KR20210029206A - 절지동물의 방제를 위한 신규 화합물 - Google Patents

절지동물의 방제를 위한 신규 화합물 Download PDF

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요아힘 텔저
우르술라 크렌츠
키르스텐 뵈른겐
안드레아스 투르베르크
클라인 소피아
프란치스카 슈미트
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바이엘 애니멀 헬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규 할로겐-치환된 화합물, 이들의 제조 방법 및 동물 해충, 특히 절지동물, 및 구체적으로 곤충류 및 거미류의 방제를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

절지동물의 방제를 위한 신규 화합물
도입 및 발명의 배경
본 발명은 신규 할로겐-치환된 화합물, 이들의 제조 방법 및 동물 해충, 특히 절지동물, 및 구체적으로 곤충류 및 거미류의 방제를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
외부구충제
살충 및 외부구충 활성을 갖는 할로겐화된 카르복스아미드가 EP 1911751, WO 2012/069366, WO 2012/080376, WO 2012/107434, WO 2012/175474, WO 2014/122083 및 WO 2015/067647에 기재되어 있다. 동물 해충의 처리를 위한 할로겐화된 카르복스아미드의 조합이 WO 2016/174052에 기재되었다.
상기 언급된 부류 이외에, 외부구충 활성을 갖는 다른 화합물이 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 많은 상이한 분자 작용 방식을 갖는 이들 분자의 공통점은, 이들 모두 3개월 초과의 기간에 걸쳐 폭넓은 살절지동물 효과를 발휘하지 않는다는 점이다. 연장된 폭넓은 살절지동물 활성의 상업적 사용은 칼라에서 사용되는 바와 같은 지속 방출 접근에서만 나타날 수 있다 (예를 들어 스칼리보르(Scalibor)®에서의 델타메트린 또는 세레스토(Seresto)®에서의 플루메트린/이미다클로프리드). 폭넓은 절지동물 방제를 수반한 편리한 1회 비경구 적용은 지금까지 시판되지 않고 있거나 실제로 작용하는 것으로 나타나 있지 않다. 이러한 분야에서의 실패 원인은 짧은 반감기, 낮은 용해도, 낮은 생체이용률, 불충분한 안정성, 불완전한 절지동물 기생충 스펙트럼, 국소 및 전신 부작용에서 찾을 수 있다. 연장된 효능 기간으로 외부기생충의 전신 처리의 필요성을 충족시키는 성공적 접근을 얻기 위해서는 다수의 이들 파라미터가 개선되어야 한다.
전구약물
약물의 효능이 그의 물리화학적 특성에 의해 제한되는 경우, 전구약물 개념이 사용될 수 있다. 전구약물은 상응하는 모 약물의 생체내가역적 유도체로서 정의된다. 이는, 전구약물이 소위 프로-모이어티(pro-moiety)라는 절단가능 기를 가짐을 의미한다. 이 기는 투여, 체내 흡수 및 치료 동물 또는 인간에서의 분포를 용이하게 한다. 전구약물이 흡수되면 프로-모이어티는 환자의 체내에서 생물학적 또는 화학적 변형에 의해 절단되어 모 약물을 유리시킨다. 전구약물 개념의 일반적 개요는, 예를 들어, 리뷰 문헌 [J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jaervinen, J. Savolainen, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 255-270]에서 찾아볼 수 있다. 많은 경우, 약물의 투여는 경구, 또한 더욱 그러하게는 비경구 투여에 영향을 줄 수 있는 그의 낮은 수 용해도에 의해 제한된다. 전구약물은 약물의 경구 및 정맥내 적용 둘 다에 대하여 기재되었지만, 피하 사용을 위한 전구약물에 대해서는 공지된 것이 거의 없다 (문헌 [V.J. Stella, K.W. Nti-Addae, Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59, 677-694] 참조). 많은 전구약물은 모 약물의 부착 기를 사용하여 링커 기 및 임의로 스페이서 기를 통해 프로-모이어티를 연결한다. 부착점은 통상적으로 생체내가역적 화학적 변형을 가능하게 하는 모 약물의 관능기, 예를 들어 히드록실 기, 카르복실산 기, 아미노 기, 아미드 등이다. 아미드 기에 부착된 카르바메이트 링커의 최근의 예는 문헌 [C. Liu, J. Lin, G. Everlof, C. Gesenberg, H. Zhang, P.H. Marathe, M. Malley, M.A. Gallella, M. McKinnon, J.H. Dodd, J.C. Barrish, G.L. Schieven, K. Leftheris, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3028-3033]에서 찾아볼 수 있다.
카르바메이트 이외에, 또한 카르보네이트 에스테르가, 예를 들어 피리딜 기의 변형에 대하여, 전구약물 문헌에서 링커로서 때때로 기재된다 (문헌 [E. Binderup, F. Bjoerkling, P.V. Hjranaa, S. Latini, B. Balther, M. Carlsen, L. Binderup, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2491-2494] 참조).
따라서, 본 발명의 목적은, 높은 살충 및 외부구충 전신 활성 및 향상된 용해도를 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 공지된 화합물에 비해 높은 외부구충, 특히 살충 및/또는 살비, 전신 활성 및 개선된 생체이용률을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 제약 투여를 위한 제제에서 충분한 안정성을 갖는 높은 외부구충, 특히 살충 및/또는 살비, 전신 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 체내에서 전신 조건 하에 신규 화합물의 활성원을 방출하기 위한 전신 방출 특성 및 제약 투여를 위한 제제에서의 안정성의 최적 균형을 갖는 높은 살충 및 외부구충 전신 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적에서, 신규 화합물의 활성원의 전신 방출은 치료에서 개선된 전신 활성을 달성하기 위해 적합한 시점에 또는 적합한 시간 기간에 걸쳐 일어나야 한다. 본 발명의 추가의 목적은, 피하 투여를 위한 제제에서 향상된 용해도 및 높은 살충 및 외부구충 전신 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 신규 화합물은 또한 독성이거나 투여시 독성 기를 방출하지 않아야 한다.
본 발명의 발명자들은 이제 놀랍게도, 본 발명의 새로운 화합물을 사용하여 선행 기술의 단점을 피할 수 있고 상기에 기재된 목적이 해결될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 새로운 화합물이 추가로 나타나고, 따라서 동물 보건 부문에서 특히 잘 이용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 특히 하기 실시양태에 의해 기재될 수 있다:
[1] 제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
Q는 O이거나 부재하고;
L1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C2-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알칸디일이거나; 또는
L1은 부재하며;
단, L1이 부재하는 경우, Q가 또한 부재하고;
L2는 C=O이거나 부재하고,
L3은 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C1-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이거나; 또는
C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알칸디일이고;
Y는 T1 기 또는 T2 기로부터 선택되고
Figure pct00002
여기서
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
Figure pct00003
여기서
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고;
Z3은 수소, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 시클로알킬카르바모일 및 페닐로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타낸다.
[2] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O이고;
L2가 C=O이고;
L3이 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
L1이 [1]에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
[1]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[3] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O이고;
L2가 C=O이고;
L3이 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서 n 및 m은 0이고;
L1이 [1]에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
[1] 또는 [2]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[4] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O이고
L2가 C=O이고
L3이 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C1-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
L1이 [1]에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
[1]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[5] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O이고;
L2가 부재하고;
L3이 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C1-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
L1이 [1]에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
[1]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[6] 추가의 측면에서, 본 발명은
L1, L2 및 Q가 부재하고;
L3이 [1]에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
[1]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[7] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O이거나 부재하고;
L1이 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C2-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
n 및 m은 0이고,
X는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된 C5- 또는 C6-시클로알칸디일이거나; 또는
L1이 부재하며;
단, L1이 부재하는 경우, Q가 또한 부재하고;
L2가 C=O이거나 부재하고,
L3이 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C1-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서
n 및 m은 0이거나; 또는
C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알칸디일인;
상기 측면 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[8] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O이거나 부재하고;
L1이 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 디메틸-프로판디일, 시클로펜탄디일, 시클로헥산디일로부터 선택되거나;
L1이 부재하며;
단, L1이 부재하는 경우, Q가 또한 부재하고;
L2가 C=O이거나 부재하고,
L3이 [1]에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
상기 측면 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[9] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O이거나 부재하고;
L2가 C=O이거나 부재하고;
L3이 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 디메틸-에탄디일,, 에텐-1,2-디일, 및 시클로헥산디일로부터 선택되거나
Figure pct00004
기이고, 여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2이고;
L1이 [1]에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
상기 측면 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[10] 추가의 측면에서, 본 발명은
Q가 O인;
상기 측면 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[11] 추가의 측면에서, 본 발명은
L1이 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 임의로 치환된 선형 C2-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 것인
상기 측면 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[12] 추가의 측면에서, 본 발명은
L2가 C=O인
상기 측면 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[13] 추가의 측면에서, 본 발명은
L3이 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 n 및 m은 0인;
상기 측면 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[14] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 T1 기 또는 T2 기로부터 선택되고
Figure pct00005
여기서
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
Figure pct00006
여기서
Z1은 서로 독립적으로 ^ 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시를 나타내고,
Z2는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐을 나타내고;
Z3은 수소, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타내는 것인
상기 측면 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[15] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 T1 기 또는 T2 기로부터 선택되고
Figure pct00007
여기서
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 및 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시로부터 선택되고;
Figure pct00008
여기서
Z1은 서로 독립적으로 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고,
Z2는 1 내지 5개의 할로겐 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
Z2는 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘을 나타내고;
Z3은 수소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내는 것인
상기 측면 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[16] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 T1 기 또는 T2 기로부터 선택되고
Figure pct00009
여기서
R1은 할로겐이고;
R2는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬이고,
R3은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3-알콕시이고;
Figure pct00010
여기서
Z1은 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고,
Z2는 1 내지 3개의 할로겐 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는
Z2는 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘을 나타내고;
Z3은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내는 것인
상기 측면 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[17] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 T1 기 또는 T2 기로부터 선택되고
Figure pct00011
여기서
R1은 플루오린, 브로민 또는 염소, 바람직하게는 염소이고;
R2는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬이고,
R3은 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 C1-C3-알콕시이고;
Figure pct00012
여기서
Z1은 트리플루오로메틸, 1-클로로시클로프로필, 1-플루오로시클로프로필 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
Z2는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고;
Z3은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내는 것인
상기 측면 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[18] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 T1 기 또는 T2 기로부터 선택되고
Figure pct00013
여기서
R1은 염소이고;
R2는 CF3, C2F5 또는 C3F7이고,
R3은 OCF3, OC2F5 또는 OC3F7이고;
Figure pct00014
여기서
Z1은 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
Z2는 트리플루오로메틸을 나타내고;
Z3은 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내는 것인
상기 측면 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[19] 추가의 측면에서, 본 발명은
T1이 하기 T1-1 기:
Figure pct00015
로 나타내어지는 것인
상기 측면 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[20] 추가의 측면에서, 본 발명은
T1이 하기 T1-2 기:
Figure pct00016
로 나타내어지는 것인
상기 측면 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[21] 추가의 측면에서, 본 발명은
T1이 하기 T2-1 기:
Figure pct00017
로 나타내어지는 것인
상기 측면 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[22] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 측면 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 T1인;
상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[23] 추가의 측면에서, 본 발명은 그의 염, 용매화물, N-산화물 및 호변이성질체 형태의 형태로 존재하는 상기 측면 [1] 내지 [22] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
[24] 추가의 측면에서, 본 발명은
(11E)-1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데스-11-엔-13-산,
(12E)-1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데스-12-엔-14-산,
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데칸-13-산,
(12E)-1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-8,8-디메틸-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데스-12-엔-14-산,
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-8,8-디메틸-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-산,
(2E)-4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부트-2-엔산,
4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부탄산,
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-산,
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-12,12-디메틸-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데칸-13-산,
(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부트-2-엔산,
4-({(1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부탄산,
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-산,
1-[10-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-9-(1-시아노시클로프로필)-6,10-디옥소-2,5,7-트리옥사-9-아자데카난-1-오일]시클로프로판-1-카르복실산,
(2E)-4-({시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부트-2-엔산,
4-({시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부탄산,
(2E)-4-({트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부트-2-엔산,
시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실산,
트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실산,
[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]아세트산
으로부터 선택된 상기 측면 [1] 내지 [23] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 용매화물, N-산화물 및 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
[25] 추가의 측면에서, 본 발명은 의약으로서의 사용을 위한 상기 측면 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
[26] 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 측면 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
[27] 추가의 측면에서, 본 발명은 보조제, 부형제 및/또는 용매로부터 선택된 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 측면 [26]에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[28] 추가의 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 추가의 제약 활성제를 포함하는 측면 [26] 또는 [27]에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[29] 추가의 측면에서, 본 발명은, 적어도 하나의 추가의 제약 활성제가 외부구충 활성을 갖는, 특히 살충 및/또는 살비 활성을 갖는 활성제의 군으로부터, 또는 백신접종 목적을 위한 항원의 군으로부터 선택되는 것인, 측면 [28]에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[30] 추가의 측면에서, 본 발명은 주사가능 제제의 형태인 상기 측면 [26] 내지 [29] 중 어느 하나에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[31] 추가의 측면에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 제제의 형태인 상기 측면 [26] 내지 [29] 중 어느 하나에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[32] 추가의 측면에서, 본 발명은 피하 적용을 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[33] 추가의 측면에서, 본 발명은 경구 적용을 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[34] 추가의 측면에서, 본 발명은 동물의 치료를 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[35] 추가의 측면에서, 본 발명은, 치료되는 동물이 반려 동물로부터 선택되는 것인, 측면 [34]에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[36] 추가의 측면에서, 본 발명은, 반려 동물이 고양이 및 개로부터, 바람직하게는 개로부터 선택되는 것인, 측면 [34] 또는 [35]에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[37] 추가의 측면에서, 본 발명은, 곤충류 및 거미류의 방제를 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[38] 추가의 측면에서, 본 발명은, 곤충류 및 거미류가 협각아문(Chelicerata)의 군으로부터 선택되는 것인, 측면 [37]에 따른 용도에 관한 것이다.
[39] 추가의 측면에서, 본 발명은, 곤충류 및 거미류가 진드기, 이, 모기, 파리, 벼룩, 아카루스 및 응애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 측면 [37] 또는 [38]에 따른 용도에 관한 것이다.
[40] 추가의 측면에서, 본 발명은 동물 상의 기생충 방제를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
[41] 추가의 측면에서, 본 발명은 3개월 내지 2년, 바람직하게는 4개월 내지 1년의 치료 간격을 갖는 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[42] 추가의 측면에서, 본 발명은, 치료 간격이 6개월 내지 1년, 바람직하게는 9개월 내지 1년인, 측면 [41]에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[43] 추가의 측면에서, 본 발명은, 투여되는 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 총량이 0.01 내지 200 mg/kg 체중/적용의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 75 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 50 mg/kg 체중/적용의 범위, 가장 바람직하게는 2.0 내지 20 mg/kg 체중/적용의 범위인, 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[44] 추가의 측면에서, 본 발명은, 화합물 (A)를 (B) 기와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00018
Figure pct00019
여기서
Y, Q, L1, L2 및 L3은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 보호 기 또는 수소를 나타내고, 여기서 PG1이 수소가 아닌 경우, 탈보호를 수행하여 화합물 (I)을 형성한다.
[45] 추가의 측면에서, 본 발명은
i) 화합물 (IIa)를 화합물 (IIIa)와 반응시켜 화합물 (Va)를 형성하는 것:
Figure pct00020
(여기서 PG2는 보호 기 또는 수소이고, 여기서 PG2가 수소가 아닌 경우, PG2를 선택적으로 절단함으로써 (Va)를 얻고,
L1 및 L3은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 보호 기 또는 수소를 나타냄);
또는
ii) 화합물 (VI)을 화합물 (IIIb)와 반응시켜 화합물 (Vb)를 형성하는 것:
Figure pct00021
(여기서 PG2는 보호 기 또는 수소이고, PG2가 수소가 아닌 경우, PG2를 선택적으로 절단함으로써 (Vb)를 얻고,
L1, L2 및 L3은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 보호 기 또는 수소를 나타냄)
에 의해 (B) 기를 제조하는 예비 단계를 추가로 포함하는 측면 [44]에 따른 방법에 관한 것이다.
[46] 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (B)에 따른 중간체 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00022
여기서
Q는 O이고;
L2는 C=O이고;
L1 및 L3은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
PG1은 tert-부틸 기를 나타낸다.
[47] 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (C)에 따른 중간체 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00023
여기서 Y, Q, L1, L2 및 L3은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 tert-부틸 기를 나타낸다.
[48] 추가의 측면에서, 본 발명은
tert-부틸-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸-(2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 3A);
tert-부틸-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸-(2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 4A);
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 6A);
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 7A);
tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 부탄디오에이트 (중간체 9A);
tert-부틸 2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸 부탄디오에이트 (중간체 10A);
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 12A);
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 13A);
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트 (중간체 14A);
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트 (중간체 15A);
tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 17A);
tert-부틸 (rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 18A);
tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 19A);
tert-부틸 (rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 20A);
tert-부틸 3-[2-(벤질옥시)에톡시]-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 21A);
tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 22A);
tert-부틸 3-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 23A);
tert-부틸 1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-오에이트 (중간체 24A);
1-tert-부틸 4-(2-히드록시에틸) 2,2-디메틸숙시네이트 (중간체 28A)
1-tert-부틸 4-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 29A);
1-tert-부틸 4-{2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 30A);
tert-부틸 (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 31A);
tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 32A);
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 33A);
tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 34A);
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 35A);
tert-부틸 2-히드록시에틸 펜탄디오에이트 (중간체 36A);
tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 펜탄디오에이트 (중간체 37A);
tert-부틸 2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸 펜탄디오에이트 (중간체 38A);
1-tert-부틸 1-(2-히드록시에틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 39A);
1-tert-부틸 1-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 40A);
1-tert-부틸 1-{2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]에틸} 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 41A);
tert-부틸-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (부분입체이성질체의 혼합물) (중간체 42A);
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 중간체 43A);
tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 44A);
tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 45A);
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 46A);
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥실 부탄디오에이트 (중간체 47A);
tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 부탄디오에이트 (중간체 48A);
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로헥실 부탄디오에이트 (중간체 49A);
tert-부틸 트랜스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 50A);
tert-부틸 트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 51A);
tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 52A);
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 53A);
tert-부틸 트랜스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 54A);
tert-부틸 트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 55A);
tert-부틸 [({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]아세테이트 (중간체 57A)
로부터 선택된 중간체 화합물에 관한 것이다.
정의
"거미류"는 아문 협각아문 내의 관절-다리를 갖는 무척추동물 (절지동물)의 부류 (거미강(Arachnida))이다. 거미류의 바람직한 아강은, 특히 응애 및 진드기를 포함하는 아카루스 (또는 아카리나(acarina))이다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터의 선택으로 대체됨을 의미하며, 단 기존 상황 하에 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는다. 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은, 치환기의 수가 0이거나 0이 아닐 수 있음을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 기가, 수소 원자가 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 비-수소 치환기로 대체됨으로써 수용될 수 있는 한 많은 임의적 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 존재하는 경우, 임의적 치환기의 수가 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개인 것이 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 일반적 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, 용어 "하나 이상의"는, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 더욱 더 특히 1 또는 2개"를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 각각의 치환기가 분자의 나머지에 연결되는 위치는 도시된 구조에서 상기 치환기 내의 별 기호 [*]로 표시될 수 있다.
명세서에서 사용시 용어 "포함하는"은 "이루어진"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에서 언급되는 바와 같이"로서 언급되는 경우, 이는 이것이 본문 임의의 부분에서 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에서 언급되는 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 보다 특히 염소 및/또는 플루오린을 의미한다.
용어 "C1-C4-알칸디일"은 1 내지 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 (선형) 또는 분지형 알칸디일 라디칼을 나타낸다. 용어 "C2-C4-알칸디일"은 2 내지 4개, 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 (선형) 또는 분지형 알칸디일 라디칼을 나타낸다. 바람직한 예로서 하기의 것들이 언급될 수 있다: 메틸렌, 1,2-에탄디일, 에탄-1,1-디일, 1,3-프로필렌 (1,3-프로판디일), 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 1,4-부틸렌 (1,4-부탄디일), 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일. 메틸렌, 1,2-에탄디일 및 1,3-프로필렌 (1,3-프로판디일)이 바람직하고, 1,2-에탄디일 및 1,3-프로필렌 (1,3-프로판디일)이 보다 바람직하다.
본 발명에서 선형 C1-C4-알칸디일 기 또는 C2-C4-알칸디일 기는 할로겐 (상기에 정의된 바와 같음), C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 본 발명에서, C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 선형 C1-C4-알칸디일 기 또는 C2-C4-알칸디일 기는 특히 1,2-디메틸-에탄디일 기 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디일 기를 포함한다.
하나 이상의 C1-C4 알킬 치환기로 치환될 수 있는 C1-C4-알칸디일 기 또는 C2-C4-알칸디일 기의 경우, 2개의 C1-C4-알킬 치환기가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 것도 가능하다. 각각의 기는 특히 하기 기를 포함한다:
Figure pct00024
바람직하게는 각각의 기는
Figure pct00025
이다.
여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는 n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는 n 및 m 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "C1-C4-알킬"은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "C1-C3-알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 포함한다. 각각의 알킬-기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 기 등, 또는 이들의 이성질체이다. 메틸, 에틸, 및 n-프로필이 가장 바람직하다.
용어 "C3-C7-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "C3-C5-시클로알킬"은 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는, 예를 들어, 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이다. 특히, 상기 시클로알킬 기는 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
용어 "C3-C7-시클로알칸디일"은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 2가 모노시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예는 하기 기이다:
Figure pct00026
.
여기서, 하기 기가 바람직하다:
Figure pct00027
.
상기 C3-C7-시클로알칸디일 기는, 각각 상기에 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 발명에서, 치환기 L1은 모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m일 수 있고, 여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, X는 상기에 정의된 바와 같은 C3-C7-시클로알칸디일 기이다. 여기서, (CH2)n 및 (CH2)m 기는 상기 화학식에서 *로 지시된 위치에서 C3-C7-시클로알칸디일 기에 결합된다. n 및 m이 둘 다 0인 경우, 각각의 모이어티는 상기에 정의된 바와 같은 C3-C7-시클로알칸디일 기에 상응한다. 상기 모이어티의 특정 예는 하기의 것들을 포함한다:
Figure pct00028
(여기서 n 또는 m 중 하나는 1이고, 다른 하나는 0임), 및
Figure pct00029
(여기서 각 경우에 n 및 m은 둘 다 0임).
본 발명에서, 치환기 L3은 모이어티 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m일 수 있고, 여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 예는 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,1-디일, 프로펜-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-2-엔-1,4-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 펜트-2-엔-1,5-디일, 헥스-3-엔-1,6-디일 및 헥사-2,4-디엔-1,6-디일을 포함한다. 바람직하게는 n 및 m은 둘 다 0이고, 즉 에텐-1,1-디일 기이다.
상기 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기는 각각 상기에 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 O-알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알콕시 기는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6-알킬술파닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 S-알킬, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오 및 t-부틸티오를 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술파닐 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬술파닐 기는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6-알킬술피닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬술피닐, 예를 들어 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐 및 t-부틸술피닐을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬술피닐 기는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알킬술포닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐 및 t-부틸술포닐을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬술포닐 기는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "할로겐-치환된 C1-C6-알킬", "할로겐-치환된 C1-C6-알콕시" 및 "할로겐-치환된 C3-C6-시클로알킬"은, 최대 가능한 치환기의 수 이하의 할로겐에 의해 단일- 또는 다중치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C3-C6-시클로알킬 기를 나타낸다. 이러한 기는 또한 할로 기 (예를 들어 할로알킬)로서 언급된다. 할로겐에 의한 다중치환의 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있고, 모두 하나의 탄소 원자에 결합될 수 있거나 복수의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 할로겐은 구체적으로 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 또한 보다 바람직하게는 플루오린이다. 보다 특히, 할로겐-치환된 기는 모노할로시클로알킬, 예컨대 1-플루오로시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 1-플루오로시클로부틸, 모노할로알킬, 예컨대 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 클로로메틸, 또는 플루오로메틸; 퍼할로알킬, 예컨대 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸 또는 CF2CF3, 폴리할로알킬, 예컨대 디플루오로메틸, 2-플루오로-2-클로로에틸, 디클로로메틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 할로알킬의 추가의 예는 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 펜타플루오로-t-부틸이다. 1 내지 4개의 탄소 원자 및 플루오린, 염소 및 브로민, 바람직하게는 플루오린으로부터 선택된 1 내지 9개, 바람직하게는 1 내지 5개의 동일한 또는 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로알킬이 바람직하다. 특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2,2-디플루오로에틸 등의 1 또는 2개의 탄소 원자 및 플루오린 및 염소로부터 선택된 1 내지 5개의 동일한 또는 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로알킬이 특히 바람직하다. 할로겐-치환된 화합물의 추가의 예는 할로알콕시, 예컨대 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3, OCH2CHF2 및 OCH2CH2Cl, 할로알킬술파닐, 예컨대 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 또는 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸티오, 할로알킬술피닐, 예컨대 디플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리클로로메틸술피닐, 클로로디플루오로메틸술피닐, 1-플루오로에틸술피닐, 2-플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸술피닐, 할로알킬술피닐, 예컨대 디플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리클로로메틸술피닐, 클로로디플루오로메틸술피닐, 1-플루오로에틸술피닐, 2-플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸술피닐, 할로알킬술포닐 기, 예컨대 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리클로로메틸술포닐, 클로로디플루오로메틸술포닐, 1-플루오로에틸술포닐, 2-플루오로에틸술포닐, 2,2-디플루오로에틸술포닐, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸술포닐이다. 가장 바람직한 플루오린화된 알킬 기는 CF3, C2F5 및 C3F7이고, 가장 바람직한 플루오린화된 알콕시 기는 OCF3, OC2F5 및 OC3F7이다.
용어 "N-C1-C6-알킬아미노", "N,N-디-C1-C6-알킬아미노", 및 "N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노"는 1 또는 2개의 C1-C6-기로 치환된 아미노 기 또는 각각 상기에 정의된 바와 같은 1개의 C1-C3-알콕시 기 및 1개의 C1-C4-알킬 기로 치환된 아미노 기를 나타낸다.
용어 "C1-C6-알킬카르보닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬-C(=O), 예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, s-부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐이 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬카르보닐은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 나타낸다. 특히 2-프로페닐, 2-부테닐 또는 1-메틸-2-프로페닐 등의 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐이 또한 바람직하다. 본 발명의 알케닐은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐 및 2,5-헥사디닐을 나타낸다. 특히 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐-2-프로페닐 등의 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐이 또한 바람직하다. 본 발명의 알키닐은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개, 구체적으로 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 폴리시클릭 방향족 시스템, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트레닐, 바람직하게는 페닐을 나타낸다. 추가로, 아릴은 또한 폴리시클릭 시스템, 예컨대 테트라히드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐을 나타내고, 여기서 결합 자리는 방향족 시스템 상에 있다. 본 발명의 아릴 기는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤타릴" 또는 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 화합물, 즉 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해, 바람직하게는 N, O, S, P, B, Si, Se로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자에 의해 대체된, 또한 비치환되거나 치환될 수 있는, 적어도 하나의 고리를 갖는 완전 불포화 방향족 헤테로시클릭 화합물을 나타내고, 여기서 결합 자리는 고리 원자 상에 있다. 다르게 정의되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 3 내지 9개의 고리 원자, 구체적으로 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자, 및 바람직하게는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리 내의 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개, 구체적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하지만, 2개의 산소 원자가 직접 인접하여선 안된다. 헤테로아릴 고리는 통상적으로 4개 이하의 질소 원자 및/또는 2개 이하의 산소 원자 및/또는 2개 이하의 황 원자를 함유한다. 상기 군으로부터의 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일한 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7원 고리가 특히 바람직하다. 본 발명의 헤테로아릴은, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸리, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- 및 1,2,5-옥사디아졸릴, 아제피닐, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-, 1,2,4- 및 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- 및 1,2,6-옥사지닐, 옥세피닐, 티에피닐, 1,2,4-트리아졸로닐 및 1,2,4-디아제피닐이다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 또한 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기의 바람직한 치환기는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 시클로알킬카르바모일 및 페닐로부터 선택된다.
바람직하게는 치환기 Y, Q, L1, L2 및 L3은 본 발명의 다양한 측면에서 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에서, 본원 임의의 부분에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에서 치환기 Y는 본원에 정의된 바와 같은 T1 기, 특히 각각 본원 임의의 부분에 정의된 바와 같은 T1-1 또는 T1-2 기로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 예는 상기 측면 [24]에 기재되어 있고 하기 실시예에 나타낸 바와 같다. 본 발명의 화학식 (I)에 따른 바람직한 화합물은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 및 16의 것들이다. 본 발명의 화학식 (I)에 따른 보다 바람직한 화합물은 실시예 1, 2, 4, 6, 10, 14, 및 16의 것들이다.
본 발명에 따라 적합한 본 발명의 화합물의 염, 예를 들어 염기와의 염은, 모든 통상적인 비-독성 염, 바람직하게는 농업상 및/또는 생리학상 허용되는 염이다. 무기 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 세슘 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염), 암모늄 염 또는 유기 염기와의, 특히 유기 아민과의 염, 예를 들어 트리에틸암모늄, 디시클로헥실암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디암모늄, 피리디늄, 피콜리늄 또는 에탄올암모늄 염이 바람직하다. 바람직하게는 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정 형태, 또는 다형체를, 단일 다형체로서, 또는 임의의 비율의 하나 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 (적용가능한 범위까지) 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 물 또는 극성 용매 (예를 들어 메탄올 또는 에탄올)를 각각 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비율로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물의 경우, 예를 들어 수화물, 헤미-, (반-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 각각 가능하다. 본 발명은 적용가능한 범위까지 화합물 및 그의 염의 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
치환기의 성질에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 기하학적 및/또는 광학 활성 이성질체 또는 상이한 조성의 상응하는 이성질체 혼합물의 형태일 수 있다. 이들 입체이성질체는, 예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체(atropisomer), 호변이성질체 또는 기하학적 이성질체이다. 따라서, 본 발명은 순수한 입체이성질체 및 이들 이성질체의 임의의 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 특히 의약으로서의 사용에, 특히 동물 치료를 위한 의약으로서의 사용에 적합하다. 본 발명에 따른 신규 화합물은 동물 기생충, 구체적으로 외부기생충, 예컨대 곤충류 및 거미류 또는 다른 것들에 대항하여 작용하는 의약으로서의 사용에 특히 적합하다. 외부기생충은 전형적으로, 또한 바람직하게는 절지동물, 구체적으로 곤충류, 예컨대 파리 (물기 또는 핥기), 기생 파리 애벌레, 흡혈 이, 무는 이, 벼룩 등; 또는 아카루스, 예컨대 진드기, 예를 들어 참진드기 또는 연진드기, 또는 응애, 예컨대 스캡 마이트(scab mite), 버드 마이트(bird mite) 등, 및 또한 수생 외부기생충, 예컨대 요각류이다. 본 발명의 신규 화합물은 특히 진드기, 벼룩, 이, 파리 및 응애에 대항하여 작용하기에 적합하다.
유리한 항온 독성을 갖는 신규 화학식 (I)의 화합물이 양식을 포함한 가축, 사육 동물, 동물원 동물, 실험실 동물, 실험용 동물 및 가내 동물의 동물 사육 및 축산에서 발생하는 기생충의 방제에 적합하다. 이들은 기생충 발달의 모든 또는 특정 스테이지에 대항하여 활성이다.
농업 가축은, 예를 들어, 포유류, 예컨대 양, 염소, 말, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토끼, 순록, 다마사슴, 또한 특히 소 및 돼지; 가금류, 예컨대 칠면조, 오리, 거위, 또한 특히 닭; 어류 및 갑각류 (예를 들어 양식 중의), 및 또한 곤충류, 예컨대 꿀벌을 포함한다.
가내 동물 (또한 반려 동물로서 지시됨)은, 예를 들어, 포유류, 예컨대 햄스터, 기니아 피그, 래트, 마우스, 친칠라, 흰담비, 또한 특히 개, 고양이, 사육조, 파충류, 양서류 및 수족관 어류를 포함한다. 바람직한 반려 동물은 고양이 및 개이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 포유류에게 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고양이에게 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 개에게 투여된다.
동물 기생충의 방제를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용은, 보다 경제적이고 간단한 동물 사육이 가능하고 보다 우수한 동물 복지가 달성가능하도록, 질병, 사망 사례 및 성능 감소 (고기, 우유, 양모, 가죽, 계란, 꿀 등의 경우)를 감소시키거나 막도록 의도된다.
동물 복지 분야와 관련하여, 용어 "방제하다" 또는 "방제"는, 화학식 (I)의 화합물이 특정 기생충으로 감염된 동물에서 이러한 기생충의 발생률을 무해한 정도까지 감소시키는 데 있어 효과적임을 의미한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 문맥에서 "방제"는, 화학식 (I)의 화합물이 각각의 기생충을 죽이거나, 그의 성장을 억제하거나, 그의 증식을 억제할 수 있음을 의미한다.
이들 기생충은 하기의 것들을 포함한다:
아노플루리다(Anoplurida)의 목, 예를 들어, 하에마토피누스(Haematopinus)종, 리노그나투스(Linognathus)종, 페디쿨루스(Pediculus)종, 프티루스(Phthirus)종, 솔레노포테스(Solenopotes)종으로부터의 것들; 구체적 예는 하기와 같다: 리노그나투스 세토수스(Linognathus setosus), 리노그나투스 비툴리(Linognathus vituli), 리노그나투스 오빌루스(Linognathus ovillus), 리노그나투스 오비포르미스(Linognathus oviformis), 리노그나투스 페달리스(Linognathus pedalis), 리노그나투스 스테노프시스(Linognathus stenopsis), 하에마토피누스 아시니 마크로세팔루스(Haematopinus asini macrocephalus), 하에마토피누스 에우리스테르누스(Haematopinus eurysternus), 하에마토피누스 수이스(Haematopinus suis), 페디쿨루스 후마누스 카피티스(Pediculus humanus capitis), 페디쿨루스 후마누스 코르포리스(Pediculus humanus corporis), 필로에라 바스타트릭스(Phylloera vastatrix), 프티루스 푸비스(Phthirus pubis), 솔레노포테스 카필라투스(Solenopotes capillatus);
말로파기다(Mallophagida)의 목 및 암블리세리나(Amblycerina) 및 이스크노세리나(Ischnocerina)의 아목, 예를 들어, 트리메노폰(Trimenopon)종, 메노폰(Menopon)종, 트리노톤(Trinoton)종, 보비콜라(Bovicola)종, 웨르넥키엘라(Werneckiella)종, 레피켄트론(Lepikentron)종, 다말리나(Damalina)종, 트리코덱테스(Trichodectes)종, 펠리콜라(Felicola)종으로부터의 것들; 구체적 예는 하기와 같다: 보비콜라 보비스(Bovicola bovis), 보비콜라 오비스(Bovicola ovis), 보비콜라 림바타(Bovicola limbata), 다말리나 보비스(Damalina bovis), 트리코덱테스 카니스(Trichodectes canis), 펠리콜라 수브로스트라투스(Felicola subrostratus), 보비콜라 카프라에(Bovicola caprae), 레피켄트론 오비스(Lepikentron ovis), 웨르넥키엘라 에퀴(Werneckiella equi);
디프테라(Diptera)의 목 및 네마토세리나(Nematocerina) 및 브라키세리나(Brachycerina)의 아목, 예를 들어, 아에데스(Aedes)종, 아노펠레스(Anopheles)종, 쿨렉스(Culex)종, 시물리움(Simulium)종, 에우시물리움(Eusimulium)종, 플레보토무스(Phlebotomus)종, 루초미이아(Lutzomyia)종, 쿨리코이데스(Culicoides)종, 크리소프스(Chrysops)종, 오다그미아(Odagmia)종, 윌헬미아(Wilhelmia)종, 히모미트라(Hybomitra)종, 아킬로투스(Atylotus)종, 타바누스(Tabanus)종, 하에마토포타(Haematopota)종, 필리포미이아(Philipomyia)종, 브라울라(Braula)종, 무스카(Musca)종, 히드로타에아(Hydrotaea)종, 스토목시스(Stomoxys)종, 하에마토비아(Haematobia)종, 모렐리아(Morellia)종, 판니아(Fannia)종, 글로시나(Glossina)종, 칼리포라(Calliphora)종, 루실리아(Lucilia)종, 크리소미이아(Chrysomyia)종, 오흘파르티아(Wohlfahrtia)종, 사르코파가(Sarcophaga)종, 오에스트루스(Oestrus)종, 히포데르마(Hypoderma)종, 가스테로필루스(Gasterophilus)종, 히포보스카(Hippobosca)종, 리포프테나(Lipoptena)종, 멜로파구스(Melophagus)종, 리노에스트루스(Rhinoestrus)종, 티풀라(Tipula)종으로부터의 것들; 구체적 예는 하기와 같다: 아에데스 아에지프티(Aedes aegypti), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus), 아에데스 타에니오르힌쿠스(Aedes taeniorhynchus), 아노펠레스 감비아에(Anopheles gambiae), 아노펠레스 마쿨리펜니스(Anopheles maculipennis), 칼리포라 에리트로세팔라(Calliphora erythrocephala), 크리소조나 플루비알리스(Chrysozona pluvialis), 쿨렉스 퀸퀘파시아투스(Culex quinquefasciatus), 쿨렉스 피피엔스(Culex pipiens), 쿨렉스 타르살리스(Culex tarsalis), 판니아 카니쿨라리스(Fannia canicularis), 사르코파가 카르나리아(Sarcophaga carnaria), 스토목시스 칼시트랜스(Stomoxys calcitrans), 티풀라 팔루도사(Tipula paludosa), 루실리아 쿠프리나(Lucilia cuprina), 루실리아 세리카타(Lucilia sericata), 시물리움 렙탄스(Simulium reptans), 플레보토무스 파파타시(Phlebotomus papatasi), 플레보토무스 롱기팔피스(Phlebotomus longipalpis), 오다그미아 오르나타(Odagmia ornata), 윌헬미아 에퀴나(Wilhelmia equina), 부프토라 에리트로세팔라(Boophthora erythrocephala), 타바누스 브로미우스(Tabanus bromius), 타바누스 스포돕테루스(Tabanus spodopterus), 타바누스 아트라투스(Tabanus atratus), 타바누스 수데티쿠스(Tabanus sudeticus), 히모미트라 시우레아(Hybomitra ciurea), 크리소프스 카에쿠티엔스(Chrysops caecutiens), 크리소프스 렐릭투스(Chrysops relictus), 하에마토포타 플루비알리스(Haematopota pluvialis), 하에마토포타 이탈리카(Haematopota italica), 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis), 무스카 도메스티카(Musca domestica), 하에마토비아 이리탄스 이리탄스(Haematobia irritans irritans), 하에마토비아 이리탄스 엑시구아(Haematobia irritans exigua), 하에마토비아 스티물란스(Haematobia stimulans), 히드로타에아 이리탄스(Hydrotaea irritans), 히드로타에아 알비푼크타(Hydrotaea albipuncta), 크리솜야 클로로피가(Chrysomya chloropyga), 크리솜야 베지아나(Chrysomya bezziana), 오에스트루스 오비스(Oestrus ovis), 히포데르마 보비스(Hypoderma bovis), 히포데르마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 프르제발스키아나 실레누스(Przhevalskiana silenus), 데르마토비아 호미니스(Dermatobia hominis), 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus), 리포프테나 카프레올리(Lipoptena capreoli), 리포프테나 세르비(Lipoptena cervi), 히포보스카 바리에가타(Hippobosca variegata), 히포보스카 에퀴나(Hippobosca equina), 가스테로필루스 인테스티날리스(Gasterophilus intestinalis), 가스테로필루스 하에모로이달리스(Gasterophilus haemorroidalis), 가스테로필루스 이네르미스(Gasterophilus inermis), 가스테로필루스 나살리스(Gasterophilus nasalis), 가스테로필루스 니그리코르니스(Gasterophilus nigricornis), 가스테로필루스 페코룸(Gasterophilus pecorum), 브라울라 코에카(Braula coeca);
시포나프테리다(Siphonapterida)의 목, 예를 들어, 풀렉스(Pulex)종, 크테노세팔리데스(Ctenocephalides)종, 툰가(Tunga)종, 크세노프실라(Xenopsylla)종, 세라토필루스(Ceratophyllus)종으로부터의 것들; 구체적 예는 하기와 같다: 크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis), 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis), 풀렉스 이리탄스(Pulex irritans), 툰가 페네트랜스(Tunga penetrans), 크세노프실라 케오피스(Xenopsylla cheopis);
헤테로프테리다(Heteropterida)의 목, 예를 들어, 시멕스(Cimex)종, 트리아토마(Triatoma)종, 로드니우스(Rhodnius)종, 판스트롱길루스(Panstrongylus)종으로부터의 것들
블라타리다(Blattarida)의 목으로부터의 것들, 예를 들어, 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana), 블라텔라 게르마니카(Blattela germanica) 및 수펠라(Supella)종으로부터의 것들 (예를 들어 수펠라 롱기팔파(Suppella longipalpa));
아카루스의 아강 (아카리나) 및 메타(Meta)- 및 메소스티그마타(Mesostigmata)의 목, 예를 들어, 아르가스(Argas)종, 오르니토도루스(Ornithodorus)종, 오토비우스(Otobius)종, 익소데스(Ixodes)종, 암블리옴마(Amblyomma)종, 리피세팔루스(Rhipicephalus) (부필루스(Boophilus))종, 더마센토르(Dermacentor)종, 하에모피살리스(Haemophysalis)종, 히알롬마(Hyalomma)종, 데르마니수스(Dermanyssus)종, 리피세팔루스(Rhipicephalus)종 (다중숙주 진드기의 원래의 속), 오르니토니수스(Ornithonyssus)종, 뉴모니수스(Pneumonyssus)종, 라일리에티아(Raillietia)종, 뉴모니수스(Pneumonyssus)종, 스테르노스토마(Sternostoma)종, 바로아(Varroa)종, 아카라피스(Acarapis)종으로부터의 것들; 구체적 예는 하기와 같다: 아르가스 페르시쿠스(Argas persicus), 아르가스 레플렉수스(Argas reflexus), 오르니토도루스 모우바타(Ornithodorus moubata), 오토비우스 메그니니(Otobius megnini), 리피세팔루스 (부필루스) 미크로플루스(microplus), 리피세팔루스 (부필루스) 데콜로라투스(decoloratus), 리피세팔루스 (부필루스) 안눌라투스(annulatus), 리피세팔루스 (부필루스) 칼세라투스(calceratus), 히알롬마 아나톨리쿰(Hyalomma anatolicum), 히알롬마 아에집티쿰(Hyalomma aegypticum), 히알롬마 마르기나툼(Hyalomma marginatum), 히알롬마 트랜시엔스(Hyalomma transiens), 리피세팔루스 에베르트시(Rhipicephalus evertsi), 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus), 익소데스 헥사고누스(Ixodes hexagonus), 익소데스 카니수가(Ixodes canisuga), 익소데스 필로수스(Ixodes pilosus), 익소데스 루비쿤두스(Ixodes rubicundus), 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis), 익소데스 홀로시클루스(Ixodes holocyclus), 하에마피살리스 콘신나(Haemaphysalis concinna), 하에마피살리스 푼크타타(Haemaphysalis punctata), 하에마피살리스 신나바리나(Haemaphysalis cinnabarina), 하에마피살리스 오토필라(Haemaphysalis otophila), 하에마피살리스 레아치(Haemaphysalis leachi), 하에마피살리스 롱기코르니(Haemaphysalis longicorni), 더마센토르 마르기나투스(Dermacentor marginatus), 더마센토르 레티쿨라투스(Dermacentor reticulatus), 더마센토르 픽투스(Dermacentor pictus), 더마센토르 알비픽투스(Dermacentor albipictus), 더마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni), 더마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 히알롬마 마우리타니쿰(Hyalomma mauritanicum), 리피세팔루스 산구이네우스(Rhipicephalus sanguineus), 리피세팔루스 부르사(Rhipicephalus bursa), 리피세팔루스 아펜디쿨라투스(Rhipicephalus appendiculatus), 리피세팔루스 카펜시스(Rhipicephalus capensis), 리피세팔루스 투라니쿠스(Rhipicephalus turanicus), 리피세팔루스 잠베지엔시스(Rhipicephalus zambeziensis), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 암블리옴마 바리에가툼(Amblyomma variegatum), 암블리옴마 마쿨라툼(Amblyomma maculatum), 암블리옴마 헤브라에움(Amblyomma hebraeum), 암블리옴마 카젠넨세(Amblyomma cajennense), 데르마니수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 오르니토니수스 부르사(Ornithonyssus bursa), 오르니토니수스 실비아룸(Ornithonyssus sylviarum), 바로아 자코브소니(Varroa jacobsoni);
악티네디다(Actinedida) (프로스티그마타(Prostigmata)) 및 아카리디다(Acaridida) (아스티그마타(Astigmata))의 목, 예를 들어, 아카라피스종, 체일레티엘라(Cheyletiella)종, 오르니토체일레티아(Ornithocheyletia)종, 미오비아(Myobia)종, 프소레르가테스(Psorergates)종, 데모덱스(Demodex)종, 트롬비쿨라(Trombicula)종, 리스트로포루스(Listrophorus)종, 아카루스(Acarus)종, 티로파구스(Tyrophagus)종, 칼로글리푸스(Caloglyphus)종, 히포덱테스(Hypodectes)종, 프테롤리쿠스(Pterolichus)종, 프소로프테스(Psoroptes)종, 코리오프테스(Chorioptes)종, 오토덱테스(Otodectes)종, 사르코프테스(Sarcoptes)종, 노토에드레스(Notoedres)종, 크네미도코프테스(Knemidocoptes)종, 시토디테스(Cytodites)종 및 라미노시오프테스(Laminosioptes)종으로부터의 것들; 구체적 예는 하기와 같다: 체일레티엘라 야스구리(Cheyletiella yasguri), 체일레티엘라 블라케이(Cheyletiella blakei), 데모덱스 카니스(Demodex canis), 데모덱스 보비스(Demodex bovis), 데모덱스 오비스(Demodex ovis), 데모덱스 카프라에(Demodex caprae), 데모덱스 에퀴(Demodex equi), 데모덱스 카발리(Demodex caballi), 데모덱스 수이스(Demodex suis), 네오트롬비쿨라 아우툼날리스(Neotrombicula autumnalis), 네오트롬비쿨라 데살레리(Neotrombicula desaleri), 네오스콩가스티아 크세로테르모비아(Neoschongastia xerothermobia), 트롬비쿨라 아카무시(Trombicula akamushi), 오토덱테스 시노티스(Otodectes cynotis), 노토에드레스 카티(Notoedres cati), 사르코프티스 카니스(Sarcoptis canis), 사르코프테스 보비스(Sarcoptes bovis), 사르코프테스 오비스(Sarcoptes ovis), 사르코프테스 루피카프라에(Sarcoptes rupicaprae) (=에스. 카프라에), 사르코프테스 에퀴(Sarcoptes equi), 사르코프테스 수이스(Sarcoptes suis), 프소로프테스 오비스(Psoroptes ovis), 프소로프테스 쿠니쿨리(Psoroptes cuniculi), 프소로프테스 에퀴(Psoroptes equi), 코리오프테스 보비스(Chorioptes bovis), 프소에르가테스 오비스(Psoergates ovis), 뉴모니소이딕 망게(Pneumonyssoidic mange), 뉴모니소이데스 카니눔(Pneumonyssoides caninum), 아카라피스 우디(Acarapis woodi).
시포노스토마토이다(Siphonostomatoida)의 목, 특히 레페오프테이루스(Lepeophtheirus) 및 칼리구스(Caligus)의 속을 갖는 요각류(copepod)의 아강으로부터의 것들; 레페오프테이루스 살모니스(Lepeophtheirus salmonis), 칼리구스 엘롱가투스(Caligus elongatus) 및 칼리구스 클레멘시(Caligus clemensi)의 종을 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
바람직한 실시양태에 따라, 기생충은 외부기생충 종의 하기 군으로부터 선택된다:
벼룩: 크테노세팔리데스종;
진드기: 암블리옴마종, 더마센토르종, 리피세팔루스종, 익소데스종, 하에마피살리스종, 히알롬마종;
응애: 데모덱스종, 오토덱테스종, 사르코프테스종; 및
이: 리노그나투스종.
보다 특히 기생충은 하기의 것들로부터 선택된다:
벼룩: 크테노세팔리데스 펠리스, 크테노세팔리데스 카니스;
진드기: 익소데스 스카풀라리스, 익소데스 리시누스, 더마센토르 바리아빌리스, 암블리옴마 아메리카눔, 리피세팔루스 산구이네우스, 더마센토르 레티쿨라투스, 익소데스 홀로시클루스, 익소데스 헥사고누스, 하에마피살리스 롱기코르니스(Haemaphysalis longicornis);
응애: 오토덱테스 시노티스, 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 데모덱스 카니스; 및
이: 리노그나투스 세토수스.
일반적으로, 본 발명의 활성 성분은, 이들이 동물 치료에 사용되는 경우에 직접 이용될 수 있다. 이들은 바람직하게는, 선행 기술에 공지된 제약상 허용되는 부형제, 용매 및/또는 보조제를 포함할 수 있는 제약 조성물의 형태로 이용 (투여)된다.
본 발명의 신규 활성 화합물은 공지된 방식으로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 물약, 드렌치, 과립, 페이스트, 볼루스, 피드-스루(feed-through) 과정 및 좌제 형태로 장내 투여에 의해, 예를 들어 주사 (특히 근육내, 피하, 정맥내, 복강내), 임플란트에 의한 비경구 투여에 의해, 비내 투여에 의해, 예를 들어, 디핑 또는 배씽, 분무, 도포 및 스폿팅, 세척 및 분말적용의 형태로 피부 투여에 의해, 및 또한 칼라, 귀표, 꼬리표, 사지 밴드, 홀터, 마킹 장치 등과 같은, 활성 성분을 함유하는 성형품의 보조 하에 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 신규 화합물은 피하 또는 경구 투여에 의해, 보다 바람직하게는 피하 투여 (주사)에 의해 투여된다.
본 발명의 신규 활성 화합물은 선행 기술에 공지된 경구 및 피하 (주사가능) 투여를 위한 임의의 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
동물 상의 기생충 방제를 위해 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 표준 독성 시험에 의해, 또한 동물에서의 상기에서 확인된 병태의 치료 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 또한 이들 결과와 이들 병태를 치료하기 위해 사용되는 공지된 활성 성분 또는 의약의 결과의 비교에 의해, 각각의 요망되는 지시의 치료에 대하여 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 쉽게 결정될 수 있다. 이들 병태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 이용되는 투여량 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료 대상체의 연령 및 성별, 및 치료 병태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 폭넓게 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 제제 중의 본 발명의 신규 활성 화합물의 함량 (단위 투여량)은 폭넓은 한계 내에서 달라질 수 있다. 적용 형태의 활성 화합물 농도는 0.00000001 내지 98 중량%의 활성 화합물, 바람직하게는 0.00001 내지 98 중량%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 98 중량%일 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 신규 화합물을 0.01 내지 98 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 98 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 90 중량%의 활성 화합물의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 신규 화합물을 0.001 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 30 중량%의 활성 화합물의 양으로 포함할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 약 0.01 내지 200 mg/kg 체중/적용의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 75 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 50 mg/kg 체중의 범위, 또한 가장 바람직하게는 2.0 내지 20 mg/kg 체중/적용의 범위일 것이다.
특히, 정맥내, 근육내, 또한 특히 피하 주사를 포함한 주사에 의한 또는 주입 기술에 의한 투여를 위한 평균 투여량은 바람직하게는 상기 범위 내에 있을 것이다.
경구 투여를 위한 평균 투여량은 바람직하게는 상기 범위 내에 있을 것이다.
임상적으로 유용한 투입 또는 투여 간격은 1개월 당 1회 적용 내지 2년마다 1회 적용의 범위일 것이고, 바람직하게는 치료 간격은 3개월마다 1회 적용 내지 2년마다 1회 적용이고, 보다 바람직한 치료 간격은 6개월마다 1회 적용 내지 2년마다 1회 적용이다. 추가의 바람직한 투입 또는 투여 간격은 1개월 당 1회 적용 내지 매년 1회 적용, 바람직하게는 3개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용, 보다 바람직하게는 4개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용, 특히 6개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용일 것이다. 추가의 실시양태에 따르면, 적용 간격은 9개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용일 수 있다.
추가로, 약리학적 효과와 용인성 사이의 전체적 균형을 위해 대상체에게 특정 시간 기간 동안 약물을 투입하지 않는 "약물 휴지기"가 유익할 수 있다.
물론, 특정 초기 및 계속되는 투여 요법, 활성 화합물의 투여량 및 특정 투입 간격은 담당 진단의에 의해 결정되는 병태의 성질 및 중증도, 이용되는 특정 화합물의 활성, 대상체의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배설률, 약물 조합 등에 따라 각각의 대상체에 대해 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 요망되는 치료 방식 및 투입 수는 종래의 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
활성 스펙트럼을 넓히기 위해, 본 발명의 신규 활성 화합물은 적합한 상승작용제, 기피제 또는 다른 활성 성분, 예를 들어 살비제, 살충제, 구충제, 항원충제와 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어 본 발명의 화합물은 매크로시클릭 락톤의 부류로부터의 클로라이드 채널 활성화제 또는 조절제, 특히 아베르멕틴/밀베마이신, 예를 들어 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 밀베마이신 옥심, 밀베멕틴, 목시덱틴 및 셀라멕틴과 조합하여 사용될 수 있고, 여기서 외부기생충에 대항하는 적용에 대하여 도라멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 셀라멕틴이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 백신접종 목적을 위한 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 백신에 대한 예는 렙토스피라병, 감염성 기관기관지염, 리슈마니어증 또는 라임병(lyme borreliosis, lyme disease)에 대항하는 것이다.
화학식 (I)의 신규 화합물의 제조 방법
본 발명에 따른 신규 화합물 (I)은 하기에 나타낸 바와 같은 일반 반응식 1 내지 3에 따라 합성될 수 있다. 일반적으로, 합성은 2개 스테이지로 분할될 수 있다.
제1 스테이지에서는, 본 발명의 신규 화합물에서 카르보네이트 에스테르 링커의 부분이 될 말단 알콜 관능기를 갖는 보호된 프로-모이어티를 구성한다.
제2 스테이지에서는, 프로-모이어티의 말단 알콜 기를 클로로메틸 카르보네이트 에스테르로 전환시키고, 이를 이어서 활성 화합물 모이어티의 할로겐화된 아미드 기에 커플링하고, 최종적으로 탈보호하여 유리 카르복실산을 형성한다.
합성의 제1 스테이지는, 화학식 (I)의 화합물에서 치환기 L1, L2 및 Q의 의미에 따라 상이한 반면, 제2 스테이지는 본 발명의 모든 화합물에 있어 공통적이다.
방법의 제1 스테이지 - 프로-모이어티 구성
L 2 가 C=O이고 Q가 O인 화합물 (I)에 대한 합성 경로 (a)
하기 반응식 1은 L1 및 L3이 상기 임의의 부분에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 L2가 C=O인 것으로 선택되고 Q가 O인 것으로 선택된 것인 화합물 (I)의 제조를 위한 본 발명의 방법의 상기 언급된 제1 스테이지의 보호된 프로-모이어티의 합성을 기재한다.
반응식 1
Figure pct00030
여기서 PG1는 보호 기이다. 탈보호 방법과 함께 카르복실산의 보호에 적합한 보호 기는 문헌 [P.G. Wuts, Greene`s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 2014]에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 경우에, PG1은 tert-부틸 기이다.
PG2는 알콜의 보호에 적합한 보호 기이거나 또는 PG2는 수소이다. PG2가 수소인 경우, 상기에 나타낸 반응식 1에서 단계 (IVa)는 무용(obsolete)하고, 이에 따라 화합물 (IIIa)가 직접 반응하여 화합물 (Va)를 형성한다.
본 발명의 바람직한 경우에, PG2는 수소이고 탈보호 단계 (IVa → Va)가 필요하지 않다.
본 발명의 방법의 제1 스테이지에서 보호된 프로-모이어티의 제조에 대한 상기에 나타낸 반응식 1에서는, 화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIIa)의 산과 반응시킨다. 이를 위해, 산 (IIIa)을 먼저 HATU, TBTU 등의 커플링제를 사용하여 활성화된 에스테르로 또는 산 클로라이드로 전환시킴으로써 이를 활성화시킨다. 적합한 커플링 방법은 예를 들어 문헌 [C.A.G.N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852]로부터 공지되어 있다. 제2 단계에서는, 활성화된 산을 염기의 존재 하에 화합물 (IIa)와 반응시킨다.
바람직한 경우에, 산 (IIIa)을 디클로로메탄 중의 촉매량의 DMF의 존재 하에 옥살산 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시킴으로써 이를 활성화시키고, 이어서 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF, THF, 아세토니트릴 중에서 아민 염기, 예를 들어 DIPEA, TEA의 존재 하에 (IIa)와 반응시킨다. 임의로, 촉매량의 DMAP를 사용하여 이 반응을 촉진시킬 수 있다.
PG2가 수소가 아닌 경우, 화합물 (Va)는 PG1의 존재 하에 화합물 (IVa)로부터 PG2를 선택적으로 절단함으로써 얻는다.
L 2 가 부재하고 Q가 O인 화합물 (I)에 대한 합성 경로 (b)
하기 반응식 2는 L1 및 L3이 상기 임의의 부분에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 L2가 부재하고 Q가 O인 것으로 선택된 것인 화합물 (I)의 제조를 위한 본 발명의 방법의 상기 언급된 제1 스테이지의 보호된 프로-모이어티의 합성을 기재한다.
반응식 2
Figure pct00031
여기서 X는 이탈 기이고 Cl, Br, I, 또는 술포네이트 에스테르, 예컨대 트리플레이트, 메실레이트 또는 파라-톨루엔술포네이트 에스테르일 수 있다. X는 또한 OH일 수 있다. 바람직한 경우에는, X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐이다.
PG2는 알콜의 보호에 적합한 보호 기이거나 또는 PG2는 수소이다. PG2가 수소인 경우, 상기에 나타낸 반응식 2에서 단계 (IVb)는 무용하고, 이에 따라 화합물 (IIIb)가 직접 반응하여 화합물 (Vb)를 형성한다.
본 발명의 바람직한 경우에, PG2는 벤질 에테르 기 또는 치환된 벤질 에테르 기이다.
본 발명의 방법의 제1 스테이지에서 보호된 프로-모이어티의 제조에 대한 상기에 나타낸 반응식 2에서는, 제1 단계에서, 화합물 (VI)을 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성 조건 하에 화학식 (IIIb)와 반응시킨다. 이는 (IIIb)의 용액을 염기로 처리할 것을 필요로 하고, 이어서 화합물 (VI)을 첨가하고, 반응을 실온 또는 그 초과에서 진행시킨다. 강염기, 예를 들어 수소화물 염기, 비스(트리메틸디실릴)아미드 (HMDS) 염기, 아미딘 염기 또는 포스파젠 염기가 사용될 수 있다.
바람직한 경우에, 수소화나트륨 또는 나트륨 비스(트리메틸디실릴)아미드가 사용된다. 바람직한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 THF 또는 DMF이다.
에테르 생성물 (IVb)을 보호 기 PG2의 제거에 의해 알콜 (Vb)로 전환시킨다.
바람직한 경우에, PG2는 벤질 기이고, 제거는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 목탄 상 팔라듐의 존재 하에 수소화에 의해 달성된다.
Q가 부재하는 것인 화합물 (I)에 대한 합성 경로 (c)
하기 반응식 3은 L1, L2, 및 L3이 상기 임의의 부분에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 Q가 부재하고, 그에 따라 L1-Q 또는 L2-Q 또는 L3-Q 사이의 결합이 형성될 필요가 없는 것인 화합물 (I)의 제조를 위한 본 발명의 방법의 상기 언급된 제1 스테이지의 보호된 프로-모이어티의 합성을 기재한다.
반응식 3
Figure pct00032
PG1는 카르복실산의 보호에 적합한 보호 기이다. 바람직하게는, PG1는 tert-부틸 기이다. 화학식 (Vc)의 화합물은 상업적으로 얻어지거나 널리 공지된 문헌에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
방법의 제2 스테이지 - 화합물 (I)의 제조
본 발명의 방법의 제2 스테이지를 반응식 4에 나타내었다.
반응식 4
Figure pct00033
여기서 L1, L2, L3, Q, R 및 PG1은 상기에 기재된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 합성의 이 제2 스테이지는 상기에 기재된 바와 같은 방법의 제1 스테이지로부터 얻어진 임의의 중간체 (Va), (Vb) 및 (Vc)로부터 출발하여 수행될 수 있다. 상기 출발 중간체는 본원에서 일반적으로 중간체 (V)로서 지정된다.
방법의 제2 스테이지의 제1 단계에서는, 중간체 화합물 (V)를 클로로메틸 카르보노클로리데이트와 반응시켜 클로로메틸 에스테르 (VII)를 형성한다. 반응을 염기의 존재 하에 용매 중에서 수행한다. 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, THF, 아세토니트릴, 또는 피리딘이 사용될 수 있다. 염기는 예를 들어 DIPEA, TEA, DMAP 등의 아민 염기일 수 있다. 바람직한 경우에, 피리딘은 용매 및 염기 둘 다의 역할을 한다.
방법의 제2 스테이지의 다음 단계에서는, 화학식 (VIII)의 아미드를 염기로 처리하고, 이어서 화학식 (VII)의 클로로카르보네이트 에스테르와 반응시킨다. 강염기, 예를 들어 tert-부틸레이트, 수소화물 염기, 아미드 염기, 비스(트리메틸디실릴)아미드 (HMDS) 염기, 아미딘 염기 또는 포스파젠 염기가 사용될 수 있다. 바람직한 경우에, 수소화나트륨 또는 NaHMDS가 사용된다. 반응은 일반적으로 용매 중에서, 통상적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF, 디에틸 에테르, DMF 또는 극성 비양성자성 용매 및 다른 용매의 혼합물 중에서 수행된다.
보호 기 PG1을 절단하여 본 발명의 화합물 (I)을 제공할 수 있다. 바람직한 경우에, PG1은 tert-부틸 기이고, 화합물 (IX)를 1,4 디옥산 중의 염산의 용액으로 또는 디클로로메탄 중의 TFA의 용액으로 처리함으로써 제거한다.
실시예
약어의 목록
Figure pct00034
Figure pct00035
분석 방법
방법 1 (HPLC-MS)
기기: 애질런트(Agilent) MS 쿼드(Quad) 6150;HPLC: 애질런트 1290; 컬럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC HSS T3 1.8 ㎛ 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0 min 5% A 컬럼 온도: 50℃; 유동: 1.20 ml/min; UV-검출: 205 - 305 nm.
방법 2 (HPLC-MS)
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 컬럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 ㎛ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 컬럼 온도: 50℃; 유동: 0.40 ml/min; UV-검출: 210 nm.
방법 3 (HPLC-MS)
기기 MS: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) FT-MS; 기기 UHPLC+: 써모 사이언티픽 울티메이트(UltiMate) 3000; 컬럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 ㎛; 용리액 A: 1 L 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; 컬럼 온도: 50℃; 유동: 0.90 ml/min; UV-검출: 210 nm/ 최적 적분 경로 210-300 nm
방법 4 (HPLC-MS)
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 컬럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 ㎛ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴+ 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A 컬럼 온도: 50℃; 유동: 0.35 ml/min; UV-검출: 210 nm.
방법 5 (HPLC-MS)
사용된 컬럼은 쉼-팩(Shim-pack) XR-ODS, 2.2 ㎛, 3.0 x 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였고, 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)로 출발하여 5.00 min의 총 진행 시간으로 4.70 min에 걸쳐 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA)에서 종료하였다. 컬럼 온도는 45℃였고, 유속은 1.20 mL/min이었다.
방법 6 (HPLC-MS)
사용된 컬럼은 쉼-팩 XR-ODS, 2.2 ㎛, 3.0 x 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였고, 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)로 출발하여 2.00 min의 총 진행 시간으로 1.70 min에 걸쳐 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA)에서 종료하였다. 컬럼 온도는 40℃였고, 유속은 1.20 mL/min이었다.
방법 7 (HPLC-MS)
사용된 컬럼은 키네텍스(Kinetex) EVO C18 100A, 2.6 ㎛, 3.0 x 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였고, 90% A (A: 물 중 0.03% NH3H2O)로 출발하여 2.00 min의 총 진행 시간으로 1.70 min에 걸쳐 95% B (B: 아세토니트릴)에서 종료하였다. 컬럼 온도는 40℃였고, 유속은 1.20 mL/min이었다.
방법 8 (HPLC)
기기: G4212B 다이오드 어레이 검출기를 갖는 HP 1260 인피니티(Infinity) HPLC 시스템; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 C18ec 5 ㎛ 250 x 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 1.0 mL TFA, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴+ 1.0 mL TFA; 구배: 0.0 min 98% A → 1.0 min 98% A → 8.0 min 30% A → 16.0 min 30% A → 19.0 min 2% A → 20.0 min 2% A → 23.0 min 98% A → 25.0 min 30% A, 컬럼 온도: 37℃; 유동: 1.5 mL/min; UV-검출: 214 nm, 주입 부피 10 ㎕.
방법 9 (HPLC-MS)
기기: G1315B 다이오드 어레이 검출기를 갖는 HP 1200 인피니티 HPLC 시스템; 워터스 MS 쿼트로마이크로(QuattroMicro) (ESI+/ESI-) 컬럼: 크로마실 100 C18ec 5 ㎛ 250 x 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50% HCOOH, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴+ 0.5 mL 50% HCOOH; 구배: 0.0 min 98% A → 1.0 min 98% A → 8.0 min 30% A → 16.0 min 30% A → 19.0 min 2% A → 20.0 min 2% A → 23.0 min 98% A → 25.0 min 30% A, 컬럼 온도: 37℃; 유동: 1.5 mL/min; UV-검출: 214 nm, 주입 부피 10 ㎕.
출발 물질의 합성
2-클로르-5-{1-[2-클로르-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (CAS-RN 1771742-44-9)를 WO 2015/067646 A1에 기재된 바와 같이 합성하였다.
(2E)-4-tert-부톡시-4-옥소부트-2-엔산 (CAS RN 135355-96-3)을 문헌 [P.A. Clarke, R.L. Davie S. Peace, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2753-2756]에 의해 공개된 방법에 따라 합성하였다.
tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (CAS RN 25307-76-0)를 WO 2007/116922 (페이지 51)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (CAS-RN 931110-79-1)를 WO 2009/081195에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (CAS-RN 869193-57-7)를 2010126030에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (CAS-RN 1621436-41-6)를 WO 2014/122083 A1, WO 2015/078846 A1 및 WO 2015/181139 A1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체의 합성
중간체 1A
tert-부틸-(2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트
Figure pct00036
(2E)-4-tert-부톡시-4-옥소부트-2-엔산 (172 mg, 1.00 mmol) 및 DMF (5 ㎕)를 DCM (2.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살산 클로라이드 (1.0 ml, 2.0 M, 2.0 mmol)를 교반 하에 적가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 191 mg (quant.).
중간체 2A
tert-부틸-2-히드록시에틸-(2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00037
에틸렌 글리콜 (1.1 ml, 20 mmol) 및 DIPEA (520 ㎕, 3.0 mmol)를 DCM (2.0 ml) 중에 용해시키고, DCM (3.0 mL) 중의 tert-부틸-(2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (중간체 1A, 191 mg, 1.00 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 3 부분의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 용액을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (166 mg, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.467 (16.00), 3.607 (0.69), 3.618 (0.75), 4.144 (0.83), 4.157 (0.96), 4.169 (0.75), 4.875 (0.72), 6.690 (1.30), 6.698 (1.32).
중간체 3A
tert-부틸-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸-(2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00038
tert-부틸-2-히드록시에틸-(2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 2A, 164 mg, 758 μmol)를 피리딘 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (100 ㎕, 1.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 재용해시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하여 174 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 143 [M+H-C6H12ClO7]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.461 (16.00), 4.402 (0.63), 4.411 (0.64), 4.416 (0.79), 4.452 (0.80), 4.456 (0.64), 4.466 (0.64), 5.906 (3.88), 6.674 (3.58).
중간체 4A
tert-부틸-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸-(2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00039
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (8.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸-2-{[(클로르메톡시)카르보닐]옥시}에틸-(2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 3A, 116 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 210 mg (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 943 [M+Na] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.80), 1.356 (0.69), 1.443 (16.00), 4.308 (0.69), 6.647 (3.15), 7.801 (0.59), 7.927 (0.68), 8.201 (0.73), 8.436 (0.70), 8.765 (0.47).
중간체 5A
tert-부틸 3-히드록시프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00040
프로판-1,3-디올 (7.2 ml, 100 mmol) 및 DIPEA (2.6 mL, 15.0 mmol)를 DCM (25 ml) 중에 용해시키고, DCM (15 mL) 중의 tert-부틸-(2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (중간체 1A, 953 mg, 5.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 몇분 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 3 부분의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 이론치의 69%)을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 175 [M+H-C4H8]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.464 (16.00), 1.755 (0.65), 1.768 (1.00), 1.781 (0.66), 3.476 (0.80), 3.486 (0.81), 4.197 (0.69), 4.210 (1.44), 4.223 (0.66), 4.529 (0.43), 4.539 (0.89), 4.550 (0.40), 6.658 (2.00), 6.665 (1.99).
중간체 6A
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00041
tert-부틸 3-히드록시프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 5A, 800 mg, 3.47 mmol)를 피리딘 (13 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (460 ㎕, 5.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 재용해시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 -> 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하여 1.13 g (quant.)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.465 (16.00), 1.761 (1.01), 2.007 (0.54), 2.020 (0.80), 2.032 (0.55), 3.602 (0.83), 4.213 (0.61), 4.225 (1.23), 4.238 (0.58), 4.283 (0.64), 4.296 (1.34), 4.308 (0.61), 5.889 (4.18), 6.673 (4.59).
중간체 7A
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00042
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (195 mg, 300 μmol)를 건조 THF (9.6 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (960 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 480 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (23 mg, 150 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 6A, 145 mg, 450 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml) 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 195 mg (69% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 935 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.99), 0.006 (0.67), 1.356 (0.48), 1.446 (16.00), 6.643 (1.46), 7.925 (0.48), 8.200 (0.54), 8.203 (0.52).
중간체 8A
tert-부틸 2-히드록시에틸 부탄디오에이트
Figure pct00043
tert-부틸 2-히드록시에틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 2A, 345 mg, 1.60 mmol)를 아르곤 분위기 하에 에탄올 (35 mL) 중에 용해시켰다. 10% 목탄 상 팔라듐 (84.9 mg, 79.8 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 압력에서 실온에서 30 min 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 규조토의 층 상에서 여과에 의해 제거하고, 용매를 증류시켰다. 347 mg (quant.)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.385 (16.00), 2.450 (0.68), 2.455 (0.60), 2.465 (0.86), 2.467 (0.93), 3.532 (0.41), 3.545 (0.87), 3.558 (0.98), 3.571 (0.47), 4.003 (0.86), 4.016 (1.07), 4.029 (0.77), 4.778 (0.68).
중간체 9A
tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 부탄디오에이트
Figure pct00044
tert-부틸 2-히드록시에틸 부탄디오에이트 (중간체 8A, 170 mg, 779 μmol)를 피리딘 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (100 ㎕, 1.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 재용해시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 - 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하여 189 mg (이론치의 78%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.449 (0.71), 2.455 (0.58), 2.465 (0.79), 2.467 (0.83), 2.516 (0.86), 4.252 (0.57), 4.263 (0.73), 4.269 (0.55), 4.275 (0.87), 4.373 (0.90), 4.378 (0.56), 4.385 (0.74), 4.388 (0.54), 4.395 (0.59), 5.905 (3.70).
중간체 10A
tert-부틸 2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 부탄디오에이트
Figure pct00045
2-클로르-5-{1-[2-클로르-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (258 mg, 397 μmol)를 건조 THF (13 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.3 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 640 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (30 mg, 198 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 부탄디오에이트 (중간체 9A, 185 mg, 595 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml) 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 272 mg (100% 순도, 74% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 923 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.00), 0.008 (0.86), 1.353 (16.00), 1.758 (0.64), 2.073 (0.70), 2.414 (0.92), 2.430 (1.07), 2.459 (0.86), 2.475 (0.91), 2.524 (0.56), 4.184 (0.90), 7.612 (0.44), 7.798 (0.77), 7.826 (0.46), 7.935 (1.11), 8.208 (1.25), 8.444 (1.01), 8.770 (0.84).
중간체 11A
tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00046
2,2-디메틸프로판-1,3-디올 (3.12 g, 30.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.1 mL, 18 mmol)을 DCM (30 ml) 중에 용해시키고, DCM (15 mL) 중의 tert-부틸 (2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (중간체 1A, 1.14 g, 6.00 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 3 부분의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 용액을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 - 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하였다. 1.35 g (98% 순도, 85% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (9.22), 1.469 (16.00), 3.189 (1.31), 3.202 (1.33), 3.929 (2.93), 4.641 (0.79), 6.663 (1.97), 6.676 (1.95).
중간체 12A
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00047
tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 11A, 675 mg, 2.61 mmol)를 피리딘 (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (350 ㎕, 3.9 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 재용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 - 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하였다. 782 mg (98% 순도, 84% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.962 (8.32), 1.470 (16.00), 3.979 (2.70), 4.073 (2.62), 5.891 (3.77), 6.692 (3.31).
중간체 13A
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00048
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (301 mg, 463 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.2 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 600 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (35 mg, 232 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중의 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 12A, 195 mg, 556 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml) 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 303 mg (68% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.54 min; MS (ESIpos): m/z = 963 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.883 (2.25), 1.448 (16.00), 1.464 (0.51), 2.524 (0.93), 3.911 (1.10), 6.656 (1.25), 7.800 (0.60), 7.929 (0.60), 8.203 (0.70), 8.436 (0.53), 8.753 (0.43).
중간체 14A
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트
Figure pct00049
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 12A, 390 mg, 1.11 mmol)를 아르곤 분위기 하에 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 10% 목탄 상 팔라듐 (87.9 mg, 111 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 압력에서 실온에서 40 min 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 규조토의 층 상에서 여과에 의해 제거하고, 용매를 증류시켰다. 385 mg (93% 순도, 92% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.924 (8.41), 1.355 (0.62), 1.378 (16.00), 2.459 (0.44), 2.463 (0.69), 2.470 (0.79), 2.478 (1.07), 2.480 (1.14), 2.515 (0.83), 2.523 (0.76), 3.848 (2.59), 4.021 (2.73), 5.896 (3.77).
중간체 15A
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트
Figure pct00050
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (301 mg, 463 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.2 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 600 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (35 mg, 232 μmol) 및 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트 (중간체 14A, 196 mg, 556 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 90 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml) 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 303 mg (68% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.41 min; MS (ESIpos): m/z = 965 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.62), 0.849 (3.68), 1.352 (16.00), 1.753 (0.56), 2.327 (0.54), 2.442 (0.99), 2.670 (0.56), 3.784 (1.09), 3.866 (0.68), 7.803 (1.05), 7.936 (0.96), 8.213 (1.17), 8.442 (0.88), 8.758 (0.80).
중간체 16A
tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00051
시스-시클로펜탄-1,2-디올 (2.68 g, 26.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.7 mL, 16 mmol)을 DCM (25 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 (2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (중간체 1A, 1.00 g, 5.25 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 농축된 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 3 부분의 MTBE로 추출하였다. 물을 크로마본드(Chromabond) PTS 장치 상에서 여과에 의해 스트리핑하고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 9:1 - 1:1)에 의해 정제하였다. 1.09 g (81% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.469 (16.00), 4.746 (0.91), 4.760 (0.88), 6.680 (1.91), 6.694 (1.92).
중간체 17A
tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00052
tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 16A, 700 mg, 2.73 mmol)를 피리딘 (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (364 ㎕, 4.1 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 중에 붓고, pH를 1M 염산 첨가에 의해 4로 조정하고, 혼합물을 3 부분의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 잔류 물을 크로마본드 PTS 장치 상에서 여과에 의해 스트리핑하고, 용매를 증류시켰다. 표제 화합물 (900 mg, 94% 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.453 (16.00), 1.465 (0.48), 1.820 (0.42), 5.220 (0.43), 5.833 (0.76), 5.849 (1.28), 5.893 (1.30), 5.910 (0.77), 6.626 (3.81).
중간체 18A
tert-부틸 (rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00053
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (475 mg, 732 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.3 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 1.2 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (55 mg, 366 μmol) 및 tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 17A, 383 mg, 1.10 mmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축된 수성 염화암모늄 용액 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 크로마본드 PTS 장치 상으로 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 DCM - DCM / 에틸 아세테이트 1:1)에 의해, 또한 이어서 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 460 mg (100% 순도, 65% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.79 min; MS (ESIneg): m/z = 1005 [M-H+CHOOH]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.66), 0.008 (0.58), 1.437 (16.00), 1.553 (0.48), 1.740 (1.41), 1.958 (0.49), 5.117 (0.49), 6.608 (2.79), 7.590 (0.53), 7.788 (1.06), 7.818 (0.61), 7.935 (1.45), 8.210 (1.58), 8.427 (1.74), 8.739 (0.99).
중간체 19A
tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 부탄디오에이트
Figure pct00054
tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 17A, 450 mg, 1.29 mmol)를 아르곤 분위기 하에 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 10% 목탄 상 팔라듐 (28 mg, 26 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 압력에서 실온에서 16 h 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 규조토의 층 상에서 여과에 의해 제거하고, 용매를 증류시켰다. 430 mg (95% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.474 (0.49), 5.071 (0.45), 5.883 (1.66), 5.891 (1.67).
중간체 20A
tert-부틸 (rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트
Figure pct00055
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (531 mg, 817 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.6 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 1.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (61 mg, 409 μmol) 및 tert-부틸 (rel 1S,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 19A, 430 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축된 수성 염화암모늄 용액 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 크로마본드 PTS 장치 상으로 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 DCM - DCM / 에틸 아세테이트 1:1)에 의해, 또한 이어서 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 520 mg (98% 순도, 64% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 963 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.333 (16.00), 1.356 (4.31), 1.507 (0.70), 1.757 (1.39), 1.898 (0.71), 2.184 (0.44), 2.367 (2.00), 4.885 (0.53), 4.998 (0.61), 7.587 (0.66), 7.608 (0.79), 7.805 (2.03), 7.824 (1.01), 7.937 (2.06), 8.212 (2.29), 8.445 (1.64), 8.756 (1.57).
중간체 21A
tert-부틸 3-[2-(벤질옥시)에톡시]-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00056
tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (CAS RN 25307-76-0, 871 mg, 5.00 mmol)를 THF (25 ml) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.0 mL, THF 중 2.0 M, 6.0 mmol)를 소부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, [(2-아이오도에톡시)메틸]벤젠 (3.93 g, 15.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 16 h 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 DCM - DCM / 에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 305 mg (20% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.054 (9.88), 1.361 (16.00), 3.378 (3.21), 3.541 (3.94), 4.490 (2.46), 7.316 (1.28), 7.321 (1.60), 7.337 (0.52), 7.339 (0.59).
중간체 22A
tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00057
tert-부틸 3-[2-(벤질옥시)에톡시]-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 21A, 303 mg, 982 μmol)를 빙상 아세트산 (15 mL) 중에 용해시키고, 10% 목탄 상 팔라듐 (105 mg, 98.2 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 압력에서 실온에서 3 h 동안 수소화시켰다. 추가 부분의 10% 목탄 상 팔라듐 (105 mg, 98.2 μmol)을 첨가하고, 수소화를 추가의 3 h 동안 계속하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 농축된 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 다시 증발시켰다. 198 mg (92% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.047 (9.81), 1.380 (16.00), 3.362 (3.22), 3.379 (0.40), 3.392 (1.07), 3.405 (0.94), 3.449 (0.48), 3.461 (0.95), 3.475 (0.70), 4.483 (0.45), 4.496 (0.90), 4.509 (0.41).
중간체 23A
tert-부틸 3-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00058
tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 22A, 95 mg, 435 μmol)를 아르곤 분위기 하에 피리딘 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (58 ㎕, 650 μmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중으로 수거하고, 물, 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 - 시클로헥산 에틸 아세테이트 82.5:17.5)에 의해 정제하여 103 mg (이론치의 76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.040 (9.89), 1.374 (16.00), 3.377 (3.16), 3.607 (0.73), 3.615 (0.58), 3.619 (0.81), 3.623 (0.61), 3.630 (0.79), 4.273 (0.79), 4.279 (0.60), 4.284 (0.81), 4.288 (0.62), 4.295 (0.75), 5.893 (4.01).
중간체 24A
tert-부틸 1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-오에이트
Figure pct00059
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (179 mg, 276 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (720 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 331 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (21 mg, 138 μmol) 및 tert-부틸 3-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 23A, 103 mg, 331 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 90 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 DCM - DCM / 에틸 아세테이트 1:1)에 의해, 또한 이어서 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 200 mg (78% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.47 min; MS (ESIpos): m/z = 923 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.22), 0.008 (1.08), 0.997 (11.12), 1.235 (0.47), 1.331 (16.00), 1.754 (1.15), 2.328 (0.74), 2.332 (0.55), 2.366 (0.48), 2.523 (1.67), 2.670 (0.78), 2.710 (0.50), 3.326 (2.99), 3.535 (1.49), 4.113 (0.84), 7.590 (0.68), 7.612 (0.81), 7.780 (1.11), 7.804 (0.91), 7.825 (0.81), 7.936 (1.99), 8.210 (2.27), 8.440 (1.72), 8.763 (1.49).
중간체 25A
4-에톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00060
에탄올 (400 mL) 중의 3,3-디메틸-디히드로푸란-2,5-디온, 70.0 g (0.55 mol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 -50℃에서 헥산으로 연화처리하였다. 침전된 고체를 수집하여 표제 화합물 (60.0 g, 이론치의 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.89 min, MS (ESIpos): m/z = 175 [M+H]+.
중간체 26A
1-tert-부틸 4-에틸 2,2-디메틸숙시네이트
Figure pct00061
4-에톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 (중간체 25A, 110 g, 0.63 mol), 황산마그네슘 (304 g, 2.53 mol), 및 tert-부탄올 (330 mL)을 DCM (2.6 L) 중에 용해시켰다. 황산 (93.0 g (0.95 mol)을 0℃에서 서서히 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 중에 부었다. DCM을 첨가하여 목적한 생성물을 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 70.0 g (37%)의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.26 min, MS (ESIpos): m/z = 253 [M+Na]+.
중간체 27A
4-tert-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산;
Figure pct00062
에탄올 (1.4 L) 및 물 (700 mL) 중의 1-tert-부틸 4-에틸 2,2-디메틸숙시네이트, (중간체 26A, 70.0 g, 0.3 mol)의 용액에, 수산화칼륨 (85.3 g, 1.52 mol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1M 염산 첨가에 의해 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 에테르로 3회 추출하고, 합한 에테르 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (37.0 g, 이론치의 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt =0.36 min, MS (ESIpos): m/z = 201 [M-H]
중간체 28A
1-tert-부틸 4-(2-히드록시에틸) 2,2-디메틸숙시네이트;
Figure pct00063
DMF (1.0 L) 중의 4-tert-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산, (중간체 27A, 35.0 g 173.1 mmol) 및 탄산칼륨, 120 g (0,.87 mol)의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 2-브로모에탄올, 42.90 g (346.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프 (헥산/tert-부틸 메틸 에테르 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (22.6 g, 이론치의 52%)을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.39 min, MS (ESIpos): m/z = 269 [M+Na]+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 1.21 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 2.59 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.11 (t, 2H).
중간체 29A
1-tert-부틸 4-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트
Figure pct00064
1-tert-부틸 4-(2-히드록시에틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 28A, 246 mg, 1.00 mmol)를 아르곤 분위기 하에 피리딘 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (130 ㎕, 1.5 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중으로 수거하고, 물, 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 - 시클로헥산 에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하여 228 mg (66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 30A
1-tert-부틸 4-{2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트
Figure pct00065
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (285 mg, 439 μmol)를 건조 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.4 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 700 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (33 mg, 220 μmol) 및 1-tert-부틸 4-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 29A, 227 mg, 98% 순도, 659 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 90 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 318 mg (100% 순도, 76% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 951 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 0.008 (0.44), 1.098 (10.35), 1.326 (16.00), 1.356 (3.74), 1.756 (0.99), 2.073 (0.53), 2.183 (0.41), 4.168 (1.32), 4.197 (0.89), 7.592 (0.58), 7.611 (0.67), 7.788 (1.00), 7.806 (0.85), 7.827 (0.69), 7.935 (1.73), 8.208 (1.98), 8.438 (1.58), 8.767 (1.29).
중간체 31A
tert-부틸 (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00066
(1S,2S)-시클로펜탄-1,2-디올 (2.68 g, 26.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.7 ml, 16 mmol)을 DCM (25 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 (2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (중간체 1A, 1.00 g, 5.25 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16 h 동안 교반하며 두었다. 이어서, 반응을 농축된 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 3 부분의 MTBE로 추출하였다. 물을 크로마본드 PTS 장치 상에서 여과에 의해 스트리핑하고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 9:1 - 1:1)에 의해 정제하였다. 270 mg (20% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.460 (16.00), 4.957 (0.94), 4.967 (0.91), 6.638 (4.27).
중간체 32A
tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00067
tert-부틸 (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 31A, 275 mg, 1.07 mmol)를 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (190 ㎕, 2.1 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 중에 붓고, pH를 1M 염산 첨가에 의해 4로 조정하고, 혼합물을 3 부분의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 잔류 물을 크로마본드 PTS 장치 상에서 여과에 의해 스트리핑하고, 용매를 증류시켰다. 표제 화합물 (244 mg, 65% 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.464 (16.00), 1.734 (0.55), 1.744 (0.63), 1.753 (0.41), 5.890 (3.40), 6.666 (1.88), 6.677 (1.86).
중간체 33A
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00068
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (199 mg, 308 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (23 mg, 154 μmol) 및 tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 32A, 118 mg, 338 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축된 수성 염화암모늄 용액 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 크로마본드 PTS 장치 상으로 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 DCM - DCM / 에틸 아세테이트 1:1)에 의해, 또한 이어서 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 120 mg (41% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 961 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.66), 1.443 (16.00), 1.681 (0.41), 1.751 (0.43), 2.521 (0.65), 6.621 (1.79), 6.631 (1.85), 7.798 (0.73), 7.929 (0.62), 8.203 (0.66), 8.436 (0.70), 8.761 (0.47).
중간체 34A
tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 부탄디오에이트
Figure pct00069
tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 32A, 130 mg, 373 μmol)를 THF (5 ml) 중에 용해시키고, 10% 목탄 상 팔라듐 (39.7 mg, 10% 순도, 37.3 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주변 압력에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 표제 화합물 (124 mg (95% 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (0.45), 1.383 (16.00), 1.700 (0.43), 1.714 (0.69), 1.721 (0.41), 1.727 (0.58), 2.452 (0.51), 2.456 (0.55), 2.463 (0.86), 2.468 (0.72), 2.483 (0.92), 5.886 (3.56).
중간체 35A
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트
Figure pct00070
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (203 mg, 313 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (813 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 407 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (23 mg, 154 μmol) 및 tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 34A, 120 mg, 344 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축된 수성 염화암모늄 용액 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 크로마본드 PTS 장치 상으로 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 100 mg (33% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 963 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.79), 1.235 (1.58), 1.354 (16.00), 1.650 (0.71), 1.753 (0.79), 1.963 (0.39), 2.424 (1.58), 2.435 (1.50), 4.955 (0.47), 7.586 (0.47), 7.603 (0.55), 7.799 (1.10), 7.819 (0.55), 7.934 (1.34), 8.208 (1.50), 8.211 (1.50), 8.442 (1.10), 8.760 (0.95).
중간체 36A
tert-부틸 2-히드록시에틸 펜탄디오에이트
Figure pct00071
에탄-1,2-디올 (5.3 mL, 96 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (5.0 ml, 29 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 5-클로로-5-옥소펜타노에이트 (CAS RN 2011712-15-3, 1.98 g, 9.58 mmol)의 용액을 아이스 배쓰로의 냉각 하에 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하며 두고, 이어서 물 중에 붓고, 1M 염산으로 pH를 5-6으로 조정하였다. 혼합물을 2 부분의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축된 수성 탄산수소나트륨으로 짧게 세척하고, 크로마본드 PTS 장치로 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 80:20 - 50:50에 의해 정제하여 670 mg (30% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 1.706 (0.61), 1.725 (0.92), 1.743 (0.66), 2.215 (0.78), 2.234 (1.37), 2.252 (0.67), 2.308 (0.75), 2.327 (1.33), 2.345 (0.67), 3.546 (0.79), 3.559 (0.90), 3.572 (0.46), 4.008 (0.83), 4.021 (0.97), 4.034 (0.75), 4.772 (0.78).
중간체 37A
tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 펜탄디오에이트
Figure pct00072
tert-부틸 2-히드록시에틸 펜탄디오에이트 (중간체 36A, 640 mg, 2.76 mmol)를 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (490 ㎕, 5.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1M 염산 중에 붓고, 혼합물을 3 부분의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M 염산, 물 및 농축된 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물 (648 mg, 72% 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.392 (16.00), 1.701 (0.62), 1.720 (1.00), 1.738 (0.77), 2.210 (0.76), 2.229 (1.45), 2.247 (0.80), 2.322 (0.72), 2.340 (1.29), 2.358 (0.66), 4.256 (0.53), 4.267 (0.76), 4.272 (0.57), 4.278 (0.86), 4.383 (0.78), 4.389 (0.50), 4.394 (0.67), 4.405 (0.52), 5.901 (3.42).
중간체 38A
tert-부틸 2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 펜탄디오에이트
Figure pct00073
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (300 mg, 462 μmol)를 건조 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.2 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 600 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (35 mg, 231 μmol) 및 tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 펜탄디오에이트 (중간체 37A, 180 mg, 554 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축된 수성 염화암모늄 용액 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 크로마본드 PTS 장치 상으로 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 155 mg (36% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z =937 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (0.65), 1.369 (16.00), 1.669 (0.42), 1.687 (0.60), 1.705 (0.46), 2.178 (0.46), 2.196 (0.83), 2.215 (0.41), 2.296 (0.54), 4.180 (0.46), 7.934 (0.61), 8.207 (0.68), 8.440 (0.54), 8.767 (0.43).
중간체 39A
1-tert-부틸 1-(2-히드록시에틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00074
1-(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (600 mg, 3.22 mmol)을 DCM (6.0 ml) 중에 용해시키고, 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 옥살산 디클로라이드 (560 ㎕, 6.4 mmol)를 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 기체 방출이 중단될 때까지 반응물을 실온에서 교반하며 두었다. 휘발성 물질을 실온에서 감압 하에 제거하였다. 생성된 산 클로라이드를 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, DCM 중의 에탄-1,2-디올 (1.8 mL, 32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.7 mL, 9.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하며 두고, 이어서 물 중에 붓고, pH를 1M 염산 첨가에 의해 6-6로 조정하였다. 이 혼합물을 2 부분의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 탄산수소나트륨의 농축된 수용액으로 세척하고, 크로마본드 PTS 장치 상으로 통과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 80:20 - 50:50)에 의해 정제하여 450 mg (61% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.252 (0.80), 1.260 (1.68), 1.266 (0.91), 1.281 (0.95), 1.286 (1.65), 1.295 (0.71), 1.408 (16.00), 3.554 (0.44), 3.567 (0.95), 3.580 (1.02), 3.594 (0.46), 4.053 (0.94), 4.066 (1.13), 4.079 (0.81), 4.768 (0.43), 4.781 (0.85).
중간체 40A
1-tert-부틸 1-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00075
1-tert-부틸 1-(2-히드록시에틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 39A, 445 mg, 1.93 mmol)를 피리딘 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (340 ㎕, 3.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1M 염산 중에 붓고, 생성된 혼합물을 3 부분의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M 염산, 물 및 농축된 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물 (648 mg, 72% 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.284 (3.08), 1.288 (2.98), 1.297 (0.63), 1.397 (16.00), 1.420 (1.60), 4.312 (0.60), 4.319 (0.70), 4.322 (0.77), 4.333 (0.97), 4.394 (0.94), 4.398 (0.71), 4.405 (0.74), 4.415 (0.53), 5.911 (3.59).
중간체 41A
1-tert-부틸 1-{2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00076
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (630 mg, 971 μmol)를 건조 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.5 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 1.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (73 mg, 485 μmol) 및 1-tert-부틸 1-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 40A, 470 mg, 1.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 570 mg (63% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 935 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (5.40), 1.324 (0.81), 1.356 (16.00), 1.758 (1.11), 4.235 (2.81), 7.592 (0.58), 7.612 (0.73), 7.791 (1.07), 7.807 (0.95), 7.829 (0.76), 7.935 (1.90), 8.209 (2.10), 8.213 (2.09), 8.443 (1.47), 8.766 (1.30).
중간체 42A
tert-부틸-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00077
시클로헥산-1,4-디올 (시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물, 23.23 g, 200 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.23 mL, 30 mmol)을 THF (100 mL) 중에 현탁시켰다. THF (20 mL) 중의 tert-부틸 (2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (중간체 1A, 1.91 g, 10.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 최종적으로, 반응을 물 첨가에 의해 켄칭시키고, 3 부분의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 - 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:2)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 (1.60 g, 이론치의 59%)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89 min (58 면적%) 및 0.91 min (42 면적%); MS (ESIpos): m/z = 288 [M+NH4]+
중간체 43A
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00078
중간체 42A의 생성물 혼합물 (1.60 g, 5.92 mmol)을 제조용 SFC로 전달하여 부분입체이성질체를 분리하였다. SFC 조건: 컬럼 키라팩(Chirapak) AD-H (SFC) 5 ㎛, 250x30 mm; 용리액: 이산화탄소 / 에탄올 7:3; 압력: 135 bar; 용리액 온도: 38℃, 사이클론 온도 40℃; 유동: 125 mL/min; 210 nm에서 UV 검출.
제1 피크 (Rt = 1.02 min)를 수집하고, 증발시켰다. 이 물질을 DCM 중에 용해시키고, 규조토의 층 상에서 여과하고, 최종적으로 증발시켰다. 수율: 845 mg의 표제 화합물. 순수 트랜스-시클로헥산-1,4-디올로부터 제조된 확실한 (1r,4r)-이성질체 (중간체 44A)와 비교하여 입체화학을 지정하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.467 (16.00), 1.549 (0.57), 1.559 (0.73), 1.580 (0.45), 1.590 (0.58), 4.513 (0.84), 4.523 (0.83), 6.650 (2.12), 6.655 (2.11).
중간체 44A
tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00079
중간체 43A에 기재된 제조용 SFC 분리로부터, 제2 피크 (Rt = 2.09 min)를 수집하였다. 이 물질을 DCM 중에 용해시키고, 규조토의 층 상에서 여과하고, 최종적으로 증발시켰다. 수율: 365 mg의 표제 화합물.
상업적으로 입수가능한 트랜스-1,4-시클로헥산디올 (CAS RN 6995-79-5)을 사용하여 독립적으로 제조된 물질과 비교하여 입체화학을 지정하였다:
트랜스-시클로헥산-1,4-디올 (CAS RN 6995-79-5, 1.00 g, 8.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (900 ㎕, 5.2 mmol)을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, THF (5 mL) 중의 tert-부틸 (2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (중간체 1A, 328 mg, 1.72 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 최종적으로, 반응을 물 첨가에 의해 켄칭시키고, 3 부분의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산 - 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 214 mg (46% 수율)을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+NH4]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.280 (0.56), 1.303 (0.62), 1.417 (0.73), 1.458 (16.00), 1.788 (0.54), 1.795 (0.57), 1.814 (0.49), 1.821 (0.46), 1.879 (0.57), 1.886 (0.55), 1.904 (0.50), 4.567 (1.04), 4.575 (0.91), 4.732 (0.42), 5.750 (0.62), 6.633 (2.89).
중간체 45A
tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00080
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 43A, 210 mg, 777 μmol)를 피리딘 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (100 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 이어서 물 및 3 부분의 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 198 mg (100% 순도, 70% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.466 (16.00), 1.736 (0.43), 1.749 (0.66), 1.758 (0.83), 1.767 (0.71), 1.785 (0.78), 1.796 (0.93), 1.811 (0.60), 5.901 (3.59), 6.675 (4.24).
중간체 46A
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00081
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (275 mg, 424 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.4 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 680 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (32 mg, 212 μmol) 및 tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 45A, 231 mg, 636 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 325 mg (100% 순도, 79% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 975 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.452 (16.00), 1.691 (0.98), 1.762 (0.44), 3.518 (0.87), 6.653 (2.33), 7.802 (0.68), 7.923 (0.57), 8.196 (0.66), 8.453 (0.46), 8.776 (0.42).
중간체 47A
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥실 부탄디오에이트
Figure pct00082
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 43A, 210 mg, 777 μmol)를 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 10% 활성탄 상 팔라듐 (41 mg, 39 μmol)의 존재 하에 주변 압력에서 실온에서 90 min 동안 수소화시켰다. 혼합물을 규조토의 패드 상에서 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물 (167 mg, 79% 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.384 (16.00), 1.504 (0.69), 1.522 (1.45), 2.444 (0.40), 4.477 (0.80), 4.487 (0.80).
중간체 48A
tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 부탄디오에이트
Figure pct00083
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥실 부탄디오에이트 (중간체 47A, 165 mg, 606 μmol)를 피리딘 (7.0 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (58 ㎕, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하였다. 180 mg (100% 순도, 81% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (16.00), 1.664 (0.50), 1.679 (0.78), 1.691 (0.67), 1.702 (0.47), 1.743 (0.47), 1.760 (0.73), 1.772 (0.70), 2.454 (0.42), 2.457 (0.40), 2.461 (0.65), 2.469 (1.10), 2.479 (1.14), 5.894 (3.54).
중간체 49A
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 부탄디오에이트
Figure pct00084
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (267 mg, 411 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.1 ml, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 530 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (31 mg, 206 μmol) 및 tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 48A, 180 mg, 493 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 277 mg (100% 순도, 69% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.30 min; MS (ESIpos): m/z = 977 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (1.04), 1.369 (16.00), 1.633 (0.73), 1.662 (0.71), 1.761 (0.41), 2.442 (0.57), 2.449 (0.90), 2.462 (0.95), 2.470 (0.60), 2.476 (0.50), 7.800 (0.68), 7.934 (0.56), 8.208 (0.62), 8.212 (0.61), 8.448 (0.44), 8.772 (0.42).
중간체 50A
tert-부틸 트랜스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00085
tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 44A, 210 mg, 777 μmol)를 피리딘 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (120 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 237 mg (84% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.463 (16.00), 1.599 (0.86), 1.615 (0.87), 1.981 (0.42), 5.896 (3.73), 6.663 (4.43).
중간체 51A
tert-부틸 트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00086
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 tert-부틸 트랜스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 50A, 136 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 197 mg (이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.49 min; MS (ESIpos): m/z = 975 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.459 (16.00), 1.502 (0.48), 3.392 (0.44), 5.757 (0.95), 6.641 (1.72), 7.804 (0.56), 7.929 (0.58), 8.206 (0.69), 8.461 (0.55), 8.779 (0.53).
중간체 52A
tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00087
tert-부틸 시스-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트 (CAS-RN 931110-79-1, 401 mg, 2.00 mmol)를 피리딘 (6.5 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (300 ㎕, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 478 mg (82% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.397 (16.00), 1.639 (0.63), 1.646 (0.61), 1.654 (0.51), 5.887 (3.63).
중간체 53A
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00088
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 tert-부틸 시스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 52A, 110 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 196 mg (이론치의 87)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.41 min; MS (ESIpos): m/z = 905 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.49), 1.358 (0.50), 1.375 (16.00), 1.395 (0.47), 1.400 (0.55), 1.591 (0.91), 1.605 (0.84), 1.660 (0.56), 1.762 (0.59), 7.813 (0.87), 7.932 (1.04), 8.209 (1.16), 8.452 (0.78), 8.777 (0.76).
중간체 54A
tert-부틸 트랜스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00089
tert-부틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트 (CAS RN 869193-57-7, 401 mg, 2.00 mmol)를 피리딘 (6.5 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (300 ㎕, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 500 mg (85% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.389 (16.00), 1.413 (0.58), 1.429 (1.06), 1.446 (0.66), 1.984 (0.44), 5.881 (3.82).
중간체 55A
tert-부틸 트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00090
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 tert-부틸 트랜스-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 54A, 110 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 191 mg (98% 순도, 이론치의 82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.44 min; MS (ESIpos): m/z = 905 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.129 (0.53), 1.257 (0.72), 1.391 (13.61), 1.407 (2.06), 1.780 (0.74), 1.847 (0.61), 2.564 (16.00), 7.620 (0.48), 7.634 (0.53), 7.806 (0.79), 7.827 (0.56), 7.842 (0.50), 7.957 (1.20), 8.234 (1.26), 8.478 (0.93), 8.801 (0.92).
중간체 56A
tert-부틸 {[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}아세테이트
Figure pct00091
tert-부틸 히드록시아세테이트 (CAS-RN 50595-15-8, 264 mg, 2.00 mmol)를 피리딘 (6.5 mL) 중에 용해시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (300 ㎕, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 430 mg (89% 순도, 85% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.426 (2.11), 1.431 (16.00), 4.688 (3.87), 5.946 (4.12).
중간체 57A
tert-부틸 [({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]아세테이트
Figure pct00092
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 tert-부틸 {[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}아세테이트 (중간체 56A, 84.2 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 의 표제 화합물을 수득하였다. 120 mg (57% 수율)을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.99 min; MS (ESIpos): m/z = 837 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.77), 1.235 (1.70), 1.357 (10.57), 1.364 (16.00), 1.417 (1.30), 1.504 (0.42), 1.767 (1.65), 2.184 (0.68), 4.491 (3.15), 6.872 (0.44), 7.604 (0.89), 7.618 (0.98), 7.782 (1.45), 7.813 (1.01), 7.826 (0.95), 7.939 (2.92), 8.214 (3.08), 8.440 (5.00), 8.760 (1.98).
중간체 58A
tert-부틸 4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}부타노에이트
Figure pct00093
tert-부틸 4-히드록시부타노에이트 (CAS RN 59854-12-5, 250 mg, 1.56 mmol)를 피리딘 (5.1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (240 ㎕, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 263 mg (67% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.400 (16.00), 1.836 (0.69), 1.847 (1.06), 1.859 (0.73), 2.271 (0.87), 2.283 (1.65), 2.295 (0.78), 4.185 (0.85), 4.196 (1.73), 4.207 (0.83), 5.890 (3.93).
중간체 59A
tert-부틸 4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]부타노에이트
Figure pct00094
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (292 mg, 528 μmol)를 건조 THF (16 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.6 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 840 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (5.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (39.5 mg, 264 μmol) 및 tert-부틸 4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}부타노에이트 (중간체 58A, 160 mg, 633 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 231 mg (100% 순도, 57% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.80 min; MS (ESIpos): m/z = 769 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.367 (16.00), 1.754 (1.69), 1.764 (1.54), 2.074 (1.78), 2.204 (0.77), 2.216 (1.32), 2.228 (0.72), 3.824 (7.66), 4.021 (0.65), 7.616 (0.65), 7.629 (0.72), 7.825 (1.06), 7.849 (0.68), 7.863 (0.64), 8.566 (1.34), 8.842 (1.30).
중간체 60A
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00095
tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (CAS RN 25307-76-0, 348 mg, 2.00 mmol)를 피리딘 (7.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (240 ㎕, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 258 mg (48% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.118 (9.71), 1.371 (0.81), 1.378 (16.00), 4.194
중간체 61A
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00096
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드(262 mg, 475 μmol)를 건조 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.5 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 760 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (5.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (35.6 mg, 237 μmol) 및 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 60A, 190 mg, 712 μmol))의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 166 mg (91% 순도, 41% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.02 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.59), -0.008 (3.30), 0.008 (3.41), 1.044 (9.00), 1.095 (2.59), 1.109 (0.96), 1.235 (0.98), 1.306 (1.20), 1.329 (16.00), 1.370 (5.59), 1.379 (2.07), 1.484 (0.42), 1.758 (1.21), 2.524 (1.26), 3.824 (11.37), 4.024 (1.01), 4.069 (0.85), 7.613 (0.75), 7.633 (0.91), 7.826 (1.30), 7.846 (1.05), 7.868 (0.89), 8.560 (1.75), 8.815 (1.78).
중간체 62A
tert-부틸 트랜스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00097
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (203 mg, 368 μmol)를 건조 THF (9 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.1 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 590 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (27.5 mg, 184 μmol) 및 tert-부틸 (1r,4r)-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 50A, 200 mg, 551 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 206 mg (100% 순도, 64% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.12 min; MS (ESIpos): m/z = 879 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.60), 0.008 (0.70), 1.157 (0.55), 1.175 (1.11), 1.193 (0.57), 1.234 (0.40), 1.458 (16.00), 1.504 (0.55), 1.767 (0.41), 1.856 (0.44), 1.988 (2.03), 3.823 (3.34), 4.021 (0.47), 4.039 (0.47), 6.638 (1.73), 7.840 (0.56), 8.579 (0.55), 8.844 (0.53).
중간체 63A
tert-부틸 트랜스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00098
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (315 mg, 569 μmol)를 건조 THF (16 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.8 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 910 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (5.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (42.7mg, 285 μmol) 및 tert-부틸 (1s,4s)-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 52A, 250 mg, 854 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 311 mg (98% 순도, 66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.08 min; MS (ESIpos): m/z = 809 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.357 (1.18), 1.379 (16.00), 1.590 (0.86), 1.767 (0.56), 2.075 (1.06), 3.826 (5.33), 7.612 (0.43), 7.627 (0.48), 7.851 (1.16), 7.861 (0.58), 8.574 (0.95), 8.848 (0.92).
중간체 64A
tert-부틸 트랜스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00099
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (189 mg, 342 μmol)를 건조 THF (11 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.1 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 550 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (25.6 mg, 171 μmol) 및 tert-부틸 (1r,4r)-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 54A, 150 mg, 512 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 201 mg (100% 순도, 73% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.07 min; MS (ESIpos): m/z = 809 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.53), 1.335 (0.85), 1.358 (1.57), 1.370 (16.00), 1.765 (0.75), 1.824 (0.66), 2.075 (6.04), 3.370 (0.40), 3.828 (6.58), 7.623 (0.61), 7.637 (0.71), 7.827 (0.96), 7.850 (0.62), 7.865 (0.59), 8.579 (1.25), 8.847 (1.22).
중간체 65A
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00100
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (228 mg, 413 μmol)를 건조 THF (16 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.3 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 660 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (31.0 mg, 207 μmol) 및 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 6A, 200 mg, 620 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 202 mg (100% 순도, 58% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.85 min; MS (ESIpos): m/z = 783 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.450 (16.00), 1.760 (0.45), 1.926 (0.42), 2.073 (0.68), 3.820 (3.80), 4.138 (0.56), 4.154 (0.67), 6.643 (1.46), 7.830 (0.49), 7.842 (0.41), 8.559 (0.63), 8.835 (0.60).
중간체 66A
tert-부틸 3-히드록시프로필 부탄디오에이트
Figure pct00101
tert-부틸 3-히드록시프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 5A, 450 mg, 1.95 mmol)를 아르곤 분위기 하에 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 10% 목탄 상 팔라듐 (41.6 mg, 39.1 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 압력에서 실온에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 규조토의 층 상에서 여과에 의해 제거하고, 용매를 증류시켰다. 430 mg (95% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.384 (16.00), 1.685 (0.76), 1.701 (1.19), 1.717 (0.80), 2.438 (0.52), 2.440 (0.48), 2.445 (0.66), 2.453 (0.95), 2.454 (1.08), 2.467 (1.04), 2.477 (0.61), 2.484 (0.54), 3.427 (0.41), 3.443 (0.93), 3.456 (0.92), 4.049 (0.78), 4.065 (1.59), 4.082 (0.75), 4.484 (0.42), 4.496 (0.85).
중간체 67A
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로필 부탄디오에이트
Figure pct00102
tert-부틸 3-히드록시프로필 부탄디오에이트 (중간체 66A, 120 mg, 517 μmol)를 피리딘 (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (69 ㎕, 770 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 144 mg (100% 순도, 86% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.09 min; MS (ESIpos): m/z = 151 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 1.931 (0.71), 1.947 (1.08), 1.963 (0.73), 2.450 (0.62), 2.456 (0.65), 2.466 (1.08), 2.482 (1.11), 4.073 (0.74), 4.089 (1.51), 4.105 (0.72), 4.235 (0.76), 4.251 (1.58), 4.267 (0.75), 5.894 (3.71).
중간체 68A
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로필 부탄디오에이트
Figure pct00103
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (159 mg, 287 μmol)를 건조 THF (9 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (900 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 460 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (21.5 mg, 144 μmol) 및 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로필 부탄디오에이트 (중간체 67A, 140 mg, 431 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 196 mg (100% 순도, 81% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.71 min; MS (ESIpos): m/z = 841 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (6.03), 1.045 (6.10), 1.360 (16.00), 1.761 (0.67), 1.842 (0.45), 1.857 (0.64), 1.872 (0.48), 2.086 (2.40), 2.437 (1.36), 2.451 (1.24), 3.757 (0.42), 3.772 (0.56), 3.788 (0.43), 3.821 (5.60), 4.011 (0.50), 4.026 (0.88), 4.042 (0.56), 4.086 (0.65), 7.635 (0.47), 7.832 (0.72), 7.843 (0.60), 7.865 (0.43), 8.563 (0.91), 8.837 (0.91).
중간체 69A
1-tert-부틸 1-{2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00104
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (171 mg, 310 μmol)를 건조 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (910 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 500 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (3.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (27.9 mg, 186 μmol) 및 1-tert-부틸 1-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 40A, 150 mg, 465 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 180 mg (86% 순도, 60% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.77 min; MS (ESIpos): m/z = 783 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.80), 1.175 (1.60), 1.193 (0.88), 1.249 (6.35), 1.358 (16.00), 1.760 (1.22), 1.988 (2.93), 2.073 (1.87), 3.820 (11.25), 4.021 (0.72), 4.038 (0.73), 4.236 (3.37), 7.614 (0.71), 7.636 (0.88), 7.831 (1.26), 7.849 (0.99), 7.871 (0.84), 8.561 (1.70), 8.834 (1.60).
중간체 70A
tert-부틸 2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 펜탄디오에이트
Figure pct00105
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (238 mg, 431 μmol)를 건조 THF (12 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.4 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 690 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (32.3 mg, 216 μmol) 및 tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 펜탄디오에이트 (중간체 37A, 210 mg, 647 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 201 mg (66% 순도, 37% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.75 min; MS (ESIpos): m/z = 785 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.373 (16.00), 1.668 (0.43), 1.687 (0.62), 1.705 (0.49), 1.761 (0.42), 2.180 (0.44), 2.198 (0.82), 2.216 (0.44), 2.295 (0.59), 3.821 (3.64), 4.177 (0.53), 7.834 (0.44), 8.559 (0.60), 8.836 (0.55).
중간체 71A
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트
Figure pct00106
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (261 mg, 472 μmol)를 건조 THF (12 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.4 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 760 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (35.4 mg, 236 μmol) 및 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트 (중간체 14A, 250 mg, 709 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 349 mg (100% 순도, 85% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.98 min; MS (ESIpos): m/z = 868 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (1.90), 1.175 (0.72), 1.355 (7.00), 1.988 (1.27), 2.444 (0.47), 2.466 (0.44), 2.523 (0.41), 3.318 (16.00), 3.321 (15.00), 3.785 (0.54), 3.822 (2.61), 7.842 (0.55).
중간체 72A
tert-부틸 [({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]아세테이트
Figure pct00107
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (246 mg, 445 μmol)를 건조 THF (13 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.8 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 710 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (4.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (33.4 mg, 223 μmol) 및 tert-부틸 {[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}아세테이트 (중간체 56A, 150 mg, 668 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 230 mg (100% 순도, 70% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.65 min; MS (ESIpos): m/z = 685 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.365 (16.00), 1.430 (1.20), 1.772 (1.41), 2.075 (0.41), 3.295 (0.63), 3.823 (13.60), 4.502 (3.21), 7.628 (0.89), 7.642 (0.99), 7.825 (1.45), 7.855 (0.91), 7.868 (0.87), 8.558 (3.53), 8.829 (2.26).
중간체 73A
1-tert-부틸 1-메틸 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00108
N,N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중의 tert-부틸 메틸 말로네이트 (CAS-RN: 42726-73-8, 35.00 g, 200.92 mmol)의 용액에, 1-브로모-2-클로로에탄 (40 ml, 401.84 mmol), 탄산칼륨 (69.42 g, 502.30 mmol) 및 1-부틸-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 테트라플루오로보레이트 (11.15 g, 50.32 mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 48 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (800 ml)로 희석하고 디에틸 에테르 (800 mL 3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (800 mL) 및 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 40 g (60% 순도, 60% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.54), 1.260 (0.47), 1.271 (2.24), 1.278 (2.26), 1.289 (0.47), 1.369 (0.41), 1.379 (0.40), 1.398 (16.00), 1.408 (13.59), 1.989 (1.01), 2.891 (0.41), 3.387 (2.76), 3.639 (4.45), 3.652 (5.98).
중간체 74A
1-(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00109
테트라히드로푸란 (200 mL), 메탄올 (100 ml) 및 물 (100 mL)의 혼합물 중의 1-tert-부틸 1-메틸 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 73A, 40.00 g, 119.86 mmol)의 용액에, 수산화리튬 일수화물 (10.06 g, 239.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 대부분의 용매를 진공 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물 (200 ml)로 희석하고 디에틸 에테르 (200 mL 3회)로 추출하였다. 빙냉 6 M 염산으로 수성 층을 pH 2-3으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2.0 L 3회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 감압 하에 농축시켜 12.00 g (95% 순도, 51% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (0.43), 1.213 (1.95), 1.223 (2.00), 1.233 (0.52), 1.397 (16.00).
중간체 75A
tert-부틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00110
테트라히드로푸란 (160 mL) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (중간체 74A, 12.80 g, 68.74 mmol), 및 트리에틸아민 (13.91 g, 137.48 mmol)의 용액에, 이소부틸 클로로포르메이트 (11.74 g, 85.93 mmol)를 0℃에서 교반하며 적가하였다. 교반을 1 h 동안 유지하고, 이어서 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 세척하였다. 여액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 1-메틸-2-피롤리디논 (20 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (5.20 g, 137.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 에테르 (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 ml), 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (120 g, 용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 20:1)에 의해 정제하여 6.50 g (95% 순도, 52% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.92), 0.794 (1.35), 0.805 (0.61), 0.911 (0.57), 0.922 (1.34), 0.931 (0.88), 0.945 (0.40), 1.375 (16.00), 1.398 (0.50), 3.502 (1.55), 3.521 (1.64), 4.499 (0.48), 4.518 (1.00), 4.538 (0.48), 5.760 (0.80).
중간체 76A
tert-부틸 2-({[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}메틸)-2-메틸부타노에이트
Figure pct00111
tert-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸부타노에이트 (중간체 75A, 377 mg, 2.00 mmol)를 피리딘 (6.5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (300 ㎕, 3.0 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 / 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 440 mg (100% 순도, 78% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.985 (0.51), 0.992 (1.36), 0.997 (1.36), 1.004 (0.54), 1.129 (0.63), 1.135 (1.42), 1.140 (1.22), 1.147 (0.40), 1.374 (16.00), 4.290 (3.28), 5.905 (3.83)
중간체 77A
tert-부틸 1-{[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]메틸}시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00112
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (278 mg, 504 μmol)를 건조 THF (16 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.6 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 810 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (5.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (37.7 mg, 236 μmol) 및 tert-부틸 2-({[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}메틸)-2-메틸부타노에이트 (중간체 76A, 200 mg, 756 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 213 mg (100% 순도, 54% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.87 min; MS (ESIpos): m/z = 781 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.913 (1.97), 1.085 (2.09), 1.235 (0.58), 1.318 (16.00), 1.368 (1.19), 1.761 (1.15), 2.075 (1.55), 3.374 (1.26), 3.824 (11.32), 4.118 (0.50), 4.154 (0.54), 7.619 (0.89), 7.633 (1.03), 7.844 (1.57), 7.852 (1.19), 7.866 (0.95), 8.568 (1.94), 8.838 (1.81).
중간체 78A
tert-부틸 트랜스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00113
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (120 mg, 217 μmol)를 건조 THF (7 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 350 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨(19.5 mg, 130 μmol) 및 tert-부틸 (1S,4S)-4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 45A, 118 mg, 326 μmol))의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 120 mg (100% 순도, 63% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.07 min; MS (ESIpos): m/z = 879 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.60), -0.008 (1.01), 0.008 (1.09), 1.234 (1.46), 1.356 (0.79), 1.457 (16.00), 1.685 (1.04), 1.767 (0.57), 2.073 (4.31), 2.086 (0.45), 3.816 (3.69), 6.652 (1.84), 7.843 (0.62), 8.572 (0.58), 8.847 (0.56).
중간체 79A
tert-부틸 2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 부탄디오에이트
Figure pct00114
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (111 mg, 200 μmol)를 건조 THF (6 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (640 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 320 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨 (18 mg, 120 μmol) 및 tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 부탄디오에이트 (중간체 9A, 93 mg, 300 μmol))의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 132 mg (100% 순도, 80% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.75 min; MS (ESIpos): m/z = 827 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 0.008 (0.50), 1.235 (0.40), 1.356 (16.00), 1.385 (0.59), 1.763 (0.67), 2.416 (0.87), 2.431 (1.09), 2.459 (0.91), 2.474 (0.91), 3.441 (1.82), 4.184 (0.96), 4.212 (0.65), 7.615 (0.40), 7.636 (0.50), 7.838 (0.79), 7.868 (0.47), 8.562 (1.02), 8.837 (0.97).
중간체 80A
tert-부틸 2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00115
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (75.0 mg, 136 μmol)를 건조 THF (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (400 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 220 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.0 mL) 중의 아이오딘화나트륨(10.2 mg, 67.8 μmol) 및 tert-부틸 2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 3A, 62.8 mg, 204 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 75.7 mg (100% 순도, 68% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.85 min; MS (ESIpos): m/z = 825 [M+H]+
중간체 81A
tert-부틸 1-{[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]메틸}시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00116
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (18.7 mg, 125 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 2-({[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}메틸)-2-메틸부타노에이트 (중간체 76A, 105 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 205 mg (100% 순도, 93% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.25 min; MS (ESIneg): m/z = 920 [M-H]-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.913 (1.92), 1.078 (2.08), 1.162 (1.60), 1.176 (3.19), 1.190 (1.66), 1.234 (0.56), 1.313 (16.00), 1.357 (4.37), 1.757 (1.28), 1.990 (5.95), 2.185 (0.49), 4.009 (0.50), 4.023 (1.43), 4.038 (1.42), 4.052 (0.51), 4.120 (0.57), 4.150 (0.59), 7.596 (0.82), 7.612 (0.98), 7.809 (2.54), 7.826 (0.98), 7.943 (2.24), 8.220 (2.52), 8.454 (2.00), 8.772 (1.80).
중간체 82A
tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로파노에이트
Figure pct00117
tert-부틸 3-히드록시프로파노에이트 (CAS-RN: 59854-11-4, 590 ㎕, 4.0 mmol)를 피리딘 (13.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (610 ㎕, 6.0 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 / 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 768 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.402 (16.00), 2.619 (0.78), 2.631 (1.48), 2.643 (0.80), 4.337 (0.80), 4.349 (1.48), 4.361 (0.77), 5.897 (3.97).
중간체 83A
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로파노에이트
Figure pct00118
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (18.7 mg, 125 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로파노에이트 (중간체 82A, 89.5 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 198 mg (100% 순도, 93% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.10 min; MS (ESIneg): m/z = 849 [M-H]-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.54), 1.360 (16.00), 1.757 (1.05), 2.077 (0.83), 2.184 (0.45), 2.524 (0.86), 4.181 (0.62), 7.596 (0.68), 7.613 (0.79), 7.785 (1.08), 7.813 (0.76), 7.830 (0.70), 7.942 (1.84), 8.217 (2.09), 8.220 (2.05), 8.451 (1.54), 8.771 (1.42).
중간체 84A
tert-부틸 4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]부타노에이트
Figure pct00119
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (18.7 mg, 125 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 4-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}부타노에이트 (중간체 58A, 94.8 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 196 mg (100% 순도, 91% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.19 min; MS (ESIpos): m/z = 865 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.53), 1.365 (16.00), 1.756 (1.66), 2.202 (0.65), 2.216 (1.11), 2.231 (0.61), 4.023 (0.62), 7.592 (0.54), 7.609 (0.63), 7.789 (0.91), 7.807 (0.65), 7.823 (0.56), 7.941 (1.34), 8.216 (1.50), 8.451 (1.18), 8.779 (1.11).
중간체 85A
tert-부틸 (1R,2R)-2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트
Figure pct00120
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (105 mg, 190 μmol)를 건조 THF (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (600 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 300 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (14.2 mg, 95 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2R)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 34A, 100 mg, 285 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 87.1 mg (95% 순도, 50% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.05 min; MS (ESIpos): m/z = 867 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.45), 1.357 (16.00), 1.382 (0.41), 1.655 (0.49), 1.757 (0.55), 2.085 (4.91), 2.183 (0.77), 2.423 (1.20), 2.438 (0.96), 2.500 (11.24), 3.821 (5.47), 5.746 (3.10), 6.871 (0.49), 7.832 (0.60), 7.843 (0.47), 8.556 (0.70), 8.826 (0.67).
중간체 86A
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00121
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (210 mg, 380 μmol)를 건조 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (900 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 600 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (28.5 mg, 190 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 12A, 200 mg, 570 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 295 mg (100% 순도, 89% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.12 min; MS (ESIpos): m/z = 811 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.93), 0.008 (1.01), 0.887 (2.51), 1.356 (1.22), 1.453 (16.00), 2.073 (5.27), 3.438 (1.10), 3.821 (3.53), 3.911 (1.18), 6.654 (1.00), 7.840 (0.73), 8.556 (0.55), 8.828 (0.50).
중간체 87A
1-tert-부틸 4-{2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트
Figure pct00122
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (97.9 mg, 177 μmol)를 건조 THF (5.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (560 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 280 μmol)를 적가하고, -45℃에서 30 min 동안 첨가하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (13.3 mg, 88.6 μmol) 및 THF (2.0 mL) 중의 1-tert-부틸 4-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 29A, 90.0 mg, 266 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1-tert-부틸 4-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 29A, 30.0 mg, 88.7 μmol)을 첨가하고, 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 56.2 mg (100% 순도, 37% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.93 min; MS (ESIpos): m/z = 855 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.143 (2.13), 1.228 (2.13), 1.239 (3.20), 1.912 (4.27), 2.392 (3.20), 2.430 (5.33), 2.619 (3.20), 2.660 (5.33), 3.338 (4.27), 3.353 (5.33), 3.362 (3.20), 3.388 (16.00), 3.494 (14.93), 3.512 (6.40), 7.023 (2.13), 7.108 (2.13), 7.193 (2.13).
중간체 88A
벤질 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00123
벤질 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (CAS-RN: 17701-61-0,417 mg, 2.00 mmol)를 피리딘 (7.5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (270 ㎕, 3.0 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 / 에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하여 230 mg (100% 순도, 38% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.53), 0.008 (0.63), 1.195 (16.00), 4.263 (5.41), 5.122 (4.61), 5.875 (6.25), 7.322 (1.17), 7.340 (2.99), 7.360 (1.79), 7.375 (1.15).
중간체 89A
벤질 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00124
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (331 mg, 510 μmol)를 건조 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.6 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 820 μmol)를 적가하고, -45℃에서 30 min 동안 첨가하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (38.2 mg, 255 μmol) 및 THF (2 ml) 중의 벤질 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 88A, 230 mg, 765 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 90 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 435 mg (99% 순도, 92% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 913 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.58), 0.008 (2.47), 1.122 (16.00), 1.157 (2.02), 1.175 (2.57), 1.193 (1.74), 1.235 (1.44), 1.356 (3.95), 1.490 (0.69), 1.644 (0.62), 1.754 (2.39), 1.988 (2.13), 2.184 (0.50), 2.328 (0.69), 2.524 (2.36), 2.670 (0.76), 4.021 (0.56), 4.039 (0.62), 4.098 (2.12), 5.070 (6.65), 5.240 (0.53), 5.374 (0.55), 7.301 (7.10), 7.313 (5.22), 7.328 (3.15), 7.579 (1.35), 7.600 (1.58), 7.772 (2.32), 7.800 (1.93), 7.820 (1.60), 7.934 (3.98), 8.206 (4.50), 8.422 (4.34), 8.704 (4.44).
중간체 90A
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00125
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (87.1 mg, 157 μmol)를 건조 THF (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (600 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 250 μmol)를 적가하고, -45℃에서 30 min 동안 첨가하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (11.8 mg, 78.7 μmol) 및 THF (2.0 ml) 중의 tert-부틸 (1S,2S)-2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 32A, 82.4 mg, 236 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 57.6 mg (42% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.19 min; MS (ESIpos): m/z = 809 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.41), 0.008 (0.46), 1.235 (0.76), 1.356 (3.04), 1.447 (16.00), 1.462 (1.49), 1.675 (0.48), 1.759 (0.52), 2.183 (0.41), 3.820 (4.01), 5.754 (4.57), 6.622 (0.82), 6.632 (0.97), 7.839 (0.85), 8.557 (0.59), 8.831 (0.57).
중간체 91A
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로파노에이트
Figure pct00126
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (276 mg, 500 μmol)를 건조 THF (12.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.6 mL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 800 μmol)를 적가하고, -45℃에서 30 min 동안 첨가하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (37.5 mg, 250 μmol) 및 THF (4 ml) 중의 tert-부틸 3-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}프로파노에이트 (중간체 82A, 179 mg, 750 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 254 mg (100% 순도, 67% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.70 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.365 (16.00), 1.758 (1.31), 2.071 (4.24), 3.822 (11.81), 4.183 (0.88), 7.616 (0.74), 7.630 (0.85), 7.818 (1.23), 7.854 (0.94), 7.868 (0.93), 8.556 (1.65), 8.827 (1.62).
중간체 92A
tert-부틸 1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-오에이트
Figure pct00127
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (138 mg, 250 μmol)를 건조 THF (5.5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 배쓰 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (650 ㎕, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 330 μmol)를 적가하고, -45℃에서 30 min 동안 첨가하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (18.7 mg, 125 μmol) 및 THF (2.0 ml) 중의 tert-부틸 3-(2-{[(클로로메톡시)카르보닐]옥시}에톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 23A, 93.2 mg, 300 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 110 mg (100% 순도, 53% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.15 min; MS (ESIpos): m/z = 771 [M+H-C4H8]++
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.68), 1.001 (10.40), 1.041 (2.96), 1.043 (3.10), 1.236 (0.57), 1.335 (16.00), 1.357 (6.04), 1.374 (4.82), 1.376 (3.88), 1.755 (1.20), 2.183 (0.59), 2.515 (0.76), 2.518 (0.74), 2.521 (0.68), 3.267 (0.76), 3.271 (0.48), 3.329 (3.16), 3.359 (0.65), 3.369 (0.78), 3.376 (0.59), 3.537 (1.72), 3.819 (14.82), 4.113 (0.87), 5.247 (0.59), 7.614 (0.74), 7.628 (0.87), 7.815 (1.24), 7.850 (0.87), 7.863 (0.83), 8.552 (1.72), 8.826 (1.63).
본 발명에 따른 실시예 화합물의 합성
실시예 화합물 1
(11E)-1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데스-11-엔-13-산
Figure pct00128
tert-부틸 2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]에틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 4A, 105 mg, 114 μmol)를 DCM 중 30% TFA (11 ml) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 45 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해, 또한 최종적으로 시클로헥산, 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 4:1, 에틸 아세테이트 및 최종적으로 에틸 아세테이트 / 메탄올 10:1로 연속 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 56 mg (이론치의 57%)의 수율로 단리하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 865 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.74), -0.008 (16.00), 0.008 (11.78), 0.146 (1.48), 0.853 (0.63), 1.183 (0.78), 1.235 (3.59), 1.259 (1.56), 1.298 (0.78), 1.337 (0.81), 1.352 (0.85), 1.504 (1.96), 1.643 (1.89), 1.756 (6.78), 2.328 (1.41), 2.367 (1.07), 2.670 (1.44), 2.710 (0.96), 4.311 (11.48), 5.273 (1.44), 5.409 (1.48), 6.621 (1.48), 6.661 (10.11), 6.675 (13.67), 6.715 (2.04), 7.583 (3.30), 7.603 (4.07), 7.799 (9.78), 7.823 (4.70), 7.928 (11.37), 8.204 (11.96), 8.441 (10.78), 8.764 (7.52), 11.201 (0.52), 13.223 (1.63).
실시예 화합물 2
(12E)-1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데스-12-엔-14-산
Figure pct00129
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 7A, 60.0 mg, 64.1 μmol)를 DCM 중 30% TFA (3.0 ml) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 38.0 mg (64% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.34 min; MS (ESIpos): m/z = 879 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.56), 1.235 (1.78), 1.490 (2.29), 1.655 (1.95), 1.756 (8.08), 1.930 (7.19), 2.363 (1.39), 2.637 (1.28), 4.123 (6.58), 4.159 (10.37), 5.254 (1.56), 5.405 (1.67), 6.638 (1.90), 6.670 (15.33), 6.679 (16.00), 6.710 (2.01), 7.589 (4.40), 7.605 (5.24), 7.790 (8.59), 7.803 (6.63), 7.820 (5.30), 7.927 (13.60), 8.201 (15.00), 8.443 (10.98), 8.766 (9.59), 13.209 (0.78).
실시예 화합물 3
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데칸-13-산
Figure pct00130
tert-부틸 2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸 부탄디오에이트 (중간체 10A, 100 mg, 108 μmol)를 DCM 중 30% TFA (5.0 ml) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 78.0 mg (95% 순도, 79% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.20 min; MS (ESIpos): m/z = 867 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.022 (0.86), -0.008 (3.63), 0.008 (2.88), 1.235 (1.93), 1.513 (2.33), 1.647 (2.07), 1.761 (8.31), 2.323 (0.89), 2.328 (1.12), 2.367 (1.10), 2.441 (11.63), 2.454 (15.22), 2.473 (12.55), 2.670 (1.10), 2.710 (0.99), 3.540 (1.05), 3.552 (0.99), 3.566 (0.78), 4.018 (0.47), 4.030 (0.44), 4.183 (11.61), 4.363 (0.89), 5.279 (1.65), 5.403 (1.75), 7.556 (0.44), 7.592 (4.26), 7.612 (5.25), 7.758 (0.84), 7.801 (11.92), 7.824 (5.73), 7.936 (14.56), 8.209 (16.00), 8.213 (15.61), 8.446 (12.94), 8.770 (10.75), 12.198 (0.81).
실시예 화합물 4
(12E)-1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-8,8-디메틸-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데스-12-엔-14-산
Figure pct00131
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 13A, 298 mg, 309 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 25 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 204 mg (100% 순도, 73% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.60 min; MS (ESIpos): m/z = 907 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.25), 0.888 (16.00), 1.235 (0.89), 1.751 (2.55), 2.073 (13.35), 2.328 (1.35), 2.367 (0.82), 2.670 (1.53), 2.710 (0.97), 3.915 (7.86), 5.399 (0.64), 6.688 (12.63), 7.577 (1.40), 7.599 (1.79), 7.800 (3.96), 7.930 (4.29), 8.203 (5.10), 8.439 (4.13), 8.753 (3.27), 13.206 (1.89).
실시예 화합물 5
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-8,8-디메틸-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-산
Figure pct00132
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트 (중간체 15A, 325 mg, 337 μmol)를 DCM 중 30% TFA (16 ml) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 237 mg (77% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.54 min; MS (ESIpos): m/z = 909 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.76), 0.008 (1.95), 0.848 (16.00), 1.234 (0.49), 1.501 (0.70), 1.757 (2.59), 2.073 (8.11), 2.328 (1.65), 2.366 (1.08), 2.463 (4.81), 2.670 (1.68), 2.710 (1.05), 3.784 (4.59), 3.867 (2.84), 5.404 (0.59), 7.585 (1.35), 7.606 (1.62), 7.803 (4.27), 7.938 (4.38), 8.210 (5.05), 8.443 (3.68), 8.760 (3.19), 12.197 (2.14).
실시예 화합물 6
(2E)-4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00133
tert-부틸 (rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 18A, 455 mg, 473 μmol)를 DCM (10 ml) 중에 용해시키고, TFA (1.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 135 mg (100% 순도, 32% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 905 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.30), 0.008 (3.38), 0.146 (0.39), 1.029 (0.75), 1.235 (1.80), 1.459 (3.38), 1.547 (4.12), 1.742 (13.68), 1.958 (4.30), 2.073 (1.10), 2.328 (1.36), 2.367 (1.71), 2.524 (4.08), 2.671 (1.36), 2.711 (1.58), 4.944 (3.59), 5.110 (4.82), 5.244 (1.75), 6.632 (10.43), 7.568 (4.34), 7.587 (5.35), 7.790 (15.30), 7.810 (6.44), 7.934 (14.73), 8.209 (16.00), 8.432 (15.39), 8.741 (9.60), 13.189 (2.81).
실시예 화합물 7
4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부탄산
Figure pct00134
tert-부틸 (rel 1R,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 20A, 515 mg, 534 μmol)를 DCM (10 ml) 중에 용해시키고, TFA (2.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 20 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 300 mg (98% 순도, 61% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 907 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.23), 0.008 (1.36), 1.218 (1.44), 1.235 (0.94), 1.283 (3.94), 1.509 (4.09), 1.628 (4.47), 1.693 (5.07), 1.758 (8.98), 1.908 (4.09), 2.074 (2.64), 2.671 (0.76), 2.711 (0.65), 4.874 (2.93), 4.996 (3.70), 5.277 (1.31), 7.588 (4.05), 7.609 (5.11), 7.802 (12.66), 7.820 (6.24), 7.936 (13.33), 8.211 (14.70), 8.405 (0.96), 8.444 (11.48), 8.759 (9.61), 12.165 (16.00).
실시예 화합물 8
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-산
Figure pct00135
tert-부틸 1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-오에이트 (중간체 24A, 195 mg, 211 μmol)를 DCM 중 30% TFA (10 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 5 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 주변 온도에서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 152 mg (83% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.57 min; MS (ESIpos): m/z = 867 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.027 (5.86), 1.758 (0.71), 3.340 (16.00), 3.360 (2.50), 3.546 (0.85), 4.115 (0.46), 7.611 (0.45), 7.794 (0.72), 7.802 (0.70), 7.824 (0.46), 7.937 (1.16), 8.213 (1.28), 8.444 (1.07), 8.768 (0.88).
실시예 화합물 9
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-12,12-디메틸-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데칸-13-산
Figure pct00136
1-tert-부틸 4-{2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 30A, 310 mg, 100% 순도, 326 μmol)를 DCM 중 30% TFA (16 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 207 mg (71% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.43 min; MS (ESIpos): m/z = 895 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.63), -0.007 (7.27), 0.006 (4.39), 0.116 (0.58), 1.127 (16.00), 1.168 (1.12), 1.512 (0.48), 1.660 (0.43), 1.760 (1.88), 2.362 (0.42), 2.636 (0.45), 3.541 (1.40), 4.157 (2.46), 4.200 (1.25), 7.593 (1.01), 7.609 (1.16), 7.793 (1.88), 7.805 (1.58), 7.822 (1.24), 7.935 (3.31), 8.208 (3.72), 8.441 (2.73), 8.769 (2.32).
실시예 화합물 10
(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00137
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 33A, 120 mg, 125 μmol)를 DCM (5.0 ml) 중에 용해시키고, TFA (480 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 480 ㎕의 TFA를 첨가하고, 교반을 45 min 동안 계속하였다. 용매를 실온에서 진공 하에 증류시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 58.0 mg (51% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 905 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.27), -0.008 (9.64), 0.008 (10.30), 0.146 (1.15), 1.141 (1.33), 1.235 (2.85), 1.465 (2.61), 1.501 (2.30), 1.673 (8.42), 1.754 (9.70), 2.025 (4.55), 2.328 (1.70), 2.367 (2.36), 2.670 (1.64), 2.710 (2.36), 4.883 (3.33), 5.067 (4.30), 5.277 (1.45), 5.384 (1.39), 6.583 (5.09), 6.622 (13.39), 6.669 (16.00), 6.709 (6.00), 7.583 (4.00), 7.603 (4.97), 7.799 (14.30), 7.820 (5.82), 7.931 (12.73), 8.204 (13.94), 8.442 (13.33), 8.762 (9.27), 13.231 (1.45).
실시예 화합물 11
4-({(1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부탄산
Figure pct00138
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 35A, 100 mg, 104 μmol)를 DCM (5.0 ml) 중에 용해시키고, TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 실온에서 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 66 mg (70% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 907 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.67), 0.008 (3.56), 1.235 (0.89), 1.567 (2.67), 1.646 (4.44), 1.755 (4.44), 1.953 (2.67), 2.330 (1.78), 2.368 (2.67), 2.445 (16.00), 2.672 (1.78), 2.712 (1.78), 3.071 (0.89), 3.105 (0.89), 3.229 (1.78), 3.489 (0.89), 3.643 (0.89), 3.664 (0.89), 4.279 (0.89), 4.791 (1.78), 4.955 (2.67), 5.389 (0.89), 7.585 (2.67), 7.606 (2.67), 7.799 (6.22), 7.823 (2.67), 7.936 (7.11), 8.209 (8.00), 8.442 (6.22), 8.759 (5.33).
실시예 화합물 12
1-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-산
Figure pct00139
tert-부틸 2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸 펜탄디오에이트 (중간체 38A, 150 mg, 160 μmol)를 DCM (5.0 ml) 중에 용해시키고, TFA (2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 실온에서 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 79 mg (56% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 881 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.83), 0.008 (6.71), 0.146 (0.91), 1.044 (0.61), 1.235 (1.59), 1.508 (2.69), 1.681 (9.25), 1.699 (12.06), 1.718 (9.78), 1.756 (7.51), 2.073 (4.51), 2.203 (8.87), 2.221 (16.00), 2.240 (7.85), 2.293 (6.10), 2.311 (10.65), 2.328 (7.70), 2.366 (1.97), 2.670 (1.97), 2.709 (1.67), 3.409 (8.80), 4.177 (9.52), 4.216 (6.26), 4.590 (0.76), 5.175 (1.21), 5.272 (1.52), 5.404 (1.71), 7.557 (1.25), 7.588 (4.09), 7.608 (5.04), 7.757 (2.35), 7.794 (8.95), 7.823 (5.12), 7.935 (13.95), 8.209 (15.32), 8.442 (11.79), 8.767 (9.21), 12.058 (1.97).
실시예 화합물 13
1-[10-(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}페닐)-9-(1-시아노시클로프로필)-6,10-디옥소-2,5,7-트리옥사-9-아자데카난-1-오일]시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00140
1-tert-부틸 1-{2-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 41 A, 570 mg, 609 μmol)를 DCM (10 ml) 중에 용해시키고, TFA (2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 실온에서 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛, 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 아세토니트릴-물 구배, 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 365 mg (66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 879 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.280 (16.00), 1.505 (0.86), 1.648 (0.73), 1.762 (2.91), 2.073 (0.50), 2.328 (0.52), 2.670 (0.53), 4.226 (6.88), 5.277 (0.61), 5.395 (0.64), 7.591 (1.44), 7.611 (1.82), 7.802 (3.23), 7.826 (1.95), 7.936 (5.09), 8.212 (5.51), 8.446 (4.38), 8.767 (3.48), 12.780 (0.99).
실시예 화합물 14
(2E)-4-({시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00141
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 46A, 320 mg, 328 μmol)를 DCM 중 30% TFA (16 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 25 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 215 mg (71% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.57 min; MS (ESIpos): m/z = 919 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.46), 0.008 (3.26), 1.234 (0.64), 1.697 (11.46), 1.764 (4.98), 2.073 (1.23), 2.328 (2.39), 2.366 (1.39), 2.670 (2.23), 2.710 (1.35), 3.472 (14.21), 4.595 (1.71), 4.850 (2.19), 5.261 (0.84), 6.643 (0.88), 6.683 (16.00), 6.688 (15.20), 6.727 (0.84), 7.593 (2.11), 7.614 (2.43), 7.802 (7.68), 7.821 (3.18), 7.924 (6.29), 8.196 (7.44), 8.452 (5.13), 8.775 (4.74), 13.181 (0.64).
실시예 화합물 15
4-({시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부탄산
Figure pct00142
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노] 메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 부탄디오에이트 (중간체 49A, 273 mg, 279 μmol)를 DCM 중 30% TFA (14 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 255 mg (99% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.50 min; MS (ESIpos): m/z = 921 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (5.28), 0.008 (4.78), 0.146 (0.62), 1.234 (0.45), 1.505 (1.28), 1.663 (9.81), 1.762 (5.48), 2.073 (2.23), 2.323 (2.10), 2.327 (2.89), 2.332 (2.23), 2.366 (1.20), 2.443 (2.27), 2.467 (15.05), 2.473 (16.00), 2.523 (8.99), 2.665 (2.47), 2.670 (3.34), 2.674 (2.52), 2.710 (1.40), 4.566 (2.02), 4.725 (2.72), 5.262 (0.91), 5.410 (0.95), 7.592 (2.27), 7.614 (2.76), 7.801 (8.74), 7.820 (3.59), 7.937 (7.55), 8.210 (8.29), 8.214 (8.29), 8.451 (6.06), 8.773 (5.65), 12.184 (1.36).
실시예 화합물 16
(2E)-4-({트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00143
tert-부틸 트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 51A, 192 mg, 197 μmol)를 DCM 중 30% TFA (19 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 133 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.56 min; MS (ESIpos): m/z = 919 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (3.06), 0.006 (2.21), 1.234 (0.72), 1.511 (9.00), 1.654 (2.19), 1.766 (7.12), 1.860 (7.44), 2.365 (0.55), 2.639 (0.54), 4.561 (3.25), 4.806 (3.40), 5.262 (1.65), 5.408 (1.74), 6.636 (2.45), 6.668 (15.70), 6.679 (16.00), 6.710 (2.42), 7.601 (5.00), 7.617 (5.79), 7.805 (13.70), 7.823 (5.29), 7.941 (10.76), 8.214 (12.49), 8.464 (10.82), 8.704 (0.47), 8.784 (10.72).
실시예 화합물 17
시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00144
tert-부틸 시스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 53A, 190 mg, 210 μmol)를 DCM 중 30% TFA (19 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 110 mg (62% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.47 min; MS (ESIpos): m/z = 849 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.83), 0.006 (1.66), 1.234 (1.39), 1.275 (0.53), 1.491 (2.58), 1.605 (16.00), 1.648 (8.81), 1.673 (8.69), 1.763 (9.17), 2.297 (3.65), 2.361 (0.73), 2.638 (0.56), 4.637 (4.73), 4.805 (0.50), 5.252 (1.82), 5.392 (1.89), 7.589 (5.24), 7.607 (5.98), 7.814 (13.64), 7.944 (13.72), 8.217 (15.39), 8.457 (12.23), 8.776 (11.73), 12.133 (0.48).
실시예 화합물 18
트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00145
tert-부틸 트랜스-4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시} 카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 55A, 189 mg, 209 μmol)를 DCM 중 30% TFA (19 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 121 mg (94% 순도, 64% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.48 min; MS (ESIpos): m/z = 849 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.75), 0.005 (1.63), 1.190 (0.66), 1.234 (1.15), 1.360 (8.78), 1.454 (2.90), 1.659 (2.14), 1.759 (9.21), 1.863 (8.45), 2.033 (0.88), 2.075 (1.12), 2.167 (3.86), 2.387 (1.15), 2.426 (1.45), 2.518 (3.02), 2.521 (3.23), 2.524 (3.17), 2.615 (1.03), 2.655 (1.09), 4.398 (3.71), 4.573 (0.54), 5.241 (1.96), 5.389 (2.05), 7.563 (0.69), 7.577 (1.03), 7.599 (6.37), 7.613 (7.00), 7.760 (1.39), 7.785 (10.20), 7.806 (6.97), 7.820 (6.13), 7.940 (14.97), 8.215 (16.00), 8.454 (13.74), 8.778 (13.13), 12.109 (0.78).
실시예 화합물 19
[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]아세트산
Figure pct00146
tert-부틸 [({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐) 옥시]아세테이트 (중간체 57A, 115 mg, 137 μmol)를 DCM 중 30% TFA (19 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 34.0 mg (97% 순도, 31% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.18 min; MS (ESIpos): m/z = 781 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (1.08), 0.117 (0.99), 1.170 (0.48), 1.184 (0.97), 1.198 (0.48), 1.234 (0.97), 1.516 (2.26), 1.658 (1.97), 1.767 (9.02), 4.204 (0.50), 4.218 (0.54), 4.475 (1.18), 4.524 (16.00), 4.688 (1.39), 5.210 (0.93), 5.312 (1.82), 5.444 (1.93), 7.539 (0.44), 7.603 (4.58), 7.619 (5.41), 7.689 (0.62), 7.780 (7.71), 7.808 (5.37), 7.824 (4.85), 7.947 (14.20), 8.223 (15.38), 8.321 (0.39), 8.444 (15.83), 8.771 (12.83), 13.240 (1.08).
실시예 20
4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]부탄산
Figure pct00147
tert-부틸 4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]부타노에이트 (중간체 59A, 230 mg, 299 μmol)를 DCM 중 30% TFA (10 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 7 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 2:1-에틸 아세테이트 메탄올 80:20)에 의해 정제하였다. 60.9 mg (100% 순도, 29% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.89 min; MS (ESIpos): m/z = 713 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.500 (0.44), 1.760 (2.79), 2.242 (1.98), 3.820 (16.00), 4.037 (1.23), 7.613 (0.94), 7.627 (1.05), 7.825 (1.70), 7.843 (1.21), 7.858 (1.12), 8.557 (2.18), 8.830 (2.26).
실시예 21
3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00148
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 61A, 160 mg, 204 μmol)를 DCM 중 30% TFA (8 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 78.3 mg (100% 순도, 53% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.10 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.47), 0.008 (0.47), 1.034 (0.97), 1.064 (12.20), 1.145 (0.70), 1.493 (0.48), 1.644 (0.43), 1.762 (1.81), 2.524 (1.47), 3.823 (16.00), 4.035 (1.24), 7.612 (1.00), 7.632 (1.26), 7.841 (2.64), 7.864 (1.27), 8.564 (2.70), 8.828 (2.75).
실시예 22
트랜스 (2E)-4-({-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00149
tert-부틸 트랜스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 62A, 188 mg, 214 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 125 mg (100% 순도, 71% 수율)을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.11 min; MS (ESIpos): m/z = 823 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.71), 0.008 (16.00), 0.146 (1.67), 1.236 (1.47), 1.511 (6.79), 1.766 (5.25), 1.863 (5.63), 2.328 (0.85), 2.366 (1.19), 2.670 (1.02), 2.710 (1.26), 3.431 (8.97), 4.560 (2.15), 4.810 (2.39), 5.255 (1.16), 5.400 (1.19), 6.626 (1.16), 6.666 (10.85), 6.676 (11.39), 6.715 (1.23), 7.621 (3.17), 7.641 (3.92), 7.841 (7.23), 7.866 (3.72), 8.577 (7.03), 8.844 (7.03), 13.178 (0.89).
실시예 23
시스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00150
tert-부틸 시스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 63A, 300 mg, 371 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 51.4 mg (100% 순도, 18% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.07 min; MS (ESIpos): m/z = 753 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.489 (0.54), 1.609 (2.64), 1.643 (1.72), 1.677 (1.68), 1.767 (1.77), 2.301 (0.79), 3.824 (16.00), 4.636 (1.05), 5.399 (0.41), 7.613 (1.19), 7.628 (1.36), 7.849 (3.12), 8.573 (2.84), 8.842 (2.82).
실시예 24
트랜스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00151
tert-부틸 트랜스-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 64A, 200 mg, 247 μmol)를 DCM 중 30% TFA (10 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 53.1 mg (100% 순도, 29% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.04 min; MS (ESIpos): m/z = 753 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (1.47), 1.461 (0.56), 1.655 (0.41), 1.763 (1.63), 1.861 (1.32), 2.172 (0.75), 3.823 (16.00), 4.393 (0.69), 7.624 (1.30), 7.638 (1.48), 7.825 (2.02), 7.847 (1.26), 7.863 (1.15), 8.576 (2.69), 8.845 (2.67).
실시예 25
(12E)-1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데스-12-엔-14-산
Figure pct00152
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 65A, 200 mg, 238 μmol)를 DCM 중 30% TFA (12 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 8.10 mg (100% 순도, 4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.00 min; MS (ESIpos): m/z = 783 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.72), -0.007 (7.75), 0.006 (5.08), 0.116 (0.66), 1.225 (1.22), 1.236 (1.36), 1.259 (0.63), 1.285 (0.81), 1.297 (0.83), 1.337 (0.74), 1.494 (0.46), 1.760 (1.58), 1.908 (0.98), 1.917 (1.05), 1.929 (1.49), 1.941 (1.10), 2.040 (1.53), 2.358 (0.42), 2.362 (0.61), 2.365 (0.42), 2.518 (0.85), 2.522 (0.59), 2.632 (0.42), 2.635 (0.61), 2.639 (0.41), 3.820 (16.00), 4.124 (1.36), 4.144 (1.64), 4.156 (2.17), 6.622 (0.46), 6.653 (1.90), 6.674 (2.34), 6.706 (0.68), 7.612 (0.98), 7.628 (1.14), 7.829 (1.68), 7.843 (1.31), 7.860 (1.03), 8.560 (2.30), 8.834 (2.17).
실시예 26
1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-산
Figure pct00153
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로필 부탄디오에이트 (중간체 68A, 190 mg, 226 μmol)를 DCM 중 30% TFA (10 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 36.1 mg (100% 순도, 20% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.96 min; MS (ESIpos): m/z = 785 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.397 (0.45), 1.491 (0.52), 1.664 (0.46), 1.765 (1.77), 1.847 (1.27), 1.857 (1.82), 1.867 (1.36), 2.426 (0.45), 2.456 (3.27), 2.467 (3.22), 2.575 (0.52), 3.822 (16.00), 4.027 (2.34), 4.036 (1.52), 4.090 (1.44), 5.249 (0.40), 5.405 (0.42), 7.620 (1.13), 7.634 (1.29), 7.832 (1.98), 7.847 (1.31), 7.861 (1.22), 8.568 (2.47), 8.839 (2.62).
실시예 27
1-[10-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-9-(1-시아노시클로프로필)-6,10-디옥소-2,5,7-트리옥사-9-아자데카난-1-오일]시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00154
tert-부틸 2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 에틸(메틸)프로판디오에이트 (중간체 69A, 167 mg, 195 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 24.6 mg (100% 순도, 16% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.03 min; MS (ESIpos): m/z = 783 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.79), -0.006 (9.82), 0.006 (6.98), 0.117 (0.79), 1.280 (7.07), 1.397 (2.03), 1.492 (0.48), 1.646 (0.50), 1.765 (1.75), 2.362 (0.64), 2.635 (0.69), 3.545 (0.50), 3.820 (16.00), 4.227 (3.99), 5.886 (0.43), 7.616 (0.98), 7.633
실시예 28
1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-산
Figure pct00155
tert-부틸 2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 펜탄디오에이트 (중간체 70A, 200 mg, 238 μmol)를 DCM 중 30% TFA (12 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 131 mg (100% 순도, 70% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.84 min; MS (ESIpos): m/z = 785 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.372 (0.41), 1.503 (0.58), 1.681 (1.89), 1.699 (2.52), 1.717 (1.98), 1.736 (1.17), 1.762 (1.78), 2.205 (1.76), 2.223 (3.23), 2.241 (1.68), 2.290 (1.30), 2.309 (2.32), 2.327 (1.62), 2.366 (0.46), 3.821 (16.00), 4.177 (2.15), 4.220 (1.47), 7.612 (0.96), 7.632 (1.15), 7.791 (0.40), 7.835 (2.02), 7.866 (1.14), 8.561 (2.51), 8.834 (2.41).
실시예 29
1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-8,8-디메틸-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-산
Figure pct00156
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 부탄디오에이트 (중간체 71A, 300 mg, 345 μmol)를 DCM 중 30% TFA (16 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 91.1 mg (100% 순도, 32% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.13 min; MS (ESIpos): m/z = 813 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.76), 0.851 (10.99), 0.934 (0.59), 1.500 (0.44), 1.762 (1.66), 2.463 (2.83), 3.785 (3.21), 3.822 (16.00), 3.866 (1.89), 7.610 (0.90), 7.631 (1.11), 7.842 (3.25), 7.860 (1.33), 8.563 (2.40), 8.831 (2.28).
실시예 30
[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]아세트산
Figure pct00157
tert-부틸 [({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]아세테이트 (중간체 72A, 230 mg, 310 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 45.3 mg (100% 순도, 21% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.82 min; MS (ESIneg): m/z = 683 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.75), 0.008 (1.76), 1.512 (0.46), 1.682 (0.44), 1.766 (1.61), 2.328 (0.41), 2.524 (1.93), 2.670 (0.45), 3.818 (16.00), 3.906 (0.42), 4.533 (2.86), 7.621 (0.78), 7.643 (0.97), 7.815 (1.45), 7.846 (1.05), 7.869 (0.96), 8.551 (4.10), 8.569 (0.45), 8.824 (4.02).
실시예 31
1-{[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]메틸}시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00158
tert-부틸 1-{[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]메틸}시클로프로판-1-카르복실레이트 (중간체 77A, 210 mg, 269 μmol)를 DCM 중 30% TFA (9.0 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 7 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산.- 시클로헥산 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 62 mg (100% 순도, 32% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.99 min; MS (ESIpos): m/z = 725 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.58), 0.921 (2.34), 1.117 (2.55), 1.491 (0.54), 1.659 (0.45), 1.759 (1.82), 3.823 (16.00), 4.153 (0.70), 7.613 (1.00), 7.634 (1.26), 7.833 (2.10), 7.864 (1.19), 8.565 (2.97), 8.835 (2.83).
실시예 32
시스-(2E)-4-({-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실}옥시)-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00159
tert-부틸 (1S,4S)-4-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로헥실 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 78A, 73 mg, 83 μmol)를 DCM 중 30% TFA (7.0 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 39.5 mg (100% 순도, 58% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.10 min; MS (ESIpos): m/z = 823 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), -0.022 (0.42), -0.008 (3.14), 0.008 (3.57), 1.235 (0.86), 1.457 (0.99), 1.467 (0.55), 1.506 (0.53), 1.695 (4.74), 1.767 (2.39), 3.568 (0.44), 3.818 (16.00), 4.584 (0.83), 4.857 (0.94), 6.684 (5.76), 6.687 (5.79), 7.619 (1.04), 7.639 (1.25), 7.845 (3.70), 7.865 (1.33), 8.574 (2.46), 8.845 (2.38).
실시예 33
1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데칸-13-산
Figure pct00160
tert-부틸 2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 부탄디오에이트 (중간체 79A, 130 mg, 157 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15.0 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 109 mg (95% 순도, 86% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.96 min; MS (ESIpos): m/z = 771 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.501 (0.48), 1.669 (0.43), 1.767 (1.73), 2.444 (2.28), 2.455 (3.01), 2.473 (2.80), 3.822 (16.00), 4.184 (2.35), 4.213 (1.52), 7.617 (0.96), 7.637 (1.19), 7.843 (2.31), 7.868 (1.18), 8.564 (2.63), 8.837 (2.53).
실시예 34
(11E)-1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데스-11-엔-13-산
Figure pct00161
tert-부틸 2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 80A, 74.0 mg, 89.7 μmol)를 DCM 중 30% TFA (7.4 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 54.9 mg (94% 순도, 69% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.01 min; MS (ESIpos): m/z = 769 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.28), 0.008 (1.19), 1.496 (0.55), 1.683 (0.50), 1.758 (1.64), 2.323 (0.73), 2.327 (1.00), 2.332 (0.77), 2.366 (0.89), 2.523 (3.51), 2.665 (0.68), 2.670 (0.93), 2.674 (0.71), 2.710 (0.75), 3.820 (16.00), 4.309 (3.05), 6.665 (2.39), 6.672 (2.67), 7.603 (1.09), 7.625 (1.12), 7.839 (2.55), 7.861 (1.12), 8.556 (2.62), 8.833 (2.23), 13.218 (0.52).
실시예 35
1-{[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]메틸}시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00162
tert-부틸 1-{[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]메틸}시클로프로판-1-카르복실레이트 (중간체 81A, 200 mg, 228 μmol)를 DCM 중 30% TFA (20.0 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 135 mg (95% 순도, 68% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.43 min; MS (ESIpos): m/z = 821 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.67), 0.921 (10.12), 1.114 (11.51), 1.186 (1.08), 1.234 (1.08), 1.501 (2.38), 1.640 (1.98), 1.754 (8.17), 2.328 (0.96), 2.367 (1.08), 2.670 (0.99), 2.711 (1.15), 4.167 (2.60), 4.275 (1.08), 5.265 (1.67), 5.395 (1.73), 7.589 (4.33), 7.609 (5.32), 7.795 (10.58), 7.820 (5.45), 7.935 (14.42), 8.210 (16.00), 8.446 (13.80), 8.763 (11.91), 12.471 (1.33).
실시예 36
3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로판산
Figure pct00163
tert-부틸 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로파노에이트 (중간체 83A, 192 mg, 225 μmol)를 DCM 중 30% TFA (19 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 134 mg (100% 순도, 75% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.28 min; MS (ESIpos): m/z = 795 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.79), 1.505 (2.52), 1.638 (2.12), 1.756 (8.75), 2.073 (12.12), 2.328 (0.62), 2.367 (0.65), 2.671 (1.31), 2.711 (0.76), 4.191 (5.65), 4.345 (0.86), 5.163 (0.47), 5.271 (1.76), 5.386 (1.85), 7.558 (0.47), 7.594 (4.25), 7.614 (5.32), 7.783 (7.52), 7.805 (6.74), 7.826 (5.60), 7.935 (14.80), 8.208 (16.00), 8.211 (15.98), 8.446 (13.07), 8.768 (12.06), 12.416 (1.42).
실시예 37
4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]부탄산
Figure pct00164
tert-부틸 4-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]부타노에이트 (중간체 84A, 190 mg, 220 μmol)를 DCM 중 30% TFA (19 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 139 mg (96% 순도, 75% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.33 min; MS (ESIpos): m/z = 809 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.62), 1.508 (2.36), 1.639 (2.19), 1.755 (13.94), 1.768 (14.21), 2.226 (6.06), 2.244 (10.41), 2.261 (6.12), 2.329 (1.14), 2.367 (0.63), 2.671 (0.52), 2.711 (0.48), 4.036 (6.76), 4.185 (0.78), 5.257 (1.74), 5.380 (1.83), 7.590 (4.72), 7.610 (5.76), 7.793 (9.88), 7.822 (5.85), 7.935 (14.31), 8.209 (16.00), 8.446 (12.78), 8.770 (11.49), 12.122 (0.66).
실시예 38
4-({(1R,2R)-2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부탄산
Figure pct00165
tert-부틸 (1R,2R)-2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 부탄디오에이트 (중간체 85A, 87.0 mg, 100 μmol)를 DCM 중 30% TFA (8.0 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 32.3 mg (100% 순도, 40% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.16 min; MS (ESIpos): m/z = 811 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.46), 1.320 (0.89), 1.651 (1.39), 1.756 (1.73), 1.966 (0.89), 2.085 (0.46), 2.384 (1.39), 2.422 (2.03), 2.449 (4.39), 2.517 (2.36), 2.611 (0.93), 2.652 (0.84), 3.266 (2.32), 3.820 (16.00), 4.791 (0.68), 4.950 (0.89), 7.611 (0.93), 7.626 (1.10), 7.831 (1.60), 7.859 (1.14), 8.557 (1.90), 8.826 (1.90), 12.182 (0.84).
실시예 39
(12E)-1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-8,8-디메틸-1,5,11-트리옥소-4,6,10-트리옥사-2-아자테트라데스-12-엔-14-산
Figure pct00166
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로필 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 86A, 280 mg, 323 μmol)를 DCM 중 30% TFA (16 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 88.2 mg (100% 순도, 34% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.18 min; MS (ESIpos): m/z = 811 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (12.63), 0.925 (0.51), 0.982 (0.62), 1.379 (0.40), 1.483 (0.45), 1.668 (0.40), 1.759 (1.55), 2.521 (0.46), 3.823 (16.00), 3.915 (5.04), 6.687 (5.15), 7.604 (1.07), 7.619 (1.19), 7.843 (3.36), 7.854 (1.45), 8.561 (2.50), 8.830 (2.39).
실시예 40
1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-12,12-디메틸-1,5,10-트리옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자트리데칸-13-산
Figure pct00167
1-tert-부틸 4-{2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]에틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 87A, 55.3 mg, 64.7 μmol)를 DCM 중 30% TFA (5 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 10.9 mg (100% 순도, 21% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.07 min; MS (ESIpos): m/z = 799 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.51), 0.843 (0.46), 0.855 (0.88), 0.866 (0.41), 1.129 (14.61), 1.167 (0.78), 1.237 (3.81), 1.490 (0.53), 1.671 (0.42), 1.769 (1.56), 3.824 (16.00), 4.158 (2.44), 4.216 (0.82), 5.254 (0.41), 5.416 (0.41), 7.623 (1.28), 7.637 (1.49), 7.840 (2.01), 7.854 (1.28), 7.868 (1.12), 8.572 (2.76), 8.845 (2.61).
실시예 41
3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00168
벤질 3-[({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]-2,2-디메틸프로파노에이트 (중간체 89A, 415 mg, 454 μmol)를 아르곤 분위기 하에 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시켰다. 10% 목탄 상 팔라듐 (22.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 주변 압력에서 실온에서 6h에 걸쳐 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 규조토의 층 상에서 여과에 의해 제거하고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 두 용리액 중 0.01% TFA를 갖는 물-아세토니트릴 구배, 90:10->5:95)에 의해 정제하였다. 299 mg (100% 순도, 80% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.54 min; MS (ESIpos): m/z = 823 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.017 (4.00), 1.063 (16.00), 1.235 (0.82), 1.513 (0.87), 1.640 (0.77), 1.756 (3.11), 3.363 (1.74), 4.037 (1.81), 5.277 (0.68), 5.400 (0.59), 7.588 (1.42), 7.608 (1.78), 7.762 (0.76), 7.801 (4.81), 7.822 (2.28), 7.935 (4.90), 8.213 (5.67), 8.446 (4.01), 8.755 (4.30).
실시예 42
(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸}옥시)-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00169
tert-부틸 (1S,2S)-2-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]시클로펜틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 90A, 57.6 mg, 66.6 μmol)를 DCM 중 30% TFA (6 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 8 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 27.1 mg (100% 순도, 50% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.21 min; MS (ESIpos): m/z = 809 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.46), 1.494 (0.43), 1.643 (1.35), 1.694 (1.37), 1.756 (1.86), 2.033 (0.85), 2.070 (0.66), 2.572 (0.40), 3.820 (16.00), 4.884 (0.65), 5.065 (0.80), 6.612 (0.70), 6.638 (1.67), 6.674 (1.68), 6.699 (0.77), 7.606 (0.90), 7.619 (1.06), 7.835 (1.83), 7.856 (1.23), 8.554 (2.09), 8.825 (1.88).
실시예 43
3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로판산
Figure pct00170
tert-부틸 3-[({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)옥시]프로파노에이트 (중간체 91A, 250 mg, 331 μmol)를 DCM 중 30% TFA (12 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 8 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산:에틸 아세테이트 2:1->에틸 아세테이트: 메탄올 4:1)에 의해 정제하였다. 42.9 mg (100% 순도, 19% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.85 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.494 (1.33), 1.650 (1.10), 1.759 (4.94), 2.085 (16.00), 2.344 (0.66), 2.355 (0.41), 2.384 (0.45), 2.423 (0.73), 2.613 (0.57), 2.652 (1.15), 3.421 (6.26), 3.598 (0.49), 3.608 (0.83), 3.619 (0.50), 3.697 (0.41), 3.807 (2.81), 4.191 (2.93), 4.348 (0.56), 5.259 (0.89), 5.393 (0.98), 7.618 (2.64), 7.631 (3.04), 7.787 (0.65), 7.820 (4.69), 7.850 (3.42), 7.864 (3.28), 8.557 (6.79), 8.830 (7.19), 12.411 (0.42).
실시예 44
1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-산
Figure pct00171
tert-부틸 1-{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]페닐}-2-(1-시아노시클로프로필)-11,11-디메틸-1,5-디옥소-4,6,9-트리옥사-2-아자도데칸-12-오에이트 (중간체 92A, 108 mg, 131 μmol)를 DCM 중 30% TFA (11 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 수거하고, 제조용 HPLC (RP C-18 10 ㎛ 아세토니트릴:물 +0.01% TFA 10:90->95:5)에 의해 정제하였다. 80.0 mg (100% 순도, 79% 수율)의 표제 화합물을 단리하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.24 min; MS (ESIpos): m/z = 771 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.68), 1.029 (10.00), 1.076 (1.10), 1.760 (1.36), 2.515 (0.65), 2.518 (0.72), 2.521 (0.57), 2.572 (0.51), 3.391 (0.96), 3.548 (1.76), 3.819 (16.00), 4.119 (0.85), 7.615 (0.76), 7.628 (0.87), 7.826 (1.26), 7.847 (0.95), 7.861
물리화학적 및 생물학적 실시예: 전구약물 안정성 및 모 화합물의 방출의 평가
PBS 완충액 pH 7.4의 제조: 90 g 염화나트륨, 13.61 g 인산이수소칼륨, 83.35 g 1M 수성 수산화나트륨을 물 중에 용해시켰다. 추가의 물을 총 1 L의 부피까지 첨가하였다. 이 용액을 물로 1:10 희석하였다. 최종적으로, pH를 인산 첨가에 의해 pH 7.4로 조정하였다.
시트르산 완충액 pH 3.0: 8.47 g의 시트르산, 3.49 g의 염화나트륨 및 0.82 g의 수산화나트륨을 함유하는 플루카(Fluka)로부터의 상업적으로 입수가능한 시트르산 완충제 (pH 3) (art. No 31046)를 사용하였다.
물리화학적 및 생물학적 실시예
전구약물 안정성 및 모 화합물의 방출의 평가
PBS 완충액 pH 7.4의 제조: 90 g 염화나트륨, 13.61 g 인산이수소칼륨, 83.35 g 1M 수성 수산화나트륨을 물 중에 용해시켰다. 추가의 물을 총 1 L의 부피까지 첨가하였다. 이 용액을 물로 1:10 희석하였다. 최종적으로, pH를 인산 첨가에 의해 pH 7.4로 조정하였다.
시트르산 완충액 pH 3.0: 8.47 g의 시트르산, 3.49 g의 염화나트륨 및 0.82 g의 수산화나트륨을 함유하는 플루카로부터의 상업적으로 입수가능한 시트르산 완충제 (pH 3) (art. No 31046)를 사용하였다.
생물학적 실시예 B1
pH 6.5에서 완충제 중에서의 용해도 측정
2 - 4 mg의 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시켜 50 g/L (용액 A)의 농도에 도달한다. 10 ㎕의 이 용액에 960 ㎕ PBS 완충제 pH 6.5를 첨가한다 (최종 농도: 515 ㎍/l); 혼합물을 96 웰 플레이트 내에서 rt에서 24h 동안 진탕시킨다. 분취액을 30 min 동안 42000 rpm으로 원심분리한다. 상청액을 아세토니트릴/물 (8:2)로 각각 1:10 및 1:1000으로 희석한다. 이 희석된 샘플을 LC-MSMS에 의해 분석한다. 결과가 하기 표 0에 제공되어 있다.
보정: 10 ㎕의 용액 A를 823 ㎕ DMSO로 희석하고 (최종 농도: 600 ㎍/ml), 이를 추가로 아세토니트릴/물 8:2로 100배 희석한다 (용액 B 제공).
1.2 - 12 - 60 - 600 ng/ml의 표적 농도로 아세토니트릴/물 8:2로 추가로 희석하고 이들 4종의 용액을 MS 측정을 위해 주입함으로써 용액 B로부터 보정 곡선을 얻는다.
MS 방법 최적화: 용액 B를 MS 방법 최적화에 사용한다.
PBS-완충제: 6.18 g 염화나트륨 및 3.96 g 인산이수소나트륨을 1 L aqua dist. 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨으로 pH를 6.5로 조정한다.
LC 및 MS 조건:
LC-MSMS 최적화: 하기 구성을 최적화에 사용하였다.
AB 사이엑스(Sciex) 트리플(TRIPLE) 쿼드 4500, 애질런트 1260 인피니티 (G1312B), 탈기 장치 (G4225A), 컬럼 오븐 (G1316C 및 G1316A), CTC 아날리틱스(Analytics) PAL 주입 시스템 HTS-xt
용리액 A: 0.5 ml 포름산 (50% 농도)/ L 물, 용리액 B: 0.5 ml 포름산 (50% 농도) / L 아세토니트릴
시간 [min] 유동 [㎕/min] %B
0.00 200 70
0.08 200 70
0.09 25 70
0.60 25 70
0.65 200 70
1.10 200 70
오토샘플러: 자동 주입 어헤드 셋팅 없이; 컬럼: 스테인레스강 모세관, 오븐 온도: 22℃; 유속: 유동 구배, 주입 부피: 2 ㎕.
워터스 쿼트로 마이크로(Quattro Micro) MS, 애질런트 1100 (G1312A), 탈기 장치 (G1322A), 컬럼 오븐 (G1316A), CTC 아날리틱스 PAL 주입 시스템 HTS, 상기와 같은 용리액
시간 [min] 유동 [㎕/min] %B
0.00 250 70
1.50 250 70
자동 주입 어헤드 셋팅을 갖는 오토샘플러; 컬럼: 스테인레스강 모세관, 오븐 온도: 22℃, 유속: 유동 구배, 주입 부피: 5 ㎕.
MS 방법: 최적화를 위한 유동 주입 분석 (FIA) ("MS-OPTI"); 이온화 모드 AB사이엑스-MS: ESI-pos/neg, 워터스-MS: ESI-pos
MSMS 정량화를 위한 HPLC 방법:
하기 조건을 정량화에 사용하였다:
상기와 같은 용리액 A, B
AB사이엑스-MS
시간 [min] %A %B
0 90 10
0.5 5 95
0.84 5 95
0.85 90 10
1.22 90 10
자동 주입 어헤드 셋팅 없는 오토샘플러; 컬럼: 워터스 오아시스(OASIS) HLB, 2,1 x 20 mm, 25 μ, 컬럼 온도: 30℃, 유속: 2.5 mL/min, 주입 부피: 2 ㎕, 스플리터(Splitter) (MS 이전) 1:20.
워터스-MS
상기와 같은 구배
오토샘플러: 자동 주입 어헤드 셋팅을 가짐, 컬럼: 스테인레스강 모세관, 컬럼: 워터스 오아시스 HLB, 2,1 x 20 mm, 25 μ, 컬럼 온도: 30℃, 유속: 2,5 mL/min, 주입 부피: 5 ㎕, 스플리터 (MS 이전) 1:20, MS 방법: 다중 반응 모니터링 (MRM).
표 0: pH 6.5에서 실시예 화합물의 용해도
Figure pct00172
Figure pct00173
생물학적 실시예 B2
pH 7.4에서 완충제 중에서의 전구약물의 안정성 측정
측정 0.15 mg의 시험 화합물을 0.1 mL 디메틸술폭시드 및 0.4 mL 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 완전한 용해를 위해, 샘플 용액을 갖는 HPLC 바이알을 진탕시키고 초음파로 처리하였다. 이어서, 1.0 mL의 PBS 완충액 pH 7.4를 첨가하고, 샘플을 와류처리하였다. 샘플 용액을 HPLC (방법 8)에 의해 분석하여 37℃에서 24 h의 기간에 걸쳐 특정 시간에 시험 화합물의 양을 결정하였다. 총 면적에 대한 백분율로서 주어지는 피크 면적이 정량화에 사용된다. 추가로, 반응 혼합물을 최종 시점에 방법 9 (HPLC-MS)에 의해 분석하였다.
표 1: pH 7.4에서 실시예 화합물의 안정성
Figure pct00174
Figure pct00175
생물학적 실시예 B3
래트 혈장에서의 모 화합물의 방출 측정
1 mg의 시험 화합물을 0.5 mL 아세토니트릴/디메틸술폭시드 9:1 중에 용해시켰다. 완전한 용해를 위해, HPLC 바이알을 진탕시키고 초음파로 처리하였다. 20 ㎕의 이 용액을 37℃의 온도에서 와류 하에 1 mL의 래트 (Li-헤파린 혈장, 하노버-잔비어(Hannover-Janvier) 래트, RjHan 수컷)에 첨가하였다. 분취액 (각각 100 ㎕)을 0.17, 0.5, 1, 1.5, 2 및 4시간에 취하였다. 각각의 분취액을 300 ㎕의 아세토니트릴/ 시트르산 완충제 pH 3 8:2를 함유하는 바이알로 옮겼다. 이들 용액을 10분 동안 5000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 HPLC (방법 8)에 의해 분석하여 시험 화합물의 양을 결정하였다. 추가로, 반응 혼합물을 최종 시점에 방법 9 (HPLC-MS)에 의해 분석하였다. 전구약물 농도의 감소 및 모 화합물 농도의 증가 둘 다를 모니터링하였다. 모든 데이터는 t0에서의 전구약물에 대한 퍼센트 면적으로서 주어진다.
모 화합물 A는 2-클로르-5-{1-[2-클로르-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (CAS-RN 1771742-44-9)를 의미한다.
Figure pct00176
모 화합물 B는 2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (CAS-RN 1621436-41-6)를 의미한다.
Figure pct00177
표 2: 래트 혈장에서의 전구약물의 분해 및 모 약물의 방출
Figure pct00178
Figure pct00179
생물학적 실시예 B4
개 혈장에서의 모 화합물의 방출 측정
1 mg의 시험 화합물을 0.5 mL 아세토니트릴/디메틸술폭시드 9:1 중에 용해시켰다. 완전한 용해를 위해, HPLC 바이알을 진탕시키고 초음파로 처리하였다. 20 ㎕의 이 용액을 37℃의 온도에서 와류 하에 1 mL의 개 혈장 (비글(Beagle))에 첨가하였다. 분취액 (각각 100 ㎕)을 0.17, 0.5, 1, 1.5, 2 및 4시간에 취하였다. 각각의 분취액을 300 ㎕의 아세토니트릴/ 시트르산 완충제 pH 3 80:20을 함유하는 바이알로 옮겼다. 이들 용액을 10분 동안 5000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 HPLC (방법 8)에 의해 분석하여 시험 화합물의 양을 결정하였다. 추가로, 반응 혼합물을 최종 시점에 방법 9 (HPLC-MS)에 의해 분석하였다.
전구약물 농도의 감소 및 모 화합물 농도의 증가 둘 다를 모니터링하였다. 모든 데이터는 t0에서의 전구약물에 대한 퍼센트 면적으로서 주어진다.
표 3: 개 혈장에서의 전구약물의 분해
Figure pct00180
생물학적 실시예 B5
약동학의 평가 (생체내)
생체내에서 시험 물질의 약동학을 평가하기 위해, 이들 시험 물질을 적절한 제제 비히클 (에탄올, 디메틸 술폭시드, PEG400, 글리세롤 포르말 등), 또는 이들의 혼합물 중에 용해시킨다. 이어서, 시험 물질을 래트 또는 개에게 정맥내, 경구 또는 피하 투여한다. 정맥내 적용은 볼루스로서 수행된다. 투여 용량 범위는 통상적으로 0.1 내지 5 mg/kg이지만, 피하 및 경구 투여를 위한 용량은 30 mg/kg의 용량까지 이 범위를 초과할 수 있다. 혈액 샘플을 적절한 항응고제, 예컨대 리튬 헤파리네이트 또는 칼륨 EDTA를 함유하는 바이알 내에서 카테터, 채혈 또는 정맥 천자를 통해 회수한다. 혈장을 원심분리를 통해 혈액으로부터 생성한다. 혈액 샘플을 적절한 시간 간격으로, 통상적으로 투여 후 144h까지 지속하여 취한다. 필요한 경우, 보다 이후 시점으로부터의 샘플을 또한 취할 수 있다. 가능한 경우, 시점은 초기 흡수기, 최대 혈장 농도 (Cmax), 및 특정 시간 간격 내의 노출 (AUC(0-t))이 기재되도록 선택된다. 또한, 기관-, 조직- 및 소변 샘플을 회수할 수도 있다. 샘플 중의 시험 물질의 정량적 측정은 각각의 매트릭스에서 보정 곡선을 사용하여 수행된다. 샘플의 단백질 내용물을 아세토니트릴 또는 메탄올을 사용하여 침전시킨다. 그 후, HPLC를 역상 크로마토그래피 컬럼과 조합하여 사용하여 샘플을 분리한다. HPLC 시스템을 전기분무 인터페이스를 통해 삼중 사극 질량 분광계에 커플링한다. 그 후 인증된 약동학 평가 프로그램을 사용하여 혈장 농도 / 시간 프로파일의 평가를 평가한다.
표 4-6에서 AUC(0-t)로서 나타낸 특정 시간 간격 내의 모 화합물 A의 노출을 사용하여 전구약물에서 약물로의 전환 및 전구약물의 흡수를 각각 생체내에서 모 화합물과 비교하여 평가하였다. 모 화합물 A 및 전구약물의 정맥내 투여 후 노출의 비교는 모 화합물로 전환된 전구약물의 양을 보여주었다. 모 화합물 및 전구약물의 피하 또는 경구 투여 후 노출의 비교는 추가로 모 화합물에 비해 전구약물의 변경된 흡수 특징을 보여주었다. 상대적 생체이용률 (Frel)을 사용하여, 100%로 정규화된 화합물 A의 직접 투여 후 모 화합물의 노출에 비해 전구약물 투여 후 모 화합물의 노출을 기재하였다.
표 4: 실시예 전구약물의 정맥내 투여 후 및 모 화합물 A의 정맥내 투여 후의 모 화합물 A의 AUC
Figure pct00181
표 5: 실시예 전구약물의 피하 투여 후 및 모 화합물 A의 피하 투여 후의 모 화합물 A의 AUC
Figure pct00182
*Frel은 AUC(0-t)norm 기준으로 계산됨
**시험 물질을 트리아세틴 중에 용해시킴
표 6: 실시예 전구약물의 경구 투여 후 및 모 화합물 A의 경구 투여 후의 모 화합물 A의 AUC
Figure pct00183
*F는 AUC(0-24)norm 기준으로 계산됨
생물학적 실시예 B6
래트에 대한 전구약물의 투여 후 항기생충 활성 측정
화합물을 동물에 대한 적용 직전에 적절한 부피의 글리세롤 포르말 (p.a.) 중에 용해시켰다 (용량 부피는 0.03 mL/kg 체중으로 조정됨). 그룹 당 5 마리의 래트에게 복강내 또는 피하 주사하였다.
래트에게 연구일 -2, 7, 14, 21, 28, 35 및 30에 30 마리의 더마센토르 바리아빌리스 유충을, 또한 연구일 -1, 8, 15, 22, 29, 36에 성충 크테노세팔리데스 벼룩을 체내투입시켰다.
기생충 카운트를 연구일 2, 9, 16, 23, 30, 37에 수행하였다.
플라시보-치료된 대조군에서의 기생충 카운트와 비교하여 각각의 연구군의 살아있는 부착된 진드기 수 및 살아있는 벼룩 수로서의 산술 평균 기생충 수로서 퍼센트 효능을 계산하였다. 두 연속 카운팅 경우에서 75% 미만 효능을 갖는 그룹의 침입은 각각의 기생충에 대하여 종결될 것이다.
두 SC 전구약물 치료 (실시예 1 및 실시예 4) 모두, 또한 피하 주사된 모 약물에 비해 래트에서 이들의 벼룩 및 진드기 효능에 있어 우수하다.
표 7: 래트에서 i.p. 또는 sc 적용된 모 화합물 A 및 전구약물 실시예 제제의 생체내 효능
Figure pct00184
CF = 크테노세팔리데스 펠리스; DV = 더마센토르 바리아빌리스; A = 성충; N = 유충
생물학적 실시예 B7
개에 대한 전구약물의 투여 후 항기생충 활성 측정
화합물을 동물에 대한 적용 직전에 적절한 부피의 글리세롤 포르말 (p.a.) 중에 용해시켰다 (용량 부피는 0.1 mL/kg 체중으로 조정됨). 개에게 각각 정맥내, 피하 주사하였다 (상세사항은 표 8 참조).
개에게, 벼룩에 대해 카운팅 전 1일, RS, IR, DV 진드기에 대해 카운팅 전 2일 및 AA 진드기에 대해 카운팅 전 3일의 연구일에 표에 따라 외부기생충을 체내투입시켰다. 이를 위해, 개를 그리드 윈도우를 갖는 개별적으로 라벨링된 박스 내에 배치하였다. 진드기를 개의 등에 풀어놓고, 분산시키고, 방해 없이 털 안으로 이동시켰다. 뚜껑을 닫고 실내 전등을 끈 상태에서 개를 대략 120분 동안 박스 내에서 유지시켰다. 벼룩 침입에 대해서는, 벼룩 용기를 동물 우리에서 개방하고, 벼룩을 어깨 사이의 개의 등에 적용하였다.
표 8에 나타낸 바와 같이 기생충 카운트를 수행하였다. 아이. 리시누스, 알. 산구이네우스 및 디. 바리아빌리스의 제거를 포함한 진드기 카운트를 침입 후 48(±4)시간에 수행하였다. 에이. 아메리카눔의 제거를 포함한 진드기 카운트를 침입 후 72(±4)시간에 수행하였다. 벼룩 카운트를 침입 후 24(±4)시간에 수행하였다.
각각의 기생충 평가일에, 플라시보 비-치료된 대조군에서의 기생충 카운트와 비교하여 각각의 연구군의 살아있는 부착된 및 살아있는 자유 진드기 수 및 살아있는 벼룩 수로서의 산술 평균 기생충 수로서 퍼센트 효능을 계산하였다.
이들 침입의 결과에 기초하면, 가장 덜 민감한 종으로서의 디. 바리아빌리스에 대항하는 전구약물 "1"의 5개월 효능에 도달할 수 있었다.
표 8: 개에서 iv 또는 sc 적용된 모 화합물 및 전구약물 제제의 생체내 효능
Figure pct00185

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염.
    Figure pct00186

    여기서
    Q는 O이거나 부재하고;
    L1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C2-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알칸디일이거나; 또는
    L1은 부재하며;
    단, L1이 부재하는 경우, Q가 또한 부재하고;
    L2는 C=O이거나 부재하고,
    L3은 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C1-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이거나; 또는
    C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알칸디일이고;
    Y는 T1 또는 T2로부터 선택되고,
    Figure pct00187

    여기서
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
    Figure pct00188

    여기서
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고;
    Z3은 수소, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 시클로알킬카르바모일 및 페닐로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 O이고;
    L2가 C=O이고;
    L3이 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    L1이 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
    화합물 및 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가 O이고;
    L2가 C=O이고;
    L3이 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서 n 및 m은 0이고;
    L1이 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
    화합물 및 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Q가 O이고
    L2가 C=O이고
    L3이 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C1-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    L1이 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
    화합물 및 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Q가 O이고;
    L2가 부재하고;
    L3이 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 선형 C1-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    L1이 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
    화합물 및 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    L1, L2 및 Q가 부재하고;
    L3이 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
    화합물 및 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 조건 중 하나 이상이 적용되는 것인 화합물 및 그의 염:
    Q가 O임
    및/또는
    L1이 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 임의로 치환된 선형 C2-C4 알칸디일이고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있음
    및/또는
    L2가 C=O임
    및/또는
    L3이 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 (CH2)n-(CH=CH)-CH2)m 기이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 n 및 m은 0임.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 T1 또는 T2로부터 선택되고,
    Figure pct00189

    여기서
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
    바람직하게는 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 및 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시로부터 선택되고;
    Figure pct00190

    여기서
    Z1은 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시를 나타내고,
    바람직하게는 Z1은 서로 독립적으로 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
    Z2는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐을 나타내고,
    바람직하게는 Z2는 1 내지 5개의 할로겐 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는 Z2는 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘을 나타내고;
    Z3은 수소, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타내고,
    바람직하게는 Z3은 수소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내는 것인
    화합물 및 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 T1 또는 T2로부터 선택되고,
    Figure pct00191

    여기서
    R1은 할로겐, 바람직하게는 플루오린, 브로민 또는 염소, 보다 바람직하게는 염소이고;
    R2는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 바람직하게는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 CF3, C2F5 또는 C3F7이고;
    R3은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3-알콕시, 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 C1-C3-알콕시, 보다 바람직하게는 OCF3, OC2F5 또는 OC3F7이고;
    Figure pct00192

    여기서
    Z1은 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 1-클로로시클로프로필, 1-플루오로시클로프로필 또는 펜타플루오로에틸, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
    Z2는 1 내지 3개의 할로겐 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는
    Z2는 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘을 나타내고; 바람직하게는 Z2는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    Z3은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내는 것인
    화합물 및 그의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 하기 T1-1, T1-2 또는 T1-3 기 중 하나로 나타내어지는 것인 화합물.
    Figure pct00193
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 사용을 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하며, 임의로 보조제, 부형제, 용매 및/또는 적어도 하나의 추가의 제약 활성제로부터 선택된 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 피하 또는 경구 적용을 위한 제약 조성물.
  14. 동물 상의 기생충의 방제를 위한, 바람직하게는 반려 동물, 예컨대 고양이 및 개 상의, 바람직하게는 곤충류 및 거미류, 바람직하게는 협각아문의 군, 예컨대 바람직하게는 진드기, 벼룩, 아카루스 및 응애로부터 선택된 것의 방제를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  15. 화합물 (A)를 (B) 기와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 형성하는 단계를 포함하고:
    Figure pct00194

    Figure pct00195

    (여기서
    Y, Q, L1, L2 및 L3은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 보호 기 또는 수소를 나타내고, 여기서 PG1이 수소가 아닌 경우, 탈보호를 수행하여 화합물 (I)을 형성함);
    i) 화합물 (IIa)를 화합물 (IIIa)와 반응시켜 화합물 (Va)를 형성하는 것:
    Figure pct00196

    (여기서 PG2는 보호 기 또는 수소이고, 여기서 PG2가 수소가 아닌 경우, PG2를 선택적으로 절단함으로써 (Va)를 얻고,
    L1 및 L3은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 보호 기 또는 수소를 나타냄);
    또는
    ii) 화합물 (VI)을 화합물 (IIIb)와 반응시켜 화합물 (Vb)를 형성하는 것:
    Figure pct00197

    (여기서 PG2는 보호 기 또는 수소이고, PG2가 수소가 아닌 경우, PG2를 선택적으로 절단함으로써 (Vb)를 얻고,
    L1, L2 및 L3은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 보호 기 또는 수소를 나타냄)
    에 의해 (B) 기를 제조하는 예비 단계를 추가로 포함할 수 있는,
    제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  16. 화학식 (B)에 따른 또는 화학식 (C)에 따른 중간체 화합물.
    Figure pct00198

    여기서
    Q는 O이고;
    L2는 C=O이고;
    L1 및 L3은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
    PG1은 tert-부틸 기를 나타내고,
    Figure pct00199

    여기서 Y, Q, L1, L2 및 L3은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG1은 tert-부틸 기를 나타낸다.
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