ES2302689T3 - Nuevas formas cristalinas de un antibiotico macrolido. - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina anhidra o monohidrato de un compuesto de Fórmula 1: (Ver fórmula) Con la condición de que la forma anhidra tenga un patrón de difracción de rayos X en polvo que presente picos característicos expresados en 2theta a aproximadamente 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 y 21.
Description
Nuevas formas cristalinas de un antibiótico
macrólido.
Esta invención se refiere a nuevas formas
cristalinas de un antibiótico macrólido, a composiciones que las
comprenden y a procedimientos para su preparación y uso.
El macrólido citado en la presente memoria como
CP-472.295 tiene la estructura mostrada en la
Fórmula 1:
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\vskip1.000000\baselineskip
CP-472.295 posee propiedades
antibióticas y es útil en el tratamiento, por ejemplo, de
infecciones bacterianas y protozoarias. Como con todos los
fármacos, el uso seguro y eficaz de CP-472.295
depende de la capacidad de los técnicos en la materia para
administrarlo de forma exacta en cantidades precisas.
La liberación exacta de cantidades precisas de
un fármaco se ve facilitada por la preparación de las formas de
dosificación. Sin embargo, es bien conocido que la facilidad con que
se preparan las formas de dosificación depende de factores como,
aunque sin quedar limitados a los mismos, la solubilidad, la
homogeneidad, el carácter higroscópico y las características de
flujo del fármaco. Con frecuencia, estas propiedades son mejoradas
si se pueden producir formas cristalinas, en lugar de las amorfas,
del fármaco. Existe pues la necesidad de formas cristalinas bien
caracterizadas de CP-472.295. Existe una necesidad
particular de formas no higroscópicas de
CP-472.295.
Esta invención se refiere a formas cristalinas
de CP-472.295, a composiciones farmacéuticas que
comprenden estas formas cristalinas y a procedimientos para su
preparación y uso.
Una primera realización de la invención
comprende así formas cristalinas de un compuesto de Fórmula 1.
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 es anhidra y tiene un patrón de difracción de rayos X en
polvo que presenta picos característicos, expresados en unidades
2\theta a aproximadamente 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2,
18,7 y 21 en polvo. Una forma cristalina particularmente preferida
del compuesto de Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X
en polvo:
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial
que comprende un fenómeno físico que se inicia a aproximadamente
193ºC. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto
de Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido
diferencial:
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 es no higroscópica durante aproximadamente 72 horas
cuando se almacena a una humedad relativa de aproximadamente el 87%
y 25ºC.
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 es un monohidrato.
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que
presenta picos característicos expresados en 20 a aproximadamente
6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 4,6, 17,8 y 19,5. Una forma
cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1
tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo:
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 tiene parámetros de monocristal característicos que son
sustancialmente iguales a los expuestos en la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma cristalina particularmente preferida
del compuesto de Fórmula 1 comprende átomos en posiciones atómicas
relativas al origen de la celdilla unidad como se representa a
continuación en la Tabla 2, las longitudes de enlace como se
representan a continuación en la Tabla 3, o los ángulos de enlace
como los representados más adelante en la Tabla 4. Una forma
cristalina particularmente preferida del compuesto de Fórmula 1
tiene una estructura de monocristal:
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial
que comprende un fenómeno físico que se inicia a aproximadamente
75ºC. Una forma cristalina particularmente preferida del compuesto
de Fórmula 1 tiene un espectro de calorimetría de barrido
diferencial:
Una forma cristalina preferida del compuesto de
Fórmula 1 es no higroscópica durante aproximadamente 7 días cuando
se almacena a una humedad relativa de aproximadamente el 87% y
25ºC.
Una segunda realización de la invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de
un compuesto de Fórmula 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La forma cristalina del compuesto de Fórmula 1 puede ser anhidra o
un monohidrato. Las composiciones farmacéuticas de la invención son
adecuadas para la administración oral, rectal, parenteral
(intravenosa, intramuscular), transdérmica, bucal, nasal, sublingual
o subcutánea.
Una tercera realización de la invención incluye
procedimientos para preparar las formas cristalinas de un compuesto
de Fórmula 1.
Un procedimiento preferido es un procedimiento
para preparar una forma anhidra cristalina de un compuesto de
Fórmula 1 que comprende: disolver una cantidad de un compuesto de
Fórmula 1 en un disolvente anhidro de baja polaridad; enfriar la
solución hasta una temperatura a la que ya no es soluble en la
solución toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1; y aislar por
filtración todos los cristales formados. La invención incluye los
productos de este procedimiento.
Un procedimiento preferido es un procedimiento
para preparar una forma monohidratada cristalina de un compuesto de
Fórmula 1 que comprende: disolver una cantidad de un compuesto de
Fórmula 1 en un disolvente no acuoso que contiene entre
aproximadamente 0,05 y aproximadamente 15 por ciento en volumen de
agua; enfriar la solución hasta una temperatura a la cual ya no es
soluble en la solución toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1;
y aislar por filtración todos los cristales que se formen. La
invención incluye los productos de este procedimiento.
Una cuarta realización de la invención incluye
el uso de una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 en la
preparación de un medicamento para tratar una infección bacteriana o
protozoaria en un mamífero. La forma cristalina del compuesto de
Fórmula 1 puede ser anhidra, o un monohidrato.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término "no higroscópico", cuando se usa para describir una
composición de un material, significa que la composición del
material absorbe humedad en una proporción inferior a
aproximadamente el 0,4% durante 24 horas a una humedad relativa del
90%.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término "mamífero" incluye un ser humano, perro y gato.
Tal y como se usa en la presente memoria, los
términos "infección bacteriana" e "infección protozoaria"
incluyen infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que se
presentan en mamíferos, peces y aves, así como trastornos
relacionados con infecciones bacterianas e infecciones protozoarias
que pueden tratarse o evitarse por medio de antibióticos tales como
los compuestos de la invención. Tales infecciones bacterianas e
infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con tales
infecciones incluyen las siguientes: neumonía, otitis media,
sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con
la infección por Staphylococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus o
Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática
y glomerulonefritis relacionada con la infección por
Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G,
Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum;
infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección
por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia
pneumoniae; infecciones y abscesos de la piel y del tejido
blando sin complicaciones y osteomielitis y fiebre puerperal
relacionada con la infección por Staphylococcus aureus,
estafilococos coagulasa positivos (es decir, S. epidermis, S.
hemolyticus, etc), Staphylococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, grupos de estreptococos C-F
(estreptococos de pequeñas colonias), estreptococos viridans,
Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o
Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario
sin complicaciones relacionadas con la infección por
Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.;
uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual
relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis,
Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum
o Neisseria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas
relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación
alimentaria y síndrome del choque tóxico) o estreptococos de los
grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por
Helicobacterpylori, síndromes febriles sistémicos
relacionados con la infección por Borrelia recurrentis;
enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia
burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacriocistitis
relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H.
influenzae o Listeria spp.; complejo de Mycobacterium
avium (MAC) diseminado relacionado con la infección por
Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare;
gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter
jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección
por Cryptosporidium spp., infección odontogénica relacionada
con la infección por estreptococos viridans; tos persistente
relacionada con la infección por Bordetella pertussis;
gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium
perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis
relacionada con la infección por Helicobacter pylori o
Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las
infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con dichas
infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas en animales
incluyen las siguientes: la enfermedad respiratoria bovina
relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida,
Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; la enfermedad
entérica del ganado vacuno relacionada con la infección por E.
coli o protozoos (es decir, coccidia, criptosporidia, etc.); la
mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por
Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep.
dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus
spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la
infección por A. pleuro., P. multocida o Mycoplasma
spp.; la enfermedad entérica porcina relacionada con la
infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o
Serpulina hyodysinteriae; la necrosis de la pezuña en vacas
relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; la
metritis vacuna relacionada con la infección por E. coli; las
verrugas pilosas en las vacas relacionadas con la infección por
Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; el
ojo rojo de las vacas relacionado con la infección por Moraxella
bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con infección
provocada por protozoos (es decir, neosporium); infección del
tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por
E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en
perros y gatos relacionadas con la infección por Staph.
epidermidis, Staph. intermedius, Staphylococcus coagulasa
negativos o P. multocida; e infecciones dentales o
bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por
Alcaligenes spp., Bacteroides spp.,
Clostridium spp., Enterobacter spp.,
Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o
Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones
protozoarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones
que pueden ser tratadas o prevenidas de acuerdo con los
procedimientos de la presente invención se citan en Sandford J. P.
et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy",
27ª Edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Esta invención está basada en el descubrimiento
de polimorfos distintos (es decir, estructuras cristalinas) de
CP-472.295. Estos polimorfos poseen propiedades
físicas inesperadas que facilitan la fabricación de formas de
dosificación del compuesto.
Un polimorfo preferido del compuesto es la forma
anhidra cristalina. Esta forma tiene un hábito acicular (en forma
de agujas) con una birrefringencia moderada. La hemitropía paralela
puede causar que los cristales aparezcan como varillas e impidan el
aislamiento de cristales individuales adecuados para la medida por
rayos X de cristales individuales. El Gráfico 1 anterior muestra un
patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma anhidra
cristalina.
El Gráfico 2 anterior muestra un termograma de
calorimetría de barrido diferencial (DSC) característico de la
forma anhidra cristalina. Sólo se observa un único fenómeno físico,
que tiene un inicio a aproximadamente 193ºC. La microscopía de
fusión de esta forma de CP-472.295 no revela otros
fenómenos físicos aparte de la fusión.
Una ventaja particular que confiere esta forma
es su ausencia de carácter higroscópico. El Gráfico 7 siguiente
muestra una medida higroscópica característica de la forma:
A partir de estos y otros datos, se ha
determinado que el CP-472.295 anhidro cristalino es
no higroscópico a una humedad relativa de aproximadamente el 87%
durante aproximadamente 72 horas a temperatura ambiente. Esta
propiedad inesperada permite la manipulación y almacenamiento eficaz
y con bajo coste del fármaco y la fácil incorporación de cantidades
exactas del fármaco en una diversidad de formas de dosificación.
Al igual que la forma anhidra, el monohidrato de
CP-472.295 cristalino también es inesperadamente no
higroscópico. Esta forma aparece con un hábito cristalino planar o
ecuante, que puede ser el resultado de la adhesión y aglomeración
de las placas. El gráfico 3 muestra un patrón de difracción de rayos
X en polvo característico de esta forma. Se pueden obtener
cristales adecuados para el análisis por rayos X de cristales
aislados; los datos obtenidos de dicho análisis proporcionan la
representación de la estructura cristalina mostrada antes.
El gráfico 4 muestra un termograma DSC
característico de monohidrato de CP-472.295
cristalino. La DSC y la microscopía de fusión muestran que esta
forma comienza a perder agua y se convierte en un seudomorfo de
aproximadamente 70ºC a aproximadamente 75ºC. Este seudomorfo
también se puede formar colocando el monohidrato cristalino a vacío
a temperatura ambiente. Cuando no existe vacío, el seudomorfo se
funde a aproximadamente 165ºC y se convierte rápidamente en la
forma cristalina anhidra que, como antes, se funde a aproximadamente
193ºC.
El monohidrato de CP-472.295
cristalino, al igual que la forma anhidra cristalina descrita antes,
es ventajosamente no higroscópico. El gráfico 4 muestra una medida
característica del carácter higroscópico de la forma. A partir de
estos y otros datos, se ha determinado que el monohidrato de
CP-472.295 cristalino es no higroscópico a una
humedad relativa de aproximadamente el 87% durante aproximadamente 7
días a temperatura ambiente. Esta propiedad inesperada permite la
manipulación y almacenamiento eficaz y con bajo coste del fármaco y
la fácil incorporación de cantidades exactas del fármaco en una
diversidad de formas de dosificación.
Por el contrario, el seudomorfo formado cuando
el monohidrato pierde agua es higroscópico, y vuelve a absorber el
agua de hidratación en aproximadamente 4 horas cuando se almacena a
una humedad relativa de aproximadamente el 87% a temperatura
ambiente.
Cada una de las composiciones cristalinas del
material descrito en la presente memoria puede prepararse a partir
de CP-472.295 amorfo (es decir, no cristalino) o
impuro. La síntesis de CP-472.295 se describe en el
documento WO98/56802, que se incorpora en la presente memoria como
referencia.
Un procedimiento preferido para formar
CP-472.295 anhidro cristalino comprende disolver el
compuesto amorfo en un disolvente seco o en una mezcla de
disolventes. Los disolventes preferidos incluyen heptano, acetona y
acetonitrilo. Se pueden usar otros disolventes, tales como etanol,
isopropanol y tetrahidrofurano, aunque tienden a producir mezclas
de productos anhidro, monohidrato y sesquahidrato. De forma
preferida, el disolvente se calienta, se disuelve el compuesto
amorfo en el mismo hasta un punto aproximadamente igual a la
saturación y se deja enfriar la solución resultante hasta una
temperatura a la cual ya no es soluble en el disolvente toda la
cantidad del compuesto disuelto. Los cristales se aíslan por
filtración y se secan al aire.
La forma anhidra cristalina también puede
prepararse por cristalización por difusión. Por ejemplo, se añaden
uno o más disolventes miscibles en los que el
CP-472.295 sea poco soluble a una solución en la que
se haya disuelto el CP-472.295 amorfo.
El monohidrato de CP-472.295
cristalino se puede aislar en un disolvente o mezcla de disolventes
que contenga algo de agua, con preferencia de aproximadamente 0,05
a aproximadamente 15 por ciento de agua en volumen, más
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento
de agua en volumen. Con la excepción del acetato de etilo, el
aislamiento de esta forma no parece verse afectada por la polaridad
del disolvente. Un procedimiento preferido de aislar el monohidrato
comprende calentar una mezcla de disolventes como etanol/agua al
10% o éter isopropílico/agua al 1%, disolver el
CP-472.295 amorfo en la mezcla de tal modo que se
obtenga la saturación o casi la saturación y seguidamente enfriar
la mezcla hasta una temperatura a la que ya no es soluble en la
mezcla de disolventes toda la cantidad del compuesto disuelto. Los
cristales se aíslan por filtración y se secan al aire.
Los compuestos de esta invención (es decir, el
CP-472.295 anhidro cristalino, y monohidrato de
CP-472.295 cristalino; en lo sucesivo denominados
también los "compuesto activos") se pueden administrar por vía
oral, rectal, parenteral (es decir, intravenosa, intramuscular),
transdérmica, bucal, nasal, sublingual y subcutánea. En general,
los compuestos activos se administran de la forma más deseable en
dosis que varían de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal
y día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o
divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día) aunque necesariamente
se producirán variaciones en función de la especie, peso y estado
del sujeto que se esté tratando y la vía particular de
administración elegida. Se prefiere un nivel de dosis que varía en
el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 100
mg/kg/día, y el más preferido es un nivel de dosis del antibiótico
macrólico que varía de aproximadamente 2 mg/kg/día a
aproximadamente 50 mg/kg/día. No obstante, pueden producirse
variaciones dependiendo de la especie a tratar (por ejemplo, un ser
humano que sufre una infección bacteriana o protozoaria) y su
respuesta particular al antibiótico macrólido, así como del tipo de
formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalo
de tiempo con los que se lleva a cabo dicha administración. En
algunos casos, serán más adecuados niveles de dosis inferiores al
límite inferior de los intervalos anteriormente citados, mientras
que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin
provocar ningún efecto secundario perjudicial, con tal que tales
dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas
para su administración a lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar
solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por las vías anteriormente indicadas. Dicha
administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples.
Los compuestos activos se pueden administrar en una amplia gama de
diferentes formas de dosificación, es decir, éstos se pueden
combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables
en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos, caramelos
duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios,
jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes sólidos; o cargas, medios acuosos
estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las
composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o
aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos activos están
presentes en tales formas de dosificación en niveles de
concentración que varían de aproximadamente 5,0% a aproximadamente
70% en peso.
Para administración oral, se pueden emplear
comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón
(y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. También son útiles a efectos de la preparación de
comprimidos agentes lubricantes, tensioactivos y agentes de
deslizamiento como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y
talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo
similar como cargas en cápsulas de gelatina. Las cargas preferidas
incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles
de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para administración oral, el compuesto activo se puede
combinar con diversos edulcorantes o aromatizantes, materiales
colorantes o pigmentos y, sí así se desea, además agentes
emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como el agua,
etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los
mismos.
Además de las formas de dosificación comunes
expuestas antes, los compuestos de la invención se pueden
administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de
liberación capaces de liberar el compuesto activo a la velocidad
deseada para mantener la actividad farmacológica constante durante
un período deseable de tiempo. Dichas formas de dosificación
proporcionan un suministro de un fármaco al cuerpo durante un
período predeterminado de tiempo y mantienen así los niveles de
fármaco en el intervalo terapéutico durante períodos de tiempo
mayores que las formulaciones convencionales no controladas.
Composiciones farmacéuticas de liberación controlada y dispositivos
de liberación adecuados que se pueden adaptar para la administración
de los compuestos activos de la invención se describen en las
patentes de los Estados Unidos números: 2.847.770; 3.916.899;
3.536.809; 3.598.123; 3.630.200; 4.008.7189; 4.687.610; 4.769.027;
5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476;
5.354.566; y 5.733.566, cuyas descripciones se incorporan en la
presente memoria como referencia. Por ejemplo, los compuestos
activos se pueden unir a una clase de polímeros biodegradables
útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por
ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de
poli(ácido láctico y glicólico), poliépsilon caprolactona,
poli(ácido hidroxi butírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados de
bloque o anfipáticos de hidrogeles.
Para administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de
cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se
tamponarán de forma adecuada si fuera necesario y el diluyente
líquido se hará primero isotónico. Estas soluciones acuosas son
adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones
oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular,
intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas
soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por
técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los
técnicos en la materia.
También es posible administrar los compuestos
activos de la invención por vía tópica. Esto se puede realizar por
medio de cremas, jaleas, geles, pomadas, parches, ungüentos y
similares, conforme a la práctica farmacéutica convencional. Los
compuestos activos se pueden administrar además en el pienso de
animales o por vía oral en forma de una composición de una
pócima.
Los compuestos activos se pueden administrar
además en forma de sistemas de liberación con liposomas, tales como
pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y
vesículas multilamelares. Los liposomas pueden estar formados por
una diversidad de fosfolípidos como el colesterol, estearilamina y
fosfatidilcolinas.
Los compuestos activos también se pueden acoplar
con polímeros adecuados como vehículos de fármacos diana. Tales
polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de
pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo,
polihidroxietilaspartamida-fenol o óxido de
polietileno-polilisina sustituido con restos
palmitoílo.
Los ejemplos proporcionan otros aspectos nuevos
y no limitantes de las composiciones de materiales de la
invención.
Se colocaron aproximadamente 20 mg de
CP-472.295 amorfo, preparado según el procedimiento
del documento WO 98/56802, en viales de 1 gramo previamente
raspados. La cristalización se desarrolló usando éter dietílico,
acetonitrilo, acetona, metil isobutil cetona (MIBK), éter
terc-butil metílico (MTBE) y benceno.
El compuesto amorfo de cada vial se llevó a
solución añadiendo pequeñas cantidades calentadas de cada uno de
los disolventes. Los viales se dejaron enfriar a temperatura
ambiente; y se observó formación de cristales (agujas blancas) en
los sistemas de acetona, acetonitrilo y MIBK.
También se obtuvieron cristales usando
cristalización por difusión en la que el disolvente de difusión era
éter dietílico, y se usaron acetato de etilo, etanol, acetonitrilo,
n-propanol y MIBK como disolventes base. Se observó
crecimiento de cristales en el sistema etanol/éter dietílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formó una solución de éter dietílico saturado
de agua (0,9% de agua en volumen) agitando éter dietílico con agua.
La capa acuosa se separó y la capa orgánica se filtró proporcionando
una solución clara a la que se añadió CP-472.295
hasta que se obtuvo la saturación. Cuando se mantuvo a temperatura
ambiente, el monohidrato cristalino precipitó en la solución en
aproximadamente 1 minuto.
La forma monohidratada cristalina también se
formó disolviendo CP-472.295 amorfo en 2 ml de MTBE
saturado de agua hasta que se alcanzó la saturación, y decantando
seguidamente la solución. La precipitación del compuesto se produjo
después de que la solución decantada se asentara a temperatura
ambiente durante aproximadamente 15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinó un cristal representativo obtenido
usando el procedimiento del Ejemplo 2 (éter dietílico) y se obtuvo
un grupo de datos 1A en un difractómetro Siemens R3RA/v. Los
factores de dispersión atómica se tomaron de International Tables
for X-ray Crystallography, Vol. IV, páginas 55, 99,
149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Todos los cálculos
cristalográficos se facilitaron por el sistema SHELXTL. Véase
Sheldrick, G. M., SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument
Co. 1981. Todos los datos del difractómetro se obtuvieron a
temperatura ambiente.
Se ajustó rutinariamente una estructura de
ensayo que se obtuvo por procedimientos directos. Un mapa
diferencial reveló agua de cristalización. Siempre que fue posible,
se calcularon las posiciones de los hidrógenos. Los hidrógenos de
metilo y los hidrógenos sobre nitrógeno y oxígeno se situaron por
técnicas de diferencial de Fourier. Los parámetros del hidrógeno se
añadieron a los cálculos del factor estructural pero no se
ajustaron. Los desplazamientos calculados en el ciclo final del
ajuste por mínimos cuadrados tuvieron todos un valor menor que 0,1
del valor de sus desviaciones típicas correspondientes, y el índice
R final fue del 6,29%. Una diferencial de Fourier final mostró que
no había ausencia o desviación de la densidad electrónica.
Los detalles de los cristales se proporcionan en
la Tabla 1 anterior. En la Tabla 2 se presentan las coordenadas
atómicas y los parámetros térmicos isotrópicos determinados a partir
de los datos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la tabla 3 se presentan las longitudes de
enlace seleccionadas a partir de los datos del monocristal.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la Tabla 4 se presentan ángulos de enlace
seleccionados determinados a partir de los datos del
monocristal.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura tridimensional anterior muestra
una representación de la estructura cristalina ajustada. La
configuración absoluta no se determinó en este análisis debido a que
no había presente en la estructura ningún "átomo pesado".
Esta invención no está limitada a los ejemplos y
detalles proporcionados en lo que antecede y su alcance queda
definido adicionalmente por las siguientes reivindicaciones
adjuntas.
Claims (17)
1. Una forma cristalina anhidra o monohidrato de
un compuesto de Fórmula 1:
Con la condición de que la forma anhidra tenga
un patrón de difracción de rayos X en polvo que presente picos
característicos expresados en 2\theta a aproximadamente 6,0, 8,6,
9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 y 21.
2. La forma cristalina de la reivindicación 1
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo de acuerdo
con el Gráfico 1.
3. Una forma cristalina de la reivindicación 1
que tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial que
comprende un fenómeno físico que se inicia a aproximadamente
193ºC.
4. La forma cristalina de la reivindicación 3
que tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial de
acuerdo con el Gráfico 2.
5. Una forma cristalina de la reivindicación 1
que es no higroscópica durante aproximadamente 72 horas o hasta
aproximadamente 7 días cuando se almacena a una humedad relativa de
aproximadamente el 87% y 25ºC.
6. Una forma cristalina de la reivindicación 1
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta
picos característicos, expresados en 2\theta, a aproximadamente
6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 14,6, 17,8 y 19,5.
7. La forma cristalina de la reivindicación 6
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo de acuerdo con
el Gráfico 3.
8. Una forma cristalina de la reivindicación 1
que tiene unos parámetros de monocristal que son sustancialmente
los mismos que los presentados en la Tabla 1.
9. La forma cristalina de la reivindicación 8
que comprende átomos en posiciones atómicas relativas al origen de
la celda unidad como los presentados en la Tabla 2, longitudes de
enlace como las presentadas en la Tabla 3, o ángulos de enlace como
los presentados en la Tabla 4.
10. La forma cristalina de la reivindicación 9
que tiene una estructura de monocristal de acuerdo con la Fórmula
II.
11. La forma cristalina de la reivindicación 10
que tiene un espectro de calorimetría de barrido diferencial de
acuerdo con el Gráfico 4.
12. Una composición farmacéutica que comprende
una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1, como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 12 que es adecuada para
administración oral, rectal, parenteral (intravenosa,
intramuscular), transdérmica, bucal, nasal, sublingual o
subcutánea.
14. Una forma cristalina de un compuesto de la
fórmula 1, como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para usar como un medicamento.
15. El uso de una forma cristalina de un
compuesto de la fórmula 1, como se reivindica en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una infección bacteriana o protozoaria en un
mamífero.
16. Un procedimiento para preparar una forma
cristalina anhidra de un compuesto de Fórmula 1, como se define en
la reivindicación 1, que comprende
disolver una cantidad de un compuesto de Fórmula
1 en un disolvente o mezcla de disolvente seco, enfriar la solución
hasta una temperatura a la cual ya no es soluble en la solución
toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1 y aislar por filtración
todos los cristales formados.
17. Un procedimiento para preparar una forma
cristalina monohidrato de un compuesto de Fórmula 1, como se define
en la reivindicación 1, que comprende
disolver una cantidad de un compuesto de Fórmula
1 en un disolvente no acuoso seleccionado de etanol, éter
isopropílico y mezclas de los mismos, que contiene entre
aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 15% en volumen de
agua, enfriar la solución hasta una temperatura a la cual ya no es
soluble en la solución toda la cantidad del compuesto de Fórmula 1 y
aislar por filtración todos los cristales formados.
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