MXPA01011914A - Nuevas formas cristalinas de un antibiotico macrolido. - Google Patents

Abstract

Se describen nuevas formas cristalinas de un compuesto de Formula 1: (ver formula 1) Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden estas formas y procedimientos para su preparacion y uso.

Description

NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE UN ANTIBIÓTICO MACROLIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevas formas cristalinas de un antibiótico macrólidos, a composiciones que las comprenden y a procedimientos para su preparación y su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El macrólido citado en la presente memoria como CP-472.295 tiene la estructura mostrada en la Fórmula Fórmula 1 , .. , CP-472.295 posee propiedades antibióticas y es útil en el tratamiento, por ejemplo, de infecciones bacterianas y protozoarias. Como con todos los fármacos, el uso seguro y eficaz de CP-472.295 depende de la capacidad de los técnicos en la materia para administrar de forma exacta el mismo en cantidades precisas. La liberación exacta de cantidades precisas de un fármaco se ve facilitada por la preparación de las formas de dosificación. Sin embargo, es bien conocido que la facilidad con que se preparan las formas de dosificación depende de factores como, aunque sin quedar limitados a los mismos, la solubilidad, la homogeneidad, el carácter higroscópico y las características de flujo del fármaco. Con frecuencia, estas propiedades son mejoradas si se pueden producir formas cristalinas, en lugar de las amorfas, del fármaco. Existe pues la necesidad de formas cristalinas bien caracterizadas de CP-472.295. Existe una necesidad particular de formar no higroscópicas de CP-472.295.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a formas cristalinas de CP-472.295, a composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas cristalinas y a procedimientos para su preparación y uso. Una primera realización de la invención comprende así formas cristalinas de un compuesto de Fórmula 1.

Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 es anhidra. Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos característicos, expresados en unidades 2T a aproximadamente 6, 0, 8, 6, 9, 7, 15, 4, 15, 9, 17, 5, 18, 2, 18, 7 y 21. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos: La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de CP-472.295 anhidro cristalino. El eje vertical es la intensidad (CPS); el eje horizontal es dos teta (grados). Una forma cristalina preferida del compuesto Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial que comprende un fenómeno físico que se inicia a aproximadamente 193°C. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial: La figura 2 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial de CP-472.295 anhidro cristalino medido en un sistema Mettler Toledo Star®. El eje vertical es mW; el eje horizontal es la temperatura (°C). La temperatura se aumentó a una velocidad de aproximadamente O/min. Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 es no higroscópica durante aproximadamente 72 horas cuando se almacena a una humedad relativa de aproximadamente un 87% y 25°C. >1 I Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 es un monohidrato. Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos característicos expresados en 2 ? a aproximadamente 6, 2, 7, 6, 9, 2, 9, 5, 12, 3, 12, 9, 14, 2, 14, 6, 17, 8 y 19, 5. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo: La figura 3 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de monohidrato de CP-472.295 cristalino. El eje vertical es la intensidad (CPS); el eje horizontal es dos teta (grados) Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene parámetros de monocristal característicos que son sustancialmente iguales a los expuestos en el Cuadro 1 : s^ CUADRO 1 Parámetros cristalinos Dimensiones de la celdilla unidad a = 10.557(1 ) A b = 19.396(1 ) A c = 23.223(1) A a = 90.0° ß = 90.0° Y = 90.0° V = 4755.2(6) A3 Grupo espacial P2?2i2, Moléculas por celdilla unidad 4 Densidad (g/cm) 1,151 Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 comprende átomos en posiciones atómicas relativas al origen de la celdilla unidad como se representa a continuación en el Cuadro 2, las longitudes de enlace como se representan a continuación en el Cuadro 3, o los ángulos de enlace como los representados más adelante en el Cuadro 4. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene una estructura de monocristal: .i ,? -. . i tlJ . . ,A.&»^a«fcA«*-,aJ Configuración de monohidrato de CP-472.295 cristalino Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial que comprende un 5 fenómeno físico que se inicia a aproximadamente 75°C. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría del barrido diferencial: La figura 4 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial característico de monohidrato de CP-472.295 cristalino medido en 0 un sistema Mettier Toledo Star®. El eje vertical es mW; el eje horizontal es la temperatura fC). La temperatura se aumentó a una velocidad de aproximadamente dPc/min. ? t siA,. t Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 es no higroscópica durante aproximadamente 7 días cuando se almacena a una humedad relativa de aproximadamente un 87% y 25°C. Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmulal es un sesquahidrato. Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos característicos expresados en 2.0 a aproximadamente 5, 2, 7, 4, 11, 2, 11, 7, 12, 3, 12, 9, 14, 9, 15, 4, 16, 7, y 17, 9. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo: La figura 5 es un patrón de difracción de rayos X en polvo calculado de sesquahidrato de CP-472.295 cristalino. El eje vertical es la intensidad (CPS); ei eje horizontal es dos teta (grados) Una forma cristalina preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial que comprende un fenómeno físico que se inicia a aproximadamente 101°C. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial: La figura 6 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial característico de sesquahidrato de CP-472.295 cristalino medido en un sistema Mettier Toledo Star®. El eje vertical es mW; el eje horizontal es la temperatura (°C). La temperatura se aumento a una velocidad de aproximadamente f?C/m¡n.

Una segunda realización de la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La forma cristalina del compuesto de Fórmula 1 puede ser anhidra, un monohidrato o un sesquahidrato. Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular), transdérmica, bucal, nasal, sublingual o subcutánea. Una tercera realización de la invención incluye procedimientos para preparar las formas cristalinas de un compuesto de Fórmula 1. Un procedimiento preferido es un procedimiento para preparar una forma anhidra cristalina de un compuesto de Fórmula 1 que comprende: disolver una cantidad de un compuesto de Fórmula 1 en un disolvente anhidro de baja polaridad; enfriar la solución hasta una temperatura a la que ya no es soluble en la solución toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1 ; y aislar por filtración todos los cristales formados. La invención incluye los productos de este procedimiento. Un procedimiento preferido es un procedimiento para preparar una forma monohidratada cristalina de un compuesto de Fórmula 1 que comprende: disolver una cantidad de un compuesto de Fórmula 1 en un disolvente no acuoso que contiene de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 15 por ciento en volumen de agua; enfriar la solución hasta una temperatura a la cual ya no es soluble en la solución toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1 ; y aislar por filtración todos los cristales que se formen. La invención incluye los productos de este procedimiento. Un procedimiento preferido es un procedimiento para preparar una forma de sesquahidrato cristalina de un compuesto de Fórmula 1 que comprende: disolver una cantidad de un compuesto de Fórmula 1 en acetato de etilo que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento en volumen de agua; enfriar la solución hasta un temperatura a la cual ya no es soluble en la solución toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1 ; y aislar por filtración todos los cristales que se formen. La invención incluye los productos de este procedimiento. Una cuarta realización de la invención incluye un procedimiento para tratar una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero, que comprende administrar, a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1. La forma cristalina del compuesto de Fórmula 1 puede ser anhidra, un monohidrato o un sesquahidrato.

Definiciones Tal y como se usa en la presente memoria, el término "no higroscópico", cuando se usa para descubrir una composición de un material, significa que la composición del material absorbe humedad en una proporción inferior a aproximadamente un 0.4% durante 24 horas a una humedad relativa del 90%. * í * „* .? _, . -- .. j»^ -¿fej^j Tal y como se usa en la presente memoria, el término "mamífero" incluye un ser humano, perro y gato. Tal y como se usa en la presente memoria, las expresiones "infección bacteriana" e "infección protozoaria" incluyen infecciones 5 bacterianas e infecciones protozoarias que se presentan en mamíferos, peces y aves, así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que pueden tratarse o evitarse por medio de antibióticos tales como los compuestos de la invención. Tales infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con tales 10 infecciones incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, 15 estreptococos de los grupos C y G, Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Micoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones y abscesos de la piel y del tejido blando sin complicaciones y osteomielitis y 20 fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa positivos (es decir, S. epidermis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F (estreptococos de pequeñas colonias), estreptococos viridans, Coryneabacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome del choque tóxico) o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori, síndrome febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacriocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; complejo de Mycobacterium avium (MAC) diseminado relacionado con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección ondontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis-, gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con ^ti dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas en animales incluyen las siguientes: la enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida, Micoplasma bovis o Bordetella spp.; la enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la infección por E. 5 coli o protozoos (es decir, coccidia, criptosporidia, etc.); la mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp.; Corynebacterium o Enterococcus spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la infección por A. pleuro., P. multocida o Micoplasma spp.; la enfermedad 10 entérica porcina relacionada con la infección por E coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae-, la necrosis de la pezuña en vacas relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; la metritis vacuna relacionada con la infección por E. coli; las verrugas pilosas en las vacas relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o 15 Bacteroides nodosus; el ojo rojo de las vacas relacionado con la infección por Moraxella bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con infección provocada por protozoos (es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por 20 Staph. epidermidis, Staph. intermedi?s, Staphylococcus coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas de acuerdo con los procedimientos de la presente invención se citan en Sandford J: P: et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy" 27a Edición Antimicrobial Trerapy, Inc., 1996).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención está basada en el descubrimiento de tres polimorfos distintos (es decir, estructuras cristalina) de CP-472.295. Estoa polimorfos poseen propiedades físicas inesperadas que facilitan la fabricación de formas de dosificación del compuesto. Un polimorfo preferido del compuesto es la forma anhidra cristalina. Esta forma tiene un hábito acicular (en forma de agujas) con una birrefringencia moderada. La hemitropía paralela puede causar que los cristales aparezcan como varillas e impidan el aislamiento de cristales individuales adecuados para la medida por rayos X de cristales individuales.

La Gráfica 1 anterior muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma anhidra cristalina. La figura 2 anterior muestra un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) característico de la forma anhidra cristalina. Solo se observa un único fenómeno físico, que tiene un inicio a aproximadamente 193°C. La microscopía de fusión de esta forma de CP-472.295 no revela otros fenómenos físicos aparte de la fusión. Una ventaja particular que confiere esta forma es su ausancia de carácter higroscópico. La Gráfica 7 siguiente muestra una medida higroscópica característica de la forma: La figura 7 es una medida higroscópica característica de CP-472.295 anhidro cristalino. El aumento en la absorción de vapor se midió usando un analizador VTI®. A partir de estos y otros datos, se ha determinado que el CP-472.295 anhidro cristalino es no higroscópico a una humedad relativa de aproximadamente el 87% durante aproximadamente 72 horas a temperatura ambiente. Esta propiedad inesperada permite la manipulación y almacenamiento eficaz y con bajo coste del fármaco y la fácil incorporación de cantidades exactas del fármaco en una diversidad de formas de dosificación. Al igual que la forma anhidra, el monohidrato de CP-472.295 cristalino también es inesperadamente no higroscópico. Esta forma aparece con un hábito cristalino planar o ecuante, que puede ser el resultado de la adhesión y aglomeración de las placas. La Gráfica 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de esta forma. Se pueden obtener cristales adecuados para el análisis por rayos X de CTistales aislados; los datos obtenidos de dicho análisis proporcionan la representación de la estructura cristalina mostrada antes.

La figura 4 muestra un termograma DSC característico de monohidrato de CP-472.295 cristalino. La DSC y la microscopía de fusión muestran que esta forma comienza a perder agua y se convierte en un seudomorfo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C. Este seudomorfo también se puede formar colocando el monohidrato cristalino a vacío a temperatura ambiente. Cuando no existe vacío, el seudomorfo se funde a aproximadamente 165°C y se convierte rápidamente en la forma cristalina anhidra que, como antes, se funde a aproximadamente 193°C. El monohidrato de CP-472.295 cristalino, al igual que la forma anhidra cristalina descrita antes, es ventajosamente no higroscópico. La Gráfica 4 muestra una medida característica del carácter higroscópico de la forma. A partir de estos y otros datos, se ha determinado que el monohidrato de CP-472.295 cristalino es no higroscópico a una humedad relativa de aproximadamente el 87% durante aproximadamente 7 días a temperatura ambiente. Esta propiedad inesperada permite la manipulación y almacenamiento eficaz y con bajo coste del fármaco y la fácil incorporación de cantidades exactas del fármaco en una diversidad de formas de dosificación. Por el contrario, el seudomorfo formato cuando el monohidrato pierde agua es higroscópico, y vuelve a absorber el agua de hidratación en aproximadamente 4 horas cuando se almacena a una humedad relativa de aproximadamente el 87% a temperatura ambiente. La forma cristalina sesquahidrato de CP-472.295 posee propliedades físicas diferentes a las de las dos formas descritas antes. Esta ,t i , . i-, ^-; . » .ti., . . ». , Ái , sfe forma aparece con un hábito cristalino en forma de varillas con una birrefringencia moderada. La Gráfica 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de esta forma. A diferencia del monohidrato, esta forma de CP-472.295 pierde 5 rápidamente agua en condiciones de manipulación de rutina (por ejemplo, 25°C y humedad relativa del 75%). La Gráfica 6 muestra un termograma DSC característico del sesquahidrato de CP-472.295 cristalino. La DSC y la microscopía de fusión muestran pérdida de agua a aproximadamente 35°C, seguida por cristalización a la forma anhidra que, como antes, se funde a 10 aproximadamente 193°C. Cada una de las tres formas cristalinas del material descrito en la presente memoria puede prepararse a partir de CP-472.295 amorfo (es decir, no cristalino) o impuro. La síntesis de CP-472.295 se describe en el documento WO98/56802, que se incorpora en la presente memoria como 15 referencia. Un procedimiento preferido para formar CP-472.295 anhidro cristalino comprende disolver el compuesto amorfo en un disolvente seco o en una mezcla de disolventes. Los disolventes preferidos incluyen heptano, acetona y acetonitrilo. Se pueden usar otros disolventes, tales como etanol, 20 isopropanol y tetrahidrofurano, aunque tienden a producir mezclas de productos anhidro, monohidrato y sesquahidrato. De forma preferida, el disolvente se calienta, se disuelve el compuesto amorfo en el mismo hasta un punto aproximadamente igual a la saturación y se deja enfriar la solución ai???e^liM^?^? f resultante hasta una temperatura a la cual ya no es soluble en el disolvente toda la cantidad del compuesto disuelto. Los cristales se aislan por filtración y se secan al aire. La forma anhidra cristalina también puede prepararse por cristalización por difusión. Por ejemplo, se añaden uno o más disolventes miscibles en los que el CP-472.295 sea poco soluble a una solución en la que se haya disuelto el CP-472.295 amorfo. Otro procedimiento para formar CP-472.295 anhidro cristalino comprende deshidratar la forma monohidrato cristalina del compuesto. Esto se puede realizar usando calor, opcionalmente a presión reducida. El monohidrato de CP-472.295 cristalino se puede aislar en un disolvente o mezcla de disolventes que contenga algo de agua, con preferencia de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 15 por ciento de agua en volumen, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento de agua en volumen. Con la excepción del acetato de etilo, el aislamiento de esta forma no parece verse afectada por la polaridad del disolvente. Un procedimiento preferido de aislar el monohidrato comprende calentar una mezcla de disolventes como etanol/agua al 10% o éter isopropílico/agua al 1%, disolver el CP-472.295 amorfo en la mezcla de tal modo que se obtenga la saturación o casi la saturación y seguidamente enfriar la mezcla hasta una temperatura a la que ya no es soluble en la mezcla de disolventes toda la cantidad del compuesto disuelto. Los cristales se aislan por filtración y se secan al aire.

El sesquahidrato de CP-472.295 cristalino se puede aislar también a partir de disolventes húmedos usando procedimientos convencionales de cristalización. Sin embargo, se prefiere que se forme por disolución de CP-472.295 amorfo en acetato de etilo caliente que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento de agua en volumen, más preferiblemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 por ciento, de agua en volumen, y enfriar la mezcla resultante hasta una temperatura en la que ya no se disuelve en el disolvente toda la cantidad del compuesto disuelto. Los cristales se aislan por filtración.

Formulaciones farmacéuticas v procedimientos de tratamiento Los compuestos de esta invención (es decir, el CP-472.295 anhidro cristalino, monohidrato de CP-472.295 cristalino y sesquahidrato de CP-472.295 cristalino; en lo sucesivo denominados también los "compuestos activos") se pueden administrar por vía oral, rectal, parenteral (es decir, intravenosa, intramuscular), transdérmica, bucal, nasal, sublingual y subcutánea. En general, los compuestos activos se administran de la forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente 0.2 mg por kg de peso corporal y día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día) aunque necesariamente se producirán variaciones en función de la especie, peso y estado del sujeto que se esté tratando y la vía particular de administración elegida. Se prefiere un nivel de dosis que varía en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg/día a . , aproximadamente 100 mg/kg/día, y el más preferido es un nivel de dosis del antibiótico macróiico que varía de aproximadamente 2 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie a tratar (por ejemplo, un serhumano que sufre una 5 infección bacteriana o protozoaria) y su respuesta particular al antibiótico macrólido, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalo de tiempo con los que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, serán más adecuados niveles de dosis inferiores al límite inferior de los intervalos anteriormente citados, mientras que 10 en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con tal que tales dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. Los compuestos activos se pueden administrar solos o 15 combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías anteriormente indicadas. Dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o divididas. Los compuestos activos se pueden administrar en una amplia gama de diferentes formas de dosificación, es decir, éstos se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente 20 aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos; o n^-*iM t- rrn?T i • ^ . - - - . - - . . . ^^^^ cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón (y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. También son útiles a efectos de la preparación de comprimidos agentes lubricantes, tensioactivos y agentes de deslizamiento como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Las cargas preferidas incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el compuesto activo se puede combinar con diversos edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos y, sí así se desea, además agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como el agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos. Además de las formas de dosificación comunes expuestas antes, los compuestos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de liberación capaces de liberar el compuesto activo a la velocidad deseada para mantener la actividad farmacológica constante durante un periodo deseable de tiempo. Dichas formas de dosificación proporcionan un suministro de un fármaco al cuerpo durante un período predeterminado de tiempo y mantienen así los niveles de fármaco en el intervalo terapéutico durante período de tiempo mayores que las formulaciones convencionales no controladas. Composiciones farmacéuticas de liberación controlada y dispositivos de liberación adecuados que se pueden adaptar para la administración de los compuestos activos de la invención se describen en las patentes de los Estados Unidos números: 2.847.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200; 4.008.7189; 4.687.610; 4.769.027; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.566; y 5.733.566, cuyas descripciones se incorporar en la presente memoria como referencia. Por ejemplo, los compuestos activos se pueden unir a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico y glicólico), poliépsilon caprolactona, poli(ácido hidroxi butírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados de bloque o antipáticos de hidrogeles. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se tamponarán de forma ^fi& 5S adecuada si fuera necesario y el diluyente líquido se hará primero isotóníco.

Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa.

Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los técnicos en la materia. También es posible administrar los compuestos activos de la invención por vía tópica. Esto se puede realizar por medio de cremas, jaleas, geles, pomadas, parches, ungüentos y similares, conforme a la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos activos se pueden administrar además en el pienso de animales o por vía oral en forma de una composición de una pócima. Los compuestos activos se pueden administrar además en forma de sistemas de liberación con liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden estar formados por una diversidad de fosfolípidos como el colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también se pueden acoplar con polímeros adecuados como vehículos de fármacos diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol o óxido de polietileno polilisina sustituido con restos palmitoílo.

Los ejemplos proporcionan otros aspectos nuevos y no limitantes de las composiciones de materiales de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de CP-472.295 anhidro cristalino Se colocaron aproximadamente 20 mg de CP-472.295 amorfo, preparado según el procedimiento del documento WO98/56802, en viales de 1.774 gramos previamente raspados. La cristalización se desarrolló usando éter dietílico, acetonitrilo, acetona, metil isobutil cetona (MIBK), éter terc-butil metílico (MTBE) y benceno. El compuesto amorfo de cada vial se llevó a solución añadiendo pequeñas cantidades calentadas de cada uno de los disolventes. Los viales se dejaron a temperatura ambiente; y se observó formación de cristales (agujas blancas) en los sistemas de acetona, acetonitrilo y MIBK. También se obtuvieron cristales usando cristalización por difusión en la que el disolvente de difusión era éter dietílico, y se usaron acetato de etilo, etanol, acetonitrilo, n-propanol y MIBK como disolventes base. Se observó crecimiento de cristales en el sistema etanol/éter dietílico. n^jMmaM& EJEMPLO 2 Preparación de monohidrato de CP-472.295 cristalino Se formó una solución de éter dietílico saturado de agua (0,9% de agua en volumen) agitando éter dietílico con agua. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se filtró proporcionalmente una solución clara a la que se añadió CP-472.295 hasta que se obtuvo la saturación. Cuando se mantuvo a temperatura ambiente, el monohidrato cristalino precipitó en la solución en aproximadamente 1 minuto. La forma monohidratada cristalina también se formó disolviendo CP-472.295 amorfo en 2 ml de MTBE saturado de agua hasta que se alcanzó la saturación, y decantando seguidamente la solución. La precipitación del compuesto se produjo después de que la solución decantada se asentara a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos.

EJEMPLO 3 Estructura de monocristal de monohidrato de CP-472.295 cristalino Se examinó un cristal representativo obtenido usando el procedimiento del Ejemplo 2 (éter dietílico) y se obtuvo un grupo de datos 1A en un difractómetro Siemens R3Ra/v. Los factores de dispersión atómica se tomaron de International Tables for X-ray Crystallography, Vol. IV, páginas 55, 99 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Todos los cálculos cristalográficos . s i ...» * • \tt . se facilitaron por el sistema SHELXTL Véase Sheldrick, G. M., SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co. 1981. Todos los datos del difractómetro se obtuvieron a temperatura ambiente. Se ajustó rutinariamente una estructura de ensayo que se obtuvo 5 por procedimientos directos. Un mapa diferencial reveló agua de cristalización. Siempre que fue posible, se calcularon las posiciones de los hidrógenos. Los hidrógenos de metilo y los hidrógenos sobre nitrógeno y oxígeno se situaron por técnicas de diferencial de Fourier. Los parámetros del hidrógeno se añadieron a los cálculos del factor estructural pero no se ajustaron. Los 10 desplazamientos calculados en el ciclo final del ajuste por mínimos cuadrados tuvieron todos un valor menor que 0,1 del valor de sus desviaciones típicas correspondientes, y el índice R final fue del 6.29%. Una diferencial de Fourier final mostró que no había ausencia o desviación de la densidad electrónica. Los detalles de los cristales se proporcionan en el Cuadro 1 15 anterior. En el Cuadro 2 se presentan las coordenadas atómicas y los parámetros térmicos isotrópicos determinados a partir de los datos. ? Í *• ^« CUADRO 2 Coordenadas atómicas (x10) y parámetros térmicos isotrópicos (Axi 03 de monohidrato de CP-472.295 Átomo x y 2 U 0(1) 5018(3) 5945 7383(2) 54(1) C(2) 6028(4) 5657(3) 7336(3) 48(1) C(3) 6207(4) 4909(3) 7462(3) 38(1) CU) 7653(3) 4785(3) 7299(3) 37(1) 10 C(5) 7779(4) 4493(3) 6693(3) 38(1) C(6) 9169(4) 4552(3) 6488(3) 40(1) C(7) 9473(4) 5214(3) 6143(3) 43(1) C(8) 8867(4) 5199(3) 5533 (3) 53(1) C(9> 9018(4) 5840(3) 5153(3) 56(1) CC1G) 7862(4) 6306(3) 5163(3) 65(1) 15 Mili) 7626(4) 6592(3) 5752(3) 58(1) C(12) 6355(4) 6834(3) 5878(3) 62(1) C(13) 6206(4) 6810(3) 6530(3) 56(1) C(14) 4850(4) 6951(3) 6783(3) 65(1) C{15) 4855(4) 6702(3) 7412(3) 57(1) 0(16) 6722(3) 5972(3) 7961(2) 72(1) 20 C{17) 5690(4) 4443 (3) 7941(3) 51(1) OÍ18) 8252(3) 4328(2) 7703(2) 35(1) CÍ19) 8710(4) 4657(3) 8205(3) 40(1) 0(20) 9792(3) 5060(2) 8098 (2) 50(1) ¿2S?, S!~ >i*' -<• * . s .

Coordenadas atómicas (x10) y parámetros térmicos isotrópicos (Axi 03) de monohidrato de CP-472.295 tomo U C(21) 10918(4) 4662(3) 7972(3) 50(1) C(22) 11306(4) 4210(3} 8482(3) 52(1) C(23) 10160(4) 3726(3} 8628(3} 54(1) C(24) 8940(4) 4147(3) 8677(3} 44(1) C(25) 1189 (4) 5207(3) 7790(3) 63(1) O (26) 12354(3) 3795(3) 8296(2) 68(1) 10 CÍ26A) 11874(4) 4605(3) 8987(3) 77(1) N(26B) 11031(4) 5067(3) 9292(3) 83(1) C(26C) 11775 (4) 5397(4) 9731(3) 141(1) C(26D) 11128(4) 5662(3} 10254(3) 139(1) C(26E) 10157(4) 5184(3) 10518(3) 111(1) C(27) 10373(4) 3322(3) 9184(3) 76(1) 15 0(28) 10149(3) 3265(2) 8140(2) 54(1) C(28A) 9134(4) 2782(3) 8089(3} 75(1) C(29) 7248(4) 3748(3) 6662(3) 49(1) O(30) 9525(3) 3988(2) 6110(2) 46(1) C(31) 10221(4) 3448(3) 6344(3) 47(1) 0(32) 11465(3) 3717(2) 6464(2) 43(1) 20 CÍ33) 12290(4) 3201(3) 6706(3) 46(1) C(34) 12517(4) 2638(3) 6246(3} 55(1) COS) 11236(4) 2339(3) 6062(3) 42(1) as -j <• -. . .««<fflfttí)Sfo En el Cuadro 3 se presentan las longitudes de enlace seleccionadas a partir de los datos del monocristal. Átomo x y z XJ C(36) 10313 (4) 2892(3) 5889(3) 51(1} C(37) 13499(4) 3556(3) 6870(3) 59(1) N (38) 11254(4) 1800(3) 5606 (3) 60 (1 ) C (39) 11779(4) 1156(3) 5816(3) 78(1) C(40) 11874 (4) 2009(3) 5072(3) 79(1) 0(41) 9105(3) 2605(3) 5813(3) 77(1} C(42) 10909(4} 5304(3) 6094(3) 66 ( 1 ) 10 C (43) 9284 (4 ) 5634 (3 ) 4531(3) 68(1) C(45) 6057(4) 7527(3) 5597(3) 74(1) 0(46) 7068(3) 7282(3) 6783(2) 68(1) 0(47) 4657(4) 7681(2) 6786(3) 80(1) C(48) 3797(4) 6626 (30 6434(3) 69(1) C(49) 3668(4) 6B56(3) 7762(3} 69(1) 0(51) 8999(3) 5783(2) 6477(2) 54(1) 15 C(52) 3794 (4) 6731(3} 8391(3) 85(1) O(IW) 8868(4} 6632(3) 7432(2} 83(1) * 3x?aAké +m». ?? ^^^ .-^ - J . . __ . . ^^jutflfa CUADRO 3 Longitudes de enlace de monohidrato de CP-472.295 0(1)-C{2) 1,340(6) 0{1)-C(15) 1,480(6) C(2)-C(3) 1,517(8) C(2)-?(16) 1,217(7) C[3)-C(4) 1,591(6) C(3)-C(17) 1,533(8) C(4)-C(5> 1,522(8) C(4) -O(lß) 1,438(7) C(5)-C(e> 1,547(6) C(5)-C(29) 1.552(8) C(6)-C(7) 1,549(8) C(6)-C(30) 1,450(7) C(7) -C(8) 1,554(8) C(7)-C(42) 1,530(6) C(7)-0(51) 1,438(7) C(8)-C(9) 1,532(9) C(9)-C(10) 1,519(7) C(9) -C(43) 1,525(9) CílO)-N(ll) 1,499(9) N(ll)-C(12) 1,450(6) C(12)-C(13) 1,523(9) C(12)-C(45) 1,529(9) C(13) -C(14) 1,571(7} C<13)-0(46) 1,418(7) C(14)-C(15) 1,539(10) C(14) -0(47) 1,431(8) C(14)-C(48) 1,513(8) C(15)-C(49) 1,524(7) 0(18)-C(19) 1,413(7) C(19)-O(20) 1,405(6) C(19)-C(24) 1.498(8) 0(20) -C(21) 1,446(6) C(21)-C(22) 1,528(9) C(21)-C{25) 1,535(8) C(22)-C<23) 1,568(7) C(22)-0(26) 1,434(6) C(22) -C(26A) 1,525(9) C(23)-C(24) 1,530(7) C(23)-C(27) 1,528(9) C(23) -0(28) 1,444(8) C(26A)-N(26B) 1,448(8) N(26B) -C(26C) 1,437(8) C(26C)-C(26D) 1,485(9) C(26D) -C(26E> 1,512(8) 0(28)-C(28A) 1,428(7) 0(30) -C(31) 1,391(7) C(31) -0(32) 1,441(6) C(31)-C(36) 1,512(9) 0<32)-C(33) 1,441(7) C(33)-C(34) 1,547(9) C(33) -C(37> 1,499(7) C(34)-C(35) 1,532(6) C(35)-Cf36) 1,503(7) C(35)-N(38) 1,489(8) C(36)-0(41) 1,403(6) H(38)-C(39) 1,450(8) B(38)-C(40) 1,461(8) C(49)-C(52) 1,486(10) En el Cuadro 4 se presentan ángulos de enlace seleccionados determinados a partir de los datos del monocristal. ^^^^^^^^ 0 CUADRO 4 Ángulos de enlace de monohidrato de CP-472.295 C(2) -0(1)-C(15) 119,1(4) (1)-C(2)-C(3) 112,4(4) OÍ3) -C(2) -0(16) 122,7(5) C(3)-C(2)0(16) 124,8(5) C(2) -C(3)-C(4) 109,2 (4) C(2)-C(3) -C(17) 109,1(5) C(4) -C(3)-C{17) 115,2(4) C(3)-C(4)-C(5) 111,2(4) C(3) -C(4)-0(18) 111,1(4) C(5)-C(4)-0(18) 109, 7(4) C(4) -C(5)-C(6) 109,9(4) C(4)-C(5)-C(29) 110,9(5) C(6)- -C(5) -C(29) 113,3(4) C(5)-C(6)-C(7) 114,6(4) C(5) - -C(6)-O(30) 112,3(4) C(7)-C(6)-O(30) IOS, 0(5) C(6)- -C(7)-C(8) 111,7(4} C(6)-C(7)-C(42) 109,7(4) C(8) • -C(7)-C(42) 110,1(5) C(6)-C(7)-0(51) 106,6(4) C{8)- •C(7) -0(51) 111,3(4) C(42)-C(7) -0(51) 107,3(4) C(7)- -C(8)-C(9) 117,8(5) C(8)-C(9)-C(10) 113,0(4) C(8)- -C(9)-C(43) 110, (5) C(10)-C(9) -C(43) 108,5(5) C{9)- C(10)-W(ll) 111,6(5} C(10)-N(ll) -C(12) 117,3(5) K(ll) -C(12)-C(13) 106,6(4) N(ll)-C(12)-C(45) 112,9(5) C(13) -C(12)-C(45) 115,4(5) C(12)-C(13)-C(14) 117,4(4) C(12) ~C(13) -0(46} 109,1(5) C(14)-C(13)-0(46) 108,5(5) C(13) -C(14) -C(15) 107,3(4) C(13)-C(14)-0(47) 107,7(4) C(15) -C(14) -0(47) 107,8(5) C(13)-C(14)-C(48) 113,4(5} C(15) -C(14)-C(48) 112,3(5) 0(47)-C(l4)-C(48) 108,1(4) O(l)- C(15)-C(14) 105,6(5} 0(1)-C(1S)-C(49) 108,3(4) 0(14) -C(15)-C(49) 116,3(4) C{4) -0(18) -CU9) 114,3(4) i Ángulos de enlace de monohidrato de CP-472.295 O(18)-C(19)~O(20) 112,6(5) 0(18}-C(19)-C(24) 111,2(5) O(20)-C(19)-C(24) 111,4(4) C(19)-O(20)-C(21) 114,0(4) O(20)-C(21)-C(22) 111,8(5) C(20)-C(21)-C(25) 103,9(4) C(22)-C(21)-CÍ25) 115,3(4) C(21) -C(22)-C(23) 107,7(4) C(21)-C(22) -?(26) 107,3(5) C(23)-C(22)-?(26) 108,9(5) C(21)-C(22)-C(26A) 114,4(5) C(23)-C(22)-C(26A) 115,9(5) 0(26}-C(22)-C(26A) 102,1(4} C(22)-C(23)-C(24) 110,2(5) C(22)-C{23) -C(27) 112,2(94) C(24)-C(23) -C(27) 109,5(5) C<22) -C(23)0(28) 101,9(4) C(24) -C(23) -?{28) 112,5(4) C(27)-C(23) 0(28) 110,4(5) C(19)-C(24) -C(23) 115,7(5} C(22) -C(26A) -N(26B) 116,5(4) C(26A)-N(26B}-C(26C) 106,6(4) MÍ26B) -C(26C>-C(26D) 118,8(4) C(26C> -C(26D)-C(26E) 115,6(6) C(23)-0(28) -C(28A) 118,5(4) C(6)-?(30) -C(31) 118,0(5) O(30)-C(31)-?(32) 106,5(4) O(30)-C(31)-C(36) 107,5(5) 0(32)-C(31)-C(36) 109,6(4) C(31)-0(32) -C(33) 112,0(4) 0{32)-C(33)-C(34) 108,3(5) 0(32)-C(33) -C(37) 107,2(5) C(34)-C(33)-C{37) 111,6(4) C(33)-C(34)-C(35) 108,9(4) C(34)-C(35) -C(36) 112,2(5) C(34) -C(35)-N(38) 116,9(4) C(36)-C(35)-N(38) 108,7(5) C(31) -C(36)-C(35) 111,3(5) C(31) -C(36)-0(41) 108,2(4) C(35)-C{36)-0(41) 109,9(5) C(35)-N(38) -C(39) 111,8(5) C(35)-N(38) -C(40) 114,5(5) C(39)-N(38)-C(40) 110,7(5) C(15)-C(49) -C(52) 114,8(4) La estructura tridimensional anterior muestra una representación de la estructura cristalina ajustada, La configuración absoluta no se determinó en este análisis debido a que no había presente en la estructura ningún "átomo pesado" N i^í. ? 0». M. ^..

EJEMPLO 4 Preparación de sesquahidrato de CP-472.295 cristalino Se disolvió CP-472.295 (0,3 gramos) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente. Se añadieron a esta solución clara 0,4 ml de agua. La solución se agitó durante toda la noche, tiempo en el que el sesquahidrato se formó como un precipitado. El precipitado se separó por filtración, Esta invención no está limitada a los ejemplos y detalles proporcionados antes y su alcance queda definido con detalle por las siguientes reivindicaciones adjuntas. ».., , , * ü?^ *t - ._U

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma cristalina de un compuesto Fórmula 1 :

Fórmula 1 2.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque dicha forma cristalina es una de las siguientes, anhidra, monohidrato y sesquahidrato.

3.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos característicos, expresados en unidades 2T, a aproximadamente 6, 0, 8, 6, 9, 7, 15, 4, 15, 9, 17, 5, 18, 2, 18, 7, y 21.

4.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque un patrón de difracción de rayos X en polvo.

5.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial que comprende un fenómeno físico que se inicia a aproximadamente 75°C a aproximadamente 193°C.

6.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial.

7.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es higroscópica durante aproximadamente 72 horas a aproximadamente 7 días cuando se almacena a una humedad relativa de aproximadamente un 87% y 25°C.

8.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos característicos, expresados en 2T, a aproximadamente 6, 2, 7, 6, 9, 2, 9, 5, 12, 3, 12, 9, 14, 2, 14, 6, 17, 8, y 19, 5.

9.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo.

10.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene unos parámetros de monocristal que son sustancialmente los mismos que los presentados en el Cuadro 1.

11.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende átomos en posiciones atómicas relativas al origen de la celda unidad como los presentados en el Cuadro 2, longitudes de enlace como las presentadas en el Cuadro 3 o ángulos de enlace como los presentados en el Cuadro 4.

12.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque tiene una estructura de monocristal:

13.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12, 5 caracterizada porque tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial:

14.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos característicos, expresados en 20, a aproximadamente 5, 2, 7, 4, 11, 2, 11, 7, 12, 3, 12, 9, 14, 9, 15, 4, 16, 7 y 17, 9.

15.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo.

16.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial que comprende un fenómeno físico que se inicia a aproximadamente 101°C.

17.- Forma cristalina de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial.

18.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la forma cristalina es una de las siguientes, anhidra, monohidrato y sesquahidrato.

20.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque dicha composición farmacéutica es adecuada para administración oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular), transdérmica, bucal, nasal, sublingual o subcutánea.

21.- Procedimiento para preparar una cualquiera de una forma cristalina anhidra, monohidrato y sesquahidrato, respectivamente, de un compuesto de Fórmula 1, caracterizado porque comprende: disolver una cantidad de un compuesto de Fórmula 1 en un disolvente seleccionado de anhidro, no acuoso y acetato de etilo, respectivamente; enfriar la solución hasta una temperatura a la cual ya no es soluble en la solución toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1; y aislar por filtración todos los cristales formados. ¿¡_ _ , „. • ; «i£&ik?>_ rflttrf-1- - i ir • £t^

22.- Un producto del procedimiento de conformidad con la reivindicación 21.

23.- El uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero.

24.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la forma cristalina es una de las formas siguientes, anhidra, monohidrato y sesquahidrato. . .