NO320195B1 - Nye krystallinske former av en makrolidantibiotika-forbindelse, farmasoytisk blanding omfattende forbindelsen, fremgangsmate for fremstilling derav, samt anvendelse derav. - Google Patents
Nye krystallinske former av en makrolidantibiotika-forbindelse, farmasoytisk blanding omfattende forbindelsen, fremgangsmate for fremstilling derav, samt anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320195B1 NO320195B1 NO20015598A NO20015598A NO320195B1 NO 320195 B1 NO320195 B1 NO 320195B1 NO 20015598 A NO20015598 A NO 20015598A NO 20015598 A NO20015598 A NO 20015598A NO 320195 B1 NO320195 B1 NO 320195B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystalline form
- approx
- compound
- form according
- crystalline
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 12
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- -1 CP-472,295 monohydrate Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031973 Conjunctivitis infective Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001028 acute contagious conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940015062 campylobacter jejuni Drugs 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører nye krystallinske former av makrolidantibiotika, farmasøytiske blandinger som inneholder disse og fremgangsmåter for deres fremstilling, samt anvendelse derav.
Det makrolid som det her refereres til som CP-472.295, har strukturen vist i Formel 1:
CP-472.295 har antibiotiske egenskaper og er egnet til behandling av for eksempel bakterie- og protozoinfeksjoner. Som for alle medikamenter avhenger den trygge og effektive bruk av CP-472.295 av fagmannens evne til å administrere det nøyaktig i presise mengder.
Den nøyaktige avlevering av presise mengder av et medikament forenkles gjennom fremstillingen av doseringsformer. Det er imidlertid velkjent at den letthet som doseringsformer fremstilles med, avhenger av faktorer som for eksempel, men ikke begrenset til, medikamentets løselighet, homogenitet, hygroskopisitet og strømningskarakteristika. Disse egenskapene forbedres ofte dersom det kan fremstilles krystallinske, fremfor amorfe, former av medikamentet. Det foreligger således et behov for godt karakteriserte krystallinske former av CP-472.295. Et særlig behov eksisterer for ikke-hygroskopiske former av CP-472.295.
Denne oppfinnelse er rettet mot krystallinske former av CP-472.295, mot farmasøytiske blandinger som omfatter disse krystallinske formene og fremgangsmåter for deres fremstilling og anvendelse.
En første utførelsesform av oppfinnelsen omfatter således krystallinske former av en forbindelse med Formel 1.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 er vannfri.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster som oppviser karakteristiske topper uttrykt i 26, ved ca. 6,0, 8,6, 9,7,15,4,15,9,17,5,18,2,18,7 og 21. En særlig foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster:
Diagram 1 er et karakteristisk røntgen pulverdiffraksjonsmønster av krystallinsk vannfritt CP-472.295. Den vertikale akse er intensitet (eps); horisontal akse er 26 (grader).
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et DTA-spektrum (differensielt scanning kalorimetirspektrum) som omfatter en hendelse med inntreden ved ca. 193°C. En særlig foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et DTA-spektrum:
Diagram 2 er et karakteristisk DTA-termogram av krystallinsk vannfritt CP-472.295 målt etter et Mettler Toledo Star® system. Vertikal akse er mW; horisontal akse er temperatur (°C). Temperaturen ble øket med en hastighet på ca. 5°C/min.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 er ikke-hygroskopisk i ca. 72 timer når den oppbevares ved ca. 87% relativ fuktighet og 25°C.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 er et monohydrat.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster som oppviser karakteristiske topper uttrykt i 26, ved ca. 6,2, 7,6, 9,2, 9,5,12,3,12,9,14,2,14,6, 17,8 og 19,5. En særlig foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et røntgen pulverdiffraksjons-mønster:
Diagram 3 er et karakteristisk røntgen pulverdiffraksjonsmønster av krystallinsk CP-472.295 monohydrat. Vertikal akse er intensitet (eps); horisontal akse er 20 (grader).
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har énkrystall-parametere som i det vesentlige er de samme som de angitt i Tabell 1:
En særlig foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 omfatter atomer i atomposisjoner i forhold til enhetscellens origo som angitt nedenfor i Tabell 2, bindingsavstander som angitt nedenfor i Tabell 3 eller bindingsvinkler som angitt nedenfor i Tabell 4. En mer spesielt foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har en enkeit-krystallstruktur:
Konfigurasjon av krystallinsk CP-472.295-monohydrat.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et DTA-spektrum som omfatter en hendelse med en inntreden ved ca. 75°C. En særlig foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et DTA-spektrum:
Diagram 4 er et karakteristisk DTA-termogram av krystallinsk CP-472.296-monohydrat, målt etter et Mettler Toledo Star® system. Vertikal akse er mW; horisontal akse er temperatur (°C), hvor temperaturen ble øket med en hastighet på ca. 5°C/min.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 er ikke-hygroskopisk i ca. 7 dager når den oppbevares ved ca. 87% relativ fuktighet og 25°C.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 er et sesquihydrat.
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster som oppviser karakteristiske topper uttrykt i 29, ved ca. 5,2, 7,4,11,2,11,7,12,3, 12,9,14,9, 15,4, 16,7 og 17,9. En særlig foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et røntgen pulverdiffraksjons-mønster:
Diagram 5 er et beregnet røntgen pulverdiffraksjonsmønster av krystallinsk CP-472.295-sesquihydrat. Vertikal akse er intensitet (eps); horisontal akse er 29 (grader).
En foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et DTA-spektrum som omfatteren hendelse med inntreden ved ca. 101°C. En særlig foretrukket krystallinsk form av forbindelsen med Formel 1 har et DTA-spektrum:
Diagram 6 er et karakteristisk DTA-termogram av et krystallinsk CP-472.295-sesquihydrat. Dette ble målt etter et Mettler Toledo Star® system. Vertikal akse er mW; horisontal akse er temperatur (°C). Temperaturen ble øket med en hastighet på ca. 5°C/min.
En andre utførelsesform av oppfinnelsen innbefatter farmasøytiske blandinger som omfatter en krystallinsk form av en forbindelse med Formel 1 og en farma-søytisk akseptabel bærer. Den krystallinske formen av forbindelsen med Formel 1 kan være vannfri, et monohydrat eller et sesquihydrat. De farmasøytiske blandingene ifølge oppfinnelsen er egnet for peroral, rektal, parenteral (intravenøs, intramuskulær), transdermal, bukkal, nasal, sublingval eller subkutan administrering.
En tredje utførelsesform av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåter for fremstilling av krystallinske former av en forbindelse med Formel 1.
En foretrukket fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk vannfri form av en forbindelse med Formel 1 som omfatter: oppløsning av en mengde av en forbindelse med Formel 1 i et vannfritt løsningsmiddel med lav polaritet; avkjøling av løsningen tii en temperatur hvor hele mengden av forbindelsen med Formel 1 ikke lenger er løselig i løsningen; og frafiltrering av eventuelt dannede krystaller. Oppfinnelsen omfatter produkter av denne fremgangsmåte.
En foretrukket fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk monohydratform av en forbindelse med Formel 1 som omfatter: opp-løsning av en mengde av en forbindelse med Formel 1 i et ikke-vandig løsnings-middel som inneholder mellom ca. 0,05 og ca. 15 vol% vann; avkjøling av løsningen til en temperatur hvor ikke hele mengden av forbindelsen med Formel 1 lenger er løselig i løsningen; og frafiltrering av eventuelt dannede krystaller. Oppfinnelsen omfatter produkter av denne fremgangsmåte.
En foretrukket fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk sesquihydratform av en forbindelse med Formel 1 som omfatter: opp-løsning av en mengde av en forbindelse med Formel 1 i etylacetat som inneholder mellom ca. 1 og ca. 10 vol% vann; avkjøling av løsningen til en temperatur hvor ikke hele mengden av forbindelsen med Formel 1 lenger er løselig i løsningen; og frafiltrering av eventuelt dannede krystaller. Oppfinnelsen omfatter produkter av denne fremgangsmåte.
En fjerde utførelsesform av oppfinnelsen omfatter en anvendelse av en krystallinsk form av en forbindelse med Formel 1 for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av en bakterie- eller protozoinfeksjon i et pattedyr. Den krystallinske form av forbindelsen med Formel 1 kan være vannfri, et monohydrat eller et sesquihydrat.
Definisjoner
I denne sammenheng betyr betegnelsen «ikke-hygroskopisk» når den benyttes for å beskrive en stoffblanding, at stoffblandingen absorberer fuktighet med en hastighet på mindre enn ca. 0,4% i løpet av 24 timer ved 90% relativ fuktighet.
I denne sammenheng omfatter betegnelsen «pattedyr» mennesket, hund og katt.
I denne sammenheng innbefatter betegnelsen «bakterieinfeksjoner» og «protozoinfeksjoner» bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner som forekommer i pattedyr, fisk og fugl, så vel som lidelser relatert til bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner som kan behandles eller forhindres av antibiotika, så som forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Slike bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner og lidelser relatert til slike infeksjoner, inkluderer følgende: lungebetennelse, mellomøre-betennelse, sinusitt, bronkitt, tonsilitt og mastoiditt relatert til infeksjon med Staphylococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus eller Peptostreptococcus spp; faryngitt, reumatisk feber og glomerulonefritt relatert til infeksjon med Streptococcus pyogenes, Gruppe C og G streptokokker, Clostridium diptheriae eller Actinobacillus haemolyticum; respirasjonstraktinfeksjoner relatert til infeksjon med Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae eller Chlamydia pneumoniae', ukompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner, abscesser og osteomyelitter, og barselfeber relatert til infeksjon med Staphylococcus aureus, koagulase-positive stafylokokker (dvs.., epidermis, S. hemolyticus, etc), Staphylococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokkgruppene C-F (minute-colony streptococci), viridansstreptokokker, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp; eller Bartonella henselae; ukompliserte akutte urinveisinfeksjoner relatert til infeksjon med Staphylococcus saprophyticus eller Enterococcus spp; urethritt og cervisitt; og seksuelt overførte sykdommer relatert til infeksjon med Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum eller Neiserria gonorrhea; toksinsykdommer relatert til infeksjon med S. aureus (matforgiftning og toksisk sjokksyndrom), eller Gruppe A, B og C streptokokker; utcerasjoner relatert til infeksjon med Helicobacter pyhri, systemiske febersyndromer relatert til infeksjon med Borrelia æcurrentis; Lyme-syke relatert til infeksjon med Borrelia burgdorferi, konjunktivitt, keratitt og dakrocystitt relatert til infeksjon med Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus. S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae eller Listeria spp; disseminert Mycobacterium avium complex (MAC) sykdom relatert til infeksjon med Mycobacterium avium eller Mycobactrium intracellulare; gastroenteritt relatert til infeksjon med Campylobacterjejuni, intestinale protozoer relatert til infeksjon med Cryptosporidium spp; odontogen infeksjon relatert til infeksjon med viridansstreptokokker; kikhoste relatert til infeksjon med Bordetella pertussis; gass-gangren relatert til infeksjon med Clostridium perfringens eller Bacteroides spp; og aterosklerose relatert til infeksjon med Heliobacter pylori eller Chlamydia pneumoniae. Bakterielle infeksjoner og protozoinfeksjoner og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner, som kan behandles eller forhindres i dyr, inkluderer følgende: bovin respiratorisk sykdom relatert til infeksjon med P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis eller Bordetella spp; tarmsykdom hos ku relatert til infeksjon med E. coli eller protozoer (dvs. kokksidier, kryptosporidia, etc); mastitt hos melkekyr relatert til infeksjon med Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium eller Enterococcus spp; respiratorisk sykdom hos svin relatert til infeksjon med A. pleuro., P. multocida eller Mycoplasma spp; enterisk sykdom hos svin relatert til infeksjon med E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella eller Serpulina hyodyisinteriae; klovsyke hos ku relatert til infeksjon med Fusobacterium spp; metritt hos ku relatert til infeksjon med E. coli; hårbevokste vorter hos ku relatert til infeksjon med Fusobacterium necrophorum eller Bacteroides nodosus; pink-eye hos ku relatert til infeksjon med Moraxella bovis; kalvekasting hos ku relatert til infeksjon med protozoer (dvs. neosporium), urinveisinfeksjon hos hunder og katter relatert til infeksjon med E. coli, hud- og bløtvevsinfeksjoner hos hunder og katter relatert til infeksjon med Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulase-negativ Staph. eller P. multocida; og dentale infeksjoner eller munn-infeksjoner hos hunder og katter relatert til infeksjon med Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas eller Prevotella. Andre bakterieinfeksjoner og protozoinfeksjoner og lidelser relatert til slike infeksjoner, som kan behandles eller forhindres i henhold til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, er omtalt i Sanford, J.P. et al., «The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy», 27. utg. (Antimicrobial Therapy, Inc 1996).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen er basert på oppdagelsen av tre distinkte polymorfer (dvs. krystallinske strukturer) av CP-472.295. Disse polymorfene har uventede fysikalske egenskaper som letter fremstillingen av doseringsformer av forbindelsen.
En foretrukket polymorf av forbindelsen er den krystallinske vannfrie form. Denne form har en nålaktig form med moderat dobbeltbrytning. Parallell tvilling-dannelse kan bevirke at krystallene opptrer som «laths» og hindrer isoleringen av enkeltkrystaller egnet for énkrystall-røntgenmåling. Diagram 1 ovenfor viser et karakteristisk røntgen pulverdiffraksjonsmønster av den krystallinske vannfrie form.
Diagram 2 ovenfor viser et karakteristisk DTA-termogram av den krystallinske vannfrie form. Bare en enkelt hendelse som har en inntreden ved ca. 193°C, observeres. Smeltemikroskopi av denne form av CP-472.295 viser ingen hendelser utenom smeltingen.
En særlig fordel som denne form gir, er dens manglende hygroskopisitet. Det etterfølgende diagram 7 viser en karakteristisk hygroskopisk måling av formen:
Diagram 7 er en karakteristisk hygroskopisk måling av krystallinsk vannfritt CP-472.295. Økningen i dampabsorpsjon ble målt ved å benytte en VTI® analyse-maskin.
Fra disse og andre data er det fastslått at krystallinsk vannfritt CP-472.295 er ikke-hygroskopisk ved ca. 87% relativ fuktighet i ca. 72 timer ved romtemperatur. Denne uventede egenskap muliggjør billig, effektiv håndtering og oppbevaring av medikamentet og lett inkorporering av nøyaktige mengder av medikamentet i en rekke doseringsformer.
I likhet med den vannfrie form er også det krystallinske CP-472.295-monohydrat uventet ikke-hygroskopisk. Denne form opptrer i plate eller «equant» beskaffenhet, som kan være resultatet av platestabling og agglomerisasjon. Figur 3 viser et karakteristisk røntgen pulverdiffraksjonsmønster av denne formen. Krystaller egnet for énkrystall-røntgenanalyse kan oppnås. Data oppnådd fra slik analyse utgjør representasjonen av den krystallinske struktur som er vist ovenfor.
Diagram 4 viser et karakteristisk DTA-termogram av krystallinsk CP-472.295-monohydrat. DTA og smeltemikroskopi viser at denne form begynner å miste vann og omdannes til en pseudomorf form fra ca. 70°C til ca. 75°C. Denne pseudomorf kan også dannes ved å anbringe det krystallinske monohydrat under vakuum ved romtemperatur. Om den ikke er under vakuum, smelter pseudomorfen ved ca. 165°C og omdannes deretter hurtig til den krystallinske vannfrie form som, som ovenfor, smelter ved ca. 193°C.
Krystallinsk CP-472.295-monohydrat er, i likhet med den krystallinske vannfrie form som er beskrevet ovenfor, med fordel ikke-hygroskopisk. Diagram 4 viser en karakteristisk hygroskopisk måling av formen. Fra disse og andre data er det fastslått at krystallinsk CP-472.295-monohydrat er ikke-hygroskopisk ved ca. 87% relativ fuktighet i ca. 7 dager ved romtemperatur. Denne uventede egenskap muliggjør billig, effektiv håndtering og oppbevaring av medikamentet og lett inkorporering av nøyaktige mengder av medikament i en rekke doseringsformer.
Derimot er den pseudoform som dannes når monohydratet taper vann, hygroskopisk og reabsorberer hydratasjonsvannet i løpet av ca. 4 timer når den oppbevares ved ca. 87% relativ fuktighet ved romtemperatur.
Den krystallinske sesquihydratformen av CP-472.295 har andre fysikalske egenskaper enn de to formene beskrevet ovenfor. Denne form opptrer i en «lath» beskaffenhet med moderat dobbeltbrytning. Diagram 5 viser et karakteristisk røntgen pulverdiffraksjonsmønster av denne formen.
Til forskjell fra monohydratet taper denne formen av CP-472.295 lett vann under rutinemessige håndteringsbetingelser (f.eks. 25°C og 70% relativ fuktighet). Diagram 6 viser et karakteristisk DTA-termogram av krystallinsk CP-472.295-sesquihydrat. DTA og smeltemikroskopi viser vanntap ved ca. 35°C, etterfulgt av krystallisasjon til den vannfrie form som, som ovenfor, smelter ved ca. 193°C.
Hver av de tre krystallinske stoffblandingene som her er beskrevet, kan fremstilles fra amorft (dvs. ikke-krystallinsk) eller urent CP-472.295. Syntesen av CP-472.295 er omtalt i WO 98/56802, som herved inkorporeres ved referanse.
En foretrukket fremgangsmåte for å danne krystallinsk vannfritt CP-472.295 omfatter oppløsning av den amorfe forbindelse i et tørt løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding. Foretrukne løsningsmidler er heptan, aceton og acetonitril. Andre løsningsmidler, så som etanol, isopropanol og tetrahydrofuran kan benyttes, men har tendens til å danne blandinger av vannfrie, monohydrat- og sesquihydrat-produkter. Fortrinnsvis oppvarmes løsningsmidlet, hvorved den amorfe forbindelse oppløses i det til et punkt tilnærmet likt metning, og den resulterende løsning får avkjøles til en temperatur ved hvilken hele mengden oppløst forbindelse ikke lenger er løselig i løsningsmidlet. Krystaller frafiltreres og lufttørkes.
Den krystallinske vannfrie form kan også fremstilles ved diffusjonskrystallisasjon. For eksempel tilsettes ett eller flere blandbare løsningsmidler, hvori CP-472.295 er lite løselig, til en løsning som amorft CP-472.295 er oppløst i.
En annen fremgangsmåte for dannelse av krystallinsk vannfritt CP-472.295 omfatter dehydratisering av den krystallinske monohydratformen av forbindelsen. Dette kan gjøres ved å benytte varme, eventuelt under redusert trykk.
Krystallinsk CP-472.295-monohydrat kan isoleres fra et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som inneholder noe vann, fortrinnsvis fra ca. 0,05 til ca. 15 vol% vann, mer foretrukket fra ca. 1 til ca. 10 vol% vann. Med unntak av etylacetat synes isoleringen av denne form ikke å påvirkes av polariteten av løsningsmidlet. En foretrukket fremgangsmåte for isolering av monohydratet omfatter oppvarming av en løsningsmiddelblanding, så som etanol/10% vann eller isopropyl-eter/1% vann, oppløsning av amorft CP-472.295 i blandingen slik at metning eller tilnærmet metning oppnås, med påfølgende avkjøling av blandingen til en temperatur ved hvilken hele mengden av oppløst forbindelse ikke lenger er løselig i løsnings-middelblandingen. Krystaller frafiltreres og lufttørkes.
Krystallinsk CP-472.295-sesquihydrat kan også isoleres fra fuktige løsnings-midler ved å benytte konvensjonelle krystallisasjonsmetoder. Det er imidlertid å foretrekke at det dannes ved å løse amorft CP-472.295 i oppvarmet etylacetat som inneholder fra ca. 1 til ca. 10 vol% vann, mer foretrukket fra ca. 2 til ca. 6 vol% vann, og avkjøle den resulterende blanding til en temperatur ved hvilken hele mengden av oppløst forbindelse ikke lenger er løselig i løsningsmidlet. Krystaller isoleres ved filtrering.
Farmasøytiske formuleringer og behandlingsmetoder Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse (dvs. krystallinsk vannfritt CP-472.295, krystallinsk CP-472.295-monohydrat og krystallinsk CP-472.295-sesquihydrat; heretter også omtalt som «virkestoffene») kan administreres peroralt, rektalt, parenteralt (dvs. intravenøst, intramuskulært), transdermalt, bukkalt, nasalt, sublingvalt og subkutant. I alminnelighet administreres virkestoffene helst i doser varierende fra ca. 0,2 mg per kg kroppsvekt per dag (mg/kg/dag) til ca.
200 mg/kg/dag, som en enkelt eller som avdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser per dag), selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av arten, vekten og tilstanden til individet som behandles og den valgte administrasjonsmåte. Et doseringsnivå i området fra ca. 1 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag foretrekkes, og et doseringsnivå av makrolidantibiotikum som ligger i området fra ca. 2 mg/kg/dag til ca. 50 mg/kg/dag er mest foretrukket. Variasjoner kan likevel forekomme avhengig av arten som behandles (f.eks. et menneske som lider av en bakterie- eller protozoinfeksjon) og dens individuelle respons på dette makrolidantibiotikum, så vel som av den type farmasøytisk formulering som er valgt og tidsrommet og det intervall som denne administrering foretas ved. I enkelte tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grense for de nevnte områder, være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kan benyttes enda høyere doser uten å forårsake skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først avdeles i flere små doser for administrering i løpet av dagen.
Virkestoffene kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ved de administrasjonsmåter som er angitt ovenfor. Slik administrering kan foretas som en enkelt eller som avdelte doser. Virkestoffene kan administreres i et stort utvalg av ulike doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, sugetabletter, oblatkapsler, pastiller, pulvere, spray, kremer, salver, suppositorier, geléer, gel, pastaer, lotions, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, miksturer, siruper og lignende. Slike bærere inkluderer faste fortynningsmidler; eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ugiftige organiske løsningsmidler. Perorale farmasøytiske blandinger kan dessuten tilsettes egnede søtningsmidler og/eller aromastoffer. I alminnelighet forekommer virkestoffene i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer som varierer fra ca. 5,0 til ca.
70 vekt%.
For peroral administrering kan det benyttes tabletter som inneholder forskjellige hjelpestoffer, som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsium-karbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige sprengningsmidler, som f.eks. stivelse (og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), alginsyre og enkelte komplekse silikater, sammen med granulasjons-bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sakkarose, gelatin og akasie. Smøremidler, overflateaktive midler og glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk er også egnet for tabletteringsformål. Faste blandinger av en lignende type kan også benyttes som fyllstoff i gelatinkapsler. Foretrukne fyllstoffer omfatter laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer for peroral administrering, kan virkestoffet kombineres med forskjellige søtnings- eller aromastoffer, farvestoffer og eventuelt emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, samt med fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner av disse.
I tillegg til de ovennevnte vanlige doseringsformene, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres ved hjelp av anordninger for kontrollert frigjøring og/eller avleveringsanordninger som er i stand til å frigi virkestoffet med den ønskede hastighet for å opprettholde konstant farmakologisk aktivitet i et ønsket tidsrom. Slike doseringsformer gir kroppen et forråd av medikament i en forutbestemt tidsrom og opprettholder således medikamentnivåer i det terapeutiske området over lengre tidsrom enn konvensjonelle ikke-kontrollerte formuleringer. Egnede farmasøytiske blandinger med kontrollert frigjøring og avleveringsanordninger som kan tilpasses administreringen av virkestoffene ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i US-patentene: 3.847.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200; 4.008.719; 4.687.610; 4.769.027; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.566 og 5.733.566 som herved med hele sitt innhold inkorporeres ved referanse. For eksempel kan virkestoffene være koblet til en klasse bionedbrytbare polymerer som er egnet til å oppnå kontrollert frigjøring av et medikament, for eksempel polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilon-kaprolakton, polyhydroksy-smørsyre, kopolymerer av polyeddiksyre og polyglykolsyre, polyepsilon-kaprolakton, polyhydroksy-smørsyre, poly-ortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og kryss-koblede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogel.
For parenteral administrering kan det benyttes løsninger av et virkestoff enten i sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsningene bør om nødvendig være passende buffret og det flytende fortynningsmiddel først gjort isotonisk. Disse vandige løsningene er egnet for intravenøs injeksjon. De olje-baserte løsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstillingen av alle disse løsningene under sterile betingelser, skjer lett gjennom velkjent farmasøytisk standardteknikk.
Det er også mulig å administrere virkestoffene ifølge oppfinnelsen topisk. Dette kan skje ved hjelp av kremer, geléer, pastaer, plastere, salver og lignende, i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Virkestoffene kan videre administreres i dyrefor eller peroralt som en drench.
Virkestoffene kan også administreres i form av liposom-avleveirngssystemer, så som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra en rekke fosfolipider, så som kolesterol, stearyl-amin eller fosfatidylkoliner.
Virkestoffene kan også kobles med løselige polymerer i målrettede medikamentbærere. Slike polymerer kan omfatte polyvinylpyrrolidon, pyran-kopolymer, polyhydroksy-propylmetakrylamidfenyl, polyhydroksy-etylaspartamid-fenol eller polyetylenoksyd-polylysin substituert med palmitoylrester.
Ytterligere nye og ikke-begrensende aspekter ved stoffblandingene ifølge oppfinnelsen fremgår av eksemplene.
Eksempler
Eksempel 1: Fremstilling av krystallinsk vannfri CP-472.295
Ca. 20 mg amorft CP-472.295, fremstillet i henhold til fremgangsmåten i WO 98/56802, ble anbragt i forhånds-skrapede 1 dram ampuller. Krystallisasjon ble forsøkt ved å benytte dietyleter, acetonitril, aceton, metyl-isobutylketon (MIBK), tert-butylmetyleter (MTBE) og benzen.
Den amorfe forbindelsen i hvert glass ble tvunget til oppløsning ved tilsetning av små oppvarmede mengder av hvert løsningsmiddel. Ampullene ble satt tilside for å avkjøles til romtemperatur, og krystalldannelse (hvite nåler) ble observert i aceton-, acetonitril- og MIBK-systemene.
Krystaller ble også oppnådd ved å benytte diffusjonskrystallisasjon hvor dietyleter var det diffunderende løsningsmiddel, og etylacetat, etanol, acetonitril, n-propanol og MIBK ble benyttet som basis-løsningsmidler. Krystallvekst ble observert i etanol/dietyleter-systemet.
Eksempel 2: Fremstilling av krystallinsk CP-472.295-monohydrat
En vannmettet dietyleterløsning (0,9 vol% vann) ble dannet ved å riste dietyleter med vann. Det vandige laget ble fjernet og det organiske lag filtrert for å gi en klar løsning som ble tilsatt CP-472.295 inntil oppnådd metning. Holdt ved romtemperatur, utfeltes det krystallinske monohydrat fra løsningen i løpet av ca. 1 minutt.
Den krystallinske monohydratform ble også dannet ved å løse amorft CP-472.295 i 2 ml vannmettet MTBE inntil oppnådd metning, hvorpå løsningen ble dekantert. Utfelling av forbindelsen inntrådte etter at den dekanterte løsningen hadde stått ved romtemperatur i ca. 15 minutter.
Eksempel 3: Enkeltkrystall-struktur av krystallinsk CP-472.295-monohydrat
En representativ krystall oppnådd ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2 (dietyleter) ble undersøkt, og et 1A datasett ble tatt opp på et Siemens R3RA/v diffraktometer. Atomære spredningsfaktorer ble tatt fra the International Tables forX-ray Crystallography, Bd. IV, s. 55, 99,149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Alle krystallografiske beregninger ble forenklet gjennom SHELXTL-systemet. Se Sheldrick, G.M. SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co., 1981. Alle diffraktometerdata ble tatt ved romtemperatur.
En forsøksstruktur som ble oppnådd ved direkte metoder ble rutinemessig forfinet. Et differansekart avdekket et krystallisasjonsvann. Hydrogenposisjoner ble beregnet der hvor det var mulig. Metylhydrogenatomene og hydrogenatomer på nitrogen og oksygen ble lokalisert ved Fourier differanseteknikker. Hydrogen-parameteme ble addert til strukturfaktorberegningene, men ble ikke forfinet. Skiftene beregnet i den endelige syklus av minste kvadraters forfining var alle mindre enn 0,1 av deres tilsvarende standardavvik, og den endelige R-indeks var 6,29%. En endelig Fourier-differanse avdekket ingen manglende eller feil anbragt elektrontetthet.
Detaljer angående krystallen er angitt i Tabell 1 ovenfor. Valgte atom-koordinater og isotrope termiske parametere bestemt fra dataene, er angitt i Tabell 2.
Valgte bindingsavstander bestemt fra enkeltkrystalldata er angitt i Tabell 3.
Valgte bindingsvinkler bestemt for énkrystall-data er angitt i Tabell 4
Den ovenfor angitte tredimensjonale struktur viser et plott av den forfinede krystallstruktur. Den absolutte konfigurasjon ble ikke bestemt ved denne analyse på grunn av at det ikke forekom noe «tungt atom» i strukturen.
Eksempel 4: Fremstilling av krystallinsk CP-472.295-sesquihydrat CP-472.295 (0,3 g) ble løst i 1 ml etylacetat ved romtemperatur. Den klare løsningen ble tilsatt 0,4 ml vann. Løsningen ble omrørt over natten, hvorunder sesquihydratet oppsto som et bunnfall. Bunnfallet ble frafiltrert.
Claims (24)
1. Krystallinsk form av en forbindelse med Formel 1:
2. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte krystallinske form er av vannfri-, monohydrat- eller sesquihydrat-form.
3. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster som oppviser karakteristiske topper uttrykt i 20, ved ca. 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9,17,5, 18,2,18,7 og 21.
4. Krystallinsk form ifølge krav 3, karakterisert ved at den har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster:
5. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et DTA-spektrum som omfatter en hendelse med inntreden ved ca. 75°C eller ca. 193°C.
6. Krystallinsk form ifølge krav 5, karakterisert ved at den har et DTA (differensielt scanning kalometri) -spektrum:
7. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den er ikke-hygroskopisk i ca. 72 timer eller inntil ca. 7 dager når den oppbevares ved ca. 87% relativ fuktighet og 25°C.
8. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster som oppviser karakteristiske topper uttrykt i 26, ved ca. 6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 14,6, 17,8 og 19,5.
9. Krystallinsk form ifølge krav 8, karakterisert ved at den har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster:
10. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den har énkrystall-parametere som i det vesentlige er de samme som de angitt i Tabell 1.
11. Krystallinsk form ifølge krav 10, karakterisert ved at den omfatter atomer i atomposisjoner i forhold til enhetscellens origo som angitt i Tabell 2, bindingsavstander som angitt i Tabell 3 eller bindingsvinkler som angitt i Tabell 4.
12. Krystallinsk form ifølge krav 11, karakterisert ved at den har en enkelt-krystallstruktur:
13. Krystallinsk form ifølge krav 12, karakterisert ved at den har et DTA-spektrum:
14. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ve dat den har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster som oppviser karakteristiske topper uttrykt i 29, ved ca. 5,2, 7,4,11,2, 11,7, 12,3, 12,9, 14,9,15,4, 16,7 og 17,9.
15. Krystallinsk form ifølge krav 14, karakterisert ved at den har et røntgen pulverdiffraksjonsmønster:
16. Krystallinsk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et DTA-spektrum som omfatteren hendelse med inntreden ved ca. 101°C.
17. Krystallinsk form ifølge krav 16, karakterisert ved at den har et DTA-spektrum:
18. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en krystallinsk form av en forbindelse med Formel 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
19. Farmasøytisk blanding ifølge krav 18, karakterisert ved at den krystallinske formen er av vannfri-, monohydrat- eller sesquihydrat-form.
20. Farmasøytisk blanding ifølge krav 18, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske blanding er egnet for oral, rektal, parenteral (intravenøs, intramuskulær), transdermai, bukkal, nasal, sublingval eller subkutan administrering.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en hvilken som helst av henholdsvis krystallinsk vannfri, monohydrat og sesquihydrat form av en forbindelse med Formel 1, karakterisert ved at den omfatter: oppløsning av en mengde av en forbindelse med Formel 1 i vannfritt, ikke-vandig og etylacetat-løsningsmiddel; avkjøling av løsningen til en temperatur hvor hele mengden av forbindelsen med Formel 1 ikke lenger er løselig i løsningen; og frafiltrering av eventuelt dannede krystaller.
22. Produkt, karakterisert ved at det er fremstillet etter fremgangsmåten ifølge krav 21.
23. Anvendelse av en krystallinsk form av en forbindelse med Formel 1 for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av en bakterie- eller protozoinfeksjon i et pattedyr.
24. Anvendelse ifølge krav 23, hvor den krystallinske form er av vannfri-, monohydrat- eller sesquihydrat-form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13464499P | 1999-05-18 | 1999-05-18 | |
| PCT/IB2000/000463 WO2000069874A1 (en) | 1999-05-18 | 2000-04-14 | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015598D0 NO20015598D0 (no) | 2001-11-16 |
| NO20015598L NO20015598L (no) | 2002-01-08 |
| NO320195B1 true NO320195B1 (no) | 2005-11-14 |
Family
ID=22464300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015598A NO320195B1 (no) | 1999-05-18 | 2001-11-16 | Nye krystallinske former av en makrolidantibiotika-forbindelse, farmasoytisk blanding omfattende forbindelsen, fremgangsmate for fremstilling derav, samt anvendelse derav. |
Country Status (43)
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| ATE243703T1 (de) | 2000-01-27 | 2003-07-15 | Pfizer Prod Inc | Antibiotische azalid-zusammensetzungen |
| WO2002088158A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
| EP1435359A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-07 | Alembic Limited | A process for the purification of roxithromycin |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| TW201038277A (en) * | 2009-01-30 | 2010-11-01 | Glaxosmithkline Zagreb | Anti-inflammatory macrolide |
| EP2402355A1 (en) * | 2010-07-01 | 2012-01-04 | Novartis AG | Crystalline anhydrous forms II and III of Tulathromycin |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN106008622A (zh) * | 2016-08-02 | 2016-10-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素新晶型及其制备 |
| CN109942652B (zh) * | 2017-12-21 | 2022-04-26 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066324C1 (ru) * | 1987-07-09 | 1996-09-10 | Пфайзер Инк. | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5844105A (en) * | 1996-07-29 | 1998-12-01 | Abbott Laboratories | Preparation of crystal form II of clarithromycin |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
-
2000
- 2000-04-14 JP JP2000618290A patent/JP3897983B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 EA EA200100984A patent/EA003417B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 BR BR0011300-0A patent/BR0011300A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 SK SK1647-2001A patent/SK16472001A3/sk unknown
- 2000-04-14 CA CA002372206A patent/CA2372206C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 DK DK00914336T patent/DK1189912T3/da active
- 2000-04-14 PT PT00914336T patent/PT1189912E/pt unknown
- 2000-04-14 CN CNB008077029A patent/CN1203084C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 YU YU76601A patent/YU76601A/sh unknown
- 2000-04-14 HU HU0201341A patent/HUP0201341A3/hu unknown
- 2000-04-14 OA OA1200100283A patent/OA11876A/en unknown
- 2000-04-14 CZ CZ20014120A patent/CZ20014120A3/cs unknown
- 2000-04-14 AT AT00914336T patent/ATE392427T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 WO PCT/IB2000/000463 patent/WO2000069874A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-14 DE DE60038610T patent/DE60038610T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 PL PL00353316A patent/PL353316A1/xx unknown
- 2000-04-14 EP EP00914336A patent/EP1189912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 AU AU35729/00A patent/AU772283B2/en not_active Ceased
- 2000-04-14 ES ES00914336T patent/ES2302689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 AP APAP/P/2001/002325A patent/AP2001002325A0/en unknown
- 2000-04-14 IL IL14594600A patent/IL145946A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-14 KR KR10-2001-7014687A patent/KR100474229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 UA UA2001117852A patent/UA67842C2/uk unknown
- 2000-04-14 NZ NZ514765A patent/NZ514765A/en unknown
- 2000-04-14 MX MXPA01011914A patent/MXPA01011914A/es active IP Right Grant
- 2000-04-25 HN HN2000000056A patent/HN2000000056A/es unknown
- 2000-05-02 US US09/563,792 patent/US6583274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-05 PA PA20008495001A patent/PA8495001A1/es unknown
- 2000-05-12 TW TW089109175A patent/TWI225066B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 UY UY26144A patent/UY26144A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 MY MYPI20002125A patent/MY133397A/en unknown
- 2000-05-16 PE PE2000000459A patent/PE20010151A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 AR ARP000102353A patent/AR020030A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 MA MA25979A patent/MA26735A1/fr unknown
- 2000-05-17 TN TNTNSN00103A patent/TNSN00103A1/fr unknown
- 2000-05-17 GT GT200000072A patent/GT200000072A/es unknown
- 2000-05-17 DZ DZ000086A patent/DZ3043A1/xx active
-
2001
- 2001-10-15 IL IL145946A patent/IL145946A/en unknown
- 2001-10-26 IS IS6127A patent/IS6127A/is unknown
- 2001-11-15 ZA ZA200109420A patent/ZA200109420B/xx unknown
- 2001-11-16 NO NO20015598A patent/NO320195B1/no unknown
- 2001-11-16 HR HR20010849A patent/HRP20010849A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 BG BG106150A patent/BG106150A/bg unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107017.2A patent/HK1045521B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2258142T3 (es) | Nueva forma cristalina. | |
| JP5468388B2 (ja) | 大環状多形、そのような多形を含む組成物、ならびにその使用方法および製造方法 | |
| ES2216581T3 (es) | Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes antibioticos. | |
| NO320195B1 (no) | Nye krystallinske former av en makrolidantibiotika-forbindelse, farmasoytisk blanding omfattende forbindelsen, fremgangsmate for fremstilling derav, samt anvendelse derav. | |
| MXPA01006751A (es) | Antibioticos macrolidos. | |
| US20020061856A1 (en) | Novel tricyclic erythromycin derivatives | |
| WO1999062920A1 (en) | Tricyclic 3-keto derivatives of 6-o-methylerythromycin | |
| EP0952157B1 (en) | 9A, 11B-Dehydro derivatives of 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin | |
| CA2536501C (en) | Crystal forms of azithromycin | |
| AU2012244278B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| MXPA01005055A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| MXPA01001212A (en) | 13 and 14-membered antibacterial macrolides | |
| MXPA01000114A (en) | Novel antibacterial and prokinetic macrolides | |
| MXPA01002355A (en) | Ketolide antibiotics | |
| MXPA06012620A (es) | Formas cristalinas de 9-(s)-eritromicilamina. |