДРП форми С показана на Фіг.13. Форма о має характеристичні піки Родини | і три набори піків, набір 1 при 2-тета 11,2 і 11,6 2; набір 2 при 2-тета 14,0, 14,4, 14,6 і 14,9; набір З при 2-тета 16,3, 16,6,17,2,17,4 і 17 8. 60 Характеристична крива ПДРП форми . показана на Фіг.16. Форма у має характеристичні піки Родини | і три набори піків, набір 1 при 2-тета 11,2 і 11,4; набір 2 при 2-тета 13,914,2 і 14,6; набір З при 2-тета 16,0,16,6, 17,0, 17,2 і 17,5.GF) 16.2, 16.6, 17.1, 17.2 117.7. 7 The characteristic curve of PDRP form C is shown in Fig. 13. The shape o has characteristic peaks of Family | and three sets of peaks, set 1 at 2-theta 11.2 and 11.6 2; set 2 at 2-theta 14.0, 14.4, 14.6 and 14.9; set C at 2-theta 16,3, 16,6,17,2,17,4 and 17 8. 60 Characteristic curve of PDRP of the form . shown in Fig.16. The form y has characteristic peaks of Family | and three sets of peaks, set 1 at 2-theta 11.2 and 11.4; set 2 at 2-theta 13.914.2 and 14.6; set C at 2-theta 16.0, 16.6, 17.0, 17.2 and 17.5.
Характеристична крива ПДРП форми М показана на Фіг.18. Форма М має характеристичні піки Родини | і три набори піків, набір 1 при 2-тета 11,2; набір 2 при 2-тета 14,0 і 14,6; набір З при 2-тета 15,9, 16,6,17,1 1 17,5. б5 й г.The characteristic curve of PDRP of form M is shown in Fig. 18. Form M has characteristic peaks of Family | and three sets of peaks, set 1 at 2-theta 11.2; set 2 at 2-theta 14.0 and 14.6; set C at 2-theta 15.9, 16.6, 17.1 1 17.5. b5 and g.
Характеристична крива ПДРП форми М показана на Фіг.10. Форма М має характеристичні піки Родини І.The characteristic curve of PDRP of form M is shown in Fig. 10. Form M has characteristic peaks of Family I.
Набори піків форми М є подібними наборам форм ЕК, 0, У і М, набір 1 при 2-тета 11,2-11,6; набір 2 при 2-тета 13,9. - 15,0; ії набір З при 2-тета 15,9 -17,9у5 де піки можуть незначно змінюватись у розташуванні, інтенсивності і ширині завдяки присутності в суміші різних співвідношень ізоморфів Родини |.The sets of peaks of the M form are similar to the sets of EK, 0, U and M forms, set 1 at 2-theta 11.2-11.6; set 2 at 2-theta 13.9. - 15.0; ii set C at 2-theta 15.9 -17.9u5 where the peaks may slightly change in location, intensity and width due to the presence in the mixture of different ratios of isomorphs of Family |.
Характеристична крива ПДРП форми О показана на Фіг.30. Форма о має піки при 2-тета 6,8, 84 і 202 градуси.The characteristic curve of PDRP form O is shown in Fig. 30. The o form has peaks at 2-theta of 6.8, 84, and 202 degrees.
Характеристична крива ПДРП форми К показана на Фіг.31.The characteristic curve of PDRP form K is shown in Fig. 31.
Приклад 11: Рентгеноструктурний аналіз монокристалуExample 11: X-ray structural analysis of a single crystal
Дані знімали при кімнатній температурі використовуючи рентгенодифрактометри ВгиКег споряджені мідним 7/0 джерелом випромінювання і графітовими монохроматорами. Структури встановлювали використовуючи безпосередні методи. Комп'ютерна бібліотека ЗНЕЇХТІ, що поставляється ВгикКег АХ5, Іпс, полегшує всі необхідні кристалографічні розрахунки і молекулярні відбитки (ЗНЕЇ! ХТІ тм Кеїегепсе Мапиаї, Мегзіоп 5/1,The data were taken at room temperature using VgyKeg X-ray diffractometers equipped with a copper 7/0 radiation source and graphite monochromators. Structures were established using direct methods. The ZNEIHTI computer library supplied by VgykKeg AX5, Ips, facilitates all the necessary crystallographic calculations and molecular imprints (ZNEIHTI tm Keiegepse Mapiai, Megsiop 5/1,
ВгиКег АХ5, Мадівоп, МУів., О.5.А. (1997)).VgyKeg AH5, Madivop, MUiv., O.5.A. (1997)).
Приклад 12: Розрахована крива ПДРП з даних для монокристалу Порівнюючи результати для монокристалу і 75 порошкового зразку, можна одержати розраховану порошкову дифрактограму з результатів для монокристалу.Example 12: Calculated PDRP curve from data for a single crystal Comparing the results for a single crystal and a 75 powder sample, it is possible to obtain a calculated powder diffractogram from the results for a single crystal.
Комп'ютерні програми ХРО і ХРОМУ, що складають частину комп'ютерної бібліотеки ЗНЕЇ ХТІ, використовували для полегшення цих розрахунків. Порівняння розрахованої дифрактограми з експериментальною кривою підтверджує, що порошковий зразок відповідає структурі монокристалу (Таблиця 9А). Цю процедуру проводили для кристалічних форм азитроміцину А, О, ГЕ, 0, Її У.Computer programs of KhRO and ChROMU, which are part of the computer library of ZNEI KhTI, were used to facilitate these calculations. Comparison of the calculated diffraction pattern with the experimental curve confirms that the powder sample corresponds to the single crystal structure (Table 9A). This procedure was performed for crystalline forms of azithromycin A, O, GE, 0, Her U.
Розрахована крива ПДРП азитроміцину форми А приведена на Фіг.1.The calculated PDRP curve of azithromycin form A is shown in Fig. 1.
Розрахована крива ПДРП азитроміцину форми О приведена на Фіг.5.The calculated PDRP curve of azithromycin form O is shown in Fig. 5.
Розрахована крива ПДРП азитроміцину форми Е приведена на Фіг.9.The calculated PDRP curve of azithromycin form E is shown in Fig. 9.
Розрахована крива ПДРП азитроміцину форми СО приведена на Фіг.12.The calculated PDRP curve of azithromycin in the CO form is shown in Fig. 12.
Розрахована крива ПДРП азитроміцину форми у приведена на Фіг.15. сThe calculated PDRP curve of azithromycin form y is shown in Fig. 15. with
Результати накладення порошкових рентгенограм форм А, 0, Е, о їі ) приведені на Фіг.3, 7, 11, 14 ї 17, відповідно. Нижні криві відповідають розрахованим порошковим рентгенограмам (з результатів для о монокристалу) і верхня крива відповідає характеристичній експериментальній порошковій рентгенограмі.The results of superimposing powder radiographs of forms A, 0, E, o and i) are shown in Fig. 3, 7, 11, 14 and 17, respectively. The lower curves correspond to the calculated X-ray powder patterns (from the results for a single crystal) and the upper curve corresponds to the characteristic experimental X-ray powder pattern.
Порівняння двох кривих вказує на узгоджуваність між порошковим зразком і структурою монокристалу. ча з со со ва 11111111 нн хи о я ПОН НО ло ПО МА: зв а ве 178 |ве 77198188 11181182 ве вв 11191 1ви 18 ч 46108108 11111112 14181112 но) с юю з» " яв 01981128 13111118 11Comparison of the two curves indicates agreement between the powder sample and the single crystal structure. cha z soso sa 11111111 nn hi o i PON NO lo PO MA: zva ve 178 |ve 77198188 11181182 ve vv 11191 1vy 18 h 46108108 11111112 14181112 no) s syuu z" " yav 01981128 13111118
В їз со пи ВИ ПОЛЕ РУ ПОН ПО ПОН КОНЯ КО бо 72 ме ме ме 17ме ме 11111 тя о 111 з яю тя 181180 щ 65 20,5 20,А 20,6 20,5 20,5 20,А 20,А яю як 01101811 пихи тин ние с НЕ ПО ПО лиш т иишш ншш т ш о ви» 1010001111141в831 53 70 Приклад 13: Твердотільний ЯМР аналізEntry so pi YOU FIELD RU PON PO PON HORSE KO bo 72 me me me 17me me 11111 tya o 111 z yayu tya 181180 sh 65 20.5 20.A 20.6 20.5 20.5 20.A 20.A I'm like 01101811 пыхы тын нес не по по лиш тыышш ншш т ш о вы" 1010001111141в831 53 70 Example 13: Solid-state NMR analysis
Твердотільний ЯМР аналізSolid-state NMR analysis
Всі твердотільні ЯМР спектри "С знімали на 11,75 Т спектрометрі (Вгикег Віозріп, іпс., Віцегіса,All solid-state NMR spectra of "C" were recorded on a 11.75 T spectrometer (Vhykeg Viozrip, ips., Vicehisa,
Мазгз.), з частотою 125МНа "ЗС. Спектри знімали використовуючи зонд з крос-поляризаційним обертанням під магічним кутом (КПОМК) при кімнатній температурі і тиску. В залежності від кількості зразку, що аналізується, 75 використовували зонди 7мм ВІ або 4мм ВІ. ВгикКег, що вміщують ЗбОмг і 75мг зразка з максимальною швідкістю 7кГц і 15кГц, відповідно. Дані обробляли використовуючи експоненціальну криву з функцією розширення 5,0Гц.Mazgz.), with a frequency of 125MNa "ZS. The spectra were recorded using a probe with cross-polarization rotation under the magic angle (KPOMK) at room temperature and pressure. Depending on the amount of the sample being analyzed, 75 mm VI or 4 mm VI probes were used. VhykKeg , containing ZbOmg and 75 mg of sample at a peak rate of 7 kHz and 15 kHz, respectively.The data were processed using an exponential curve with a 5.0 Hz sweep function.
Протонну розв'язку проводили при бокГц і 100кКГц використовуючи 7мм і 4мм зонди, відповідно. Достатню кількість даних усереднювали одержуючи адекватні співвідношення сигнал-до-шуму для всіх піків. Зазвичай, проводять 600 сканувань з повторною затримкою 3,0с (секунд), що відповідає приблизно 30 хвилинам зняття даних. Магічний кут задавали використовуючи порошок КВг згідно з стандартною практикою ЯМР. Спектр виражали відносно або сигналу метилу гексаметилбензолу (ГМБ) при 17,Зм.ч., або відносно адамантану (АДМ) при 29,5м.ч.. Спектр відносно ГМБ має хімічні зсуви всіх піків зсунуті вниз на О0,08м.ч. відносно того ж самого спектру відносно АДМ. Спектральне вікно мінімально включає спектральну область від 190 до Ом.ч..Proton decoupling was performed at bockHz and 100kHz using 7mm and 4mm probes, respectively. Sufficient data were averaged to obtain adequate signal-to-noise ratios for all peaks. Typically, 600 scans are performed with a repetition delay of 3.0s (seconds), which corresponds to approximately 30 minutes of data capture. The magic angle was set using KVg powder according to standard NMR practice. The spectrum was expressed relative to either the signal of methyl hexamethylbenzene (HMB) at 17.M.h., or relative to adamantane (ADM) at 29.5 m.h.. The spectrum relative to HMB has the chemical shifts of all peaks shifted down by O0.08 m.h. relative to the same spectrum relative to ADM. The spectral window minimally includes the spectral region from 190 to Ohm.h.
Результати зведені в Таблиці 10. тт-ЯМР спектр для форм М, Н і К знімали відносно АОМ. "ТТт-ЯМР спектри для Ге форм А, р, б, Е, у і М знімали відносно ГМБ. Форми Н і К обертали із швидкістю 15кКГц. о кв 161 6 13 1 м 1к 1 1 кн зо со со - з5 в « о З с з 5 і» їз. со як 1 ю5010вва0010вв60ввви00ваз0ввї01вв м со 22 4 св о ю во па | в60110збо000зо310збяа1ви1зв вт вв 17110311 ам ви 23,1 23,2 25,2 22,8 23,2 27,9 15,7 вв 1» | 3 | »5 |» | |з яви мя» нин о т НИ ЕН НЕ НЕ ОУН НО ПОН 81111100» 204 2ої10лв9000001900000223 в вв в1тя1вя1ля ввів 16811 ровом 16 | 1213 в ви1вявя 1 1 1ва 1 пя1008вя1 м 1 вв м 1вя0тя1в6 вв 1в3010660001вя вів 1м11111111вя 1 вмію в 11 в1100111111111в881 м сСт!тЯтн тю курсивом є піками розчинника, що може бути широким і змінюються (-0,4м.ч.), Хімічні зсуви позначені однією зірочкою можуть показувати розщеплення «0,Зм.ч.. Хімічні зсуви позначені двома зірочками можуть змінювати положення в межах -0,3м.ч..The results are summarized in Table 10. The tt-NMR spectrum for forms M, H and K was taken relative to AOM. "TTt-NMR spectra for He forms A, p, b, E, u and M were taken relative to HMB. Forms H and K were rotated at a speed of 15 kHz. o kv 161 6 13 1 m 1k 1 1 kn zo so so - z5 v o Z s z 5 i" iz. so 1 yu5010vva0010vv60vvvy00vaz0vvy01vv m so 22 4 sv o yu vo pa | v60110zbo000zo310zbyaa1vy1zv Tue Wv 17110311 am vi 23.1 23.2 25.2 22.8 23.2 27.9 15 вв 1» | 3 | »5 |» | | From Java May »None of Our No Moon 8111100» 204 2A 10LV9000001900000223 B in 1sty1yl introduced 16811 by a year 16 m cSt!tYatn tyu italics are the solvent peaks, which can be wide and change (-0.4m.h.), Chemical shifts marked with one asterisk may show splitting "0.Zm.h.. Chemical shifts marked with two asterisks may change position within -0.3 m.h..
Приведені хімічні зсуви вірні в межах 10,2м.ч., якщо не вказано інше. Характеристичний С ттЯМР спектр форми А показаний на Фіг.21. Форма А має піки при 178,1м.ч., і піки при 1041, 98,4, 84,6,26,9, 13,2, 11,3 і 7,2м.ч.. сThe given chemical shifts are correct within 10.2 m.h., unless otherwise indicated. The characteristic C tNMR spectrum of form A is shown in Fig. 21. Form A has peaks at 178.1 m.h., and peaks at 1041, 98.4, 84.6, 26.9, 13.2, 11.3, and 7.2 m.h.. s
Характеристичний "С ттЯМР спектр форми О показаний на Фіг.22. Форма О має найвищий пік з хімічним зсувом при 178,1м.ч. і піки з хімічними зсувами 103,9, 95,1, 84,2, 10,6, 9,0 і 8,бм.ч.. і)The characteristic "C tNMR spectrum of form O is shown in Fig. 22. Form O has the highest peak with a chemical shift at 178.1 ppm and peaks with chemical shifts of 103.9, 95.1, 84.2, 10.6, 9 ,0 and 8,bm.h.. i)
Характеристичний /ЗС ттЯМР спектр форми Е показаний на Фіг.23. Форма Е має два хімічні піки з хімічними зсувами приблизно при 179,1-2м.ч., 179,5м.ч. і 178,бм.ч., і набір з 5 піків при 10,1, 9,8, 9,3, 7,9, і б,бм.ч., і піки етанолу при 58,0--0,5м.ч. і 17,2--0,5м.ч.. Піки розчинника можуть бути широкими і мати відносно - слабку інтенсивність. соThe characteristic /ZS tNMR spectrum of form E is shown in Fig. 23. Form E has two chemical peaks with chemical shifts at approximately 179.1-2 ppm, 179.5 ppm. and 178,bm.h., and a set of 5 peaks at 10.1, 9.8, 9.3, 7.9, and b,bm.h., and ethanol peaks at 58.0--0.5m .h and 17.2--0.5 ppm. Solvent peaks can be broad and have a relatively weak intensity. co
Характеристичний "С ттЯМР спектр форми С показаний на Фіг.24. Форма С має найвищий пік з хімічним зсувом при 179,5м.ч., окремий пік з можливим розщепленням «0,3м.ч. і набір з 5 піків при 10,4, 9,9, 9,3, со 7,6, 6,5м.ч.. «ІThe characteristic "C tNMR spectrum of form C is shown in Fig. 24. Form C has the highest peak with a chemical shift at 179.5 ppm, a separate peak with a possible splitting of "0.3 ppm, and a set of 5 peaks at 10.4 , 9.9, 9.3, so 7.6, 6.5 m.h.. "I
Характеристичний "С ттЯМР спектр форми .) показаний на Фіг.25. Форма У має два хімічні піки з хімічними зсувами приблизно при 179,1-2м.ч., 179,бм.ч. і 178,4м.ч., набір з 4 піки при 10,0, 953, 8,1 і бвм. і - піки н-пропанолу при 11,5-0,5м.ч. і 25,20,5м.ч.. Пік розчинника може бути широким і мати відносно слабку інтенсивність.The characteristic "C ttNMR spectrum of the form .) is shown in Fig. 25. Form U has two chemical peaks with chemical shifts at approximately 179.1-2 m.h., 179.bm.h. and 178.4 m.h., a set of 4 peaks at 10.0, 953, 8.1 and bvm and - peaks of n-propanol at 11.5-0.5 ppm and 25, 20.5 ppm. The solvent peak can be broad and have relatively low intensity.
Характеристичний 7ЗС ттЯМР спектр форми М показаний на Фіг.26. Форма М має один пік з хімічним зсувом « 0 при 179-1м.ч., 179,бм.ч., піки при 41,9, і 16,3м.ч., набір з 5 піки при 10,3, 96, 9,3, 7,7 і 7,1м.ч. і пік -о с ізопропанолу при 26,0--0,5м.ч.. Пік розчинника може бути широким і мати відносно слабку інтенсивність. а Характеристичний 7ЗС ттЯМР спектр форми М показаний на Фіг.27. Форма М має хімічні зсуви як комбінацію "» ізоморфів Родини І. Піки можуть піки можуть незначно змінюватись у розташуванні, інтенсивності і ширині завдяки присутності різних співвідношень ізоморфів, що містить кристалічний розчин форми М.The characteristic 7ZS tNMR spectrum of the M form is shown in Fig. 26. Form M has one peak with a chemical shift of « 0 at 179-1 ppm, 179, ppm, peaks at 41.9, and 16.3 ppm, a set of 5 peaks at 10.3, 96, 9.3, 7.7 and 7.1 m.h. and the peak of -o with isopropanol at 26.0--0.5 ppm. The peak of the solvent can be broad and have a relatively weak intensity. a The characteristic 7ZS tNMR spectrum of form M is shown in Fig. 27. Form M has chemical shifts as a combination of "» isomorphs of Family I. Peaks may vary slightly in position, intensity, and width due to the presence of different ratios of isomorphs containing a crystalline solution of Form M.
Характеристичний "/ЗС ттЯМР спектр аморфної форми показаний на Фіг.28. Аморфний азитроміцин має - широкі хімічні зсуви. Характеристичні хімічні зсуви мають піки в положеннях 179 і 11--0,5м.ч.. їх ТТЯМР піки, що спостерігаються, форм А, 0, Е, 0, Н, У, М, М і К азитроміцину приведені на Таблиця 10.The characteristic "/ZS tNMR spectrum of the amorphous form is shown in Fig. 28. Amorphous azithromycin has - broad chemical shifts. The characteristic chemical shifts have peaks at positions 179 and 11--0.5 m.p.. their observed tNMR peaks of forms A , 0, E, 0, H, U, M, M and K of azithromycin are given in Table 10.
Приклад 14: ЯМР аналіз дозованої форми бо Для демонстрації придатності "С ттЯМР для ідентифікувався форми азитроміцину, що входить до складу (ее) 50 фармацевтичної дозованої форми, одержували і аналізували за допомогою "С ттЯМР таблетки азитроміцину з . покриттям, що містить форму С азитроміцину. Таблетки одержували вологим гранулюванням і таблетували на і Е-Ргезз (Мапезіу, І Імегроої, ОК) використовуючи 0,262"Хх 0,531" форму. Таблетки формували і таблетки містили 250мг форми с азитроміцину з загальною вагою 450мг використовуючи формулу приведену нижче. Таблетки рівномірно покривали рожевим Опадрі ПФ (суміш моногідрату лактози, гідроксипропілцелюлози, діоксиду титану, - й ; й червоний Огид « Созтеїїіс 230 і триацетин) (Соіогсоп, УУеві Роїпі, Ра.). о зExample 14: NMR analysis of the dosage form. To demonstrate the suitability of C tNMR for identifying the form of azithromycin included in (ee) 50 pharmaceutical dosage form, azithromycin tablets with . coating containing form C of azithromycin. Tablets were prepared by wet granulation and tableted on an E-Rgezz (Mapesiu, Imegrooi, OK) using a 0.262"x 0.531" mold. The tablets were formed and the tablets contained 250 mg of form c azithromycin with a total weight of 450 mg using the formula below. Tablets were uniformly covered with pink Opadry PF (a mixture of lactose monohydrate, hydroxypropyl cellulose, titanium dioxide, and red Ogide Sozteiis 230 and triacetin) (Soyogsop, UUevi Roipi, Ra.). about with
Попередньо хелатинізований кудурудояний крохмаль 600. 1800 69Pre-gelatinized curly milk starch 600. 1800 69
Зетвійкроєармелоя 11110000000200 600 бо Таблетку з покриттям обережно подрібнювали і порошковий зразок запаковували з використанням пакувального пристрою у твердотільний ротор, що не містить домішок "С. Аналіз зразку проводили за умов приведених в Прикладі 13.Zetviikroyermeloya 11110000000200 600 bo The coated tablet was carefully crushed and the powder sample was packed using a packaging device in a solid-state rotor that does not contain impurities "C. The sample was analyzed under the conditions given in Example 13.
Характеристичний "ЗС ттЯМР спектр таблетки, що містить форму С азитроміцину приведений на Фіг.29.The characteristic "ZS tNMR spectrum of a tablet containing form C of azithromycin is shown in Fig.29.
Приклад 15: Протимікробна активністьExample 15: Antimicrobial activity
Активність кристалічних форм представленого винаходу проти бактеріальних і протозойних патогенів демонструється здатністю сполук інгібувати ріст згаданих штамів патогенів у людей (Дослідження І) або тварин (Дослідження ЇЇ і 1ІЇ).The activity of the crystalline forms of the present invention against bacterial and protozoan pathogens is demonstrated by the ability of the compounds to inhibit the growth of the mentioned strains of pathogens in humans (Study I) or animals (Studies II and II).
Дослідження 70 В Дослідженні І, що описується нижче, використовували стандартну методологію і критерії інтерпретації, що розроблені для забезпечення безпосередньої хімічної модифікації, що можуть вести до одержання сполук, які обходять деякі механізми опору макролідам. У Дослідженні І, в перелік бактеріальних штамів були включені різноманітні цільові патогенні види, включаючи представників макролідних механізмів опору, що були охарактеризовані. Використання цього переліку дає можливість визначити зв'язок між хімічною структурою і 75 активністю, спектром активності і структурним елементом або модифікацією, що може усунути механізм опору.Study 70 Study I, described below, used standard methodology and interpretation criteria designed to allow for direct chemical modification that can lead to compounds that bypass some macrolide resistance mechanisms. In Study I, the list of bacterial strains included a variety of target pathogenic species, including representatives of macrolide resistance mechanisms that have been characterized. The use of this list makes it possible to determine the relationship between the chemical structure and 75 activity, the spectrum of activity and the structural element or modification that can eliminate the resistance mechanism.
Бактеріальні патогени, що включені в список для досліджень показані в таблиці нижче. У багатьох випадках, і макролід-сприймаємий матерінський штам і макролід-стійкий штам одержаний з нього придатні для забезпечення більш точної оцінки здатності сполук обійти механізм захисту. Штами, що містять ген стійкості до макролідів, що позначається егтА/ептВ/еттс, лінкозамідів і стрептограмін В антибіотиків, одержуються шляхом модифікації (метилювання) 235 рРНК молекули Егпт метилази, таким чином взагалі попереджаючи зв'язування всіх трьох структурних класів. Описані два типи макролідних продуктів; тегА кодує компонент системи виходу продукту в стафілококу, що перешкоджає входу макролідів і стрептограмінів, в той час як теїА/Е кодує трансмембранний білок, який дозволяє входженню тільки макролідів. Інактивація макролідних антибіотиків може мати місце і може бути встановлена шляхом фосфорилюванням 2'-гідроксилу (три) або розщепленням с макроциклічного лактону (естеразою). Штами можуть бути охарактеризовані використовуючи стандартну о технологію реакції ланцюгової полімерази (РСК) і/або встановленням послідовності детермінантним опором.Bacterial pathogens included in the list for research are shown in the table below. In many cases, both a macrolide-susceptible parent strain and a macrolide-resistant strain derived from it are suitable to provide a more accurate assessment of the ability of compounds to bypass the defense mechanism. Strains containing a gene for resistance to macrolides, denoted egtA/eptB/etts, lincosamides and streptogramin B antibiotics, are obtained by modifying (methylation) 235 rRNA molecules of the Egpt methylase, thus generally preventing the binding of all three structural classes. Two types of macrolide products are described; tegA encodes a component of the product exit system in staphylococcus, which prevents entry of macrolides and streptogramins, while teiA/E encodes a transmembrane protein that allows entry of only macrolides. Inactivation of macrolide antibiotics can take place and can be established by phosphorylation of the 2'-hydroxyl (tri) or cleavage of the macrocyclic lactone (esterase). Strains can be characterized using standard polymerase chain reaction (PCR) technology and/or sequencing by deterministic resistance.
Використана РСК технологія, що використана в цьому описі описується .).Зцісійе еї аї., "Оєсіесіоп оїThe RSK technology used in this description is described.
Ептпготусіп-Кезівіапі Оеіегтіпапіз Ву РСК, АпіітісторіаІ Адепів апа СпетоїПпегару, 40(11), 2562-2566 (1996).Eptpgotusip-Keziviapi Oeiegtipapiz Vu RSK, ApiitistoriaI Adepiv apa SpetoiPpegaru, 40(11), 2562-2566 (1996).
Дослідження проводили в мікротитрованих лотках і інтерпретували згідно Репогтапсе (апдагав ог - Апітісгоріа) ОізК Зивсеріїрййу Тевізв - Зіхій Едйоп: Арргомей Зіапдага, що опубліковано в Те МаїйопаїThe research was carried out in microtiter trays and interpreted according to Repogtapse (apdagav og - Apitisgoria) OizK Zivseriiryu Tevizv - Zihiy Edyop: Argomei Ziapdaga, published in Te Maiyopai
Соттіцее ог Сіїпісаї І арогаїогу б(апдагаз (МССІ 5) основні принципи; для того щоб порівняти штами со використовувалась мінімальна концентрація інгібування (МКІ). Сполуки спочатку розчиняли в (ее) диметилсульфоксиді (ДМСО) з розрахунку 40мг/мл готового розчину. « зв ча « и з с . г» 4 - ї» со со 5 в зв о щеSotticee og Siipisai I arogaiogu b(apdagaz (MSCI 5) basic principles; in order to compare the strains, the minimum inhibition concentration (MKI) was used. The compounds were first dissolved in (ee) dimethylsulfoxide (DMSO) at the rate of 40mg/ml of the finished solution. cha "i z s. g" 4 - i" so so 5 in zv o more
Дослідження ІІ використовували для перевірки активності проти РазіецгеМПйа тийосіда і Дослідження ЇЇ 60 використовували для перевірки активності проти Равіецшгеїа паето|уїіса.Assay II was used to test for activity against Raziecsgeia tiyoside and Assay I 60 was used to test for activity against Raviecsgeia paetouis.
Дослідження ЇЇHER research
Це дослідження базується на методі рідинного розведення в мікролітрових об'ємах. Одиночну колоніюThis study is based on the method of liquid dilution in microliter volumes. Single colony
Р.типосіда (штам 59А067) вводили в 5мл бульйону мізково-серцевої інфузії (ВНІ). Тестуєму сполуку одержували розчиненням 1мг сполуки в 125мкл диметилсульфоксиду (ДМСО). Розводячи тестуєму сполуку одержували бо придатний для використання бульйон мізково-серцевої інфузії (ВНІ). Концентрація тестуємої сполуки, що використовувалась лежала в інтервалі від 200мкг/мл до 0,098мкг/мл після двох окремих послідовних розведень.R. typosida (strain 59A067) was injected into 5 ml of brain-heart infusion (CVI) broth. The test compound was obtained by dissolving 1 mg of the compound in 125 μl of dimethyl sulfoxide (DMSO). By diluting the test compound, a usable cerebro-heart infusion (CIN) broth was obtained. The concentration of the test compound used ranged from 200 µg/ml to 0.098 µg/ml after two separate serial dilutions.
Р.тийосіда вводили ВНІ розводячи з наведеним ВНІ бульйоном одержуючи 107 клітинну суспензію на 200мкл.R. tiyosida was injected with VNI by diluting it with the given VNI broth, obtaining a 107 cell suspension in 200 μl.
ВНІ клітини суспензії змішували з відповідною серією розведення тестуємої сполуки і інкубували при температурі 372С на протязі 18 годин. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 10095 інгібування росту Р.Мийісіда, порівняно з непривитим контрольним зразком.The VNI cell suspension was mixed with the appropriate dilution series of the test compound and incubated at a temperature of 372C for 18 hours. The minimum inhibitory concentration (MKI) is equal to the concentration of the compound that causes 10095 growth inhibition of R. Myyisida compared to the uninoculated control sample.
Дослідження ЇЇStudying HER
Це дослідження базується на методі розведення агару, використовуючи реплікатор Стірза. Від двох до п'яти колоній, що ізольовані на агарових пластинках на які прививали ВНІ бульйон і культивували на протязі ночі при температурі 372С і струшуванні (200 обертів на хвилину). На наступний ранок ЗО0Омкл цілком розвинутої Р. 70 Наетоїуїйса прекультури прививали до Змл свіжого ВНІ бульйону і культивували при температурі 372С і струшуванні (200 обертів на хвилину). Відповідні кількості тестуємих сполук розчиняли в етанолі і готували ряд подвійних серійних розведень. Два мл відповідного серійного розведення змішували з 18мл розплавленогоThis study is based on the agar dilution method using a Steers replicator. From two to five colonies isolated on agar plates on which VNI broth was inoculated and cultivated overnight at a temperature of 372C and shaking (200 revolutions per minute). The next morning, 300 ml of fully developed R. 70 Naetoiiuis preculture was inoculated into 3 ml of fresh VNI broth and cultivated at a temperature of 372C and shaking (200 revolutions per minute). Corresponding amounts of the tested compounds were dissolved in ethanol and a number of double serial dilutions were prepared. Two ml of the appropriate serial dilution was mixed with 18 ml of molten
ВНІ агару і давали затвердіти. Коли привита Р. Ппаетоїуїйса культура досягала 0,5 стандарту щільностіVNI agar and allowed to harden. When inoculated with R. Ppaethoiuis the culture reached 0.5 standard density
Макфарланда, приблизно 5мкл культури Р. паетоїуїїса прививали на ВНІ агарові пластинки, що містять різні 75 концентрації тестуємої сполуки, використовуючи репликатор Стірза і культивували протягом 18 годин при 37260.McFarland, approximately 5 μl of R. paetoeiis culture was inoculated onto VNI agar plates containing various 75 concentrations of the test compound using a Steers replicator and cultured for 18 hours at 37260.
Вихідні концентрації тестуємих сполук лежали в діапазоні від 100-20О0мкг/мл. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 10095 інгібування росту Р. паетоїуїїса, порівняно з непривитим контрольним зразком.The starting concentrations of the tested compounds were in the range of 100-20O0μg/ml. The minimum inhibitory concentration (MKI) is equal to the concentration of the compound that causes 10095 inhibition of the growth of P. paetoiis compared to the uninoculated control sample.
Іп мімо активність сполук формули (І) може бути визначена звичайним вивченням захищеності тварин, за методиками що добре відомі для спеціалістів в цій галузі, і в яких зазвичай використовують мишей.The relative activity of the compounds of formula (I) can be determined by conventional animal immunoassays, using methods well known to those skilled in the art, and in which mice are usually used.
Мишей розділяли по клітках (10 у клітку) по мірі їх прибуття і дозволяли акліматизуватися, як мінімум 48 годин, перед використанням. Тваринам внутрішньочеревинно прививали по О,б5мл Зх 103 СЕШ/мл суспензії бактерій (Р. тийосіда штам 59А006). Кожний експеримент мав, принаймні, З контрольні групи, що не піддавались лікуванню, включаючи одну, інфіковану дозою введення 0,1Х і дві інфіковані дозою введення 1Х; може також с 29 використовуватись 10Х група даних. Взагалі, усі миші в даному дослідженні можуть бути оскаржені в межах ге) 30-90 хвилин, особливо, якщо використовується шприц для серійних упорскувань (типу шприц Корнуоллаб), щоб керувати введенням. Починали через тридцять хвилин після введення, використовуючи першу сполуку. Могла б бути необхідна друга людина, щоб почати дозування сполуки, якщо усім тваринам не буде введена доза до 30 хвилин. Шляхи введення - підшкірне або ротове введення. Підшкірні дози вводили у вільну шкіру за горловиною, - приймаючи до уваги, що ротові дози даються за допомогою голки, через яку вводили їжу. В обох випадках, со використовували 0,2мл на мишу. Сполуки вводили через ЗО хвилин, 4 години і 24 години після введення патогену. Контрольні сполуки з відомою ефективністю, призначали тим же самим шляхом, включаючи їх у со кожний тест. За тваринами спостерігали кожний день і реєстрували кількість живих тварин, що залишились, У -«ф кожній групі. За моделлю Р. тийосіда слідкували на протязі 96 годин (чотири дні) після введення патогену. 325 РОБо - розрахована доза тестуємої сполуки, що 50905 відсотків мишей з групи захищає від хвороби викликаної - бактеріальною інфекцією, що була б смертельна у відсутності лікування.Mice were divided into cages (10 per cage) as they arrived and allowed to acclimate for at least 48 hours before use. Animals were inoculated intraperitoneally at 0.5 ml of Хх 103 SESH/ml bacterial suspension (R. tiyosida strain 59A006). Each experiment had at least 3 untreated controls, including one infected with a 0.1X injection dose and two infected with a 1X injection dose; 10X data group can also be used from 29. In general, all mice in this study can be challenged within 30-90 minutes, especially if a bolus syringe (such as a Cornwalllab syringe) is used to administer the injection. They started thirty minutes after the injection, using the first compound. A second person may be needed to start dosing the compound if all animals are not dosed within 30 minutes. Routes of administration - subcutaneous or oral administration. Subcutaneous doses were injected into the loose skin behind the neck, whereas oral doses were given using a needle through which food was administered. In both cases, 0.2 ml per mouse was used. The compounds were administered 30 minutes, 4 hours, and 24 hours after the introduction of the pathogen. Control compounds with known efficacy were administered in the same way, including them in each test. The animals were observed every day and the number of live animals remaining in each group was recorded. The R. tiyosida model was monitored for 96 hours (four days) after the introduction of the pathogen. 325 ROBo is the calculated dose of the test compound that protects 50,905 percent of mice from the group against disease caused by a bacterial infection that would be fatal in the absence of treatment.
Кристалічна форма представленого винаходу (надалі "акгивні(а) сполуки(а)"), можуть бути введені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним, місцево або ректальним при лікуванні або попереджені бактеріальних або « протозойних інфекцій. Загалом, ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0,2мМг на кг ваги тіла (мг/кг/день) до приблизно 200Омг/кг/день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто від 1 до 4 З с доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого з» лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 2мг/кг/день до приблизно Б5Омг/кг/день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, риби або птиці, яку лікують та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення ш- проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж їз адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для бо призначення протягом дня.The crystalline form of the present invention (hereinafter "active compound(s)") can be administered by any route - oral, parenteral, local or rectal in the treatment or prevention of bacterial or protozoan infections. In general, these compounds are most preferably administered in doses ranging from about 0.2 mg per kg of body weight (mg/kg/day) to about 200 µg/kg/day, in single or divided doses (ie, 1 to 4 C doses per day), although changes will necessarily occur depending on the species, weight and condition of the subject being treated and the specific route of administration chosen. However, it is most desirable to use a dose level ranging from about 2mg/kg/day to about 50mg/kg/day. Changes, meanwhile, may occur depending on the species of animal, fish or bird being treated and its individual reaction to the mentioned medication, as well as on the type of pharmaceutical composition chosen and the period of time and interval in which this appointment is carried out. In some cases, dose levels below the lower end of the aforementioned interval may be more than adequate, while in other cases even higher doses may be used without causing any harmful side effects, provided that such higher doses are initially divided into several small doses for purpose during the day.
Го) 20 Активна сполука може бути введена самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені за "м допомогою одноразової або багаторазових доз. Більш конкретно, активна сполука може бути введена у великій кількості різних дозованих форм, тобто вона може бути скомбінована з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, 59 супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів,Ho) 20 The active compound can be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or diluents by any of the routes indicated in advance, and such administrations can be carried out by means of single or multiple doses. More specifically, the active compound can be administered in a large number of different dosage forms, that is, it can be combined with various pharmaceutically acceptable carriers in the form of tablets, capsules, pills, lozenges, hard lozenges, powders, sprays, creams, balms, 59 suppositories, jellies, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions, solutions for injections, elixirs,
Ф! сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно о підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом, активна сполука даного винаходу присутня в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг.9о до 7Оваг.9о. 60 Для орального введення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінова кислота та певні комплекси силікатів, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, бо лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.F! syrups, etc. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents, etc. Moreover, oral pharmaceutical compositions may be suitably sweetened and/or flavored. In general, the active compound of the present invention is present in such dosage forms with concentration levels ranging from about 5.Owag.9o to 7Owag.9o. 60 For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and glycine can be used together with various disintegrants such as starch (mainly corn, potato or tapioca starch), alginic acid and certain silicate complexes, together with binding granules such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. Additional lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc are often very useful for tableting purposes. Solid compositions of this type can also be used as a filler in gelatin capsules; preferred materials in this connection also include lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and/or elixirs are desired for oral administration, the active compound may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agents or dyes, and, if desired, emulsifying and/or suspending agents, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various similar combinations thereof.
Для парентерального введення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному, або в арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно 70 забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій.For parenteral administration, solutions of the active compound of this invention in either sesame or peanut oil or aqueous propylene glycol can be used. Aqueous solutions should be suitably buffered (preferably pH greater than 8) if necessary and the liquid diluent first made isotonic. Such aqueous solutions are suitable for administration in the form of intravenous injections. Oil solutions are suitable for administration in the form of intra-articular, intramuscular and subcutaneous injections.
Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі.Preparation of all these solutions under sterile conditions is carried out according to standard pharmaceutical techniques well known to a specialist in this field.
Крім того, також можливе введення активної сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.In addition, it is also possible to administer the active compound of the present invention topically in the treatment of inflammatory skin diseases, and this can be done by applying creams, jellies, gels, pastes, plasters, ointments, etc. in accordance with standard pharmaceutical practice.
Для введення тваринам іншим ніж людина, таким як, велика рогата худоба або свійські тварини, активні сполуки можна вводити в їжу тварин або вводити орально у вигляді рідких композицій для вливання.For administration to non-human animals, such as cattle or domestic animals, the active compounds can be administered in the animal's food or administered orally as liquid compositions for infusion.
Активні сполуки можуть також призначатись у формі ліпосомної кормової системи, таких як, маленькі моношарові пухирці, великі моношарові пухирці і багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути одержані з різноманітних фосфоліпідів, таких як, холестерол, стеариламін або фосфатидилхоліни.The active compounds can also be administered in the form of a liposomal delivery system, such as small monolamellar vesicles, large monolamellar vesicles, and multilamellar vesicles. Liposomes can be derived from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29256501P | 2001-05-22 | 2001-05-22 | |
| PCT/IB2002/001570 WO2002094843A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-05-01 | Crystal forms of azithromycin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74887C2 true UA74887C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=34115151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031110541A UA74887C2 (en) | 2001-05-22 | 2002-01-05 | A crystalline form of azythromycin |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100354294C (en) |
| EC (1) | ECSP034861A (en) |
| GT (1) | GT200200093A (en) |
| UA (1) | UA74887C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200308341B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102911219A (en) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | Method for directly crystallizing azithromycin in aqueous phase |
| CN105030704B (en) * | 2015-06-29 | 2018-09-07 | 石药集团欧意药业有限公司 | Azithromycin and preparation method thereof |
| CN105061528B (en) * | 2015-08-05 | 2017-10-17 | 浙江维康药业股份有限公司 | A kind of azithromycin compound and the Azithromycin soft capsules containing the compound |
| CN106188177A (en) * | 2016-07-12 | 2016-12-07 | 浙江亚太药业股份有限公司 | The preparation method of a kind of azithromycin compound and pharmaceutical preparation thereof |
| CN111170959A (en) * | 2019-12-30 | 2020-05-19 | 南开大学 | Crystal form of macrolide compound, preparation method and application thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1093370A (en) * | 1993-12-10 | 1994-10-12 | 北京市集才药物研究所 | A kind of new azido erythromycin crystal and preparation method thereof |
-
2002
- 2002-01-05 UA UA20031110541A patent/UA74887C2/en unknown
- 2002-05-01 CN CNB028104935A patent/CN100354294C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-21 GT GT200200093A patent/GT200200093A/en unknown
-
2003
- 2003-10-27 ZA ZA200308341A patent/ZA200308341B/en unknown
- 2003-11-21 EC ECSP034861 patent/ECSP034861A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1780847A (en) | 2006-05-31 |
| ZA200308341B (en) | 2004-10-27 |
| CN100354294C (en) | 2007-12-12 |
| ECSP034861A (en) | 2004-01-28 |
| GT200200093A (en) | 2003-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007618B1 (en) | Crystalline sesquihydrate azithromycin, pharmaceutical composition and method for treatment based thereon | |
| AU2002256846A1 (en) | Crystal Forms of Azithromycin | |
| UA74887C2 (en) | A crystalline form of azythromycin | |
| JP3897983B2 (en) | New crystals of macrolide antibiotics | |
| US20020061856A1 (en) | Novel tricyclic erythromycin derivatives | |
| EP1671979B1 (en) | New Cristal Form of Azithromycin | |
| CA2536914C (en) | Crystal forms of azithromycin |