JP2021528477A - 節足動物を制御するための新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なハロゲン置換化合物、それらの調製方法、ならびに動物害虫、特に節足動物、特に昆虫およびクモ類を防除するためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規なハロゲン置換化合物、それらの調製方法、ならびに動物害虫、特に節足動物、特に昆虫およびクモ類を防除するためのそれらの使用に関する。
寄生虫駆除剤
殺虫活性および殺外部寄生虫活性を有するハロゲン化カルボキサミドは、EP1911751、WO2012/069366、WO2012/080376、WO2012/107434、WO2012/175474、WO2014/122083およびWO2015/067647に記載されている。動物害虫の処理のためのハロゲン化カルボキサミドの組み合わせは、WO2016/174052に記載されている。
上記クラスに加えて、外部寄生虫駆除活性を有する他の化合物も当技術分野で周知である。多くの異なる分子作用様式のこれらの分子に共通することは、それらのいずれも3ヶ月を超える期間にわたって広い節足動物殺効果を発揮しないことである。長期にわたる広い節足動物駆除活性の商業的使用はカラーで使用されるような定常放出アプローチ(例えば、Scalibor(登録商標)におけるデルタメトリンまたはSeresto(登録商標)におけるフルメトリン/イミダクロプリド)においてのみ見出され得る。広い節足動物制御を伴う便利な一回限りの非経口適用は、現在まで、市販されておらず、時間実践的に働くことが示されていない。この領域における失敗の理由は、短い半減期、低い溶解性、低い生物学的利用能、不十分な安定性、不完全な節足動物寄生虫スペクトル、局所的および全身的な副作用において見出され得る。これらのパラメータの多くを改善して、効果の長期にわたる外部寄生生物の全身的治療の必要性を満たすためのアプローチを成功させる必要がある。
プロドラッグ
薬剤の有効性がその物理化学的特性によって制限される場合には、プロドラッグの概念を使用することができる。プロドラッグは、該当する親薬物の生体可逆性誘導体として定義される。これは、プロドラッグが切断可能な基、いわゆるプロ部分を有することを意味する。この群は、投与、体内への吸収、および処置された動物またはヒトにおける分布を容易にする。プロ部分は、一旦プロドラッグが吸収されると、患者の身体における生体情報または化学的変換によって切断され、親薬物を遊離する。プロドラッグの概念の一般的な概要は例えば、J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jarvinen, J. Savolainen, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 255-270によるレビュー論文に見ることができる。多くの場合、薬物の溶解性はその乏しい水溶性によって制限され、これは経口溶解性、およびさらにそうが、非経口溶解性の両方に影響を及ぼし得る。プロドラッグは薬剤の経口および静脈内適用の両方について記載されているが、皮下使用のためのプロドラッグについてはほとんど知られていない(V.J.Stella, K.W. Nti-Addae, Advanced Drug Delivery Reviews 2007,59,677-694を参照のこと)。多くのプロドラッグは、親薬物の付着基を使用して、リンカー基および任意にスペーサー基を介してプロ部分を連結する。付着点、通常、親薬物の官能基であり、これは、生体可逆的な化学修飾、例えば、水酸基、カルボン酸基、アミノ基、アミドまたは他の修飾を可能にする。アミド基に結合したカルバメートリンカーの最近の例は、C. Liu、J. Lin、G. Everlof、C. Gesenberg、H. Zhang、P.H. Marathe、M. Malley、M.A. Gallella、M. McKinnon、J.H. Dodd、J.C. Barrish、G.L. Schieven、K. Leftheris、Bioorgに見出すことができる。中央値。Chem. Lett. 2013, 23, 3028-3033.
カルバメートの他に、炭酸エステルもプロドラッグ特許文献、例えばピリジル基の修飾のためのリンカーとして時折記載されている(E. Binderup, F. Bjorkling, P.V. Hjranaa, S. Latini, B. Balther, M. Carlsen, L. Binderup, Bioorg.Med.Chem. Lett.2005, 15, 2491-2494参照)。
したがって、本発明の目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、公知の化合物と比較して、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および/または殺ダニ活性、全身活性および改善されたバイオアベイラビリティを有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、医薬投与のための製剤において十分な安定性を有する、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および/または殺ダニ活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は医薬投与のための製剤における安定性および全身性離型性の最適なバランスを有し、体内の全身性条件下で新規化合物の有効成分を放出する、高い殺虫性および殺外部寄生虫性全身性活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的において、新規化合物の活性原理の全身性放出は治療における改善された全身性活性を達成するために、適切な時点で、または適切な期間にわたって起こらなければならない。本発明のさらなる目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、皮下投与のための製剤における溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。新規化合物はまた、投与時に毒性または放出毒性基であってはならない。
本発明の発明者らは驚くべきことに、本発明の新規な化合物を用いて、先行技術の欠点を回避することができ、上記の目的を解決することができることを見出した。
したがって、新規化合物は動物衛生分野においてさらに示し、したがって特に良好に使用することができる。
本発明は、特に以下の実施形態によって説明することができる:
[1]第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関する
Figure 2021528477
 式中、
QはOであるか不在である;
L1は直鎖状C2 -C4アルカンジイルであって、ハロゲン、C1 -C4アルキル及びC3 -C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのC1-C4 -アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく;又は
n及びmが独立して0、1又は2であり、
XがC1 -C4アルキルで置換されていてもよい、C3 -C7 -シクロアルカンジイルであるか;又は
L1が存在しない部分(CH2)n-X-(CH2)mである;
ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない;
L2はC=Oまたは不在、
L3は直線状C1 -C4アルカンジヤルであり、これは、C1 -C4のアルカン、C3 -C6のシクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換され、2つのC1-C4 -アルカネール置換はそれらが結合されている元の原子と共にリングを形成してもよい。またはnおよびmが独立して0、1または2でまたはC3 -C7 -シクロアルカンジヤルであり、C1 -C4-alkおよびhalogenから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換されるC1 -C4のアルカネージヤル、C3 -C5のシクロアルカネージヤルおよびハロジェンから独立して選択された最大2つのグループで任意に置換されるグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2でグループmである;
YはグループT1から選択される
Figure 2021528477
 式中、
R1, R2とR3それぞれは、個別に、H/H/O/シアノ/ニトロ/直線状または分岐状のC1 -C6-alkyl、C3 -C6-Cycloxy、C1 -C6-alkoxy、直線状または分岐状のハロジェン置換C1 -C6-alkyl、ハロジェン置換C1 -C6-alkoxy、ハロジェン置換C3 -C6 -cycloalkyl、C1 -C6-alkylsulphanyl、C1 -C6-alkylsulphinyl、C1 -C6-alkylsulphonyl、N-C1 -C6-alkylamino、N, N-di-C1 -C6-alkylamino、N-C1 -C3-alkoxy-C1-C4-alkylaminoおよび1-pyrrolidinylから選択される
またはグループT2
Figure 2021528477
式中、
Z1とZ2 それぞれが、個別に選択されたC1 -C6はHogan、cyano、nitro、linear or branched C1 -C6-alkyl、C1 -C6-alkyl、C1 -C6-alkylcarbonyl、halogen-sulphanyl、halogen -sulphinyl、C2 -C6 -alkyl、NC3 -C6 -alkylamino、N-di -C1 -C6-alkylamino、1-pyrrolidinylであり、C1 -C6はhydroxy、halogen、halogen、cyano、-C1 -C6 -alkenyl、hyconylから選択された1〜5個の代替Z3である-alkyl、C1-C6 -cyclo、C1-C6 -alkyl、aryl、またはhetarylである。アルキルカルバモイル、シクロカルバモイル、およびそのソルト。
[2]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1 -C4アルキル、C3 -C5シクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで任意に置換される
nおよびmは、独立して、0、1または2である
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
[3]さらなる態様において、本発明は、[1]または[2]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)m で、nとmは0 である
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
[4]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである
L2はC=Oである
L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上のグループで置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換グループは、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
[5]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
L2は欠如している;
L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上のグループで置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換グループは、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
[6]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L1, L2とQは欠席している
L3は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
[7]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[6]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOであるか不在である;
L1は直線状のC2 -C4アルカンジヤルであり、これはC1 -C4のアルカンおよびC3 -C6のシクロアルキルから独立して選択された1つ以上の基で任意に置換される。ここで、2つのC1-C4 -アルカンジヤル置換体はそれらが結合されている原子と共にリングを形成し得る、または
nおよびmが0であり、XがC5-またはL1-シクロアルカンジヤルで任意に置換される部分(CH2)n-X-(CH2)mである、またはC5は存在しない;
ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない;
L2はC=Oまたは不在、
L3は直線状C1 -C4アルカンジヤルであり、これはC1 -C4のアーキテクチャ、C3 -C6のシクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換され、2つのC1-C4 -アーキテクトはそれらが結合されている元となる原子と共にリングを形成することができる。または
nおよびmが0でまたはC3 -C7 -シクロアルカンジヤルであり、C1 -C4 -アルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換されるC1 -C4のアルカンジヤル、C3 -C5のシクロアルカンジヤルおよびハロジェンから独立して選択された最大2つのグループで任意に置換されるグループ(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mである;
及びその塩。
[8]さらなる局面において、本発明は、前記局面[1]〜[7]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する。
QはOであるか不在である;
L1は、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルプロパンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイルから選択される
L1は欠如している;
L1が存在しない場合、Qも存在しない;
L2はC=Oであるか、または存在しない
L3は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
[9]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[8]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOであるか不在である;
L2はC=Oであるか、または存在しない;
L3は、メチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルエタンジイル、エテン-1,2-ジイル、およびシクロヘキサンジイル、またはnおよびmが独立して0、1、2である基から選択される;
Figure 2021528477
 L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
[10]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[9]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
及びその塩。
[11]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[10]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L1は線状C2 -C4アルカンジイルであり、これは1つ以上のC1-C4アルキル基で置換されていてもよく、ここで2つのC1-C4 -アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子およびその塩と共に環を形成してもよい。
[12]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[11]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L2はC=Oである
及びその塩。
[13]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[12]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、任意選択で、C1 -C4のアルキル、C3 -C5のシクロアルキル、およびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで置換される。ここで、nおよびmは独立して0、1または2であり、好ましくはnおよびmは0である;
及びその塩。
[14]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[13]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
YはグループT1から選択される
Figure 2021528477
 式中、
R1, R2とR3 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、直線状または分岐C1 -C3 -アルキル、C3 -C6 -シクロアルキル、C1 -C3 -アルコキシ基、直線状または分岐ハロゲン置換C1 -C3 -アルキル、ハロゲン置換C1 -C3 -アルコキシ基、ハロゲン置換C3 -C6 -シクロアルキル、および1-ピロリジニルから選択される
またはグループT2
Figure 2021528477
 式中、
Z1は直鎖状または分枝鎖状のC1 -C3 -アルキル、C3 -C6 -シクロアルキル、C1 -C3 -アルコキシ基を表し、これらは、互いに独立してから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいhydroxy, halogen, cyano, nitro, C1 -C3 -alkyl, and C1 -C3-alkoxy,
Z2は直線状または分岐状のC1 -C6 -alkyl、アノ、ニトロ、アノ、またはアルキルソニール、C1 -C6 -alkylsulphanyl、C1 -C6 -alkylsulphinyl、C1 -C6 -alkylsulphonylを表す。これらは、互いに独立して、hydroxy、halogen、cyano、nitro、C1 -C3-alky、およびC1 -C3 -alkoxyから選択された1〜5個の置換基で置換されてもよい
Z3は直線状または分岐状のC 1 -C 6 -alkyl、C 3 -C 6 -cycloalkyl、C 2 -C 6 -alkenyl、C 2 -C 6 -alkynyl、アリールまたはhetarylを表す。これらは、互いに独立して、hydroxy、halogen、cyano、nitro、C 1-C 3 -alkyl、およびC 1-C 3 -alkoxyから選択される1〜5個の置換基で置換されてもよい;
及びその塩。
[15]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[14]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
YはグループT1から選択される
Figure 2021528477
式中、
R1, R2とR3はそれぞれ独立して、ハロゲン、直線状または分枝のハロゲン置換C1 -C3 -アルキル、およびハロゲン置換C1 -C3 -アルコキシ基から選択され;
またはグループT2
Figure 2021528477
式中、
Z1は直線状または分岐状のC1 -C3 -alkylまたはC3 -C6-cycloalkを表し、これらは互いに独立して1〜5個のハロジェン置換基で置換されてもよい
Z2は、1〜5個のハロゲン置換基、好ましくは1〜3個のハロゲン置換基、より好ましくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい直鎖または分岐C1 -C3-アルキルを表す
Z2はニトロ基、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す
Z3は直線状または分岐状のC1 -C6-alkyを表し、これらは、1〜5個の置換基で、hydroxy、halogen、C1-C3 -alkoxy、およびC1-C3 -alkoxyから選択されたもので置き換えることができる;
及びその塩。
[16]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[15]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
Yは群T1から選択される
Figure 2021528477
式中、
R1はハロゲンである;
R2は、1〜7のハロジェンで置換された直線状または分岐C1 -C3-alkであり、
R3は、1〜3個のハロゲンで置換されたC1 -C3 -アルコキシ基である;
または群T2
Figure 2021528477
 T2
式中、
Z1は1〜5個のハロゲン置換基で置換された直鎖状または分枝鎖状のC1 -C3-アルキルまたはC3 -C6-シクロアルキルを表し、
Z2は、1〜3個のハロゲン置換基で置換された直鎖状又は分枝状のC1 -C3-アルキル、又は
Z2はニトロ基、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す
Z3は水素、直線状または分枝C1 -C6 -アルキルを表す;
及びその塩。
[17]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[16]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
Yは群T1から選択される
Figure 2021528477
 T1
式中、
R1はフッ素、臭素または塩素、好ましくは塩素である;
R2は1〜7のフッ素で置換された直線状または分岐C1 -C3-alkiであり、
R3は、1〜3個のフッ素で置換されたC1 -C3 -アルコキシ基である;
または群T2
Figure 2021528477
 式中、
Z1は、トリフルオロメチル、1-クロロシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピル又はペンタフルオロエチルを表す;
Z2は、1 から3 のフッ素で置換された線状または分岐C1 -C3-alkylを表す
Z3は直鎖状または分枝鎖状のC1 -C6 -アルキルを表す;
及びその塩。
[18]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[17]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
Yは群T1から選択される
Figure 2021528477
式中、
R1は塩素である;
R2はCF3, C2 F5 またはC3 F7 であり、
R3はOCF3, OC2 F5またはOC3 F7である;
または群T2
Figure 2021528477
 式中、
Z1はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す;
Z2はトリフルオロメチルを表す
Z3は水素、メチル、エチル又はn-プロピルを表す;
及びその塩。
[19]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、T1は、以下の基T1-1によって表される:
Figure 2021528477
及びその塩。
[20]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、T1は、以下の基T1-2によって表される:
Figure 2021528477
 及びその塩。
[21]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、T1は、以下の基T2-1によって表される:
Figure 2021528477
 及びその塩。
[22]さらなる局面において、本発明は、Yが局面[1]〜[20]のいずれかにおいて定義されるT1で先行する局面のいずれか1つにおいて定義される式(I)の化合物に関する;
及びその塩。
[23]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[22]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物であって、その塩、溶媒和物、N-酸化物および互変異性体の形態である化合物に関する。
[24]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[23]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する、(11E)-1-{2-クロロ-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデック-11-エン-13-酸から選択される。12E-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル}-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-酸、 2-クロロ-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル}-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸 1-{2-クロロ-(1,1,2-クロロ-1,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,11-トリオキサ-2,10-アザテトラーデック-12-エン-14-酸、1-(2-クロロ-{1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}({(2R,11-トリオキサ-1,6,10-トリオキサ-2,8-ジメチル)-2-(rel 1R,2-ジメチル)-4-(2E)-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}シクロペンチル}オキシ-4-オキソブト-2-エン酸({(rel 1R,2S)-2-[(2-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル])1,1-(2-クロロ-4-(1,3,3-オキソブタン酸)-4-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-酸 1-(2-クロロ-5-[1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,5,10-トリオキソ-4,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸(2E)-4-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4])1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル(1-シクロプロピル)ベンゾイル(1-シクロプロピル)ベンゾイル(1-シクロプロピル)アミノ)メトキシ}カルボニル}オキシ-4-オキソブタン酸 1-(2-クロロ-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ- 4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸、1-[10-(2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸{[(2-クロロ-4-({1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}シクロヘキシル}オキシ-4-オキソブト-2-エン酸、4-({cis-4-[(2-クロロ-])5-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル}オキシ-4-オキソブタン酸{[(2-クロロ-5-{(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール}ベンゾイル}(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}シクロヘキシル}-4-オキソブト-2-エン酸、{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4- ベンゾイル(1-シアノプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸{[(2-クロロ-5-{(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル}メトキシ}カルボン酸、[(((2-クロロ-5-{2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル]オキシ]酢酸;
その塩、溶媒和物、酸化物及び互変異性体である。
[25]さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、前述の態様[1]〜[24]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する。
[26]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[25]のいずれかによる少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
[27]さらなる態様において、本発明は、補助剤、賦形剤および/または溶媒から選択される少なくとも1つのさらなる成分を含む、態様[26]に記載の医薬組成物に関する。
[28]さらなる局面において、本発明は、少なくとも1つのさらなる薬学的活性剤を含む、局面[26]または[27]に記載の医薬組成物に関する。
[29]さらなる局面において、本発明は局面[28]に記載の医薬組成物に関し、ここで、少なくとも1つのさらなる医薬活性剤は殺外部寄生虫活性、特に殺虫活性および/または殺ダニ活性を有する活性剤の群から、またはワクチン接種目的のための抗原の群から選択される。
[30]さらなる局面において、本発明は、注射可能な製剤の形態で前述の局面[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
[31]さらなる局面において、本発明は、経口投与のための製剤の形成で前述の局面[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
[32]さらなる態様において、本発明は、皮下適用のための前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
[33]さらなる局面において、本発明は、経口適用のための、前述の局面のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
[34]さらなる局面において、本発明は、動物を処置するための、前述の局面のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
[35]さらなる局面において、本発明は、処置される動物がコンパニオン動物から選択される、局面[34]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
[36]さらなる態様において、本発明は、コンパニオンアニマルがネコおよびイヌ、好ましくはイヌから選択される、態様[34]または[35]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
[37]さらなる局面において、本発明は、昆虫およびクモを防除するための、前述の局面のいずれか1つによる化合物または医薬組成物の使用に関する。
[38]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモ類がChelicerataの群から選択される、態様[37]に記載の使用に関する。
[39]さらなる局面において、本発明は、昆虫およびクモがマダニ、シラミ、蚊、ハエ、ノミ、ダニおよびダニからなる群より選択される、局面[37]または[38]に記載の使用に関する。
[40]さらなる局面において、本発明は、動物上の寄生虫を制御するための医薬組成物を調製するための、前述の局面のいずれか1つに定義される化合物の使用に関する。
[41]さらなる局面において、本発明は、3ヶ月〜2年、好ましくは4ヶ月〜1年の処置間隔を有する、前述の局面のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
[42]さらなる態様において、本発明は、治療間隔が6ヶ月〜1年、好ましくは9ヶ月〜1年で態様[41]に記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
[43]さらなる態様において、本発明は上記いずれかの態様に係る化合物又は医薬品組成物の使用に関し、上記いずれかの態様において規定される化合物の総量は、用途あたり0.01〜200mg/kg体重、好ましくは用途あたり0.1〜100mg/kg体重、より好ましくは用途あたり0.5〜75mg/kg体重、より好ましくは用途あたり1.0〜50mg/kg体重の範囲、最も好ましくは用途あたり2.0〜20mg/kg体重の範囲である。
[44]さらなる態様において、本発明は、化合物(A)を反応させる工程を含む、前述の態様のいずれかによる化合物を調製するための方法に関する
Figure 2021528477
(A)
グループ(B)と
Figure 2021528477
(B)
式中、
Y, Q, L1, L2およびL3は上述の態様のいずれか1つで定義されるような意味を有し、PG1は式(I)に従って、保護群または保護基を表し、式(I)に従って、これらのコンパウンドを形成し、PG1がHでない場合には、保護解除が実行されて、コンパウンド(I)を形成する。
[45]さらなる局面において、本発明は、以下の基(B)を調製する予備工程をさらに含む、局面[44]に記載の方法に関する
i)化合物(IIIa)を化合物(IIIa)と反応させて化合物(Va)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Va)は、PG2を選択的に切断することによって得られる:
Figure 2021528477
式中、L1およびL3は前述の態様のいずれか1つに定義される意味を有し、PG1は、保護基または水素を表す;
あるいは
ii)化合物(VI)を化合物(IIIb)と反応させて化合物(Vb)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Vb)は、PG2を選択的に切断することによって得られる:
Figure 2021528477
ここで、L1, L2およびL3は前述のアスペクトのいずれか1つで定義されるような意味合いを有し、PG1は、保護群またはプロテクトグループを表す。
[46]さらなる態様において、本発明は、式(B)による中間体化合物に関する
Figure 2021528477
(B)
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L1とL3は前述のいずれかの局面において定義される意味を有する
PG1は、tert-ブチル基を表す。
[47]さらなる態様において、本発明は、式(C)による中間体化合物に関する
Figure 2021528477
(C)
ここで、Y、Q、L1, L2およびL3は前述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1はtert-ブチル基を表す。
[48]さらなる態様において、本発明は、tert-ブチル-ブチル-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル-(2E)-but-2-エンジオエート(中間体3A)から選択される中間体化合物に関する;
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル-(2E)-but-2-エンジオエート(中間体4A);
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体6A);
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピル(2E)-ブタン-2-エンジオエート(中間体7A);
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A);
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート(中間体10A);
3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A);
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体13A);
3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A);
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体15A);
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A);
tert-ブチルButyl(rel 1R,2R)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチル(2E)‐しかし‐2‐enedioate(中間体18A);
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体19A);
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体20A);
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体21A);
タートブチル3-(2-オキシトキシ)-2,2-ジエチルプロパン酸(中間体22A);
tert-ブチル3‐(2‐{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エトキシ)‐2,2‐ジメチルプロパノエート(中間体23A);
tert‐Butyl 1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11,11‐ジメチル‐1,5‐ジオキソ‐4,6,9‐トリオキサ‐2‐アザドデン‐12‐オエート(中間体24A);
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルコハク酸塩(中間体28A)
1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A);
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体30A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体31A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブタフルオロプロパン-2-エンジオエート;
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体35A);
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート(中間体36A);
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A);
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体38A);
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸塩(中間体39A);
1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A);
1-tert-ブチル1-{2-[(2-クロロ-5-{[(2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体41A);
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(ジアステレオマー混合物)(中間体42A);
tert-ブチルシス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート中間体43A);
tert-ブチルトランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体44A);
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体45A);
tert-ブチルButyl cis‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐しかし2‐enedioate(中間体46A);
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート(中間体47A);
cis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート(中間体48A);
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシルブタンジオレート(中間体49A);
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体50A);
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタン-2-エンジオエート(中間体51A);
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体52A);
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体53A);
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体54A);
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体55A);
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシカルボニル}オキシ]酢酸(中間体57A)。
（定義）
"クモ類"は、Chelicerata亜門に属する関節肢のある無脊椎動物(節足動物)の綱(クモ目)である。クモ類の好ましいサブクラスは、特にダニおよびダニを含むダニ(またはダニ)である。
「置換された」という用語は既存の状況下で指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された原子または基上の1つ以上の水素原子が、指定された基からの選択で置換されることを意味する。置換基および/または変数の組み合わせが許容される。
用語「任意に置換されている」は、置換基の数がゼロと等しいかまたは異なることができることを意味する。別段の指示がない限り、任意に置換された基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上の水素原子を非水素置換基で置換することによって収容することができる限り多くの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数は、1、2、3、4または5、特に1、2または3であることが可能である。
本明細書中で使用される場合、用語「1つ以上」は例えば、本発明の一般式(I)の化合物の置換基の定義において、「1、2、3、4または5、特に1、2、3または4、より特に1、2または3、さらにより特に1または2」を意味する。
本明細書中で使用される場合、それぞれのサブ成分が分子の残りの部分に連結される位置は、描かれた構造において、前記置換基中の星印[*]によって示され得る。
本明細書で使用される場合、用語「含む」は、「からなる」を含む。
現在のテキスト内で、任意の項目が「本明細書で言及されるように」と呼ばれる場合、それは、現在のテキスト内の任意の場所で言及され得ることを意味する。
本文中で言及される用語は、以下の意味を有する:
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子、より具体的には塩素および/またはフッ素を意味する。
「C1 -C4-アルカンジイル」という用語は1〜4個、好ましくは1、2または3個、より好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖(直鎖)または分岐アルカンジイルラジカルを表し、「C2 -C4-アルカンジイル」という用語は、2〜4個、好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖(直鎖)または分岐アルカンジイルラジカルを表す。好ましい例として、メチレン、1,2-エタンジイル、エタン-1,1-ジイル、1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、1,4-ブチレン(1,4-ブタンジイル)、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-2,3-ジイルが挙げられる。メチレン、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)が好ましく、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)がより好ましい。
本発明において、直鎖状C1 -C4 -アルカンジイル基またはC2 -C4 -アルカンジイル基は、ハロゲン、C1 -C4アルキルおよびC3 -C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。本発明において、C1 -C4アルキルから選択される1つ以上の基で置換された直鎖状C1-C4 -アルカンジイル基またはC2-C4 -アルカンジイル基は、特に1,2-ジメチルエタンジイル基および2,2-ジメチル-1,3-プロパンジイル基を含む。
C1 -C4-alkanediylグループまたは1つ以上のC1 -C4のAlk置換基で置換基されてもよいC2 -C4 -alkanediylグループの場合、2つの-alk置換基で、結合先の炭素原子と共にリングを形成することもできる。それぞれの基は、特に以下の基を含む:
Figure 2021528477
 好ましくは、それぞれの群が
Figure 2021528477
 である。
ここで、nおよびmは、独立して、0、1、2または3である。好ましくは、nおよびmが独立して、0、1または2である。より好ましくは、nおよびmの一方は0であり、他方は1である。
「C1 -C6 -アルキル」とは1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C4 -アルキル」とは1、2、3又は4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C3 -アルキル」とは1、2又は3個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいう。それぞれのアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル基など、またはそれらの異性体である。最も好ましいのは、メチル、エチル、およびn-プロピルである
「C3 -C7-シクロアルキル」という用語は3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3 -C6-シクロアルキル」という用語は3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3 -C5-シクロアルキル」という用語は、3、4または5個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味する。前記C3 -C7-シクロアルキル基は例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。特に、前記シクロアルキル基は3、5または6個の炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「C3 -C7 -シクロアルカンジイル」という語は、3〜7個、好ましくは3〜6個の環炭素原子を有する2価の単環式炭化水素ラジカルを表す。例は以下のグループである:
Figure 2021528477
 ここで、以下の基が好ましい:
Figure 2021528477
 前記C3 -C7 -シクロアルカンジイルグループは上記で定義されたように、各C1 -C4-alkiおよびハロジェンから独立して選択された1つ以上のグループで置換されてもよい。
本発明では、下位L1がnおよびmが独立して0、1または2であり、Xが上記で定義されたC3 -C7 -シクロアルカンジヤルグループで部分(CH2)n-X-(CH2)mであってもよい。そこで、グループ(CH2)nと(CH2)mは、上記の式で*で示された位置でC3 -C7 -cycloalkanediylグループに結合される。nとmの両方が0のとき、それぞれの部分は上で定義されたC3 -C7-cycloalkanediylグループに対応する。前記部分の特定の例はを含む:
Figure 2021528477
ここで、nまたはmの一方は1であり、他方は0であり、
Figure 2021528477
 それぞれの場合において、nおよびmは両方とも0である。
本発明において、下位L3は、nおよびmが独立して0、1または2である部分(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであってもよい。例には、エテン-1,1-ジイル、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,1-ジイル、プロペン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、ただし-1,4-ジイル、ただし-1,3-ジイル、ただし-2-エン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、ペント-2-エン-1,5-ジイル、ヘックス-3-エン-1,6-ジイルおよびヘキサ-2,4-ジエン-1,6。好ましくは、nおよびmは両方とも0、すなわちエテン-1,1-ジイル基である。
前記(CH2)n -(CH=CH)-CH2)m群は上記で定義されたように、各C1 -C4-alkyl、C3 -C5-cycloalkおよびハロゲンから独立して選択された1つ以上のグループで置換されてもよい。
「C1 -C6-アルコキシ」という語は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐O-アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシおよびt-ブトキシを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基も好ましい。本発明のアルコキシ基は、1個以上の同一または異なる基で置換されていてもよい。
「C1 -C6 -アルキルスルファニル」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝S-アルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオおよびt-ブチルチオを表す。好ましくは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルファニル基も挙げられる。本発明のアルキルスルファニルラジカルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
「C1 -C6-アルキルスルフィニル」という語は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルスルフィニル、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、s-ブチルスルフィニルおよびt-ブチルスルフィニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基も好ましい。発明されたアルキルサルフィル・グループは、1つ以上の同一または異なるラディカルによって代替されることができる。
用語「アルキルスルホニル」は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、s-ブチルスルホニルおよびt-ブチルスルホニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基も好ましい。本発明のアルキルスルホニル基は、1個以上の同一または異なる基で置換されていてもよい。
「ハロゲン置換C1 -C6 -アルキル」、「ハロゲン置換C1 -C6 -アルコキシ」および「ハロゲン置換C3 -C6 -シクロアルキル」という用語はC1 -C6 -アルキル、C1 -C6 -アルコキシおよびC3 -C6 -シクロアルキル基を表し、これらは、できるだけ多くの置換基がハロゲンによって一置換または多置換されている。このような基はハロ基(例えば、ハロアルキル)とも呼ばれる。ハロゲンによる多置換の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよく、全てが1つの炭素原子に結合していてもよく、複数の炭素原子に結合していてもよい。ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素である。より具体的には、ハロゲン置換基が1-フルオロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは1-フルオロシクロブチルなどのモノハロアルキル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、1-クロロエチル、1-フルオロエチル、クロロメチルまたはフルオロメチルなどのモノハロアルキル;トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルまたはCF2 CF3などのペルハロアルキル、ジフルオロメチル、2-フルオロ-2-クロロエチル、ジクロロメチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルなどのポリハロアルキルである。ハロアルキルのさらなる例は、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピルおよびペンタフルオロ-t-ブチルである。好ましくは、1〜4個の炭素原子および1〜9個、好ましくは1〜5個の、フッ素、塩素および臭素から選択される同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素から選択されるハロアルキルである。とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは2,2-ジフルオロエチルのような、1または2個の炭素原子およびフッ素および塩素から選択される1〜5個の同一または異なるハロゲン原子を有するハロアルキルが特に好ましい。OCF3, OCHF2, OCH2 F、OCF2 CF3, OCH2 CF3, OCH2CHF2 およびOCH2 CH2 Clなどのハロアルキルシオ、トリフルオロメチオ、トリフルオロメトリオ、1-フルオロエチオ、2-ジフルオロエチオ、1,2,2-テトラフルオロエチオ、2-トリフルオロエチオ、1,2-トリフルオロエチルチオ、ジフルオロメチルフインル、トリフルオロメチルフインル、1-フルオロエチルフインル、2,2-ジフルオロエチルフインル、1,2,2-テトラフルオロエチルフインル、1,2-テトラフルオロエチルフインル、などがそのほかにあるものである。.....2,2-trifluoromethylsulphinyl、2,2-trifluoromethylsulphinyl、2-trifluoromethylsulphinyl、2-fluoroethylsulphinyl、1,2,2-trifluoroethylsulphinyl、2,1,2-trifluoroethylsulphinyl、2-trifluoroethylsulphinyl、difluoromethylsulphonyl、trifluoromethylsulphonyl、1-fluoroethylsulphonyl、2-fluoroethylsulphonyl、2,2-difluoroethylsulphonyl、1,2,2-trifluoroethylsulphonyl、および2-chloro-1,2-trifluoroethylsulphonyl。最も好ましいフッ素化アルキル基はCF3, C2F5およびC3F7であり、最も好ましいフッ素化アルキノキシグループはOCF3, OC2 F5およびOC3 F7.である
「N-C1 -C6 -alkylamino」、「N, N-di -C1 -C6-alkylamino」、「N-C1-C3 -alkoxy -C1 -C4 -alkylamino」という用語は上記で定義したように、1つまたは2つのC1 -C6-groupで置換されたミノグループ、または1つのC1-C3 -alkoxyグループと1つのC1 -C4-alkyグループで置換されたミノグループを表す。
「C1 -C6 -アルキルカルボニル」は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、s-ブチルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルなどの炭素原子2〜7個を有する直鎖または分枝アルキル-C(=O)を表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルも好ましい。本発明のアルキルカルボニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
「C2-C6 -アルケニル」とは、好ましくは2〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-プロペニル、2-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル 3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル 4-メチル-4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,2-トリメチル-2-プロペニル 1-エチル-1-メチル-2-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニル。特に、2-プロペニル基、2-ブテニルまたは1-メチル-2-プロペニル基のような2〜4個の炭素原子を有するアルケニルも好ましい。本発明のアルケニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
「C2-C6-アルキニル」という語は、好ましくは2〜6個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合、例えば2-プロピニル基、2-ブチニル、3-メチル-2-プロピニル基、2-ペンチニル、3-ペンチニル、1-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニルを有する直鎖または分岐鎖炭化水素を表す。4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニル基および2,5-ヘキサジイニル。特に、エチニル、2-プロピニル基または2-ブチニル-2-プロペニル基などの2〜4個の炭素原子を有するアルキニルも好ましい。本発明のアルキニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
用語「アリール」は、好ましくは6〜14個、とりわけ6〜10個の環炭素原子を有するモノ-、ビまたは多環式芳香族系、例えばフェニル基、ナフチル、アントリル、フェナントレニル、好ましくはフェニル基を表す。さらに、アリールはまた、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニルなどの多環系を表し、結合部位は芳香族系上にある。本発明のアリール基は、1個以上の同一または異なった基で置換されていてもよい。
用語「ヘテアリール」または「ヘテロアリール」はヘテロ芳香族化合物、すなわち、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子、好ましくはN、O、S、P、B、Si、Seからなる群からのヘテロ原子によって置換されており、結合部位が環原子上にある場合、非置換または置換であってもよい、少なくとも1個の環を有する完全に不飽和の芳香族複素環化合物を表す。異なって定義されない限り、ヘテロアリール環は好ましくはN、O、およびSからなる群から、ヘテロアリール環中に好ましくは3〜9個の環原子、特に3〜6個の環原子、より好ましくは5〜7個の環原子、および1個以上、好ましくは1〜4個、特に1個、2個または3個のヘテロ原子を含有するが、2個の酸素原子は直接隣接していてはならない。ヘテロアリール環は、通常、4個以下の窒素原子および/または2個以下の酸素原子および/または2個以下の硫黄原子を含有する。1〜3個、好ましくは1または2個、上記の基と同一または異なるヘテロ原子を有する5〜7員環が特に好ましい。本発明のヘテロアリールは例えば、フリル、チエニル基、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-および1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル基、1,2,3-、1,3,4-、1,2,4-および1,2,5-オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-、1,2,4-および1,2,3-トリアジニル、1,2,4-、1,2,4-、1,3,2-、1,3,2-、1,3,。本発明のヘテロアリール基はまた、1個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよい
アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C 1 -C 3-アルキル、C 1 -C 3-アルコキシ、水酸基カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される。
好ましくは置換基Y、Q、L1, L2およびL3は本発明の種々の局面において上記に定義されるような意味を有する。
本発明の特に好ましい局面において、本明細書のいずれかで定義される式(I)の化合物中の置換基Yは本明細書中で定義される基T1、特に、それぞれ本明細書のいずれかで定義される基T1-1またはT1-2から選択される。
本発明の特に好ましい実施例は、上記の態様[24]に列挙され、以下の実施例に示される。本発明の式(I)による好ましい化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15および16の化合物である。本発明の式(I)によるより好ましい化合物は、実施例1、2、4、6、10、14および16の化合物である。
本発明に従って好適な本発明の化合物の塩、例えば塩基との塩は、全て慣用の無毒性塩、好ましくは農業的および/または生理学的に許容される塩である。無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウムまたはセシウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、アンモニウム塩または有機塩基との塩、特に、有機アミン、例えば、トリエチルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、N, N'-ジベンジルエチレンジアンモニウム、ピリジニウム、ピコリニウムまたはエタノールアンモニウム塩が好ましい。好ましくは、本発明の化合物の塩が薬学的に許容される塩である。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を、単一の多形体として、または2つ以上の多形体の混合物として、任意の比率で含む。
本発明の化合物およびそれらの塩は適用可能な範囲で、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、ここで、本発明の化合物は化合物の結晶格子の構造要素として、それぞれ、水または極性溶媒(例えば、メタノールまたはエタノール)を含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的比率または非化学量論的比率で存在することが可能である。不定比溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ等。それぞれ溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、適用可能な範囲で、化合物およびそれらの塩の全てのそのような水和物または溶媒和物を含む。
置換基の性質に応じて、式(I)の化合物は、形状および/または光学的に活性な異性体、または異なる組成の該当する異性体混合物の形態であってもよい。これらの立体異性体は例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、互変異性体または幾何異性体である。従って、本発明は、純粋な立体異性体およびこれらの異性体の任意の混合物の両方を包含する。
本発明による新規化合物は、医薬としての使用、特に動物の治療のための医薬としての使用に特に適している。本発明による新規化合物は、動物寄生虫、特に昆虫およびクモなどの外部寄生虫に対して作用する薬剤としての使用に特に適している。外寄生虫は典型的には好ましくは節足動物であり、特に、昆虫、例えばハエ(咬み、かつなめる)、寄生性ハエ幼虫、吸いシラミ、咬みシラミ、ノミなど;またはダニ、例えばハードダニもしくは軟らかいダニ、またはダニ、例えばスカブダニ、鳥ダニなど、ならびに水生外寄生虫、例えばコペポッドである。本発明の新規化合物は、ダニ、ノミ、シラミ、ハエおよびダニに対して作用するのに特に適している。
好ましいホメオサーム毒性を有する式(I)の新規化合物は、水産養殖、繁殖動物、動物園動物、実験動物、実験動物および家畜を含む家畜の動物繁殖および畜産において生じる寄生虫を制御するのに適している。これらは、寄生虫の発生の全段階または特定の段階に対して活性を示す。
農業家畜には、例えば、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ロバ、ラクダ、水牛、ウサギ、トナカイ、ダマジカ、および特にウシおよびブタなどの哺乳動物;シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、および特にニワトリなどの家禽;例えば、養殖における魚類および甲殻類、ならびにハチなどの昆虫が含まれる。
国産哺乳動物(コンパニオンアニマルとしても表示される)には、例えば、ハムスター、ギニアの豚、ラット、ラット、キチラ、フェレット、そして特に犬、猫、ケージ鳥、レプチル、両生類および水産魚などの哺乳動物が含まれる。好ましいコンパニオン動物はネコおよびイヌである。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、哺乳動物に投与される。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、ネコに投与される。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、イヌに投与される。
動物寄生虫の防除のための式(I)の化合物の使用はより経済的かつ単純な動物飼育が可能であり、より良好な動物の健康が達成可能であるように、疾病、死亡の症例、および能力の低下(肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの場合)を低減または制御することを意図する。
動物の健康分野に関して、用語「制御」または「制御する」は式(I)の化合物がそのような寄生虫に感染した動物における特定の寄生虫の発生率を無害な程度まで減少させるのに有効であることを意味し、より具体的には、本文脈における「制御する」が式(I)の化合物がそれぞれの寄生虫を殺し、その成長を阻害し、またはその増殖を阻害することができることを意味する。
これらの寄生虫は以下を含む:
Anoplurida目から、例えば、Haematopinus種、Linognathus種、Pediculus種、Phetirus種、Solenopotes種;具体例は、Linognathus setosus、Linognathus vituli、Linognathus ovillus、Linognathus oviformis、Linognathus pedalis、Linognathus pedalis、Linognathus stenopsis、Haematopinus ni macrocephalus、Haematopinus rysternus、Haematopinus suis、Pediculus humanus capitis、Pediculus humanus corporis、Phylloera vastatrix、Phthirus pubis;
MallophagidaおよびIschnocerina亜目のAmlophagidaおよびIschnocerinaの順序から、例えば、Trimenopon spp、Menopon spp、Trinoton spp、Bovicola spp、Werneckiella spp、Lepikentron spp、Damalina spp、Trichodectes spp、Felicola spp.;具体例は、Bovicola bovis、Bovicola ovis、Bovicola limbata、Damalina bovis、Trichodectes canis、Felicola subrostratus、Bovicola caprae、Lepikentron ovis、Werneckiella e;
例えば双翅目とNematocerinaおよびBrachycerina亜目の目から アイデス属、アノフェレス属、シムリウム属、シムリウム属、シムリウム属、オダグミア属、ヒボミズ属、アタマジャクシ属、フィリポミア属、ブラウラ属、ヒドラ属、スモキシス属、ヘマトビア属、ファニヤ属、グロシニア属、クリソミア属、ウォルファーチア属、サルコファ属、ハイポデルマ属、ガステロフィルス属、ヒッポスカ属、リポプテナ属Melophagus spp、Rhinoestrus spp.;具体例は、Aedes aegypti、Aedes taeniorhynchus、Anopheles gambiae、Anopheles maculipennis、Calliphora erythrocephala、Chrysozona pluvialis、Culex quinquefasciatus、Culex pipiens、Culex tarsalis、Fannia canicularisである, Sarcophaga carnaria, Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Simulium reptans, Phlebotomus papatasi, Phlebotomus longipalpis, Odagmia ornata, Wilhelmia equina, Boophthora erythrocephala, Tabanus bromius, Tabanus spodopterus, Tabanus atratus, Tabanus sudeticus, Hybomitra ciurea, Chrysops caecutiens, Chrysops relictus, Haematopota pluvialis, Haematopota italica, Musca autumnalis, Musca domestica, Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Haematobia stimulans, Hydrotaea irritans, Hydrotaea albipuncta, Chrysomya chloropyga, Chrysomya bezziana, Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Przhevalskiana silenus, Dermatobia hominis, Melophagus ovinus, Lipoptena capreoli, Lipoptena cervi, Hippobosca variegata, Hippobosca equina, Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus haemorroidalis, Gasterophilus inermis, Gasterophilus nasalis, Gasterophilus nigricornis, Gasterophilus pecorum, Braula coeca;
シホナプテリダの目から、例えば、Pulex spp、Ctenocephalides spp、Tunga spp、Xenopsylla spp、Ceratophyllus spp.;具体例は次のとおりである。Ctenocephalides canis、Ctenocephalides felis、Pulex irritans、Tunga penetrans、Xenopsylla cheopis;
ヘテロプテリダ目(Heteropterida)から、例えば、Cimex種、Triatoma種、Rhodnius種、Panstrongylus種。
ブラッタリダ目(Blattarida)から、例えば、Blatta orientalis、Periplaneta americana、Blattela germanicaおよびSupella spp.(例えば、Suppella longipalpa);
ダニ(ダニ類)の亜綱及び中柱目から、例えば、アルガス属、オルニトドルス属、オトビウス属、イクソデス属、アムブリオマ属(ブオフィルス属)、デルマセンター属、ヘモフィサリス属、ヒアルロンマ属、リピセファルス属(Rhipicephalus属)多宿主ダニの原属、オルニトニサス属、アラビス属、アカリソウ属、オルニトドルス・ムバタ、オトビウス・メグニ、リピセファルス(Boophilus)・デコロラタス、リピセファルス(Boophilus)・アヌル(Boophilus)・カルセラタス、ヒアルロムマ・アナトリクム、ヒアルロムマ・マージナタム、ハイアロム・トランジエンス、リピセファルス・エベルトシ、イクソデス・ヘキサゴヌス、イクソデス・ピルビクダス、イクソデス・ルビクダスIxodes scapularis、Haemaphysalis holocyclus、Haemaphysalis punctata、Haemaphysalis cinnabarina、Haemaphysalis otophila、Haemaphysalis longicorni、Dermacentor marginatus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor pictus, Dermacentor albipictus, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma mauritanicum, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus bursa, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus capensis, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus zambeziensis, Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Amblyomma maculatum, Amblyomma hebraeum, Amblyomma cajennense, Dermanyssus gallinae, Ornithonyssus bursa, Ornithonyssus sylviarum, Varroa jacobsoni;
Actinedida (Prostigmata)及びAcaridida(Astigmata)の順から、例えば、Acarapis属、Cheyletiella属、Myobia属、Demodex属、Trombicula属、Listrophorus属、Acarus属、Tyrophagus属、Hypodectes属、Pterolichus属、Psoroptes属、Choroptes属、Otodectes属、Sarcoptes属、Notoedropes属、Knemidocoptes属、Cytodites属 その具体例は、Cheyletiella yasguri, Demodex ovis, Demodex ovis, Demodex caballi, Demodex caballi, Neotrombicula autumnalis, Neotrombicula desaleri, Neoschongastia xermobia, Trombicula akamushi, Otodectes, Notoedres canis, Sarcoptes bovis, Sarcoptes ruptis rupicaprae(=S.)である。S. ovis、Psoroptes ovis、Sarcoptes cuniculi、Psoroptes equi、Chorioptes bovis、Psoergates ovis、Pneumonyssoidic mange、Pneumonyssoides caninum、Acarapis woodi。
シホノストマチダ目(Siphonostomatoida)のコペポッドのサブクラスから、特にLepeophtheirus属およびCaligus属;Lepeophtheirus salmonis種、Caligus elongatus種およびCaligus clemensi種を、例として、特に好ましく挙げることができる。
好ましい実施形態によれば、寄生虫は、以下の外部寄生生物種の群から選択される:
ノミ: Ctenocephalides spp.;
マダニ: Amblyomma属、Dermacentor属、Rhipicephalus属、Ixodes属、Haemaphysalis属、Hyalomma属;
Mites: Demodex spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp.; と
Lice: Linognathus spp, .
より詳細には、寄生虫はから選択される:
ノミ:ネコ科Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis;
ダニ: Ixodes scapularis、Ixodes ricinus、Dermacentor variabilis、Amblyomma americanum、Rhipicephalus sanguineus、Dermacentor reticulatus、Ixodes holocyclus、Ixodes hexagonus、Haemaphysalis longicornis;
ダニ: Otodectes cynotis、Sarcoptes scabiei、Demodex canis、および
シラミ: Linognathus setosus。
一般に、本発明の活性成分は、動物の治療に使用される場合、直接使用することができる。それらは、好ましくは先行技術において公知の薬学的に許容される賦形剤、溶媒および/または補助剤を含み得る医薬組成物の形成で使用(投与)される。
本発明の新規な活性化合物は例えば、タブレット端末、カプセル、ポチオン、ドレンチ、顆粒、ペースト、ボーラス、フィードスループロセスおよび座薬の形態での経腸投与、例えば、注射(筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内、とりわけ)による非経口投与、インプラント、経鼻投与、例えば、浸漬または浸漬、噴霧、流し込みおよび点滴、洗浄および粉末の形態での経皮投与、ならびにカラー、イヤーマーク、テールマーク、リムバンド、ハーター、マーキングデバイスなどの活性成分を含む成形品の助剤を借りて投与することができる。好ましくは、本発明の新規化合物が皮下または経口投与によって、より好ましくは皮下投与(注射)によって投与される。
本発明の新規な活性化合物は、従来技術において公知の経口および皮下(注射可能)投与のための任意の適切な投与形態で製剤化することができる。
動物上の寄生虫を防除するために有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および動物における上記の状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、ならびにこれらの結果を、これらの状態を処置するために使用される既知の活性成分または薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効用量は、各所望の適応症の処置のために容易に決定され得る。これらの状態の1つの処置において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬量単位、投与様式、処置の期間、処置される被検者の年齢および性別、ならびに処置される状態の性質および程度のような考慮事項に従って広く変動し得る。
本発明による使用のための製剤(単位用量)中の本発明の新規な活性化合物の含有量は、広い範囲内で変化し得る。適用形態の活性化合物濃度は、0.00000001〜98重量%の活性化合物、好ましくは0.00001〜98重量%、より好ましくは0.001〜98重量%であり得る。より好ましくは、本発明の医薬組成物が本発明の新規化合物を0.01〜98重量%、好ましくは0.1〜98重量%の量で含むことができる。, より好ましくは0.5〜90重量%である。本発明の医薬組成物は、活性化合物0.001〜95重量%、好ましくは0.01〜95重量%、好ましくは0.1〜50重量%、より好ましくは5〜30重量%の量で本発明の新規化合物を含むことができる。
投与される活性成分の総量は一般に、適用当たり約0.01〜200mg/kg体重の範囲、好ましくは適用当たり0.1〜100mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり0.5〜75mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり1.0〜50mg/kg体重の範囲、最も好ましくは適用当たり2.0〜20mg/kg体重の範囲である。
特に、静脈内、筋肉内、および特に皮下注射を含む、注入技術または注射による投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
経口投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
臨床的に有用な投与または投与間隔は1ヵ月に1回から2年に1回までの適用範囲であり、好ましくは治療間隔が3ヵ月に1回から2年に1回の適用までであり、より好ましい治療間隔は6ヵ月に1回から2年に1回の適用までである。さらに好ましい投薬または投与間隔は、毎月1回の適用〜毎年1回の適用、好ましくは毎年3ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、より好ましくは毎年4ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、特に毎年6ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用の範囲であろう。さらなる実施形態によれば、適用間隔は、9ヶ月毎に1回の適用から年に1回の適用までであってもよい。
また、被検者に一定時間薬剤を投与しない「休薬日」は、薬効と忍容性の全体バランスに資することができる。
もちろん、特定の最初の投薬計画および継続する投薬計画、活性化合物の投与量、および特定の投薬間隔は、主治診断医によって決定される状態の性質および重篤度、使用される特定の化合物の活性、被検者の年齢および全身状態、投与時刻、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤の組み合わせなどに従って、それぞれの被検者について変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認することができる。
活性スペクトルを広げるために、本発明の新規な活性化合物は、好適な相乗剤、忌避剤または他の活性成分、例えばダニ駆除剤、殺虫剤、駆虫剤、抗原虫剤と組み合わせて使用することができる。
例えば、本発明の化合物はマクロシルラクトン、特にアベルメクチン/ミルベマイシン、例えばアバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン安息香酸塩、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミルベメクチン、モキシデクチンおよびセラメクチンの教室からの塩化物チャネル活性化剤または調節剤と組み合わせて使用することができ、ここでは、外部寄生虫に対する適用のために、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチンまたはセラメクチンが特に好ましい。
さらに、本発明の化合物は、ワクチン接種目的のために抗原と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせることができるワクチンの例は、レプトスピラ症、感染性気管気管支炎、リーシュマニア症またはライムボレリア症(ライム病)に対するものである。
式(I)の新規化合物の調製方法
本発明による新規化合物(I)は以下に示すように、一般的なスキーム1〜3に従って合成することができる。一般に、合成は2つの段階に分けることができる。
第一段階では、保護されたプロ部分が本発明の新規化合物中のカーボネートエステルリンカーの一部となる端子アルコール官能基で構築される。
第二段階では、プロ部分の端子アルコール基がクロロメチルカーボネートエステルに変換され、次に活性化合物部分のハロゲン化アミド基に結合し、最終的に脱保護されて遊離カルボン酸を生じる。
第一段階は式(I)の化合物中の置換基L1, L2およびQの意味に依存して異なるが、第二段階は本発明の全ての化合物に共通である。
プロセスの第一段階プロ部分の構築
L2がC=Oであり、QがOである化合物(I)の合成経路(a)
以下のスキーム1は化合物(I)を調製するための本方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、L2はC=Oであるように選択され、QはOであるように選択される。
スキーム1
Figure 2021528477
そこで、PG1は保護団体である。カルボン酸の保護に適した保護基は脱保護方法と共に、P.G. Wuts, Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 2014に記載されている。本発明の好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基である。
PG2は、アルコールまたはPG2の保護に適した保護基である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIa)を直接的に反応させて化合物(Va)を形成するので、上記反応式1の手順(IVa)は廃止される。
本発明の好ましいケースでは、PG2は水素であり、脱保護工程(IVa → Va)は不要である。
本発明の処理の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記の示されたスキーム1において、式(IIa)の化合物は、式(IIIa)の酸と反応される。この目的のために、酸(IIIa)は、まず、HATU、TBTUなどのカップリング剤を用いて、酸クロライドまたは活性化エステルに変換することによって活性化される。適切な結合方法は、例えばC.A.G.Nから知られている。Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852. 第2の工程において、活性化された酸は、塩基の存在下で化合物(IIa)と反応される。
好ましい場合には、酸(IIIa)を、触媒量のDMFの存在下、触媒量のジクロロメタン中、シュウ酸クロライドを使用して酸クロライドに変換することによって活性化し、次いで、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMF、THF、アセトニトリル中、アミン塩基、例えば、DIPEA、TEAの存在下で(IIa)と反応させる。任意に、触媒量のDMAPを使用して、この反応を促進することができる。
PG2が水素でない場合、化合物(Va)は、PG1の存在下で化合物(IVa)からPG2を選択的に切断することによって得られる。
L2が存在せず、QがOである化合物(I)の合成経路(b)
以下のスキーム2は化合物(I)を調製するための本方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、そしてここで、L2は存在せず、そしてQは、Oであるように選択される。
スキーム2
Figure 2021528477
ここで、Xは脱離基であり、Cl、Br、I、またはトリフレート、メシレートまたはパラ-トルエンスルホネート酸エステルなどのスルホネート酸エステルであってもよい。X OHであってもよい。好ましい場合において、Xは、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである。
PG2は、アルコールまたはPG2の保護に適した保護基である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIb)を直接的に反応させて化合物(Vb)を形成するので、上記反応式2の工程(IVb)は廃止される。
PG2は、ベンジルエーテル基または置換ベンジルエーテル基であることが好ましい。
本発明の処理の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記のスキーム2において、第一段階において、化合物(VI)を、Williamsonエーテル合成の条件下で化合物(IIIb)と反応させる。これは、(IIIb)の溶液を塩基で処理し、次いで化合物(VI)を添加し、室温以上で反応を進行させることを必要とする。強塩基、例えば、水素化物塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。
好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはビス(トリメチルジシリル)アミドナトリウムが使用される。好ましい溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばTHFまたはDMFである。
エーテル生成物(IVb)は、保護基PG2を除くことによってアルコール(Vb)に変換される。
好ましいケースではPG2はベンジル基であり、除去はメタノール、エタノール、酢酸、またはこれらの溶媒の混合物などのプロトン性溶媒中で、木炭上のパラジウムの存在下で水素化することによって達成される。
Qが存在しない化合物(I)の合成経路(c)
以下のスキーム3は化合物(I)を調製するための本発明の方法の上記第1段階の保護プロ部分の合成を記載し、ここで、L1 , L2およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、Qは存在せず、したがって、L1-QまたはL2-QまたはL3-Qの間の結合は形成される必要がない。
スキーム3
Figure 2021528477
PG1は、カルボン酸の保護に適した保護基である。好ましくは、PG1はtert-ブチル基である。式(Vc)の化合物は商業的に得ることができ、または既知の文献に記載されている方法に従って合成することができる。
本処理の第2段階-化合物(I)の調製
本発明の方法の第2段階をスキーム4に示す。
スキーム4
Figure 2021528477
そこでは、L1, L2, L3、Q、RおよびPG1が上述のように定義される。
本発明の合成のこの第2の段階は、上記のようなプロセスの第1の段階から生じる、任意の中間体(Va)、(Vb)および(Vc)から出発して実施され得る。前記出発中間体は、本明細書では一般に中間体(V)と称される。
プロセスの第二段階の第一段階では、中間化合物(V)をクロロメチルカルボノクロリド酸で処理してクロロメチルエステル(VII)をもたらす。反応は、塩基の存在下で溶媒中で行われる。DMF、THF、アセトニトリル、またはピリジンなどの双極性非プロトン性溶媒を使用することができる。塩基は例えば、DIPEA、TEA、DMAPのようなアミン塩基であり得る。好ましい場合において、ピリジンは、溶媒および塩基の両方として働く。
方法の第2段階の次の段階では、式(VIII)のアミドを塩基で処理し、次いで式(VII)のクロロカーボネートエステルと反応させる。強塩基、例えばtert-ブチル酸、水素化物塩基、アミド塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはNaHMDSが使用される。反応は一般に、溶媒中で、通常、THF、ジエチルエーテル、DMF、または極性非プロトン性溶媒と他の溶媒との混合物などの極性非プロトン性溶媒中で実施される。
保護基PG1を切断して化合物(I)を得ることができる。好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基であり、化合物(IX)を1,4ジオキサン中の塩酸溶液またはジクロロメタン中のTFA溶液で処理することによって除去される。
Figure 2021528477
Figure 2021528477
分析方法
方法1(HPLC-MS)
機器: アジレントMS Quad 6150; HPLC: アジレントMS Quad 6150; HPLC: アジレント 1290; カラム: Waters Acquity UPLC HSS 1290; カラム: Waters Acquity UPLC T3.8μm 50x 2.1mm; 溶離液A: 1l水+0.25ml 99%ギ酸、溶離液B: 1lアセトニトリル+0.25ml 99%ギ酸; 勾配: 0.0分90% A → 0.3分90% A → 1.7分5% A → 3.
方法2(HPLC-MS)
器具:水捕捉SQD UPLCシステム;カラム:水捕捉UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;溶離液A: 1l水+0.25ml 99%ギ酸、溶離液B: 1 Lアセトニトリル+0.25ml 99%ギ酸;傾き:0.0分90% A → 1.2分5% A → 2.0分5% Aカラム温度流量:0.40ml/分; UV検出: 210nm。
方法3(HPLC-MS)
機器MS: Thermo Scientific FT-MS;機器UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:水、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;溶離液A: 1 L水+0.01%ギ酸;溶離液B: 1 Lアセトニトリル+0.01%ギ酸;傾き:0.0分10% B → 2.5分95% B;カラム温度: 50℃;流速:0.90ml/分; UV検出: 210nm/最適積分経路210〜300nm
方法4(HPLC-MS)
器具:水捕捉SQD UPLCシステム;カラム:水捕捉UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;溶離液A: 1 Lの水+0.25mlの99%ギ酸、溶離液B: 1 Lのアセトニトリル+0.25mlの99%ギ酸;傾き:0.0分95% A → 6.0分5% A → 7.5分5% Aカラム温度流量:0.35ml/分; UV検出: 210nm。
方法5(HPLC-MS)
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。95% A (A:水中0.05% TFA)で開始し、100% B(B:アセトニトリル中0.05% TFA)で終了する線形勾配を、5.00分の総実行時間で4.70分間かけて適用した。カラム温度は45℃であり、流速は1.20mL/分であった。
方法6(HPLC-MS)
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。線形勾配を適用し、95% A(A:水中0.05% TFA)で開始し、100% B(B:アセトニトリル中0.05% TFA)で終了し、1.70分かけて、合計走行時間を2.00分とした。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
方法7(HPLC-MS)
使用したカラムは、Kinetex EVO C18 100A、2.6μm、3.0×50mmであった。90% A (A:水中0.03% NH3H2 O)で開始し、95% B(B:アセトニトリル)で終了する線形勾配を、2.00分の総実行時間で1.70分間かけて適用した。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
方法8(HPLC)
機器: HP 1260 Infinity HPLC System with G4212Bダイオードアレイ検出部;カラム: Kromasil 100 C18ec 5μm×250μm 4mm;溶離液A: 1 L水+1.0mL TFA;溶離液B: 1 Lアセトニトリル+1.0mL TFA;傾き:0.0分98% A → 1.0分98% A → 16.0分30% A 19.0分2% → 20.0分2% A → 23.0分98% A 25.0分30% A → 25.0分30% A、カラム温: 37℃;流量:1.5mL/分; UV検出: 214nm、注入量10μL。
方法9(HPLC-MS)
機器: HP 1200 Infinity HPLC System with G1315Bダイオードアレイ検出部; Waters MS QuattroMicro(ESI+/ESI-)カラム: Kromasil 100 C18ec 5μm×250μm 4mm;溶離液A: 1 L 50% HCOOH、溶離液A: 1 L水+0.5mL 50% HCOOH、溶離液B: 1 Lアセトニトリル+0.5mL 50% HCOOH;傾き:0.0分98% A → 1.0分98% A → 8.0分30% A → 16.0分30% A → 19.0分0分2% → 20.0分2% A → 23.0分98% A → 25.0分30% A
出発物質の合成
2-クロロ-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)を、国際公開第2015/067646号A1号に記載されているように合成。
(2E)P.A. Clarke, R.L. Davie S. Peace, Tetrahedron Lettによって公表された方法に従って、4-tert-ブトキシ-4-オキソブト-2-エン酸(CAS RN 135355-96-3)を合成した。2002, 43, 2753-2756.
t-ブチル3-水酸基-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS RN 25307-76-0)を、WO2007/116922(51頁)に記載されているように調製した。
tert-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(CAS-RN 931110-79-1)を、国際公開第2009/081195号に記載の手順に従って調製した。
trans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert-ブチル(CAS-RN 869193-57-7)を、2010126030に記載の手順に従って調製した。
2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を、WO 2014/122083 A1、WO 2015/078846 A1およびWO 2015/181139 A1に記載の手順に従って調製した。
中間体の合成
中間体1A
tert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノアート
Figure 2021528477
(2E)4-tert-4-oxobut-2-enic(172mg、1.00mmol)およびDMF(5μL)はDCM(2.0ml)に溶解し、0℃まで冷凍した。塩化シュウ酸塩(1.0ml、2.0M、2.0mmol)を撹拌しながら滴下した。ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を精製せずに次の工程に使用した。収量: 191mg(定量)。
中間体2A
tert-ブチル-2-ヒドロキシエチル-(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
エチレングリコール(1.1ml、20ミリモル)およびDIPEA(520μl、3.0ミリモル)をDCM(2.0ml)に溶解し、DCM(3.0mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブット-2-エノエート(中間体1A、191mg、1.00ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を周辺温度で16時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCM3部で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製した。表題化合物(166mg、理論値の77%)を得た
LC-MS (方法1): Rt = 1.02 分; MS(ESIpos): m/z = 217[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 3.607(0.69), 3.618(0.75), 4.144(0.83), 4.157(0.96), 4.169(0.75), 4.875(0.72), 6.690(1.30), 6.698(1.32).
中間体3A
tert-ブチル-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル-(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル‐ブチル‐2‐ヒドロキシエチル‐(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体2A,164mg,758μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物174mg(理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 分; MS(ESIpos): m/z = 143[M+H-C6 H12 ClO7]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.461(16.00), 4.402(0.63), 4.411(0.64), 4.416(0.79), 4.452(0.80), 4.456(0.64), 4.466(0.64), 5.906(3.88), 6.674(3.58).
中間体4A
tert-ブチル-2-[
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル-(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μl、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル-2-{[(クロルメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル-(2E)-but-2-エンジオエート(中間体3A、116mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、210mg(理論値の91%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 分; MS(ESIpos): m/z = 943[M+Na] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.76), 0.008(0.80), 1.356(0.69), 1.443(16.00), 4.308(0.69), 6.647(3.15), 7.801(0.59), 7.927(0.68), 8.201(0.73), 8.436(0.70), 8.765(0.47).
中間体5A

tert-ブチル3-ヒドロキシプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
プロパン-1,3-ジオール(7.2ml、100ミリモル)およびDIPEA(2.6mL、15.0ミリモル)をDCM(25ml)に溶解し、DCM(15mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブット-2-エノエート(中間体1A、953mg、5.0ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を数分間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物をDCM3部で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製して、表題化合物(800mg、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 1.51 分; MS(ESIpos): m/z = 175[M+H-C4 H8]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.755(0.65), 1.768(1.00), 1.781(0.66), 3.476(0.80), 3.486(0.81), 4.197(0.69), 4.210(1.44), 4.223(0.66), 4.529(0.43), 4.539(0.89), 4.550(0.40), 6.658(2.00), 6.665(1.99).
中間体6A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
タート‐ブチル3‐オキシプロピル(2E)-Butyl‐2‐エンジオエート(中間5A,800mg,3.47mmol)をピリジン(13ml)に溶解し、液体を0℃まで冷凍した。クロロメチルカルボノクロリデート(460μl、5.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル85:15)により精製して、1.13g(定量)の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.465(16.00), 1.761(1.01), 2.007(0.54), 2.020(0.80), 2.032(0.55), 3.602(0.83), 4.213(0.61), 4.225(1.23), 4.238(0.58), 4.283(0.64), 4.296(1.34), 4.308(0.61), 5.889(4.18), 6.673(4.59).
中間体7A
tert-ブチルButyl 3‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]プロピル(2E)‐but‐enedioate----
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(195mg、300μmol)を乾燥THF(9.6mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(960μl、0.50 Mトルエン溶液、480μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(23mg、150μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体6A、145mg、450μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、195mg(収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 分; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(0.99), 0.006(0.67), 1.356(0.48), 1.446(16.00), 6.643(1.46), 7.925(0.48), 8.200(0.54), 8.203(0.52).
中間体8A
t-ブチル2-ヒドロキシエチルブタンジオアート
Figure 2021528477
tert-ブチル2‐ヒドロキシエチル(2E)‐ブチル‐ブタ‐2‐エンジオエート(中間体2A、345mg、1.60mmol)をアルゴン雰囲気下でエタノール(35mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(84.9mg、79.8μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で30分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。347mg(定量)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.385(16.00), 2.450(0.68), 2.455(0.60), 2.465(0.86), 2.467(0.93), 3.532(0.41), 3.545(0.87), 3.558(0.98), 3.571(0.47), 4.003(0.86), 4.016(1.07), 4.029(0.77), 4.778(0.68).
中間体9A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルブタンジオエート(中間体8A、170mg、779μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製して、189mg(理論値の78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.449(0.71), 2.455(0.58), 2.465(0.79), 2.467(0.83), 2.516(0.86), 4.252(0.57), 4.263(0.73), 4.269(0.55), 4.275(0.87), 4.373(0.90), 4.378(0.56), 4.385(0.74), 4.388(0.54), 4.395(0.59), 5.905(3.70).
中間体10A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート--
Figure 2021528477
2-クロル-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(258mg、397μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、640μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(30mg、198μmol)およびtert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、185mg、595μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、272mg(100%純度、74%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.67 分; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.00), 0.008(0.86), 1.353(16.00), 1.758(0.64), 2.073(0.70), 2.414(0.92), 2.430(1.07), 2.459(0.86), 2.475(0.91), 2.524(0.56), 4.184(0.90), 7.612(0.44), 7.798(0.77), 7.826(0.46), 7.935(1.11), 8.208(1.25), 8.444(1.01), 8.770(0.84).
中間体11A
tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(3.12g、30.0mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、18mmol)をDCM(30mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.14g、6.00mmol)のDCM(15mL)溶液をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCM3部で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製した。表題化合物1.35g(純度98%、収率85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(9.22), 1.469(16.00), 3.189(1.31), 3.202(1.33), 3.929(2.93), 4.641(0.79), 6.663(1.97), 6.676(1.95).
中間体12A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
テルト‐ブチル3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル(2E)‐だが‐2‐エンジオエート(中間体11A,675mg,2.61mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(350μl、3.9mmol)を一度に添加し、混合物を室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル8:2)により精製した。782mg(純度98%、収率84%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.962(8.32), 1.470(16.00), 3.979(2.70), 4.073(2.62), 5.891(3.77), 6.692(3.31).
中間体13A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート-
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A、195mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.54 分; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.883(2.25), 1.448(16.00), 1.464(0.51), 2.524(0.93), 3.911(1.10), 6.656(1.25), 7.800(0.60), 7.929(0.60), 8.203(0.70), 8.436(0.53), 8.753(0.43).
中間体14A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A、390mg、1.11mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(87.9mg、111μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で40分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物385mg(純度93%、収率92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.924(8.41), 1.355(0.62), 1.378(16.00), 2.459(0.44), 2.463(0.69), 2.470(0.79), 2.478(1.07), 2.480(1.14), 2.515(0.83), 2.523(0.76), 3.848(2.59), 4.021(2.73), 5.896(3.77).
中間体15A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート-
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A、196mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 分; MS(ESIpos): m/z = 965[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(0.62), 0.849(3.68), 1.352(16.00), 1.753(0.56), 2.327(0.54), 2.442(0.99), 2.670(0.56), 3.784(1.09), 3.866(0.68), 7.803(1.05), 7.936(0.96), 8.213(1.17), 8.442(0.88), 8.758(0.80).
中間体16A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
シス-シクロペンタン-1,2-ジオール(2.68g、26.2mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond PTS装置でろ過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、1.09g(収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.469(16.00), 4.746(0.91), 4.760(0.88), 6.680(1.91), 6.694(1.92).
中間体17A

tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体16A、700mg、2.73mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(364μl、4.1mmol)を一度に添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、クロマボンド(Chromabond)PTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(900mg、94%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.453(16.00), 1.465(0.48), 1.820(0.42), 5.220(0.43), 5.833(0.76), 5.849(1.28), 5.893(1.30), 5.910(0.77), 6.626(3.81).
中間体18A
tert-ブチルButyl(rel 1R,2R)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐enedioate
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(475mg、732μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.3mL、トルエン中0.50 M溶液、1.2mmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(55mg、366μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A、383mg、1.10mmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、460mg(100%純度、65%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.79 分; MS(ESIneg): M/z = 1005[M-H+CHOOH]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.66), 0.008(0.58), 1.437(16.00), 1.553(0.48), 1.740(1.41), 1.958(0.49), 5.117(0.49), 6.608(2.79), 7.590(0.53), 7.788(1.06), 7.818(0.61), 7.935(1.45), 8.210(1.58), 8.427(1.74), 8.739(0.99).
中間体19A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A、450mg、1.29mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(28mg、26μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で16時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。430mg(収率95%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.474(0.49), 5.071(0.45), 5.883(1.66), 5.891(1.67).
中間体20A
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(531mg、817μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.6mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(61mg、409μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体19A、430mg、1.23mmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、520mg(純度98%、収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.76 分; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.333(16.00), 1.356(4.31), 1.507(0.70), 1.757(1.39), 1.898(0.71), 2.184(0.44), 2.367(2.00), 4.885(0.53), 4.998(0.61), 7.587(0.66), 7.608(0.79), 7.805(2.03), 7.824(1.01), 7.937(2.06), 8.212(2.29), 8.445(1.64), 8.756(1.57).
中間体21A
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
3-Butyl-Oxy-2,2-水酸基プロパン酸塩(CAS RN 25307-76-0, 871mg, 5.00mmol)をTHF(25ml)に溶解し、-20℃まで冷凍した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.0mL、THF中2.0M、6.0mmol)を少量ずつ添加し、混合物を-20℃で30分間撹拌した。次に、[(2-ヨードエトキシ)メチル]ベンゼン(3.93g、15.0mmol)を添加し、混合物をまず室温で一晩撹拌し、次に16時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きDCM-DCM/酢酸エチル9:1)により精製した。表題化合物305mg(収率20%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.054(9.88), 1.361(16.00), 3.378(3.21), 3.541(3.94), 4.490(2.46), 7.316(1.28), 7.321(1.60), 7.337(0.52), 7.339(0.59).
中間体22A
tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体21A、303mg、982μmol)を氷酢酸(15mL)に溶解し、木炭上10%パラジウム(105mg、98.2μmol)を加え、混合物を雰囲気圧力および室温で3時間水素化した。木炭上の10%パラジウムの別の部分(105mg、98.2μmol)を添加し、水素化をさらに3時間続けた。触媒を濾過し、溶媒を蒸留した。粗生成物をDCMに溶解し、濃炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発させた。198mg(収率92%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.047(9.81), 1.380(16.00), 3.362(3.22), 3.379(0.40), 3.392(1.07), 3.405(0.94), 3.449(0.48), 3.461(0.95), 3.475(0.70), 4.483(0.45), 4.496(0.90), 4.509(0.41).
中間体23A
tert-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体22A、95mg、435μmol)tert-ブチルを、アルゴン雰囲気下、ピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、650μmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン酢酸エチル82.5:17.5)により精製して、103mg(理論値の76%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.040(9.89), 1.374(16.00), 3.377(3.16), 3.607(0.73), 3.615(0.58), 3.619(0.81), 3.623(0.61), 3.630(0.79), 4.273(0.79), 4.279(0.60), 4.284(0.81), 4.288(0.62), 4.295(0.75), 5.893(4.01).
中間体24A
tert‐ブチル1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11,11‐ジメチル‐1,5‐ジオキソ‐4,6,9‐トリオキサ‐2‐アザドデン‐12‐オエート-
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(179mg、276μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(720μL、トルエン中0.50 M溶液、331μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21mg、138μmol)およびtert-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体23A、103mg、331μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により精製し、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、200mg(収率78%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.47 分; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.22), 0.008(1.08), 0.997(11.12), 1.235(0.47), 1.331(16.00), 1.754(1.15), 2.328(0.74), 2.332(0.55), 2.366(0.48), 2.523(1.67), 2.670(0.78), 2.710(0.50), 3.326(2.99), 3.535(1.49), 4.113(0.84), 7.590(0.68), 7.612(0.81), 7.780(1.11), 7.804(0.91), 7.825(0.81), 7.936(1.99), 8.210(2.27), 8.440(1.72), 8.763(1.49).
中間体25A
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
3,3-ジメチル-ジヒドロフラン-2,5-ジオン70.0g(0.55モル)のエタノール(400ml)溶液を50 o℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を-50℃でヘキサンで粉砕した。沈殿した固体を集めて、表題化合物(60.0g、理論値の63%)を白色固体として得た。
LC-MS (方法6): Rt = 0.89 分、MS(ESIpos): m/z = 175[M+H]+。
中間体26A
1-tert-ブチル4-エチル2,2-ジメチルコハク酸
Figure 2021528477
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(中間体25A,110g、0.63mol)、硫酸マグネシウム(304g、2.53mol)およびtert-ブタノール(330mL)をDCM(2.6L)硫酸(93.0g(0.95mol))に溶解し、0℃でゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。DCMを添加して所望の生成物を抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、70.0g(37%)の生成物を無色オイルとして得た。
LC-MS (方法7): Rt = 1.26 分、MS(ESIpos): m/z = 253[M+Na]+。
中間体27A
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸;
Figure 2021528477
エタノール(1.4L)および水(700mL)中の1-tert-ブチル4-エチル2,2-ジメチルコハク酸塩(中間体26A、70.0g、0.3mol)の溶液に、水酸化カリウム(85.3g、1.52mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物のpHを、1M塩酸を添加することによって3〜4に調整した。得られた溶液をエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物(37.0g、理論値の68%)を黄色固体として得た。
LC-MS (方法7): Rt = 0.36 分、MS(ESIpos): M/z = 201[M-H]-
中間体28A
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルコハク酸塩;
Figure 2021528477
DMF (1.0L)中の4-tert-ブチル-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(中間体27A、35.0g 173.1mmol)および炭酸カリウム120g(0.87mol)の混合物を室温で1時間撹拌した。2-ブロモエタノール、42.90g(346.1mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムガスクロマトグラフ(ヘキサン/tert-ブチルメチルエーテル1:1)で精製して、標題化合物(22.6g、理論値の52%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (メソッド5): Rt = 1.39 分、MS(ESIpos): m/z = 269[M+Na]+。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ[ppm]= 1.21(s, 6H), 1.43(s, 9H), 2.59(s, 2H), 3.73(t, 2H), 4.11(t, 2H).
中間体29A
1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート
Figure 2021528477
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体28A、246mg、1.00mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(130μl、1.5mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物228mg(収率66%)を得た。
中間体30A
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート-------
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(285mg、439μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、0.50 Mトルエン溶液、700μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33mg、220μmol)および1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A、227mg、純度98%、659μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0,01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物318mg(純度100%、収率76%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.74 分; MS(ESIpos): m/z = 951[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.48), 0.008(0.44), 1.098(10.35), 1.326(16.00), 1.356(3.74), 1.756(0.99), 2.073(0.53), 2.183(0.41), 4.168(1.32), 4.197(0.89), 7.592(0.58), 7.611(0.67), 7.788(1.00), 7.806(0.85), 7.827(0.69), 7.935(1.73), 8.208(1.98), 8.438(1.58), 8.767(1.29).
中間体31A
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
(1S,2S)‐シクロペンタン‐1,2‐ジオール(2.68g,26.2mmol)とN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(2.7ml,16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond PTS装置でろ過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、270mg(収率20%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.460(16.00), 4.957(0.94), 4.967(0.91), 6.638(4.27).
中間体32A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体31A、275mg、1.07mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(190μl、2.1mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、クロマボンド(Chromabond)PTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(244mg、収率65%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.734(0.55), 1.744(0.63), 1.753(0.41), 5.890(3.40), 6.666(1.88), 6.677(1.86).
中間体33A
tert-ブチル(1S,2S)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐enedioate------
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(199mg、308μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A、118mg、338μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、120mg(収率41%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.83 分; MS(ESIpos): m/z = 961[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.66), 1.443(16.00), 1.681(0.41), 1.751(0.43), 2.521(0.65), 6.621(1.79), 6.631(1.85), 7.798(0.73), 7.929(0.62), 8.203(0.66), 8.436(0.70), 8.761(0.47).
中間体34A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A、130mg、373μmol)をTHF(5mL)に溶解し、木炭上10%パラジウム(39.7mg、10%純度、37.3μmol)を加えた。混合物を室温、雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を濾過し、ろ液を蒸発させた。表題化合物(124mg(95%収率))をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.45), 1.383(16.00), 1.700(0.43), 1.714(0.69), 1.721(0.41), 1.727(0.58), 2.452(0.51), 2.456(0.55), 2.463(0.86), 2.468(0.72), 2.483(0.92), 5.886(3.56).
中間体35A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート----
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(203mg、313μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(813μL、トルエン中0.50 M溶液、407μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(3mL)中のヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、120mg、344μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、100mg(収率33%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.78 分; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.79), 1.235(1.58), 1.354(16.00), 1.650(0.71), 1.753(0.79), 1.963(0.39), 2.424(1.58), 2.435(1.50), 4.955(0.47), 7.586(0.47), 7.603(0.55), 7.799(1.10), 7.819(0.55), 7.934(1.34), 8.208(1.50), 8.211(1.50), 8.442(1.10), 8.760(0.95).
中間体36A
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート
Figure 2021528477
エタン-1,2-ジオール(5.3mL、96mmol)をDCM(10mL)に溶解した。N, N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、29mmol)を加えた。次に、DCM(5mL)中のtert-ブチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(CAS RN 2011712-15-3、1.98g、9.58mmol)の溶液を氷浴で冷却しながら添加した。反応物を一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸でpHを5〜6に調整した。混合物をDCM 2部で抽出し、合わせた有機抽出物を濃炭酸水素ナトリウム水溶液で簡単に洗浄し、Chromabond PTS装置を通過させることによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製し、670mg(収率30%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.395(16.00), 1.706(0.61), 1.725(0.92), 1.743(0.66), 2.215(0.78), 2.234(1.37), 2.252(0.67), 2.308(0.75), 2.327(1.33), 2.345(0.67), 3.546(0.79), 3.559(0.90), 3.572(0.46), 4.008(0.83), 4.021(0.97), 4.034(0.75), 4.772(0.78).
中間体37A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート
Figure 2021528477
t-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート(中間体36A、640mg、2.76mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(490μl、5.5mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.392(16.00), 1.701(0.62), 1.720(1.00), 1.738(0.77), 2.210(0.76), 2.229(1.45), 2.247(0.80), 2.322(0.72), 2.340(1.29), 2.358(0.66), 4.256(0.53), 4.267(0.76), 4.272(0.57), 4.278(0.86), 4.383(0.78), 4.389(0.50), 4.394(0.67), 4.405(0.52), 5.901(3.42).
中間体38A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ペンタンジオエートエチル----
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(300mg、462μmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、231μmol)およびtert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、180mg、554μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C‐18 10μm、両溶離液中0,01% TFAによる水‐アセトニトリル勾配、90:10〜>5:95)により精製し、155mg(36%収率)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.69 分; MS(ESIpos): m/z = 937[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.65), 1.369(16.00), 1.669(0.42), 1.687(0.60), 1.705(0.46), 2.178(0.46), 2.196(0.83), 2.215(0.41), 2.296(0.54), 4.180(0.46), 7.934(0.61), 8.207(0.68), 8.440(0.54), 8.767(0.43).
中間体39A
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
Figure 2021528477
1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(600mg、3.22mmol)をDCM(6.0mL)に溶解し、1滴のDMFを添加した。溶液を0℃に冷却し、二塩化シュウ酸(560μl、6.4mmol)を滴下した。冷却浴を除去し、ガスの発生が停止するまで反応物を室温で撹拌したままにした。揮発性物質を減圧下室温で除去した。得られた酸クロライドをDCM(5mL)に溶解し、エタン-1,2-ジオール(1.8mL、32mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.7mmol)のDCM溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸の添加によってpHを6〜6に調整した。この混合物をDCM 2部で抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの濃水溶液で洗浄し、Chromabond PTS装置に通し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製して、450mg(収率61%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.252(0.80), 1.260(1.68), 1.266(0.91), 1.281(0.95), 1.286(1.65), 1.295(0.71), 1.408(16.00), 3.554(0.44), 3.567(0.95), 3.580(1.02), 3.594(0.46), 4.053(0.94), 4.066(1.13), 4.079(0.81), 4.768(0.43), 4.781(0.85).
中間体40A
1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート
Figure 2021528477
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体39A、445mg、1.93mmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(340μl、3.9mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、得られた混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.284(3.08), 1.288(2.98), 1.297(0.63), 1.397(16.00), 1.420(1.60), 4.312(0.60), 4.319(0.70), 4.322(0.77), 4.333(0.97), 4.394(0.94), 4.398(0.71), 4.405(0.74), 4.415(0.53), 5.911(3.59).
中間体41A
1-tert-ブチル1-{2-[(2-クロロ-5-{[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸---
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(630mg、971μmol)を乾燥THF(20mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.5mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(73mg、485μmol)および1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A、470mg、1.46mmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、570mg(収率63%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 分; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.245(5.40), 1.324(0.81), 1.356(16.00), 1.758(1.11), 4.235(2.81), 7.592(0.58), 7.612(0.73), 7.791(1.07), 7.807(0.95), 7.829(0.76), 7.935(1.90), 8.209(2.10), 8.213(2.09), 8.443(1.47), 8.766(1.30).
中間体42A
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(ジアステレオマーの混合物)
Figure 2021528477
シクロヘキサン-1,4-ジオール(シスおよびトランスジアステレオマーの混合物、23.23g、200mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.23mL、30mmol)をTHF(100mL)に懸濁した。tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.91g、10.0mmol)のTHF(20mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、3部のDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル3:2)によって精製した。得られた生成物(1.60g、理論値の59%)を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法2):Rt=0.89分(58面積%)、0.91分(42面積%); MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
中間体43A
tert-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
中間体42A(1.60g、5.92ミリモル)の生成物混合物を、ジアステレエマーを分離するために分取SFCに供給した。SFC条件:カラムChirapak AD-H(SFC)5μm、250×30mm;溶離液:二酸化炭素/エタノール7:3;圧力:135bar;溶離液温度: 38℃、サイクロン温度:40℃;流量: 125mL/分;210nmでのUV検出。
最初のピーク(Rt = 1.02分)を収集し、エバポレートした。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 845mgの表題化合物。立体化学は、純粋なトランス-シクロヘキサン-1,4-ジオール(中間体44A)から調製された真正の(1r,4r)-異性体との比較によって割り当てられた。
LC-MS (方法4): Rt = 2.68 分; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 1.549(0.57), 1.559(0.73), 1.580(0.45), 1.590(0.58), 4.513(0.84), 4.523(0.83), 6.650(2.12), 6.655(2.11).
中間体44A
tert-ブチルtrans-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
中間体43Aで述べた調製SFC分離から、第2ピーク(Rt = 2.09分)を採取した。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 365mgの表題化合物。
商業的に入手可能なトランス-1,4-シクロヘキサンジオール(CAS RN 6995-79-5)を用いて独立して調製された材料との比較により、立体化学を割り当てた:
trans-シクロヘキサン-1,4-ジオール(CAS RN 6995-79-5、1.00g、8.61mmol)およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(900μl、5.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、328mg、1.72mmol)のTHF(5mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、3部のDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製した。214mg(収率46%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 2.63 分; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(0.56), 1.303(0.62), 1.417(0.73), 1.458(16.00), 1.788(0.54), 1.795(0.57), 1.814(0.49), 1.821(0.46), 1.879(0.57), 1.886(0.55), 1.904(0.50), 4.567(1.04), 4.575(0.91), 4.732(0.42), 5.750(0.62), 6.633(2.89).
中間体45A
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)-but-2-エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(100μL、1.2mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて、水および3回の食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物198mg(純度100%、収率70%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.466(16.00), 1.736(0.43), 1.749(0.66), 1.758(0.83), 1.767(0.71), 1.785(0.78), 1.796(0.93), 1.811(0.60), 5.901(3.59), 6.675(4.24).
中間体46A
tert-ブチルButyl cis‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐enedioate-----
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(275mg、424μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、680μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32mg、212μmol)およびtert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体45A、231mg、636μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製した。表題化合物325mg(純度100%、収率79%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 分; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.452(16.00), 1.691(0.98), 1.762(0.44), 3.518(0.87), 6.653(2.33), 7.802(0.68), 7.923(0.57), 8.196(0.66), 8.453(0.46), 8.776(0.42).
中間体47A
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチルシス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐but‐2‐エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をエタノール(10mL)に溶解し、活性炭(41mg、39μmol)上の10%パラジウムの存在下、室温で90分間水素化した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、蒸発させた。表題化合物(167mg、収率79%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.504(0.69), 1.522(1.45), 2.444(0.40), 4.477(0.80), 4.487(0.80).
中間体48A
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート
Figure 2021528477
t-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート(中間体47A、165mg、606μmol)をピリジン(7.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、0.9mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製し、180mg(純度100%、収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.382(16.00), 1.664(0.50), 1.679(0.78), 1.691(0.67), 1.702(0.47), 1.743(0.47), 1.760(0.73), 1.772(0.70), 2.454(0.42), 2.457(0.40), 2.461(0.65), 2.469(1.10), 2.479(1.14), 5.894(3.54).
中間体49A
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート-----
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(267mg、411μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1ml、0.50 Mトルエン溶液、530μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(31mg、206μmol)およびtert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体48A、180mg、493μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製した。277mg(純度100%、収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.30 分; MS(ESIpos): m/z = 977[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(1.04), 1.369(16.00), 1.633(0.73), 1.662(0.71), 1.761(0.41), 2.442(0.57), 2.449(0.90), 2.462(0.95), 2.470(0.60), 2.476(0.50), 7.800(0.68), 7.934(0.56), 8.208(0.62), 8.212(0.61), 8.448(0.44), 8.772(0.42).
中間体50A
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチルトランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体44A、210mg、777μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリダート(120μl、1.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。237mg(収率84%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.463(16.00), 1.599(0.86), 1.615(0.87), 1.981(0.42), 5.896(3.73), 6.663(4.43).
中間体51A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタン-2-エンジオエート---
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体50A、136mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、197mg(理論値の81%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.49 分; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.459(16.00), 1.502(0.48), 3.392(0.44), 5.757(0.95), 6.641(1.72), 7.804(0.56), 7.929(0.58), 8.206(0.69), 8.461(0.55), 8.779(0.53).
中間体52A
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシル化
Figure 2021528477
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシル化(CAS-RN 931110-79-1、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(300μl、3.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。478mg(収率82%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(16.00), 1.639(0.63), 1.646(0.61), 1.654(0.51), 5.887(3.63).
中間体53A
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化-----
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体52A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、196mg(理論値87)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.49), 1.358(0.50), 1.375(16.00), 1.395(0.47), 1.400(0.55), 1.591(0.91), 1.605(0.84), 1.660(0.56), 1.762(0.59), 7.813(0.87), 7.932(1.04), 8.209(1.16), 8.452(0.78), 8.777(0.76).
中間体54A
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシル化
Figure 2021528477
ブチルトランス-4-ブチルトランスオキシシクロヘキサン-1-カーボキシレート(CAS RN RN 869193-57-7、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5ml)に溶解し、クロロエチル炭酸塩(300μl、3.0mmol)を加え、1hの室温で混合した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。500mg(収率85%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.389(16.00), 1.413(0.58), 1.429(1.06), 1.446(0.66), 1.984(0.44), 5.881(3.82).
中間体55A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化---
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体54A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、191mg(純度98%、理論値の82%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.44 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.129(0.53), 1.257(0.72), 1.391(13.61), 1.407(2.06), 1.780(0.74), 1.847(0.61), 2.564(16.00), 7.620(0.48), 7.634(0.53), 7.806(0.79), 7.827(0.56), 7.842(0.50), 7.957(1.20), 8.234(1.26), 8.478(0.93), 8.801(0.92).
中間体56A
tert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}酢酸
Figure 2021528477
tert-ブチルヒドロキシアセテート(CAS-RN 50595-15-8、264mg、2.00ミリモル)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロライド(300μl、3.0ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物430mg(純度89%、収率85%)を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.426(2.11), 1.431(16.00), 4.688(3.87), 5.946(4.12).
中間体57A
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]酢酸----
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}酢酸(中間体56A、84.2mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製した。120mg(収率57%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.99 分; MS(ESIpos): m/z = 837[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.77), 1.235(1.70), 1.357(10.57), 1.364(16.00), 1.417(1.30), 1.504(0.42), 1.767(1.65), 2.184(0.68), 4.491(3.15), 6.872(0.44), 7.604(0.89), 7.618(0.98), 7.782(1.45), 7.813(1.01), 7.826(0.95), 7.939(2.92), 8.214(3.08), 8.440(5.00), 8.760(1.98).
中間体58A
tert-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}ブタノエート
Figure 2021528477
t-ブチル4-ヒドロキシブタノエート(CAS RN 59854-12-5、250mg、1.56ミリモル)をピリジン(5.1ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、2.4mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。263mg(収率67%)の表題化合物を単離した。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.400(16.00), 1.836(0.69), 1.847(1.06), 1.859(0.73), 2.271(0.87), 2.283(1.65), 2.295(0.78), 4.185(0.85), 4.196(1.73), 4.207(0.83), 5.890(3.93).
中間体59A
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(292mg,528μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、840μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(39.5mg、264μmol)およびtert-ブチル-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}ブタノエート(中間体58A、160mg、633μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物231mg(純度100%、収率57%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.80 分; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.367(16.00), 1.754(1.69), 1.764(1.54), 2.074(1.78), 2.204(0.77), 2.216(1.32), 2.228(0.72), 3.824(7.66), 4.021(0.65), 7.616(0.65), 7.629(0.72), 7.825(1.06), 7.849(0.68), 7.863(0.64), 8.566(1.34), 8.842(1.30).
中間体60A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
ピリジン(7.0ml)には、3-ブターティル-2,2-水酸基プロパン酸(CAS RN 25307-76-0、348mg、2.00mmol)が溶解された。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、3.0mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル)により精製した。表題化合物258mg(収率48%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.118(9.71), 1.371(0.81), 1.378(16.00), 4.194
中間体61A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(262mg,475μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.5mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(35.6mg、237μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体60A、190mg、712μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製した。166mg(91%純度、41%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.02 分; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.59), -0.008(3.30), 0.008(3.41), 1.044(9.00), 1.095(2.59), 1.109(0.96), 1.235(0.98), 1.306(1.20), 1.329(16.00), 1.370(5.59), 1.379(2.07), 1.484(0.42), 1.758(1.21), 2.524(1.26), 3.824(11.37), 4.024(1.01), 4.069(0.85), 7.613(0.75), 7.633(0.91), 7.826(1.30), 7. 846(1.05), 7.868(0.89), 8.560(1.75), 8.815(1.78).
中間体62A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
Figure 2021528477

2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(203mg,368μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、590μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(27.5mg、184μmol)およびtert-ブチル(1r,4r)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体50A、200mg、551μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物206mg(純度100%、収率64%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.60), 0.008(0.70), 1.157(0.55), 1.175(1.11), 1.193(0.57), 1.234(0.40), 1.458(16.00), 1.504(0.55), 1.767(0.41), 1.856(0.44), 1.988(2.03), 3.823(3.34), 4.021(0.47), 4.039(0.47), 6.638(1.73), 7.840(0.56), 8.579(0.55), 8.844(0.53).
中間体63A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(315mg,569μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、910μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(42.7mg、285μmol)およびtert-ブチル(1s,4s)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体52A,250mg、854μmol)のTHF(5.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物311mg(純度98%、収率66%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.08 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.357(1.18), 1.379(16.00), 1.590(0.86), 1.767(0.56), 2.075(1.06), 3.826(5.33), 7.612(0.43), 7.627(0.48), 7.851(1.16), 7.861(0.58), 8.574(0.95), 8.848(0.92).
中間体64A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(189mg,342μmol)を乾燥THF(11mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、550μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(25.6mg、171μmol)およびtert-ブチル(1r,4r)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体54A,150mg、512μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物201mg(純度100%、収率73%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.335(0.85), 1.358(1.57), 1.370(16.00), 1.765(0.75), 1.824(0.66), 2.075(6.04), 3.370(0.40), 3.828(6.58), 7.623(0.61), 7.637(0.71), 7.827(0.96), 7.850(0.62), 7.865(0.59), 8.579(1.25), 8.847(1.22).
中間体65A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
Figure 2021528477

2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(228mg,413μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、660μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(31.0mg、207μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体6A、200mg、620μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、202mg(100%純度、58%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.450(16.00), 1.760(0.45), 1.926(0.42), 2.073(0.68), 3.820(3.80), 4.138(0.56), 4.154(0.67), 6.643(1.46), 7.830(0.49), 7.842(0.41), 8.559(0.63), 8.835(0.60).
中間体66A
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルブタンジオアート
Figure 2021528477

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル3‐ヒドロキシプロピル(2E)‐ブチル‐ブタ‐2‐エンジオエート(中間体5A、450mg、1.95mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(41.6mg、39.1μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物430mg(収率95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.685(0.76), 1.701(1.19), 1.717(0.80), 2.438(0.52), 2.440(0.48), 2.445(0.66), 2.453(0.95), 2.454(1.08), 2.467(1.04), 2.477(0.61), 2.484(0.54), 3.427(0.41), 3.443(0.93), 3.456(0.92), 4.049(0.78), 4.065(1.59), 4.082(0.75), 4.484(0.42), 4.496(0.85).
中間体67A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピルブタンジオエート
Figure 2021528477

tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルブタンジオエート(中間体66A,120mg、517μmol)をピリジン(4.0mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(69μl、770μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物144mg(純度100%、収率86%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.09 分; MS(ESIpos): m/z = 151[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 1.931(0.71), 1.947(1.08), 1.963(0.73), 2.450(0.62), 2.456(0.65), 2.466(1.08), 2.482(1.11), 4.073(0.74), 4.089(1.51), 4.105(0.72), 4.235(0.76), 4.251(1.58), 4.267(0.75), 5.894(3.71).
中間体68A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタンジオエートプロピル
Figure 2021528477

2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(159mg,287μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、460μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21.5mg、144μmol)およびtert-プロピル基-プロピル基3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピルブタンジオエート(中間体67A,140mg、431μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、196mg(100%純度、81%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.71 分; MS(ESIpos): m/z = 841[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.030(6.03), 1.045(6.10), 1.360(16.00), 1.761(0.67), 1.842(0.45), 1.857(0.64), 1.872(0.48), 2.086(2.40), 2.437(1.36), 2.451(1.24), 3.757(0.42), 3.772(0.56), 3.788(0.43), 3.821(5.60), 4.011(0.50), 4.026(0.88), 4.042(0.56), 4.086(0.65), 7.635(0.47), 7.832(0.72), 7.843(0.60), 7.865(0.43), 8.563(0.91), 8.837(0.91).
中間体69A
1-tert-ブチル1-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
Figure 2021528477

2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(171mg,310μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(910μL、トルエン中0.50 M溶液、500μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(27.9mg、186μmol)および1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A,150mg、465μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、180mg(86%純度、60%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.77 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.157(0.80), 1.175(1.60), 1.193(0.88), 1.249(6.35), 1.358(16.00), 1.760(1.22), 1.988(2.93), 2.073(1.87), 3.820(11.25), 4.021(0.72), 4.038(0.73), 4.236(3.37), 7.614(0.71), 7.636(0.88), 7.831(1.26), 7.849(0.99), 7.871(0.84), 8.561(1.70), 8.834(1.60).
中間体70A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート
Figure 2021528477

2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(238mg,431μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、690μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32.3mg、216μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、210mg、647μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、201mg(66%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 分; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.373(16.00), 1.668(0.43), 1.687(0.62), 1.705(0.49), 1.761(0.42), 2.180(0.44), 2.198(0.82), 2.216(0.44), 2.295(0.59), 3.821(3.64), 4.177(0.53), 7.834(0.44), 8.559(0.60), 8.836(0.55).
中間体71A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(261mg,472μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35.4mg、236μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A,250mg、709μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製した。349mg(100%純度、85%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.98 分; MS(ESIpos): m/z = 868[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(1.90), 1.175(0.72), 1.355(7.00), 1.988(1.27), 2.444(0.47), 2.466(0.44), 2.523(0.41), 3.318(16.00), 3.321(15.00), 3.785(0.54), 3.822(2.61), 7.842(0.55).
中間体72A
tert-ブチル[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ酢酸]
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(246mg,445μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、710μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33.4mg、223μmol)およびtert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}酢酸(中間体56A,150mg、668μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、230mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.65 分; MS(ESIpos): m/z = 685[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.430(1.20), 1.772(1.41), 2.075(0.41), 3.295(0.63), 3.823(13.60), 4.502(3.21), 7.628(0.89), 7.642(0.99), 7.825(1.45), 7.855(0.91), 7.868(0.87), 8.558(3.53), 8.829(2.26).
中間体73A
1-tert-ブチル1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
Figure 2021528477
N, N-ジメチルホルムアミド(350mL)、1-ブロモ-2-クロロエタン(40mL、401.84ミリモル)、炭酸カリウム(69.42g、502.30ミリモル)および1-ブチル-3-メチル-1H-イミダゾール-3-テトラフルオロホウ酸(11.15g、50.32ミリモル)中のtert-ブチルメチルマロン酸メチル(CAS-RN: 42726-73-8、35.00g、200.92ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながら添加した。48時間撹拌した後、反応混合物を水(800mL)で希釈し、ジエチルエーテル(800mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水(800mL)およびブライン(800mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物40g(60%純度、60%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.175(0.54), 1.260(0.47), 1.271(2.24), 1.278(2.26), 1.289(0.47), 1.369(0.41), 1.379(0.40), 1.398(16.00), 1.408(13.59), 1.989(1.01), 2.891(0.41), 3.387(2.76), 3.639(4.45), 3.652(5.98).
中間体74A
1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
テトラヒドロフラン(200mL)、メタノール(100mL)及び水(100mL)の混合物中の1-tert-ブチル-1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体73A、40.00g、119.86ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(10.06g、239.72ミリモル)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒の大部分を真空下での蒸発によって除去し、残渣を水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテル(200mL)で3回抽出した。水層を氷冷6M塩酸でpH2〜3に酸性化し、ジクロロメタン(2.0L、3回)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残渣を減圧下で濃縮して、12.00g(95%純度、51%収率)の標題化合物を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.202(0.43), 1.213(1.95), 1.223(2.00), 1.233(0.52), 1.397(16.00).
中間体75A
tert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
テトラヒドロフラン(160mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(中間体74A、12.80g、68.74mmol)およびトリエチルアミン(13.91g、137.48mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(11.74g、85.93mmol)を0℃で撹拌しながら滴下した。撹拌を1時間維持し、次いで混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(20mL)で洗浄した。ろ液を0℃に冷却し、次いで1-メチル-2-ピロリジノン(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(5.20g、137.48mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエーテル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g、溶離液:石油エーテル-酢酸エチル20:1)により精製して、標題化合物6.50g(95%純度、52%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.785(0.92), 0.794(1.35), 0.805(0.61), 0.911(0.57), 0.922(1.34), 0.931(0.88), 0.945(0.40), 1.375(16.00), 1.398(0.50), 3.502(1.55), 3.521(1.64), 4.499(0.48), 4.518(1.00), 4.538(0.48), 5.760(0.80).
中間体76A
tert-ブチル2‐({[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}メチル)‐2‐メチルブタネート
Figure 2021528477

tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブタノエート(中間体75A、377mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(300μL、3.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、440mg(純度100%、収率78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.985(0.51), 0.992(1.36), 0.997(1.36), 1.004(0.54), 1.129(0.63), 1.135(1.42), 1.140(1.22), 1.147(0.40), 1.374(16.00), 4.290(3.28), 5.905(3.83)
中間体77A
tert-ブチル1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシル化
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(278mg,504μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、0.50 Mトルエン溶液、810μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(37.7mg、236μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-({[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}メチル)-2-メチルブタノエート(中間体76A、200mg、756μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、213mg(100%純度、54%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.87 分; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.97), 1.085(2.09), 1.235(0.58), 1.318(16.00), 1.368(1.19), 1.761(1.15), 2.075(1.55), 3.374(1.26), 3.824(11.32), 4.118(0.50), 4.154(0.54), 7.619(0.89), 7.633(1.03), 7.844(1.57), 7.852(1.19), 7.866(0.95), 8.568(1.94), 8.838(1.81).
中間体78A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(120mg,217μmol)を乾燥THF(7mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、350μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(19.5mg、130μmol)およびtert-ブチル-ブチル(1S,4S)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体45A,118mg、326μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、120mg(100%純度、63%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.60), -0.008(1.01), 0.008(1.09), 1.234(1.46), 1.356(0.79), 1.457(16.00), 1.685(1.04), 1.767(0.57), 2.073(4.31), 2.086(0.45), 3.816(3.69), 6.652(1.84), 7.843(0.62), 8.572(0.58), 8.847(0.56).
中間体79A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート
Figure 2021528477

2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(111mg,200μmol)を乾燥THF(6mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(640μL、トルエン中0.50 M溶液、320μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(18mg、120μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、93mg、300μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、132mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 分; MS(ESIpos): m/z = 827[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.44), 0.008(0.50), 1.235(0.40), 1.356(16.00), 1.385(0.59), 1.763(0.67), 2.416(0.87), 2.431(1.09), 2.459(0.91), 2.474(0.91), 3.441(1.82), 4.184(0.96), 4.212(0.65), 7.615(0.40), 7.636(0.50), 7.838(0.79), 7.868(0.47), 8.562(1.02), 8.837(0.97).
中間体80A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(75.0mg,136μmol)を乾燥THF(4mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(400μL、トルエン中0.50 M溶液、220μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(10.2mg、67.8μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体3A,62.8mg、204μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物75.7mg(純度100%、収率68%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 分; MS(ESIpos): m/z = 825[M+H]+
中間体81A
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ}メチル}シクロプロパン-1-カルボキシル化
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-({[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}メチル)-2-メチルブタノエート(中間体76A、105mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、205mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.25 分; MS(ESIneg): M/z = 920[M-H]-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.92), 1.078(2.08), 1.162(1.60), 1.176(3.19), 1.190(1.66), 1.234(0.56), 1.313(16.00), 1.357(4.37), 1.757(1.28), 1.990(5.95), 2.185(0.49), 4.009(0.50), 4.023(1.43), 4.038(1.42), 4.052(0.51), 4.120(0.57), 4.150(0.59), 7.596(0.82), 7.612(0.98), 7.809(2.54), 7.826(0.98), 7.943(2.24), 8.220(2.52), 8.454(2.00), 8.772(1.80).
中間体82A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロパノエート
Figure 2021528477
tert-ブチル3-ヒドロキシプロパノエート(CAS-RN: 59854-11-4、590μl、4.0ミリモル)をピリジン(13.0ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(610μL、6.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、768mg(理論値の80%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.402(16.00), 2.619(0.78), 2.631(1.48), 2.643(0.80), 4.337(0.80), 4.349(1.48), 4.361(0.77), 5.897(3.97).
中間体83A
tert-ブチル3-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロパノエート(中間体82A、89.5mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、198mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.10 分; MS(ESIneg): M/z = 849[M-H]-
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.54), 1.360(16.00), 1.757(1.05), 2.077(0.83), 2.184(0.45), 2.524(0.86), 4.181(0.62), 7.596(0.68), 7.613(0.79), 7.785(1.08), 7.813(0.76), 7.830(0.70), 7.942(1.84), 8.217(2.09), 8.220(2.05), 8.451(1.54), 8.771(1.42).
中間体84A
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}ブタノエート(中間体58A、94.8mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)により精製し、196mg(100%純度、91%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 分; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.365(16.00), 1.756(1.66), 2.202(0.65), 2.216(1.11), 2.231(0.61), 4.023(0.62), 7.592(0.54), 7.609(0.63), 7.789(0.91), 7.807(0.65), 7.823(0.56), 7.941(1.34), 8.216(1.50), 8.451(1.18), 8.779(1.11).
中間体85A
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(105mg、190μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、300μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(14.2mg、95μmol)およびtert-ブチル-ブチル(1R,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、100mg、285μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製した。87.1mg(95%純度、50%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.05 分; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.45), 1.357(16.00), 1.382(0.41), 1.655(0.49), 1.757(0.55), 2.085(4.91), 2.183(0.77), 2.423(1.20), 2.438(0.96), 2.500(11.24), 3.821(5.47), 5.746(3.10), 6.871(0.49), 7.832(0.60), 7.843(0.47), 8.556(0.70), 8.826(0.67).
中間体86A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(210mg、380μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(28.5mg、190μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A,200mg、570μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製した。295mg(純度100%、収率89%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 分; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.93), 0.008(1.01), 0.887(2.51), 1.356(1.22), 1.453(16.00), 2.073(5.27), 3.438(1.10), 3.821(3.53), 3.911(1.18), 6.654(1.00), 7.840(0.73), 8.556(0.55), 8.828(0.50).
中間体87A
1-tert-ブチル4-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(97.9mg、177μmol)を乾燥THF(5.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(560μL、トルエン中0.50 M溶液、280μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(13.3mg、88.6μmol)およびTHF(2.0mL)中の1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A,90.0mg、266μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で夜間撹拌した。1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A、30.0mg、88.7μmol)を添加し、添加した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製した。56.2mg(100%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.93 分; MS(ESIpos): m/z = 855[M+H]+
1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.143(2.13), 1.228(2.13), 1.239(3.20), 1.912(4.27), 2.392(3.20), 2.430(5.33), 2.619(3.20), 2.660(5.33), 3.338(4.27), 3.353(5.33), 3.362(3.20), 3.388(16.00), 3.494(14.93), 3.512(6.40), 7.023(2.13), 7.108(2.13), 7.193(2.13).
中間体88A
ベンジル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
ベンジル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS-RN: 17701-61-0 (Link),417mg、2.00mmol)をピリジン(7.5ml)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(270μL、3.0mmol)を一度に加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)により精製して、230mg(純度100%、収率38%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 分; MS(ESIpos): m/z = 301[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.53), 0.008(0.63), 1.195(16.00), 4.263(5.41), 5.122(4.61), 5.875(6.25), 7.322(1.17), 7.340(2.99), 7.360(1.79), 7.375(1.15).
中間体89A
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(331mg、510μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、820μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(38.2mg、255μmol)およびベンジル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体88A,230mg、765μmol)のTHF(2ml)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)により精製し、435mg(純度99%、収率92%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.72 分; MS(ESIpos): m/z = 913[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.58), 0.008(2.47), 1.122(16.00), 1.157(2.02), 1.175(2.57), 1.193(1.74), 1.235(1.44), 1.356(3.95), 1.490(0.69), 1.644(0.62), 1.754(2.39), 1.988(2.13), 2.184(0.50), 2.328(0.69), 2.524(2.36), 2.670(0.76), 4.021(0.56), 4.039(0.62), 4.098(2.12), 5.070(6.65), 5.240(0.53), 5.374(0.55), 7.301(7.10), 7.313(5.22), 7.328(3.15), 7.579(1.35), 7.600(1.58), 7.772(2.32), 7.800(1.93), 7.820(1.60), 7.934(3.98), 8.206(4.50), 8.422(4.34), 8.704(4.44).
中間体90A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(87.1mg、157μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、250μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(11.8mg、78.7μmol)およびtert-ブチル-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A,82.4mg、236μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01% TFAを含むRP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95.57.6mg(42%収率)の表題化合物を得た)によって精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.41), 0.008(0.46), 1.235(0.76), 1.356(3.04), 1.447(16.00), 1.462(1.49), 1.675(0.48), 1.759(0.52), 2.183(0.41), 3.820(4.01), 5.754(4.57), 6.622(0.82), 6.632(0.97), 7.839(0.85), 8.557(0.59), 8.831(0.57).
中間体91A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(276mg、500μmol)を乾燥THF(12.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、800μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(37.5mg、250μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロパノエート(中間体82A,179mg、750μmol)THF(4ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)により精製し、254mg(100%純度、67%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.70 分; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.758(1.31), 2.071(4.24), 3.822(11.81), 4.183(0.88), 7.616(0.74), 7.630(0.85), 7.818(1.23), 7.854(0.94), 7.868(0.93), 8.556(1.65), 8.827(1.62).
中間体92A
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(138mg、250μmol)を乾燥THF(5.5mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(650μL、トルエン中0.50 M溶液、330μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体23A,93.2mg、300μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、110mg(100%純度、53%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.15 分; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H-C4H8]++
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.001(10.40), 1.041(2.96), 1.043(3.10), 1.236(0.57), 1.335(16.00), 1.357(6.04), 1.374(4.82), 1.376(3.88), 1.755(1.20), 2.183(0.59), 2.515(0.76), 2.518(0.74), 2.521(0.68), 3.267(0.76), 3.271(0.48), 3.329(3.16), 3.359(0.65), 3.369(0.78), 3.376(0.59), 3.537(1.72), 3.819(14.82), 4.113(0.87), 5.247(0.59), 7.614(0.74), 7.628(0.87), 7.815(1.24), 7.850(0.87), 7.863(0.83), 8.552(1.72), 8.826(1.63).
本発明による実施例化合物の合成
（実施例化合物1）
(11E)-1-(2-クロロ-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデック-11-エン-13-酸
Figure 2021528477
tert-ブチルButyl 2‐[((2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]オキシ}カルボニル基]オキシ]エチル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体4A,105mg,114μmol)をDCM(11mL)中で30% TFA中で溶解し、45分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)により精製し、最終的にシクロヘキサン、シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1、酢酸エチル、最終的に酢酸エチル/メタノール 10:1で連続的に溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を56mg(理論値の57%)の収率で単離した。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 分; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.74), -0.008(16.00), 0.008(11.78), 0.146(1.48), 0.853(0.63), 1.183(0.78), 1.235(3.59), 1.259(1.56), 1.298(0.78), 1.337(0.81), 1.352(0.85), 1.504(1.96), 1.643(1.89), 1.756(6.78), 2.328(1.41), 2.367(1.07), 2.670(1.44), 2.710(0.96), 4.311(11.48), 5.273(1.44), 5. 409(1.48), 6.621(1.48), 6.661(10.11), 6.675(13.67), 6.715(2.04), 7.583(3.30), 7.603(4.07), 7.799(9.78), 7.823(4.70), 7.928(11.37), 8.204(11.96), 8.441(10.78), 8.764(7.52), 11.201(0.52), 13.223(1.63).
（実施例化合物2）
(12E)-1-(2-クロロ-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラーデック-12-エン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチルButyl 3‐[((2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基]オキシ]プロピル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体7A,60.0mg,64.1μmol)をDCM(3.0mL)中で30% TFA中で溶解し、15分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、38.0mg(収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.34 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.56), 1.235(1.78), 1.490(2.29), 1.655(1.95), 1.756(8.08), 1.930(7.19), 2.363(1.39), 2.637(1.28), 4.123(6.58), 4.159(10.37), 5.254(1.56), 5.405(1.67), 6.638(1.90), 6.670(15.33), 6.679(16.00), 6.710(2.01), 7.589(4.40), 7.605(5.24), 7.790(8.59), 7.803(6.63), 7.820(5.30), 7.927(13.60), 8.201(15.00), 8.443(10.98), 8.766(9.59), 13.209(0.78).
（実施例化合物3）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート(中間体10A、100mg、108μmol)を、DCM(5.0mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で15分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製した。78.0mg(95%純度、79%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.20 分; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.42), -0.022(0.86), -0.008(3.63), 0.008(2.88), 1.235(1.93), 1.513(2.33), 1.647(2.07), 1.761(8.31), 2.323(0.89), 2.328(1.12), 2.367(1.10), 2.441(11.63), 2.454(15.22), 2.473(12.55), 2.670(1.10), 2.710(0.99), 3.540(1.05), 3.552(0.99), 3.566(0.78), 4.018(0.47), 4 .030(0.44), 4.183(11.61), 4.363(0.89), 5.279(1.65), 5.403(1.75), 7.556(0.44), 7.592(4.26), 7.612(5.25), 7.758(0.84), 7.801(11.92), 7.824(5.73), 7.936(14.56), 8.209(16.00), 8.213(15.61), 8.446(12.94), 8.770(10.75), 12.198(0.81).
（実施例化合物4）
(12E)-1-(2-クロロ-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラーデック-12-エン-14-酸
Figure 2021528477
テルト‐ブチル3‐[((2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ]カルボニル基]]オキシ]‐2,2‐ジメチルプロピル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体13A,298mg,309μmol)をDCM(15mL)中で30% TFAに溶解し、25分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、204mg(100%純度、73%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.60 分; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.25), 0.888(16.00), 1.235(0.89), 1.751(2.55), 2.073(13.35), 2.328(1.35), 2.367(0.82), 2.670(1.53), 2.710(0.97), 3.915(7.86), 5.399(0.64), 6.688(12.63), 7.577(1.40), 7.599(1.79), 7.800(3.96), 7.930(4.29), 8.203(5.10), 8.439(4.13), 8.753(3.27), 13.206(1.89).
実施例化合物5
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体15A、325mg、337μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で10分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、237mg(収率77%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 分; MS(ESIpos): m/z = 909[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.76), 0.008(1.95), 0.848(16.00), 1.234(0.49), 1.501(0.70), 1.757(2.59), 2.073(8.11), 2.328(1.65), 2.366(1.08), 2.463(4.81), 2.670(1.68), 2.710(1.05), 3.784(4.59), 3.867(2.84), 5.404(0.59), 7.585(1.35), 7.606(1.62), 7.803(4.27), 7.938(4.38), 8.210(5.05), 8.443(3.68), 8.760(3.19), 12.197(2.14).
（実施例化合物6）
(2E){(rel 1R,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体18A、455mg、473μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(1.8。混合物を周辺温度で1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、135mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.57), -0.008(4.30), 0.008(3.38), 0.146(0.39), 1.029(0.75), 1.235(1.80), 1.459(3.38), 1.547(4.12), 1.742(13.68), 1.958(4.30), 2.073(1.10), 2.328(1.36), 2.367(1.71), 2.524(4.08), 2.671(1.36), 2.711(1.58), 4.944(3.59), 5.110(4.82), 5.244(1.75), 6.632(10.43), 7. 568(4.34), 7.587(5.35), 7.790(15.30), 7.810(6.44), 7.934(14.73), 8.209(16.00), 8.432(15.39), 8.741(9.60), 13.189(2.81).
（実施例化合物7）
4-({(rel 1R,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルButyl(rel 1‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル](1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基)オキシ]ジオキシ]シクロペンチルブタン酸(中間体20A,515mg,534μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.1mL)を添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、300mg(純度98%、収率61%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 分; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.23), 0.008(1.36), 1.218(1.44), 1.235(0.94), 1.283(3.94), 1.509(4.09), 1.628(4.47), 1.693(5.07), 1.758(8.98), 1.908(4.09), 2.074(2.64), 2.671(0.76), 2.711(0.65), 4.874(2.93), 4.996(3.70), 5.277(1.31), 7.588(4.05), 7.609(5.11), 7.802(12.66), 7.820(6.24), 7.936(13.33), 8.211(14.70), 8.405(0.96), 8.444(11.48), 8.759(9.61), 12.165(16.00).
（実施例化合物8）
1-(2-クロロ-5-{1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル‐Butyl 1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1、1、1、2、3、3、3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11、11‐ジメチル‐1、1‐ジメチル‐1、5‐ジオキソ‐4、6、9‐トリオキサ‐2‐アザドカン‐12‐オエート(中間体24A、195mg、211μmol)をDCM(10mL)中で30% TFA中で溶解し、室温で5分間撹はんした。揮発性物質を真空下、周囲温度で蒸発させた。残渣を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)により精製し、152mg(収率83%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 分; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.027(5.86), 1.758(0.71), 3.340(16.00), 3.360(2.50), 3.546(0.85), 4.115(0.46), 7.611(0.45), 7.794(0.72), 7.802(0.70), 7.824(0.46), 7.937(1.16), 8.213(1.28), 8.444(1.07), 8.768(0.88).
（実施例化合物9）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
Figure 2021528477
1‐tert‐Butyl 4‐{[(2‐クロロ‐5‐{1‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル](1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ}カルボニル基]オキシ}]エチル}2,2‐ジメチルブタンジオ酸(中間体30A,310mg,100%純度、326μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAに溶解し、室温で10分間撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、207mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 分; MS(ESIpos): m/z = 895[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.63), -0.007(7.27), 0.006(4.39), 0.116(0.58), 1.127(16.00), 1.168(1.12), 1.512(0.48), 1.660(0.43), 1.760(1.88), 2.362(0.42), 2.636(0.45), 3.541(1.40), 4.157(2.46), 4.200(1.25), 7.593(1.01), 7.609(1.16), 7.793(1.88), 7.805(1.58), 7.822(1.24), 7.935(3.31), 8. 208(3.72), 8.441(2.73), 8.769(2.32).
（実施例化合物10）
({(1S,2E)-4-({(2E)-2S)-2-{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
テルト‐ブチル(1S、2S)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1、1、1、2、3、3、3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル](1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基]オキシ]オキシ]シクロペンチル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体33A、120mg、125μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(480μL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、さらに480μLのTFAを添加し、撹拌を45分間続けた。溶媒を真空下室温で蒸留し、残渣を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)によって精製し、58.0mg(収率51%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.46 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.27), -0.008(9.64), 0.008(10.30), 0.146(1.15), 1.141(1.33), 1.235(2.85), 1.465(2.61), 1.501(2.30), 1.673(8.42), 1.754(9.70), 2.025(4.55), 2.328(1.70), 2.367(2.36), 2.670(1.64), 2.710(2.36), 4.883(3.33), 5.067(4.30), 5.277(1.45), 5.384(1.39), 6.583(5.09), 6. 622(13.39), 6.669(16.00), 6.709(6.00), 7.583(4.00), 7.603(4.97), 7.799(14.30), 7.820(5.82), 7.931(12.73), 8.204(13.94), 8.442(13.33), 8.762(9.27), 13.231(1.45).
（実施例化合物11）
({(1S,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体35A、100mg、104μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)によって精製し、66mg(収率70%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 分; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.67), 0.008(3.56), 1.235(0.89), 1.567(2.67), 1.646(4.44), 1.755(4.44), 1.953(2.67), 2.330(1.78), 2.368(2.67), 2.445(16.00), 2.672(1.78), 2.712(1.78), 3.071(0.89), 3.105(0.89), 3.229(1.78), 3.489(0.89), 3.643(0.89), 3.664(0.89), 4.279(0.89), 4.791(1.78), 4.955(2.67), 5.389(0.89), 7.585(2.67), 7.606(2.67), 7.799(6.22), 7.823(2.67), 7.936(7.11), 8.209(8.00), 8.442(6.22), 8.759(5.33).
（実施例化合物12）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体38A、150mg、160μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)によって精製した。表題化合物79mg(収率56%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.34 分; MS(ESIpos): m/z = 881[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.83), 0.008(6.71), 0.146(0.91), 1.044(0.61), 1.235(1.59), 1.508(2.69), 1.681(9.25), 1.699(12.06), 1.718(9.78), 1.756(7.51), 2.073(4.51), 2.203(8.87), 2.221(16.00), 2.240(7.85), 2.293(6.10), 2.311(10.65), 2.328(7.70), 2.366(1.97), 2.670(1.97), 2.709(1.67), 3.409(8.80), 4.177(9.52), 4.216(6.26), 4.590(0.76), 5.175(1.21), 5.272(1.52), 5.404(1.71), 7.557(1.25), 7.588(4.09), 7.608(5.04), 7.757(2.35), 7.794(8.95), 7.823(5.12), 7.935(13.95), 8.209(15.32), 8.442(11.79), 8.767(9.21), 12.058(1.97).
（実施例化合物13）
1-[10-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル]-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
([(2-{(2-クロロ-1-{5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]オキシ}エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体41 A、570mg、609μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)により精製し、365mg(66%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.39 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(16.00), 1.505(0.86), 1.648(0.73), 1.762(2.91), 2.073(0.50), 2.328(0.52), 2.670(0.53), 4.226(6.88), 5.277(0.61), 5.395(0.64), 7.591(1.44), 7.611(1.82), 7.802(3.23), 7.826(1.95), 7.936(5.09), 8.212(5.51), 8.446(4.38), 8.767(3.48), 12.780(0.99).
（実施例化合物14）
{[(2-cis-4-({(2E)-4-{(2E)-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルButyl cis‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ}カルボニル基]オキシ]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体46A,320mg,328μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で25分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、215mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 分; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.46), 0.008(3.26), 1.234(0.64), 1.697(11.46), 1.764(4.98), 2.073(1.23), 2.328(2.39), 2.366(1.39), 2.670(2.23), 2.710(1.35), 3.472(14.21), 4.595(1.71), 4.850(2.19), 5.261(0.84), 6.643(0.88), 6.683(16.00), 6.688(15.20), 6.727(0.84), 7.593(2.11), 7.614(2.43), 7.802(7.68), 7.821(3.18), 7.924(6.29), 8.196(7.44), 8.452(5.13), 8.775(4.74), 13.181(0.64).
（実施例化合物15）
({(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート(中間体49A、273mg、279μmol)を、DCM(14mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、255mg(収率99%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.50 分; MS(ESIpos): m/z = 921[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.62), -0.008(5.28), 0.008(4.78), 0.146(0.62), 1.234(0.45), 1.505(1.28), 1.663(9.81), 1.762(5.48), 2.073(2.23), 2.323(2.10), 2.327(2.89), 2.332(2.23), 2.366(1.20), 2.443(2.27), 2.467(15.05), 2.473(16.00), 2.523(8.99), 2.665(2.47), 2.670(3.34), 2.674(2.52), 2. 710(1.40), 4.566(2.02), 4.725(2.72), 5.262(0.91), 5.410(0.95), 7.592(2.27), 7.614(2.76), 7.801(8.74), 7.820(3.59), 7.937(7.55), 8.210(8.29), 8.214(8.29), 8.451(6.06), 8.773(5.65), 12.184(1.36).
（実施例化合物16）
{[(2-クロロ-5-{(2E)-4-{(2E)-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルButyl trans‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1、1、1、2、3、3、3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)(1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ}カルボニル基]オキシ]カルボニル基]オキシ(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体51A,192mg,197μmol)をDCM(19mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で30分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、133mg(理論値の73%)の表題化合物を得た。
LC-MS法4):Rt=4.56分; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(3.06), 0.006(2.21), 1.234(0.72), 1.511(9.00), 1.654(2.19), 1.766(7.12), 1.860(7.44), 2.365(0.55), 2.639(0.54), 4.561(3.25), 4.806(3.40), 5.262(1.65), 5.408(1.74), 6.636(2.45), 6.668(15.70), 6.679(16.00), 6.710(2.42), 7.601(5.00), 7.617(5.79), 7.805(13.70), 7.823(5.29), 7.941(10.76), 8.214(12.49), 8.464(10.82), 8.704(0.47), 8.784(10.72).
（実施例化合物17）
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体53A、190mg、210μmol)をDCM(19mL)中30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物110mg(収率62%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.47 分; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.83), 0.006(1.66), 1.234(1.39), 1.275(0.53), 1.491(2.58), 1.605(16.00), 1.648(8.81), 1.673(8.69), 1.763(9.17), 2.297(3.65), 2.361(0.73), 2.638(0.56), 4.637(4.73), 4.805(0.50), 5.252(1.82), 5.392(1.89), 7.589(5.24), 7.607(5.98), 7.814(13.64), 7.944(13.72), 8.217(15.39), 8.457(12.23), 8.776(11.73), 12.133(0.48).
（実施例化合物18）
trans-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体55A、189mg、209μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、121mg(94%純度、64%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.48 分; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.75), 0.005(1.63), 1.190(0.66), 1.234(1.15), 1.360(8.78), 1.454(2.90), 1.659(2.14), 1.759(9.21), 1.863(8.45), 2.033(0.88), 2.075(1.12), 2.167(3.86), 2.387(1.15), 2.426(1.45), 2.518(3.02), 2.521(3.23), 2.524(3.17), 2.615(1.03), 2.655(1.09), 4.398(3.71), 4.573(0.54), 5.241(1.96), 5.389(2.05), 7.563(0.69), 7.577(1.03), 7.599(6.37), 7.613(7.00), 7.760(1.39), 7.785(10.20), 7.806(6.97), 7.820(6.13), 7.940(14.97), 8.215(16.00), 8.454(13.74), 8.778(13.13), 12.109(0.78).
（実施例化合物19）
[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]酢酸
Figure 2021528477
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]酢酸(中間体57A、115mg、137μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、34.0mg(97%純度、31%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 分; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(1.08), 0.117(0.99), 1.170(0.48), 1.184(0.97), 1.198(0.48), 1.234(0.97), 1.516(2.26), 1.658(1.97), 1.767(9.02), 4.204(0.50), 4.218(0.54), 4.475(1.18), 4.524(16.00), 4.688(1.39), 5.210(0.93), 5.312(1.82), 5.444(1.93), 7.539(0.44), 7.603(4.58), 7.619(5.41), 7.689(0.62), 7.780(7.71), 7.808(5.37), 7.824(4.85), 7.947(14.20), 8.223(15.38), 8.321(0.39), 8.444(15.83), 8.771(12.83), 13.240(1.08).
（実施例20）
4-[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタノエート(中間体59A、230mg、299μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル2:1-酢酸エチルメタノール80:20)により精製した。表題化合物60.9mg(純度100%、収率29%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.89 分; MS(ESIpos): m/z = 713[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.500(0.44), 1.760(2.79), 2.242(1.98), 3.820(16.00), 4.037(1.23), 7.613(0.94), 7.627(1.05), 7.825(1.70), 7.843(1.21), 7.858(1.12), 8.557(2.18), 8.830(2.26).
（実施例21）
3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体61A、160mg、204μmol)を、DCM(8mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、78.3mg(純度100%、収率53%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 分; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.47), 0.008(0.47), 1.034(0.97), 1.064(12.20), 1.145(0.70), 1.493(0.48), 1.644(0.43), 1.762(1.81), 2.524(1.47), 3.823(16.00), 4.035(1.24), 7.612(1.00), 7.632(1.26), 7.841(2.64), 7.864(1.27), 8.564(2.70), 8.828(2.75).
（実施例22）
トランス(2E)-4-({-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルtrans-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体62A、188mg、214μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、125mg(100%純度、71%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.11 分; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.71), 0.008(16.00), 0.146(1.67), 1.236(1.47), 1.511(6.79), 1.766(5.25), 1.863(5.63), 2.328(0.85), 2.366(1.19), 2.670(1.02), 2.710(1.26), 3.431(8.97), 4.560(2.15), 4.810(2.39), 5.255(1.16), 5.400(1.19), 6.626(1.16), 6.666(10.85), 6.676(11.39), 6.715(1.23), 7.621(3.17), 7.641(3.92), 7.841(7.23), 7.866(3.72), 8.577(7.03), 8.844(7.03), 13.178(0.89).
（実施例23）
cis-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルシス-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体63A、300mg、371μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、51.4mg(純度100%、収率18%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 分; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.489(0.54), 1.609(2.64), 1.643(1.72), 1.677(1.68), 1.767(1.77), 2.301(0.79), 3.824(16.00), 4.636(1.05), 5.399(0.41), 7.613(1.19), 7.628(1.36), 7.849(3.12), 8.573(2.84), 8.842(2.82).
（実施例24）
trans -4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体64A、200mg、247μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、53.1mg(純度100%、収率29%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.04 分; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.360(1.47), 1.461(0.56), 1.655(0.41), 1.763(1.63), 1.861(1.32), 2.172(0.75), 3.823(16.00), 4.393(0.69), 7.624(1.30), 7.638(1.48), 7.825(2.02), 7.847(1.26), 7.863(1.15), 8.576(2.69), 8.845(2.67).
（実施例25）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体65A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、標記化合物8.10mg(純度100%、収率4%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.00 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.72), -0.007(7.75), 0.006(5.08), 0.116(0.66), 1.225(1.22), 1.236(1.36), 1.259(0.63), 1.285(0.81), 1.297(0.83), 1.337(0.74), 1.494(0.46), 1.760(1.58), 1.908(0.98), 1.917(1.05), 1.929(1.49), 1.941(1.10), 2.040(1.53), 2.358(0.42), 2.362(0.61), 2.365(0.42), 2. 518(0.85), 2.522(0.59), 2.632(0.42), 2.635(0.61), 2.639(0.41), 3.820(16.00), 4.124(1.36), 4.144(1.64), 4.156(2.17), 6.622(0.46), 6.653(1.90), 6.674(2.34), 6.706(0.68), 7.612(0.98), 7.628(1.14), 7.829(1.68), 7.843(1.31), 7.860(1.03), 8.560(2.30), 8.834(2.17).
（実施例26）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピルブタンジオエート(中間体68A、190mg、226μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、36.1mg(純度100%、収率20%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 分; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(0.45), 1.491(0.52), 1.664(0.46), 1.765(1.77), 1.847(1.27), 1.857(1.82), 1.867(1.36), 2.426(0.45), 2.456(3.27), 2.467(3.22), 2.575(0.52), 3.822(16.00), 4.027(2.34), 4.036(1.52), 4.090(1.44), 5.249(0.40), 5.405(0.42), 7.620(1.13), 7.634(1.29), 7.832(1.98), 7.847(1.31), 7.861(1.22), 8.568(2.47), 8.839(2.62).
（実施例27）
1-[10-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477

tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル(メチル)プロパンジオエート(中間体69A、167mg、195μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、24.6mg(100%純度、16%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.03 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.79), -0.006(9.82), 0.006(6.98), 0.117(0.79), 1.280(7.07), 1.397(2.03), 1.492(0.48), 1.646(0.50), 1.765(1.75), 2.362(0.64), 2.635(0.69), 3.545(0.50), 3.820(16.00), 4.227(3.99), 5.886(0.43), 7.616(0.98), 7.633
（実施例28）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体70A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01% TFA 10:90->95:5)によって精製し、131mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.84 分; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.372(0.41), 1.503(0.58), 1.681(1.89), 1.699(2.52), 1.717(1.98), 1.736(1.17), 1.762(1.78), 2.205(1.76), 2.223(3.23), 2.241(1.68), 2.290(1.30), 2.309(2.32), 2.327(1.62), 2.366(0.46), 3.821(16.00), 4.177(2.15), 4.220(1.47), 7.612(0.96), 7.632(1.15), 7.791(0.40), 7.835(2.02), 7.866(1.14), 8.561(2.51), 8.834(2.41).
（実施例29）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体71A、300mg、345μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、91.1mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.13 分; MS(ESIpos): m/z = 813[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.62), 0.008(0.76), 0.851(10.99), 0.934(0.59), 1.500(0.44), 1.762(1.66), 2.463(2.83), 3.785(3.21), 3.822(16.00), 3.866(1.89), 7.610(0.90), 7.631(1.11), 7.842(3.25), 7.860(1.33), 8.563(2.40), 8.831(2.28).
（実施例30）
[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]酢酸
Figure 2021528477
[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-(H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]酢酸(中間体72A、230mg、310μmol)]をDCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。45.3mg(100%純度、21%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.82 分; MS(ESIneg): M/z = 683[M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.75), 0.008(1.76), 1.512(0.46), 1.682(0.44), 1.766(1.61), 2.328(0.41), 2.524(1.93), 2.670(0.45), 3.818(16.00), 3.906(0.42), 4.533(2.86), 7.621(0.78), 7.643(0.97), 7.815(1.45), 7.846(1.05), 7.869(0.96), 8.551(4.10), 8.569(0.45), 8.824(4.02).
（実施例31）
1-{[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル1-{[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート(中間体77A、210mg、269μmol)を、DCM(9.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。62mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.99 分; MS(ESIpos): m/z = 725[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.54), 0.008(0.58), 0.921(2.34), 1.117(2.55), 1.491(0.54), 1.659(0.45), 1.759(1.82), 3.823(16.00), 4.153(0.70), 7.613(1.00), 7.634(1.26), 7.833(2.10), 7.864(1.19), 8.565(2.97), 8.835(2.83).
（実施例32）
シス-(2E)-4-({-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477

tert-ブチル(1S,4S)-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体78A、73mg、83μmol)を、DCM(7.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.39.5mg(100%純度、58%収率)により精製し、標題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 分; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.40), -0.022(0.42), -0.008(3.14), 0.008(3.57), 1.235(0.86), 1.457(0.99), 1.467(0.55), 1.506(0.53), 1.695(4.74), 1.767(2.39), 3.568(0.44), 3.818(16.00), 4.584(0.83), 4.857(0.94), 6.684(5.76), 6.687(5.79), 7.619(1.04), 7.639(1.25), 7.845(3.70), 7.865(1.33), 8 .574(2.46), 8.845(2.38).
（実施例33）
1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
Figure 2021528477

({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-(H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基}オキシエチルブタンジオエート(中間体79A,130mg、157μmol))をDCM(15.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.109mg(95%純度、86%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 分; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.501(0.48), 1.669(0.43), 1.767(1.73), 2.444(2.28), 2.455(3.01), 2.473(2.80), 3.822(16.00), 4.184(2.35), 4.213(1.52), 7.617(0.96), 7.637(1.19), 7.843(2.31), 7.868(1.18), 8.564(2.63), 8.837(2.53).
（実施例34）
2-Cholo-5-(2-Mely-5'(11E)-1-{(2-Chloro-5')-(ペンタフルオロエチル)-4'-(3'-H-[2'-bipyrazol]-4-y)-(1-cyanocyclopropyl)-1,5,10-trioxo-4,6,9-trioxa-2-azatridec-11-en-13-oic-oic
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体80A、74.0mg、89.7μmol)を、DCM(7.4mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.54.9mg(純度94%、収率69%)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.01 分; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.28), 0.008(1.19), 1.496(0.55), 1.683(0.50), 1.758(1.64), 2.323(0.73), 2.327(1.00), 2.332(0.77), 2.366(0.89), 2.523(3.51), 2.665(0.68), 2.670(0.93), 2.674(0.71), 2.710(0.75), 3.820(16.00), 4.309(3.05), 6.665(2.39), 6.672(2.67), 7.603(1.09), 7.625(1.12), 7.839(2.55), 7.861(1.12), 8.556(2.62), 8.833(2.23), 13.218(0.52).
（実施例35）
[{[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基酸]オキシメチル}シクロプロパン‐1‐カルボン酸]
Figure 2021528477
テルト‐tert-ブチル1‐{[(2‐クロロ‐5‐{1‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)オキシ}カルボニル基]オキシ}メチル]シクロプロパン‐1‐カルボキシレート(中間体81A,200mg,228μmol)をDCM(20.0mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で15 min撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.135mg(95%純度、68%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 分; MS(ESIpos): m/z = 821[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(1.67), 0.921(10.12), 1.114(11.51), 1.186(1.08), 1.234(1.08), 1.501(2.38), 1.640(1.98), 1.754(8.17), 2.328(0.96), 2.367(1.08), 2.670(0.99), 2.711(1.15), 4.167(2.60), 4.275(1.08), 5.265(1.67), 5.395(1.73), 7.589(4.33), 7.609(5.32), 7.795(10.58), 7.820(5.45), 7.935(14.42), 8.210(16.00), 8.446(13.80), 8.763(11.91), 12.471(1.33).
（実施例36）
3-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
Figure 2021528477
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]プロパノエート(中間体83A,192mg、225μmol))をDCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.134mg(100%純度、75%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.28 分; MS(ESIpos): m/z = 795[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.79), 1.505(2.52), 1.638(2.12), 1.756(8.75), 2.073(12.12), 2.328(0.62), 2.367(0.65), 2.671(1.31), 2.711(0.76), 4.191(5.65), 4.345(0.86), 5.163(0.47), 5.271(1.76), 5.386(1.85), 7.558(0.47), 7.594(4.25), 7.614(5.32), 7.783(7.52), 7.805(6.74), 7.826(5.60), 7.935(14.80), 8.208(16.00), 8.211(15.98), 8.446(13.07), 8.768(12.06), 12.416(1.42).
（実施例37）
4-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタノエート(中間体84A、190mg、220μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.139mg(96%純度、75%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.33 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.62), 1.508(2.36), 1.639(2.19), 1.755(13.94), 1.768(14.21), 2.226(6.06), 2.244(10.41), 2.261(6.12), 2.329(1.14), 2.367(0.63), 2.671(0.52), 2.711(0.48), 4.036(6.76), 4.185(0.78), 5.257(1.74), 5.380(1.83), 7.590(4.72), 7.610(5.76), 7.793(9.88), 7.822(5.85), 7.935(14.31), 8.209(16.00), 8.446(12.78), 8.770(11.49), 12.122(0.66).
（実施例38）
4-({(1R,2R)-2-[{[{2-シクロペンチル-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体85A,87.0mg、100μmol)を、DCM(8.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.32.3mg(100%純度、40%収率)により精製し、表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.16 分; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.320(0.89), 1.651(1.39), 1.756(1.73), 1.966(0.89), 2.085(0.46), 2.384(1.39), 2.422(2.03), 2.449(4.39), 2.517(2.36), 2.611(0.93), 2.652(0.84), 3.266(2.32), 3.820(16.00), 4.791(0.68), 4.950(0.89), 7.611(0.93), 7.626(1.10), 7.831(1.60), 7.859(1.14), 8.557(1.90), 8.826(1.90), 12.182(0.84).
（実施例39）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体86A、280mg、323μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.88.2mg(100%純度、34%収率)により精製し、表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 分; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.892(12.63), 0.925(0.51), 0.982(0.62), 1.379(0.40), 1.483(0.45), 1.668(0.40), 1.759(1.55), 2.521(0.46), 3.823(16.00), 3.915(5.04), 6.687(5.15), 7.604(1.07), 7.619(1.19), 7.843(3.36), 7.854(1.45), 8.561(2.50), 8.830(2.39).
（実施例40）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
Figure 2021528477
1-tert-ブチル4-{2-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体87A、55.3mg、64.7μmol)を、DCM(5mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、標記化合物10.9mg(純度100%、収率21%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 分; MS(ESIpos): m/z = 799[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.51), 0.843(0.46), 0.855(0.88), 0.866(0.41), 1.129(14.61), 1.167(0.78), 1.237(3.81), 1.490(0.53), 1.671(0.42), 1.769(1.56), 3.824(16.00), 4.158(2.44), 4.216(0.82), 5.254(0.41), 5.416(0.41), 7.623(1.28), 7.637(1.49), 7.840(2.01), 7.854(1.28), 7.868(1.12), 8.572(2.76), 8.845(2.61).
（実施例41）
3-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸(中間体89A、415mg、454μmol)を、アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(200mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(22.0mg)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で6時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、299mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 分; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.017(4.00), 1.063(16.00), 1.235(0.82), 1.513(0.87), 1.640(0.77), 1.756(3.11), 3.363(1.74), 4.037(1.81), 5.277(0.68), 5.400(0.59), 7.588(1.42), 7.608(1.78), 7.762(0.76), 7.801(4.81), 7.822(2.28), 7.935(4.90), 8.213(5.67), 8.446(4.01), 8.755(4.30).
（実施例42）
{(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブト-2-エンジオエート(中間体90A、57.6mg、66.6μmol)を、DCM(6mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、27.1mg(100%純度、50%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.21 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.494(0.43), 1.643(1.35), 1.694(1.37), 1.756(1.86), 2.033(0.85), 2.070(0.66), 2.572(0.40), 3.820(16.00), 4.884(0.65), 5.065(0.80), 6.612(0.70), 6.638(1.67), 6.674(1.68), 6.699(0.77), 7.606(0.90), 7.619(1.06), 7.835(1.83), 7.856(1.23), 8.554(2.09), 8.825(1.88).
（実施例43）
3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパノエート(中間体91A、250mg、331μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン:酢酸エチル2:1→酢酸エチル:メタノール4:1)により精製した。表題化合物42.9mg(100%純度、19%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.85 分; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.494(1.33), 1.650(1.10), 1.759(4.94), 2.085(16.00), 2.344(0.66), 2.355(0.41), 2.384(0.45), 2.423(0.73), 2.613(0.57), 2.652(1.15), 3.421(6.26), 3.598(0.49), 3.608(0.83), 3.619(0.50), 3.697(0.41), 3.807(2.81), 4.191(2.93), 4.348(0.56), 5.259(0.89), 5.393(0.98), 7.618(2.64), 7.631(3.04), 7.787(0.65), 7.820(4.69), 7.850(3.42), 7.864(3.28), 8.557(6.79), 8.830(7.19), 12.411(0.42).
（実施例44）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-酸
Figure 2021528477
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル基}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-エート(中間体92A、108mg、131μmol)を、DCM(11mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌し。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、80.0mg(純度100%、収率79%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.24 分; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.029(10.00), 1.076(1.10), 1.760(1.36), 2.515(0.65), 2.518(0.72), 2.521(0.57), 2.572(0.51), 3.391(0.96), 3.548(1.76), 3.819(16.00), 4.119(0.85), 7.615(0.76), 7.628(0.87), 7.826(1.26), 7.847(0.95), 7.861
物理化学的および生体情報例:プロドラッグ安定性の評価および親化合物の放出
pH 7.4のPBS緩衝液の調製: 90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水酸化ナトリウム水溶液を水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH 7.4に調整した。
クエン酸緩衝液pH 3.0:8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(当業者番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
物理化学的および生体情報例
親化合物のプロドラッグ安定性および放出の評価
pH 7.4のPBS緩衝液の調製: 90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水酸化ナトリウム水溶液を水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH 7.4に調整した。
クエン酸緩衝液pH 3.0:8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(当業者番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
（生体情報例B1）
pH 6.5の緩衝液中の溶解度の測定
2〜4mgの試験化合物をDMSOに溶解して、50g/Lの濃度に達する(溶液A)。この溶液10μlに、960μlのPBS緩衝液(pH 6.5)を添加し(最終濃度: 515μg/l)、混合物を96ウェルプレート中で室温で24時間振盪する。アリコートは42000rpm fur 30 分で遠心分離される。上清をアセトニトリル/水(8:2)1:10および1:1000でそれぞれ希釈する。この希釈試料をLC-MSMSで分析する。結果を以下の表0に示す。
較正: 10μlの溶液Aを823μlのDMSO(最終濃度: 600μg/ml)で希釈し、これをアセトニトリル/水(8:2)で100倍にさらに希釈する(溶液Bを提供する)。
検量線は1.2〜12〜60〜600ng/mlの標的濃度でアセトニトリル/水8:2でさらに希釈し、MS測定のためにこれらの4つの溶液を注入することによって、溶液Bから得られる。
MS法最適化:液Bは、MS法最適化のために利用される。
PBS-Puffer: 塩化ナトリウム6.18g、リン酸水素ナトリウム3.96gは1Lのアクアディストに溶解され、pHは1Nの水酸化ナトリウムで6.5に調整される。
LCおよびMS条件:
LC-MSMS最適化: 以下の構成を最適化に使用した
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500, Agilent 1260 Infinity (G1312B), degasser (G4225A), column oven (G1316C and G1316A), CTC Analytics PAL injection system HTS-xt
溶離液A: 0.5mlギ酸(50%濃度)/ L水、溶離液B: 0.5mlギ酸(50%濃度)/ Lアセトニトリル
時間[min] 流量[μl/min] %B
0.00 200 70
0.08 200 70
0.09 25 70
0.60 25 70
0.65 200 70
1.10 200 70
オートサンプラ: 自動注入前方設定なし、カラム: ステンレス製キャピラリ、オーブン温度: 22°C、流量: 流量勾配、注入容量: 2 μL。
Waters Quattro Micro MS, Agilent 1100(G1312A), 脱ガス装置(G1322A), カラムオーブン(G1316A), CTC Analytics PAL injection system HTS、上記のような溶離液
時間[min] 流量[μl/min] %B
0.00 250 70
1.50 250 70
オートインジェクト先行設定付きオートサンプラ; カラム: ステンレス鋼毛管、オーブン温度: 22°C、流量: 流量勾配、注入容量: 5 μL。
MS方法:最適化のためのフローインジェクション分析(FIA)(「MS-OPTI」);イオン化モードABSciex-MS: ESI-pos/neg、Waters-MS: ESI-pos
MSMS定量のためのHPLC法:
定量には以下の条件を用いた:
上記の溶離液A、B
ABSciex-MS
時間[min] % A %B
0 90 10
0.5 5 95
0.84 5 95
0.85 90 10
1.22 90 10
オートサンプラーを前もって注入しないカラム: Waters OASIS HLB、2.1×20mm、25μ、カラム温度: 30℃、流量:2.5mL/分、注入容量:2μl、スプリッター(MS前)1:20。
Waters-MS

オートサンプラー:オートサンプラーによる傾き:前もって自動注入し、カラム:ステンレススチール毛管、カラム: Waters OASIS HLB、2,1×20mm、25μ、カラム温度: 30℃、流量:2,5mL/分、注入容量:5μL、スプリッター(MS前)1:20、MS方法:複数の反応モニタリング(MRM)。
Figure 2021528477
（生体情報例B）
pH 7.4の緩衝液中のプロドラッグの安定性の測定
測定値0.15mgの試験化合物を0.1mLのジメチルスルホキシドおよび0.4mLのアセトニトリルに溶解した。完全な溶解のために、試料溶液を含むHPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。次に、pH 7.4のPBS緩衝液1.0mLを添加し、試料をボルテックスした。試料溶液をHPLC(方法8)によって分析し、37℃で24時間にわたる特定の時間での試験化合物の量を決定した。総面積の割合として与えられるピーク面積を定量に用いる。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
Figure 2021528477
（生体情報例B3）
ラット血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。20 この溶液μlを37℃の温度でボルテックスしながらラット(Li-ヘパリンプラズマ、Hannover-Janvierラット、RjHanオス)1mLに加えた。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 8:2)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデーターは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
親化合物Aは、2-クロロ-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)。
Figure 2021528477
親化合物Bは、2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を意味する
Figure 2021528477
Figure 2021528477
（生体情報例B4）
イヌ血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。20 この溶液のμlを、37℃の温度でボルテックスしながら、1mLのイヌ血漿(Beagle)に添加した。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 80:20)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデーターは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
Figure 2021528477
（生体情報例B5）
薬物動態の評価(in vivo)
試験物質のインビボでの薬物動態を評価するために、これらの試験物質を適切な製剤車両(エタノール、ジメチルスルホキシド、PEG400、グリセロールホルマールなど)またはそれらの混合物に溶解する。次に被験物質をラットまたはイヌに静脈内、経口または皮下投与する。静脈内適用は、ボーラスとして行われる。投与量は通常0.1〜5mg/kgの範囲であるが、皮下および経口投与の照射量は30mg/kgの照射量までこの範囲を超えることができる。血液サンプルを、ヘパリン酸リチウムまたはEDTAカリウムなどの適切な抗凝固剤を含有するバイアル中で、カテーテル、放血または静脈穿刺を介して回収する。プラズマは、遠心分離によって血液から生成される。血液検体は、適切な時間隔、通常、投与後144時間まで採血される。必要であれば、後の時点から試料を採取することもできる。可能であれば、初期吸収相、最大血漿濃度(Cmax)、および特定の時間隔(AUC(0〜t))内の露光が記載されるように、時点を選択する。さらに、臓器、組織および尿試料を回収することもできる。試料中の試験物質の定量測定は、それぞれのマトリックス中の検量線を用いて行われる。試料のタンパク質含有量を、アセトニトリルまたはメタノールを用いて沈殿させる。その後、逆相クロマトグラフィーカラムと組み合わせたHPLCを用いて試料を分離する。HPLCシステムは、エレクトロスプレーインターフェースを介して三重四重極質量分析計に連結される。その後、有効な薬物動態評価プログラムを用いて血漿中濃度/時間プロファイルの評価を行う。
表4〜6においてAUC(0〜t)として示される特定の時間隔内での親化合物Aの曝露を使用して、プロドラッグの薬物への変換およびプロドラッグの吸収を、それぞれ、親インビボと比較して評価した。親化合物Aおよびプロドラッグの静脈内投与後の曝露の比較は、親に変換されたプロドラッグの量を示した。親およびプロドラッグの皮下または経口投与後の露光の比較はさらに、親と比較してプロドラッグの吸音特性の変化を示した。相対的バイオアベイラビリティ(Frel)を用いて、100%に標準化された化合物Aの直接投与後の親の露光と比較して、プロドラッグ投与後の親の露光を記述した。
Figure 2021528477
Figure 2021528477
 *AUC(0-t)ノルムに基づいて計算されたFrel
**試験物質をトリアセチンに溶解した
Figure 2021528477
（生体情報例B6）
ラットへのプロドラッグ投与後の抗寄生虫活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(照射量体積を0.03mL/kg体重に調節した)。各群5匹のラットに腹腔内または皮下注射した。
試験第1日、第8日、第15日、第22日、第29日、第36日に、試験第2日、第7日、第14日、第21日、第28日、第35日および第30日に、Dermacentor variabilisの幼虫30匹をラットに寄生させた。
試験2、9、16、23、30、37日目に寄生虫数を測定した。
有効性のパーセンテージは、プラセボ投与対照群の寄生虫数と比較して、各試験群の寿命た付着ダニ数および寿命たノミ数として算術平均寄生虫数として算出した。連続した2回の計数機会において75%未満の有効性を示す群の寄生は、それぞれの寄生虫について終了する。
両方のSCプロドラッグ処理(実施例1および実施例4)は、ラットに対するノミおよびダニの有効性において、皮下注射された親薬物よりも優れている。
Figure 2021528477
（生体情報例B7）
イヌにプロドラッグを投与した後の抗イヌ活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(照射量体積を0.1ml/kg体重に調節した)。イヌにそれぞれ皮下注射した(詳細は表8参照)。
試験1日前、RS、IR、DVダニの計数の2日前、AAダニの計数の3日前に、表に従ってイヌに外部寄生虫を寄生させた。この目的のために、イヌを、格子窓を有する個々にラベル付けされたボックスに入れた。ダニを犬の背中に放し、乱すことなく毛髪中に分散させ、移動させた。犬は、蓋を閉じ、部屋の光を消した状態で、約120分間ボックスの中にとどまった。ノミの侵入のために、ノミ容器を動物のケージに開け、ノミを肩の間の犬の背中に適用した。
寄生虫数を表8に示すように行った。寄生48(±4)時間後に、I. ricinus、R. sanguineusおよびD. variabilisの除去を含むダニ数の計測を行った。A. americanumの除去を含むダニ数の計測を寄生後72(±4)時間後に実施した。寄生24(±4)時間後にノミ数を測定した。
各寄生虫評価日に、プラセボノンを投与した対照群の寄生虫数と比較して、各試験群の寄生虫の有効性を、付着した生および生きている遊離のダニ数、生きているノミ数として算術平均値として算出した。
これらの寄生の結果に基づいて、最も感受性の低い種としてのD. variabilisに対するプロドラッグ「1」の5ヶ月の有効性に到達することができた。
Figure 2021528477
本発明は、新規なハロゲン置換化合物、それらの調製方法、ならびに動物害虫、特に節足動物、特に昆虫およびクモ類を防除するためのそれらの使用に関する。
寄生虫駆除剤
殺虫活性および殺外部寄生虫活性を有するハロゲン化カルボキサミドは、EP1911751、WO2012/069366、WO2012/080376、WO2012/107434、WO2012/175474、WO2014/122083およびWO2015/067647に記載されている。動物害虫の処理のためのハロゲン化カルボキサミドの組み合わせは、WO2016/174052に記載されている。
上記クラスに加えて、外部寄生虫駆除活性を有する他の化合物も当技術分野で周知である。多くの異なる分子作用様式のこれらの分子に共通することは、それらのいずれも3ヶ月を超える期間にわたって広い節足動物殺効果を発揮しないことである。長期にわたる広い節足動物駆除活性の商業的使用はカラー（collars）で使用されるような定常放出アプローチ（例えば、Scalibor（登録商標）におけるデルタメトリンまたはSeresto（登録商標）におけるフルメトリン／イミダクロプリド)においてのみ見出され得る。広い節足動物制御を伴う便利な一回限りの非経口適用は、現在まで、市販されておらず、時間実践的に働くことが示されていない。この領域における失敗の理由は、短い半減期、低い溶解性、低い生物学的利用能、不十分な安定性、不完全な節足動物寄生虫スペクトル、局所的および全身的な副作用において見出され得る。これらのパラメータの多くを改善して、効果の長期にわたる外部寄生生物の全身的治療の必要性を満たすためのアプローチを成功させる必要がある。
プロドラッグ
薬剤の有効性がその物理化学的特性によって制限される場合には、プロドラッグの概念を使用することができる。プロドラッグは、該当する親薬物の生体可逆性誘導体として定義される。これは、プロドラッグが切断可能な基、いわゆるプロ部分を有することを意味する。この群は、投与、体内への吸収、および処置された動物またはヒトにおける分布を容易にする。プロ部分は、一旦プロドラッグが吸収されると、患者の身体における生体情報または化学的変換によって切断され、親薬物を遊離する。プロドラッグの概念の一般的な概要は例えば、J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jarvinen, J. Savolainen, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 255-270によるレビュー論文に見ることができる。多くの場合、薬物の投与はその乏しい水溶性によって制限され、これは経口投与、およびさらに、非経口投与の両方に影響を及ぼし得る。プロドラッグは薬剤の経口および静脈内適用の両方について記載されているが、皮下使用のためのプロドラッグについてはほとんど知られていない（V.J. Stella, K.W. Nti-Addae, Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59, 677-694を参照のこと）。多くのプロドラッグは、親薬物の付着基を使用して、リンカー基および任意にスペーサー基を介してプロ部分を連結する。付着点、通常、親薬物の官能基であり、これは、生体可逆的な化学修飾、例えば、水酸基、カルボン酸基、アミノ基、アミドまたは他の修飾を可能にする。アミド基に結合したカルバメートリンカーの最近の例は、C. Liu, J. Lin, G. Everlof, C. Gesenberg, H. Zhang, P.H. Marathe, M. Malley, M.A. Gallella, M. McKinnon, J.H. Dodd, J.C. Barrish, G.L. Schieven, K. Leftheris, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3028-3033に見出すことができる。
カルバメートの他に、炭酸エステルもプロドラッグ特許文献、例えばピリジル基の修飾のためのリンカーとして時折記載されている（E. Binderup, F. Bjorkling, P.V. Hjranaa, S. Latini, B. Balther, M. Carlsen, L. Binderup, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2491-2494参照）。
したがって、本発明の目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、公知の化合物と比較して、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および／または殺ダニ活性、全身性活性および改善されたバイオアベイラビリティを有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、医薬投与のための製剤において十分な安定性を有する全身性活性、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および/または殺ダニ活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は医薬投与のための製剤における安定性および全身性放出特性の最適なバランスを有し、体内の全身性条件下で新規化合物の有効成分を放出する、高い殺虫性および殺外部寄生虫性全身性活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的において、新規化合物の有効成分の全身性放出は治療における改善された全身性活性を達成するために、適切な時点で、または適切な期間にわたって起こらなければならない。本発明のさらなる目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、皮下投与のための製剤における溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。新規化合物はまた、投与時に毒性または放出毒性基であってはならない。
本発明の発明者らは驚くべきことに、本発明の新規な化合物を用いて、先行技術の欠点を回避することができ、上記の目的を解決することができることを見出した。
したがって、新規化合物は動物衛生分野においてさらに示し、したがって特に良好に使用することができる。
本発明は、特に以下の実施形態によって説明することができる:
[1]第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、
Figure 2021528477
式中、
QはOである、または、存在しない、
L1は直鎖状C2-C4アルカンジイルであって、ハロゲン、C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
ここで、
2つのC1-C4-アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、または
部分(CH2)n-X-(CH2)mであって、nおよびmが独立して0、1もしくは2であり、XがC1-C4アルキルで置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルカンジイルである、または、L1が存在しない、ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない、
L2はC=O、または、存在しない、
L3は直鎖状C1-C4アルカンジイルであり、
これは、
C1-C4アルキル、C3-C6のシクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、2つのC1-C4-アルキル置換はそれらが結合されている炭素原子と共に環を形成してもよく、または、
基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)ｍであり、任意に、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmが独立して0、1または2であり、または
C3-C7-シクロアルカンジイルであり、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、
Yは、
基T1：
Figure 2021528477
 式中、
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状のハロゲン置換C1-C6-アルキル、ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニル、N-C1-C6-アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ、N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノおよび1-ピロリジニルからそれぞれ独立して選択され、
または
基T2
Figure 2021528477
 式中、
Z1とZ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロゲン置換直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニル、N-C1-C6-アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ、N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノおよび1-ピロリジニルからそれぞれ独立して選択され、
Z3は、水素または直鎖状C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリールまたはヘタリールを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される1〜5個の置換基で、互いに独立して、置換されていてもよい、
から選択される、化合物およびその塩。
[2]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmは、独立して、0、1または2であり、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmは、独立して、0、1または2であり、
nおよびmは、独立して、0、1または2であり、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
[3]さらなる態様において、本発明は、[1]または[2]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mで、nとmは0であり、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
[4]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであって、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
[5]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、存在しない、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであって、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
[6]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L1、L2、およびQは存在しない、
L3は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
[7]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[6]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oである、または、存在しない、
L1は、直鎖状のC2-C4アルカンジイルであり、これはC1-C4アルキルおよびC3-C6のシクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、ここで、2つのC1-C4アルキル置換体はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、または
部分(CH2)n-X-(CH2)mであり、
nおよびmが0であり、
XがC5-またはC6-シクロアルカンジイルであり、これはC1-C4アルキルで任意に置換され、または
L1は、存在しない、
ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない、
L2は、C=Oまたは存在しない、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであり、これはC1-C4アルキル、C3-C6のシクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換体はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、または
基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、
C1-C4アルキル、C3-C5のシクロアルカンジイルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmが0である、または
C3-C7-シクロアルカンジイルであり、C1-C4-アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換される、
化合物およびその塩。
[8]さらなる態様において、本発明は、前記態様[1]〜[7]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
QはOである、または、存在しない、
L1は、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルプロパンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイルから選択され、または
L1は存在しない、
L1が存在しない場合、Qも存在しない、
L2はC=Oである、または存在しない、
L3は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
[9]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[8]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
QはOである、または、存在しない、
L2はC=Oである、または存在しない;
L3は、メチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルエタンジイル、エテン-1,2-ジイル、およびシクロヘキサンジイルから選択され、または
基：
Figure 2021528477
 であり、ここで、nおよびmが独立して0、1、2であり、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
[10]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[9]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
QはOである、
化合物およびその塩。
[11]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[10]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L1は直鎖状C2-C4アルカンジイルであり、これは1つ以上のC1-C4アルキル基で置換されていてもよく、ここで2つのC1-C4-アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子およびその塩と共に環を形成してもよい、
化合物およびその塩。
[12]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[11]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L2はC=Oである、
化合物およびその塩。
[13]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[12]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、任意に、C1-C4のアルキル、C3-C5のシクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で置換され、ここで、nおよびmは独立して0、1または2であり、好ましくはnおよびmは0である、
化合物およびその塩。
[14]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[13]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
Figure 2021528477
 式中、
R1、R2、およびR3 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐C1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C3-アルコキシ基、直鎖状または分岐ハロゲン置換C1-C3-アルキル、ハロゲン置換C1-C3-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、および1-ピロリジニルから選択され、または
基T2：
Figure 2021528477
 式中、
Z1は直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C3-アルコキシ基を表し、これらは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Z2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニルを表し、これらは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択された1〜5個の置換基で置換されてもよく、
Z3は直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリールまたはヘタリールを表し、これらは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択された1〜5個の置換基で置換されてもよい、
から選択される、
化合物およびその塩。
[15]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[14]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
Figure 2021528477
 式中、
R1、R2、およびR3はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状または分枝のハロゲン置換C1-C3-アルキル、およびハロゲン置換C1-C3-アルコキシ基から選択され、または
基T2：
Figure 2021528477
 式中、
Z1は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルを表し、これらは互いに独立して1〜5個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
Z2は、直鎖または分岐C1-C3−アルキルを表し、1〜5個のハロゲン置換基、好ましくは1〜3個のハロゲン置換基、より好ましくはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、または
Z2は、ニトロ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、
Z3は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキルを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、
から選択される、
化合物およびその塩。
[16]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[15]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
Figure 2021528477
 式中、
R1はハロゲンであり、
R2は、1〜7のハロゲンで置換された直鎖状または分岐C1-C3-アルキルであり、
R3は、1〜3個のハロゲンで置換されたC1-C3-アルコキシ基であり、または、
基T2：
Figure 2021528477
 式中、
Z1は1〜5個のハロゲン置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルを表し、
Z2は、1〜3個のハロゲン置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキル、または
Z2はニトロ基、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、
Z3は水素、または、直鎖状もしくは分枝C1-C6-アルキルを表し、
から選択される、
化合物およびその塩。
[17]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[16]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
Figure 2021528477
 式中、
R1はフッ素、臭素または塩素、好ましくは塩素であり、
R2は1〜7のフッ素で置換された直鎖状または分岐C1-C3-アルキルであり、
R3は、1〜3個のフッ素で置換されたC1-C3-アルコキシ基であり、または
基T2：
Figure 2021528477
 式中、
Z1は、トリフルオロメチル、1-クロロシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピルまたはペンタフルオロエチルを表し、
Z2は、1から3のフッ素で置換された直鎖状または分岐C1-C3-アルキルを表し、
Z3は直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキルを表し、
から選択される、
化合物およびその塩。
[18]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[17]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
Figure 2021528477
 式中、
R1は塩素であり、
R2はCF3、C2F5、またはC3F7であり、
R3はOCF3、OC2F5、またはOC3F7であり、または
基T2：
Figure 2021528477
 式中、
Z1はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表し、
Z2はトリフルオロメチルを表し、
Z3は水素、メチル、エチル、またはn-プロピルを表し、
から選択される、
化合物およびその塩。
[19]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、T1は、以下の基T1−1：
Figure 2021528477
 によって表される、
化合物およびその塩。
[20]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、T1は、以下の
基T1−2：
Figure 2021528477
 によって表される、
化合物およびその塩。
[21]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、T1は、以下の
基T2−1：
Figure 2021528477
 によって表される、
化合物およびその塩。
[22]さらなる態様において、本発明は、Yが態様[1]〜[20]のいずれかにおいて定義されるT1で先行する態様のいずれか1つにおいて定義される式(I)の化合物に関する、
化合物およびその塩。
[23]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[22]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物であって、その塩、溶媒和物、N−酸化物および互変異性体の形態である化合物に関する。
[24]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[23]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
（11E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデク-11-エン-13-オイック酸、
（12E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸、
（12E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸、
（2E）-4-（{（rel 1R、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸、
4-（{（rel1R,2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ-メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブタン酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}¬フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザ-ドデカン-12-オイック酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸、
（2E）-4-（{（1S、2S）-2-[（{[（2-chloro-5-{1-[2-chloro-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ¬メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}-カルボニル）オキシ]¬シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸、
4-（{（1S、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ-メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブタン酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸、
1-[10-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-9-（1-シアノシクロプロピル）-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸、
（2E）-4-（{シス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ-メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）
（1‐シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）‐オキシ]シクロヘキシル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸、
4-（{シス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル}オキシ）-4-オキソブタン酸、
（2E）-4-（{トランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸酸、
シス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
トランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]酢酸、
から選択される、
化合物、並びに、その塩、溶媒和物、酸化物および互変異性体である。
[25]さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、前述の態様[1]〜[24]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する。
[26]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[25]のいずれかによる少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
[27]さらなる態様において、本発明は、補助剤、賦形剤および／または溶媒から選択される少なくとも1つのさらなる成分を含む、態様[26]に記載の医薬組成物に関する。
[28]さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つのさらなる薬学的活性剤を含む、態様[26]または[27]に記載の医薬組成物に関する。
[29]さらなる態様において、本発明は態様[28]に記載の医薬組成物に関し、ここで、少なくとも1つのさらなる医薬活性剤は殺外部寄生虫活性、特に殺虫活性および／または殺ダニ活性を有する活性剤の群から、またはワクチン接種目的のための抗原の群から選択される。
[30]さらなる態様において、本発明は、注射可能な製剤の形態で前述の態様[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
[31]さらなる態様において、本発明は、経口投与のための製剤の形態で、前述の態様[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
[32]さらなる態様において、本発明は、皮下適用のための前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
[33]さらなる態様において、本発明は、経口適用のための、前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
[34]さらなる態様において、本発明は、動物を処置するための、前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
[35]さらなる態様において、本発明は、処置される動物がコンパニオン動物から選択される、態様[34]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
[36]さらなる態様において、本発明は、コンパニオンアニマルがネコおよびイヌ、好ましくはイヌから選択される、態様[34]または[35]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
[37]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモを防除するための、前述の態様のいずれか1つによる化合物または医薬組成物の使用に関する。
[38]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモ類がきょう角類の群から選択される、態様[37]に記載の使用に関する。
[39]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモがマダニ、シラミ、蚊、ハエ、ノミ、ダニ（acari）およびダニ（mite）からなる群より選択される、態様[37]または[38]に記載の使用に関する。
[40]さらなる態様において、本発明は、動物上の寄生虫を制御するための医薬組成物を調製するための、前述の態様のいずれか1つに定義される化合物の使用に関する。
[41]さらなる態様において、本発明は、3ヶ月〜2年、好ましくは4ヶ月〜1年の処置間隔を有する、前述の態様のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
[42]さらなる態様において、本発明は、治療間隔が6ヶ月〜1年、好ましくは9ヶ月〜1年である、態様[41]に記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
[43]さらなる態様において、本発明は上記いずれかの態様に係る化合物または医薬品組成物の使用に関し、上記いずれかの態様において規定される、投与される化合物の総量は、適用あたり0.01〜200 mg/kg体重、好ましくは適用あたり0.1〜100 mg/kg体重、より好ましくは適用あたり0.5〜75 mg/kg体重、より好ましくは適用あたり1.0〜50 mg/kg体重の範囲、最も好ましくは適用あたり2.0〜20 mg/kg体重の範囲である。
[44]さらなる態様において、本発明は、
化合物(A)：
Figure 2021528477
 を、
基(B)：
Figure 2021528477
 と反応させる工程を含む、前述の態様のいずれかによる化合物を調製するための方法に関し、
ここで、
Y、Q、L1、L2およびL3は上述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1は式(I)に従って、保護基または水素を表し、式(I)に従って、これらの化合物を形成し、PG1が水素でない場合には、保護解除が実行されて、化合物(I)を形成する。
[45]さらなる態様において、本発明は、以下の基(B)を調製する予備工程をさらに含む、態様[44]に記載の方法に関し、
i）化合物(IIa)を化合物(IIIa)と反応させて化合物(Va)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合、(Va)はPG2を選択的に切断することによって得られ、
Figure 2021528477
 ここで、L1およびL3は前述の態様のいずれか1つに定義されるとおりの意味を有し、PG1は、保護基または水素を表し、
または
ii）化合物(VI)を化合物(IIIb)と反応させて化合物(Vb)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合、(Vb)はPG2を選択的に切断することによって得られ、
Figure 2021528477
 ここで、L1、L2およびL3は前述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1は、保護基または水素を表す。
[46]さらなる態様において、本発明は、式(B)による中間体化合物に関し、
Figure 2021528477
 ここで、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L1とL3は、前述のいずれかの態様において定義されるとおりの意味を有し、
PG1は、tert-ブチル基を表す。
[47]さらなる態様において、本発明は、式(C)による中間体化合物に関し、
Figure 2021528477
 ここで、Y、Q、L1、L2およびL3は前述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1はtert-ブチル基を表す。
[48]さらなる態様において、本発明は、
tert-ブチル-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチル-（2E）-ブト（but）-2-エンジオエート（中間体3A）、
tert-ブチル-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル-（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体4A）、
tert-ブチル3-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}プロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体6A）、
tert-ブチル3-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]プロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体7A）、
tert-ブチル2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート（中間体9A）、
tert-ブチル2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチルブタンジオエート（中間体10A）、
tert-ブチル3-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体12A）、
tert-ブチル3-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]-2,2-ジメチルプロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体13A）、
tert-ブチル3-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート（中間体14A）、
tert-ブチル3-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート（中間体15A）、
tert-ブチル（rel1S、2R）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体17A）、
tert-ブチル（rel1R、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体18A）、
tert-ブチル（rel1S、2R）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート（中間体19A）、
tert-ブチル（rel1R、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチルブタンジオエート（中間体20A）、
tert-ブチル3-[2-（ベンジルオキシ）エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート（中間体21A）、
tert-ブチル3-（2-ヒドロキシエトキシ）-2,2-ジメチルプロパノエート（中間体22A）、
tert-ブチル3-（2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エトキシ）-2,2-ジメチルプロパノエート（中間体23A）、
tert-ブチル1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート（中間体24A）、
1-tert-ブチル4-（2-ヒドロキシエチル）2,2-ジメチルコハク酸塩（中間体28A）、
1-tert-ブチル4-（2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチル）2,2-ジメチルブタンジオエート（中間体29A）、
1-tert-ブチル4-{2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート（中間体30A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-ヒドロキシシクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体31A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体32A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体33A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート（中間体34A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチルブタンジオエート（中間体35A）、
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート（中間体36A）、
tert-ブチル2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}ペンタンジオ酸エチル（中間体37A）、
tert-ブチル2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]ペンタンジオエートエチル（中間体38A）、
1-tert-ブチル1-（2-ヒドロキシエチル）シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート（中間体39A）;
1-tert-ブチル1-（2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチル）シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート（中間体40A）、
1-tert-ブチル1-{2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート（中間体41A）、
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（ジアステレオマーの混合物）（中間体42A）、
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート中間体43A）、
tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体44A）、
tert-ブチルシス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキシル（2E）-ブタ-2-エンジオエート（中間体45A）、
tert-ブチルシス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル（2E）-ブタ-2-エンジオエート（中間体46A）、
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート（中間体47A）、
tert-ブチルシス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート（中間体48A）、
tert-ブチルシス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート（中間体49A）、
tert-ブチルトランス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体50A）、
tert-ブチルトランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体51A）、
tert-ブチルシス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体52A）、
tert-ブチルシス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体53A）、
tert-ブチルトランス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体54A）、
tert-ブチルトランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体55A）、
tert-ブチル[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]アセテート（中間体57A）、
から選択される中間体化合物に関する。
（定義）
「クモ類」は、きょう角亜門に属する関節肢のある無脊椎動物（節足動物）の綱（クモ目）である。クモ類の好ましいサブクラスは、特にダニ（mite）およびダニ（tick）を含むダニ（acari）（またはダニ（acarina））である。
「置換された」という用語は既存の状況下で指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された原子または基上の1つ以上の水素原子が、指定された基からの選択で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせが許容される。
用語「任意に置換されている」は、置換基の数がゼロと等しいかまたは異なることができることを意味する。別段の指示がない限り、任意に置換された基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上の水素原子を非水素置換基で置換することによって収容することができる限り多くの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数は、1、2、3、4または5、特に1、2または3であることが可能である。
本明細書中で使用される場合、用語「1つ以上」は、例えば、本発明の一般式(I)の化合物の置換基の定義において、「1、2、3、4または5、特に1、2、3または4、より特に1、2または3、さらにより特に1または2」を意味する。
本明細書中で使用される場合、それぞれの置換基が分子の残りの部分に連結される位置は、描かれた構造において、前記置換基中の星印[*]によって示され得る。
本明細書で使用される場合、用語「含む」は、「からなる」を含む。
現在のテキスト内で、任意の項目が「本明細書で言及されるように」と参照される場合、それは、現在のテキスト内の任意の場所で言及され得ることを意味する。
本文中で言及される用語は、以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子、より具体的には塩素および/またはフッ素を意味する。
「C1-C4−アルカンジイル」という用語は、1〜4個、好ましくは1、2または3個、より好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖（直鎖）または分岐アルカンジイルラジカルを表し、「C2-C4−アルカンジイル」という用語は、2〜4個、好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖(直鎖)または分岐アルカンジイルラジカルを表す。好ましい例として、メチレン、1,2-エタンジイル、エタン-1,1-ジイル、1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、1,4-ブチレン(1,4-ブタンジイル)、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-2,3-ジイルが挙げられる。メチレン、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)が好ましく、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)がより好ましい。
本発明において、直鎖状C1-C4-アルカンジイル基またはC2-C4-アルカンジイル基は、ハロゲン（上記に定義される）、C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。本発明において、C1-C4アルキルから選択される1つ以上の基で置換された直鎖状C1-C4-アルカンジイル基またはC2-C4-アルカンジイル基は、特に1,2-ジメチルエタンジイル基および2,2-ジメチル-1,3-プロパンジイル基を含む。
C1-C4-アルカンジイル基または1つ以上のC1-C4のアルキル置換基で置換基されてもよいC2-C4-アルカンジイル基の場合、2つのC1-C4のアルキル置換基で、結合先の炭素原子と共に環を形成することもできる。それぞれの基は、特に以下の基を含む。
Figure 2021528477
 好ましくは、それぞれの基が
Figure 2021528477
 である。
ここで、nおよびmは、独立して、0、1、2または3である。好ましくは、nおよびmが独立して、0、1または2である。より好ましくは、nおよびmの一方は0であり、他方は1である。
「C1-C6-アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C4-アルキル」とは1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C3-アルキル」とは1、2または3個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいう。それぞれのアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert-ブチル基など、またはそれらの異性体である。最も好ましいのは、メチル、エチル、およびn−プロピルである。
「C3-C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3-C6−シクロアルキル」という用語は3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3-C5−シクロアルキル」という用語は、3、4または5個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味する。前記C3-C7−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。特に、前記シクロアルキル基は3、5または6個の炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「C3-C7-シクロアルカンジイル」という用語は、3〜7個、好ましくは3〜6個の環炭素原子を有する2価の単環式炭化水素ラジカルを表す。例は以下の基：
Figure 2021528477
 である。
ここで、以下の基：
Figure 2021528477
 が好ましく、
前記C3-C7-シクロアルカンジイル基は上記で定義されたように、各C1-C4-アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されてもよい。
本発明では、置換基L1が、部分(CH2)n-X-(CH2)mであってもよく、ここで、nおよびmが独立して0、1または2であり、Xが上記で定義されたC3-C7-シクロアルカンジイル基である。そこで、基(CH2)nと(CH2)mは、上記の式で*で示された位置でC3-C7-シクロアルカンジイル基に結合される。nとmの両方が0のとき、それぞれの部分は上で定義されたC3-C7-シクロアルカンジイル基に対応する。前記部分の具体的な例は、
Figure 2021528477
 ここで、nまたはmの一方は1であり、他方は0であり、並びに、
Figure 2021528477
 ここで、それぞれの場合において、nおよびmは両方とも0である、
を含む。
本発明において、置換基L3は、nおよびmが独立して0、1または2である部分(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであってもよい。例には、エテン-1,1-ジイル、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,1-ジイル、プロペン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、ブト-1-エン-1,4-ジイル、ブト-1-エン-1,3-ジイル、ブト-2-エン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、ペント-2-エン-1,5-ジイル、ヘックス-3-エン-1,6-ジイルおよびヘキサ-2,4-ジエン-1,6-ジイルが含まれる。好ましくは、nおよびmは両方とも0、すなわちエテン−1,1−ジイル基である。
前記(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基は、上記でそれぞれ定義されるように、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されてもよい。
「C1-C6−アルコキシ」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐O−アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシおよびt−ブトキシを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基も好ましい。本発明のアルコキシ基は、1個以上の同一または異なるラジカル（radical）で置換されていてもよい。
「C1-C6-アルキルスルファニル」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝S-アルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオおよびt-ブチルチオを表す。好ましくは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルファニル基も挙げられる。本発明のアルキルスルファニル基は、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
「C1-C6−アルキルスルフィニル」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルスルフィニル、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、s−ブチルスルフィニルおよびt−ブチルスルフィニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基も好ましい。本発明のアルキルスルフィニル基は、1つ以上の同一または異なるラジカルによって置換されることができる。
用語「アルキルスルフォニル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルスルフォニル、例えば、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、n−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、n−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、s−ブチルスルフォニルおよびt−ブチルスルフォニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルフォニル基も好ましい。本発明のアルキルスルフォニル基は、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
「ハロゲン置換C1-C6-アルキル」、「ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ」および「ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル」という用語は、上記で定義されるように、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシおよびC3-C6-シクロアルキル基を表し、これらは、できるだけ多くの置換基がハロゲンによって一置換または多置換されている。このような基はハロ基（例えば、ハロアルキル）とも呼ばれる。ハロゲンによる多置換の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよく、全てが1つの炭素原子に結合していてもよく、複数の炭素原子に結合していてもよい。ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素である。より具体的には、ハロゲン置換基が、1-フルオロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは1-フルオロシクロブチルなどのモノハロアルキル；2-クロロエチル、2-フルオロエチル、1-クロロエチル、1-フルオロエチル、クロロメチルまたはフルオロメチルなどのモノハロアルキル；トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルまたはCF2CF3などのペルハロアルキル；ジフルオロメチル、2-フルオロ-2-クロロエチル、ジクロロメチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルなどのポリハロアルキルである。ハロアルキルのさらなる例は、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピルおよびペンタフルオロ-t-ブチルである。好ましくは、1〜4個の炭素原子および1〜9個、好ましくは1〜5個の、フッ素、塩素および臭素から選択される同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素から選択されるハロアルキルである。とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは2,2−ジフルオロエチルのような、1または2個の炭素原子およびフッ素および塩素から選択される1〜5個の同一または異なるハロゲン原子を有するハロアルキルが特に好ましい。ハロゲン置換化合物のさらなる例は、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、OCH2CF3、OCH2CHF2、およびOCH2CH2Clなどのハロアルコキシ；ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、1-フルオロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオまたは2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルチオ、などのハロアルキルスルファニル；ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、クロロジフルオロメチルスルフィニル、1-フルオロエチルスルフィニル、2-フルオロエチルスルフィニル、2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル、および2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルフィニル、などのハロアルキルスルフィニル；ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、クロロジフルオロメチルスルフィニル、1-フルオロエチルスルフィニル、2-フルオロエチルスルフィニル、2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニルおよび2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルフィニル、などのハロアルキルスルフィニル；ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、クロロジフルオロメチルスルホニル、1-フルオロエチルスルホニル、2-フルオロエチルスルホニル、2,2-ジフルオロエチルスルホニル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニルおよび2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルホニル、などのハロアルキルスルホニル基；である。最も好ましいフッ素化アルキル基は、CF3,C2F5およびC3F7であり、最も好ましいフッ素化アルコキシ基はOCF3、OC2F5およびOC3F7である。
「N-C1-C6-アルキルアミノ」、「N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ」、「N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノ」という用語は、上記で定義したように、1つまたは2つのC1-C6-基で置換されたミノ基、または1つのC1-C3-アルコキシ基と1つのC1-C4-アルキル基で置換されたアミノ基を表す。
「C1-C6-アルキルカルボニル」という用語は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、s-ブチルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルなどの炭素原子2〜7個を有する直鎖または分枝アルキル-C(=O)を表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルも好ましい。本発明のアルキルカルボニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
「C2-C6-アルケニル」という用語は、好ましくは2〜6個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素、例えば、ビニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニルおよび1-エチル-2-メチル-2-プロペニルを表す。特に、2−プロペニル基、2−ブテニルまたは1−メチル−2−プロペニル基のような2〜4個の炭素原子を有するアルケニルも好ましい。本発明のアルケニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
「C2-C6-アルキニル」という用語は、好ましくは2〜6個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニルおよび2,5-ヘキサジイニルを表す。特に、エチニル、2-プロピニル基または2-ブチニル-2-プロペニル基などの2〜4個の炭素原子を有するアルキニルも好ましい。本発明のアルキニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
用語「アリール」は、好ましくは6〜14個、とりわけ6〜10個の環炭素原子を有するモノ-、ビまたは多環式芳香族系、例えばフェニル基、ナフチル、アントリル、フェナントレニル、好ましくはフェニル基を表す。さらに、アリールはまた、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニルなどの多環系を表し、結合部位は芳香族系上にある。本発明のアリール基は、1個以上の同一または異なった基で置換されていてもよい。
用語「ヘテアリール」または「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族化合物、すなわち、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子、好ましくはN、O、S、P、B、Si、Seからなる群からのヘテロ原子によって置換されており、結合部位が環原子上にある場合、非置換または置換であってもよい、少なくとも1個の環を有する完全に不飽和の芳香族複素環化合物を表す。異なって定義されない限り、ヘテロアリール環は、好ましくは、N、O、およびSからなる群から、ヘテロアリール環中に好ましくは3〜9個の環原子、特に3〜6個の環原子、より好ましくは5〜7個の環原子、および1個以上、好ましくは1〜4個、特に1個、2個または3個のヘテロ原子を含有するが、2個の酸素原子は直接隣接していてはならない。ヘテロアリール環は、通常、4個以下の窒素原子および/または2個以下の酸素原子および/または2個以下の硫黄原子を含有する。1〜3個、好ましくは1または2個、上記の基と同一または異なるヘテロ原子を有する5〜7員環が特に好ましい。本発明のヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-および1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-、1,3,4-、1,2,4-および1,2,5-オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-、1,2,4-および1,2,3-トリアジニル、1,2,4-、1,3,2-、1,3,6-および1,2,6-オキサジニル、オキセピニル、チエピニル、1,2,4-トリアゾロニル、および1,2,4-ジアゼピニルである。本発明のヘテロアリール基はまた、1個以上の同一または異なるラジカルによって置換されていてもよい。
アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される。
好ましくは置換基Y、Q、L1、L2およびL3は本発明の種々の態様において上記に定義されるような意味を有する。
本発明の特に好ましい態様において、本明細書のいずれかで定義される式(I)の化合物中の置換基Yは本明細書中で定義される基T1、特に、それぞれ本明細書のいずれかで定義される基T1−1またはT1−2から選択される。
本発明の特に好ましい実施例は、上記の態様[24]に列挙され、以下の実施例に示される。本発明の式(I)による好ましい化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15および16の化合物である。本発明の式(I)によるより好ましい化合物は、実施例1、2、4、6、10、14および16の化合物である。
本発明に従って好適な本発明の化合物の塩、例えば塩基との塩は、全て慣用の無毒性塩、好ましくは農業的および/または生理学的に許容される塩である。無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはセシウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または有機塩基との塩、特に、有機アミン、例えば、トリエチルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、N, N'-ジベンジルエチレンジアンモニウム、ピリジニウム、ピコリニウムまたはエタノールアンモニウム塩が好ましい。好ましくは、本発明の化合物の塩が薬学的に許容される塩である。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を、単一の多形体として、または2つ以上の多形体の混合物として、任意の比率で含む。
本発明の化合物およびそれらの塩は、適用可能な範囲で、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、ここで、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、それぞれ、水または極性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）を含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的比率または非化学量論的比率で存在することが可能である。不定比溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ-、（セミ-）、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ等、それぞれ溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、適用可能な範囲で、化合物およびそれらの塩の全てのそのような水和物または溶媒和物を含む。
置換基の性質に応じて、式(I)の化合物は、形状および/または光学的に活性な異性体、または異なる組成の対応する異性体混合物の形態であってもよい。これらの立体異性体は例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、互変異性体または幾何異性体である。従って、本発明は、純粋な立体異性体およびこれらの異性体の任意の混合物の両方を包含する。
本発明による新規化合物は、医薬としての使用、特に動物の治療のための医薬としての使用に特に適している。本発明による新規化合物は、動物寄生虫、特に昆虫およびクモなどの外部寄生虫に対して作用する薬剤としての使用に特に適している。外寄生虫は典型的には好ましくは節足動物であり、特に、昆虫、例えばハエ（咬み、かつなめる）、寄生性ハエ幼虫、吸いシラミ、咬みシラミ、ノミなど;またはダニ、例えばハードダニもしくは軟らかいダニ、またはダニ（mite）、例えばスカブダニ、鳥ダニなど、ならびに水生外寄生虫、例えばコペポッドである。本発明の新規化合物は、ダニ、ノミ、シラミ、ハエおよびダニに対して作用するのに特に適している。
好ましい恒温動物毒性を有する式(I)の新規化合物は、水産養殖、繁殖動物、動物園動物、実験室動物、実験動物および家畜を含む家畜の動物繁殖および畜産において生じる寄生虫を制御するのに適している。これらは、寄生虫の発生の全段階または特定の段階に対して活性を示す。
農業家畜には、例えば、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ロバ、ラクダ、水牛、ウサギ、トナカイ、ダマジカ、および特にウシおよびブタなどの哺乳動物、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、および特にニワトリなどの家禽、例えば、養殖における魚類および甲殻類、ならびにハチなどの昆虫が含まれる。
国産哺乳動物（コンパニオンアニマルとしても表示される）には、例えば、ハムスター、モルモット、ラット、マウス、チンチラ、フェレット、そして特に犬、猫、ケージ鳥、は虫類、両生類および水産魚などの哺乳動物が含まれる。好ましいコンパニオン動物はネコおよびイヌである。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、哺乳動物に投与される。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、ネコに投与される。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、イヌに投与される。
動物寄生虫の防除のための式(I)の化合物の使用は、より経済的かつ単純な動物飼育が可能であり、より良好な動物の健康が達成可能であるように、疾病、死亡の症例、およびパフォーマンスの低下（肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの場合）を低減または制御することを意図する。
動物の健康分野に関して、用語「制御（防除）」または「制御する」は、式(I)の化合物がそのような寄生虫に感染した動物における特定の寄生虫の発生率を無害な程度まで減少させるのに有効であることを意味し、より具体的には、本文脈における「制御する」が式(I)の化合物がそれぞれの寄生虫を殺し、その成長を阻害し、またはその増殖を阻害することができることを意味する。
これらの寄生虫は以下を含む：
Anoplurida目から、例えば、Haematopinus種、Linognathus種、Pediculus種、Phetirus種、Solenopotes種、具体例は、Linognathus setosus、Linognathus vituli、Linognathus ovillus、Linognathus oviformis、Linognathus pedalis、Linognathus pedalis、Linognathus stenopsis、Haematopinus asini macrocephalus、Haematopinus eurysternus、Haematopinus suis、Pediculus humanus capitis、Pediculus humanus corporis、Phylloera vastatrix、Phthirus pubis、Solenopotes capillatusである。
Mallophagida目から、並びに、AmlophagidaおよびIschnocerinaの亜目から、例えば、Trimenopon種、Menopon種、Trinoton種、Bovicola種、Werneckiella種、Lepikentron種、Damalina種、Trichodectes種、Felicola種、具体例は、Bovicola bovis、Bovicola ovis、Bovicola limbata、Damalina bovis、Trichodectes canis、Felicola subrostratus、Bovicola caprae、Lepikentron ovis、Werneckiella equiである。
Diptera目から、並びに、NematocerinaおよびBrachycerina亜目から、例えば、Aedes種、Anopheles種、Culex種、Simulium種、Eusimulium種、Phlebotomus種、Lutzomyia種、Culicoides種、Chrysops種、Odagmia種、Wilhelmia種、Hybomitra種、Atylotus種、Tabanus種、Haematopota種、Philipomyia種、Braula種、Musca種、Hydrotaea種、Stomoxys種、Haematobia種、Morellia種、Fannia種、Glossina種、Calliphora種、Lucilia種、Chrysomyia種、Wohlfahrtia種、Sarcophaga種、Oestrus種、Hypoderma種、Gasterophilus種、Hippobosca種、Lipoptena種、Melophagus種、Rhinoestrus種、Tipula種、具体例は、Aedes aegypti、Aedes albopictus、Aedes taeniorhynchus、Anopheles gambiae、Anopheles maculipennis、Calliphora erythrocephala、Chrysozona pluvialis、Culex quinquefasciatus、Culex pipiens、Culex tarsalis、Fannia canicularis、Sarcophaga carnaria、Stomoxys calcitrans、Tipula paludosa、Lucilia cuprina、Lucilia sericata、Simulium reptans、Phlebotomus papatasi、Phlebotomus longipalpis、Odagmia ornata、Wilhelmia equina、Boophthora erythrocephala、Tabanus bromius、Tabanus spodopterus、Tabanus atratus、Tabanus sudeticus、Hybomitra ciurea、Chrysops caecutiens、Chrysops relictus、Haematopota pluvialis、Haematopota italica、Musca autumnalis、Musca domestica、Haematobia irritans irritans、Haematobia irritans exigua、Haematobia stimulans、Hydrotaea irritans、Hydrotaea albipuncta、Chrysomya chloropyga、Chrysomya bezziana、Oestrus ovis、Hypoderma bovis、Hypoderma lineatum、Przhevalskiana silenus、Dermatobia hominis、Melophagus ovinus、Lipoptena capreoli、Lipoptena cervi、Hippobosca variegata、Hippobosca equina、Gasterophilus intestinalis、Gasterophilus haemorroidalis、Gasterophilus inermis、Gasterophilus nasalis、Gasterophilus nigricornis、Gasterophilus pecorum、Braula coecaである。
Siphonapterida目から、例えば、Pulex種、Ctenocephalides種、Tunga種、Xenopsylla種、Ceratophyllus種、具体例は、Ctenocephalides canis、Ctenocephalides felis、Pulex irritans、Tunga penetrans、Xenopsylla cheopisである。
Heteropterida目から、例えば、Cimex種、Triatoma種、Rhodnius種、Panstrongylus種である。
Blattarida目から、例えば、Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanicaおよびSupella 種（例えばSuppella longipalpa）である。
Acari（Acarina）の亜綱およびMeta-およびMesostigmata目から、例えば、Argas種、Ornithodorus種、Otobius種、Ixodes種、Amblyomma種、Rhipicephalus (Boophilus)種、Dermacentor種、Haemophysalis種、Hyalomma種、Dermanyssus種、Rhipicephalus spp. (the original genus of multihost ticks), Ornithonyssus種、Pneumonyssus種、Raillietia種、Pneumonyssus種、Sternostoma種、Varroa種、Acarapis種、具体例は、Argas persicus、Argas reflexus、Ornithodorus moubata、Otobius megnini、Rhipicephalus (Boophilus) microplus、Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus、Rhipicephalus (Boophilus) annulatus、Rhipicephalus (Boophilus) calceratus、Hyalomma anatolicum、Hyalomma aegypticum、Hyalomma marginatum、Hyalomma transiens、Rhipicephalus evertsi、Ixodes ricinus、Ixodes hexagonus、Ixodes canisuga、Ixodes pilosus、Ixodes rubicundus、Ixodes scapularis、Ixodes holocyclus、Haemaphysalis concinna、Haemaphysalis punctata、Haemaphysalis cinnabarina、Haemaphysalis otophila、Haemaphysalis leachi、Haemaphysalis longicorni、Dermacentor marginatus、Dermacentor reticulatus、Dermacentor pictus、Dermacentor albipictus、Dermacentor andersoni、Dermacentor variabilis、Hyalomma mauritanicum、Rhipicephalus sanguineus、Rhipicephalus bursa、Rhipicephalus appendiculatus、Rhipicephalus capensis、Rhipicephalus turanicus、Rhipicephalus zambeziensis、Amblyomma americanum、Amblyomma variegatum、Amblyomma maculatum、Amblyomma hebraeum、Amblyomma cajennense、Dermanyssus gallinae、Ornithonyssus bursa、Ornithonyssus sylviarum、Varroa jacobsoniである。
Actinedida（Prostigmata）およびAcaridida（Astigmata）目から、例えば、Acarapis種、Cheyletiella種、Ornithocheyletia種、Myobia種、Psorergates種、Demodex種、Trombicula種、Listrophorus種、Acarus種、Tyrophagus種、Caloglyphus種、Hypodectes種、Pterolichus種、Psoroptes種、Chorioptes種、Otodectes種、Sarcoptes種、Notoedres種、Knemidocoptes種、Cytodites種、およびLaminosioptes種、具体例は、Cheyletiella yasguri、Cheyletiella blakei、Demodex canis、Demodex bovis、Demodex ovis、Demodex caprae、Demodex equi、Demodex caballi、Demodex suis、Neotrombicula autumnalis、Neotrombicula desaleri、Neoschongastia xerothermobia、Trombicula akamushi、Otodectes cynotis、Notoedres cati、Sarcoptis canis、Sarcoptes bovis、Sarcoptes ovis、Sarcoptes rupicaprae (=S. caprae)、Sarcoptes equi、Sarcoptes suis、Psoroptes ovis、Psoroptes cuniculi、Psoroptes equi、Chorioptes bovis、Psoergates ovis、Pneumonyssoidic mange、Pneumonyssoides caninum、Acarapis woodiである。
Siphonostomatoida目のcopepodの亜目から、特にgenera LepeophtheirusおよびCaligus属、Lepeophtheirus salmonis種、Caligus elongatus種およびCaligus clemensi種を、例として、特に好ましく挙げることができる。
好ましい実施形態によれば、寄生虫は、以下の外部寄生生物種の群：
ノミ（Flea）：Ctenocephalides種、
マダニ（Tick）：Amblyomma種、Dermacentor種、Rhipicephalus種、Ixodes種、Haemaphysalis種、Hyalomma種、
ダニ（Mite）：Demodex種、Otodectes種、Sarcoptes種、および
シラミ（Lice）：Linognathus種
から選択される。
より詳細には、寄生虫は:
ノミ（Flea）：Ctenocephalides felis、Ctenocephalides canis、
マダニ（Tick）：Ixodes scapularis、Ixodes ricinus、Dermacentor variabilis、Amblyomma americanum、Rhipicephalus sanguineus、Dermacentor reticulatus、Ixodes holocyclus、Ixodes hexagonus、Haemaphysalis longicornis、
ダニ（Mite）：Otodectes cynotis、Sarcoptes scabiei、Demodex canis、および
シラミ（Lice）：Linognathus setosus、
から選択される。
一般に、本発明の活性成分は、動物の治療に使用される場合、直接使用することができる。それらは、好ましくは先行技術において公知の薬学的に許容される賦形剤、溶媒および/または補助剤を含み得る医薬組成物の形態で使用（投与）される。
本発明の新規な活性化合物は、例えば、本発明の新規な活性化合物は、既知の方法で、例えば、錠剤、カプセル、ポーション、ドレンチ、顆粒、ペースト、ボーラス、フィードスループロセスおよび坐剤の形態での経腸投与により、非経口投与、例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）、インプラントにより、経鼻投与により、例えば、浸漬または入浴、噴霧、注ぐおよびスポッティング、洗浄および粉末化の形態での皮膚投与により、また、首輪、イヤマーク、テールマーク、リムバンド、ホルター、マーキング装置などの有効成分を含む成形品の助けを借りて、投与することができる。好ましくは、本発明の新規化合物が皮下または経口投与によって、より好ましくは皮下投与（注射）によって投与される。
本発明の新規な活性化合物は、従来技術において公知の経口および皮下（注射可能）投与のための任意の適切な投与形態で製剤化することができる。
動物上の寄生虫を防除するために有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および動物における上記の状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、ならびにこれらの結果を、これらの状態を処置するために使用される既知の活性成分または薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効用量は、各所望の適応症の処置のために容易に決定され得る。これらの状態の1つの処置において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬量単位、投与様式、処置の期間、処置される被検者の年齢および性別、ならびに処置される状態の性質および程度のような考慮事項に従って広く変動し得る。
本発明による使用のための製剤（単位用量）中の本発明の新規な活性化合物の含有量は、広い範囲内で変化し得る。適用形態の活性化合物濃度は、0.00000001〜98重量%の活性化合物、好ましくは0.00001〜98重量%、より好ましくは0.001〜98重量%であり得る。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、本発明の新規化合物を0.01〜98重量%、好ましくは0.1〜98重量%の量で含むことができ、より好ましくは0.5〜90重量%の量で含むことができる。本発明の医薬組成物は、活性化合物0.001〜95重量%、好ましくは0.01〜95重量%、好ましくは0.1〜50重量%、より好ましくは5〜30重量%の量で本発明の新規化合物を含むことができる。
投与される活性成分の総量は一般に、適用当たり約0.01〜200mg/kg体重の範囲、好ましくは適用当たり0.1〜100mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり0.5〜75mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり1.0〜50mg/kg体重の範囲、最も好ましくは適用当たり2.0〜20mg/kg体重の範囲である。
特に、静脈内、筋肉内、および特に皮下注射を含む、注入技術または注射による投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
経口投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
臨床的に有用な投与または投与間隔は1ヵ月に1回から2年に1回までの適用範囲であり、好ましくは治療間隔が3ヵ月に1回から2年に1回の適用までであり、より好ましい治療間隔は6ヵ月に1回から2年に1回の適用までである。さらに好ましい投薬または投与間隔は、毎月1回の適用〜毎年1回の適用、好ましくは毎年3ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、より好ましくは毎年4ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、特に毎年6ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用の範囲であろう。さらなる実施形態によれば、適用間隔は、9ヶ月毎に1回の適用から年に1回の適用までであってもよい。
さらに、対象が一定期間薬物を投与されない「休薬期間」は、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益である可能性がある。
もちろん、特定の最初の投薬計画および継続する投薬計画、活性化合物の投与量、および特定の投薬間隔は、主治診断医によって決定される状態の性質および重篤度、使用される特定の化合物の活性、被検者の年齢および全身状態、投与時刻、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤の組み合わせなどに従って、それぞれの被検者について変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認することができる。
活性スペクトルを広げるために、本発明の新規な活性化合物は、好適な相乗剤、忌避剤または他の活性成分、例えばダニ駆除剤、殺虫剤、駆虫剤、抗原虫剤と組み合わせて使用することができる。
例えば、本発明の化合物は、マクロシルラクトン、特にアベルメクチン/ミルベマイシン、例えばアバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン安息香酸塩、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミルベメクチン、モキシデクチンおよびセラメクチンのクラス由来の塩化物チャネル活性化剤または調節剤と組み合わせて使用することができ、ここでは、外部寄生虫に対する適用のために、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチンまたはセラメクチンが特に好ましい。
さらに、本発明の化合物は、ワクチン接種目的のために抗原と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせることができるワクチンの例は、レプトスピラ症、感染性気管気管支炎、リーシュマニア症またはライムボレリア症（ライム病）に対するものである。
式(I)の新規化合物の調製方法
本発明による新規化合物(I)は以下に示すように、一般的なスキーム1〜3に従って合成することができる。一般に、合成は2つの段階に分けることができる。
第一段階では、保護されたプロ部分が本発明の新規化合物中のカーボネートエステルリンカーの一部となる末端アルコール官能基で構築される。
第二段階では、プロ部分の末端アルコール基がクロロメチルカーボネートエステルに変換され、次に活性化合物部分のハロゲン化アミド基に結合し、最終的に脱保護されて遊離カルボン酸を生じる。
第一段階は式(I)の化合物中の置換基L1、L2およびQの意味に依存して異なるが、第二段階は本発明の全ての化合物に共通である。
プロセスの第一段階‐プロ部分の構築
L2がC=Oであり、QがOである化合物(I)の合成経路(a)
以下のスキーム1は化合物(I)を調製するための本方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3は、上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、L2はC=Oであるように選択され、QはOであるように選択される。
スキーム1
Figure 2021528477
そこで、PG1は保護基である。カルボン酸の保護に適した保護基は脱保護方法と共に、P.G. Wuts, Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 2014に記載されている。本発明の好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基である。
PG2はアルコールの保護に適した保護基であり、または、PG2は水素である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIa)を直接的に反応させて化合物(Va)を形成するので、上記スキーム1のステップ(IVa)は使われない。
本発明の好ましいケースでは、PG2は水素であり、脱保護ステップ(IVa→Va)は不要である。
本発明の方法の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記の示されたスキーム1において、式(IIa)の化合物は、式(IIIa)の酸と反応される。この目的のために、酸(IIIa)は、まず、HATU、TBTUなどのカップリング剤を用いて、酸クロライドまたは活性化エステルに変換することによって活性化される。適切な結合方法は、例えばC.A.G.N Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852から知られている。第2のステップにおいて、活性化された酸は、塩基の存在下で化合物(IIa)と反応される。
好ましい場合には、酸(IIIa)は、ジクロロメタン中の触媒量のDMFの存在下で、シュウ酸クロリドを使用して酸塩化物に変換することによって活性化され、次いで、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMF、THF、アセトニトリル中、アミン塩基、例えば、DIPEA、TEAの存在下で(IIa)と反応させる。任意に、触媒量のDMAPを使用して、この反応を促進することができる。
PG2が水素でない場合、化合物(Va)は、PG1の存在下で化合物(IVa)からPG2を選択的に切断することによって得られる。
L2が存在せず、QがOである化合物(I)の合成経路(b)
以下のスキーム2は、化合物(I)を調製するための本発明の方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、そしてここで、L2は存在せず、そしてQは、Oであるように選択される。
スキーム2
Figure 2021528477
ここで、Xは脱離基であり、Cl、Br、I、またはトリフレート、メシレートまたはパラ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルであってもよい。XはOHであってもよい。好ましい場合において、Xは、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである。
PG2は、アルコールまたはPG2の保護に適した保護基であり、または、PG2は水素である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIb)を直接的に反応させて化合物(Vb)を形成するので、上記スキーム2の工程(IVb)は使われない。
PG2は、ベンジルエーテル基または置換ベンジルエーテル基であることが好ましい。
本発明の方法の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記のスキーム2において、第一段階において、化合物(VI)を、Williamsonエーテル合成の条件下で化合物(IIIb)と反応させる。これは、(IIIb)の溶液を塩基で処理し、次いで化合物(VI)を添加し、室温以上で反応を進行させることを必要とする。強塩基、例えば、水素化物塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。
好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはビス（トリメチルジシリル）アミドナトリウムが使用される。好ましい溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えば、THFまたはDMFである。
エーテル生成物(IVb)は、保護基PG2を除くことによってアルコール(Vb)に変換される。
好ましいケースではPG2はベンジル基であり、除去はメタノール、エタノール、酢酸、またはこれらの溶媒の混合物などのプロトン性溶媒中で、木炭（charcoal）上のパラジウム（パラジウム-炭）の存在下で水素化することによって達成される。
Qが存在しない化合物(I)の合成経路(c)
以下のスキーム3は、化合物(I)を調製するための本発明の方法の上記第1段階の保護プロ部分の合成を記載し、ここで、L1 、L2およびL3は上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、Qは存在せず、したがって、L1−QまたはL2−QまたはL3−Qの間の結合は形成される必要がない。
スキーム3
Figure 2021528477
PG1は、カルボン酸の保護に適した保護基である。好ましくは、PG1はtert-ブチル基である。式(Vc)の化合物は商業的に得ることができ、または既知の文献に記載されている方法に従って合成することができる。
本方法の第2段階−化合物(I)の調製
本発明の方法の第2段階をスキーム4に示す。
スキーム4
Figure 2021528477
そこで、L1、L2、L3、Q、RおよびPG1が上述のように定義される。
本発明の合成のこの第2の段階は、上記のような方法の第1の段階から生じる、任意の中間体(Va)、(Vb)および(Vc)から出発して実施され得る。前記出発中間体は、本明細書では一般に中間体(V)と称される。
プロセスの第二段階の第一段階では、中間化合物(V)をクロロメチルカルボノクロリド酸で処理してクロロメチルエステル(VII)をもたらす。反応は、塩基の存在下で、溶媒中で行われる。DMF、THF、アセトニトリル、またはピリジンなどの双極性非プロトン性溶媒を使用することができる。塩基は例えば、DIPEA、TEA、DMAPのようなアミン塩基であり得る。好ましい場合において、ピリジンは、溶媒および塩基の両方として働く。
方法の第2段階の次の段階では、式(VIII)のアミドを塩基で処理し、次いで式(VII)のクロロカーボネートエステルと反応させる。強塩基、例えば、tert-ブチル酸、水素化物塩基、アミド塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはNaHMDSが使用される。反応は一般に、溶媒中で、通常、THF、ジエチルエーテル、DMF、または極性非プロトン性溶媒と他の溶媒との混合物などの極性非プロトン性溶媒中で実施される。
保護基PG1を切断して、本発明の化合物(I)を得ることができる。好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基であり、化合物(IX)を1,4ジオキサン中の塩酸溶液またはジクロロメタン中のTFA溶液で処理することによって除去される。
Figure 2021528477
Figure 2021528477
分析方法
方法1（HPLC-MS）
機器: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 2.1 mm; 溶離液A: 1 l 水+ 0.25 ml 99%ige ギ酸, 溶離液B: 1 l アセトニトリル+ 0.25 ml 99%ige ギ酸; 勾配: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0 min 5% A カラム温度: 50°C; 流量: 1,20 ml/min; UV検出: 205−305 nm.
方法2（HPLC-MS）
機器: Waters ACQUITY SQD UPLCシステム; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 溶離液A: 1 l 水+ 0.25 ml 99%ige ギ酸, 溶離液B: 1 L アセトニトリル + 0.25 ml 99% ギ酸; 勾配: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A カラム温度: 50°C; 流量: 0.40 ml/min; UV検出: 210 nm。
方法3（HPLC-MS）
機器MS: Thermo Scientific FT-MS; 機器UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; カラム: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 溶離液A: 1 L 水 + 0.01% ギ酸; 溶離液B: 1 L アセトニトリル + 0.01% ギ酸; 勾配: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; カラム温度: 50°C; 流量: 0.90 ml/min; UV検出: 210 nm/ 最適積分経路 210-300 nm
方法4（HPLC-MS）
機器: Waters ACQUITY SQD UPLCシステム; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 溶離液A: 1 L 水 + 0.25 ml 99% ギ酸, 溶離液B: 1 L アセトニトリル+ 0.25 ml 99% ギ酸; 勾配: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A カラム温度: 50°C; 流量: 0.35 ml/min; UV検出: 210 nm。
方法5（HPLC-MS）
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。95% A （A:水中0.05% TFA）で開始し、100% B（B:アセトニトリル中0.05% TFA）で終了する線形勾配を、5.00分の総実行時間で4.70分間かけて適用した。カラム温度は45℃であり、流速は1.20mL/分であった。
方法6（HPLC-MS）
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。線形勾配を適用し、95% A（A:水中0.05% TFA）で開始し、100% B（B:アセトニトリル中0.05% TFA）で終了し、1.70分かけて、合計走行時間を2.00分とした。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
方法7（HPLC-MS）
使用したカラムは、Kinetex EVO C18 100A、2.6μm、3.0×50mmであった。90% A（A:水中0.03% NH3H2O）で開始し、95% B（B:アセトニトリル）で終了する線形勾配を、2.00分の総実行時間で1.70分間かけて適用した。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
方法8（HPLC）
機器: G4212Bダイオードアレイ検出部付きのHP 1260 Infinity HPLC System; カラム: Kromasil 100 C18ec 5 μm 250 x 4 mm; 溶離液A: 1 L 水+ 1.0 mL TFA, 溶離液B: 1 L アセトニトリル+ 1.0 mL TFA; 勾配: 0.0 min 98% A → 1.0 min 98% A → 8.0 min 30% A → 16.0 min 30% A → 19.0 min 2% A → 20.0 min 2% A → 23.0 min 98% A → 25.0 min 30% A, カラム温度: 37°C; 流量: 1.5 mL/min; UV検出: 214 nm, 注入量10 μL。
方法9（HPLC-MS）
機器: G1315Bダイオードアレイ検出部付きのHP 1200 Infinity HPLC System; Waters MS QuattroMicro (ESI+/ESI-) カラム: Kromasil 100 C18ec 5 μm 250 x 4 mm; 溶離液A: 1 L water + 0.5 mL 50% HCOOH, 溶離液B: 1 L アセトニトリル+ 0.5 mL 50% HCOOH; 勾配: 0.0 min 98% A → 1.0 min 98% A → 8.0 min 30% A → 16.0 min 30% A → 19.0 min 2% A → 20.0 min 2% A → 23.0 min 98% A → 25.0 min 30% A, カラム温度: 37°C; flow: 1.5 mL/min; UV検出: 214 nm, 注入量10 μL
出発物質の合成
2-クロロ-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)を、国際公開第2015/067646号に記載されているように合成した。
P.A. Clarke, R.L. Davie S. Peace, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2753-2756によって公表された方法に従って、(2E)-4-tert-ブトキシ-4-オキソブト-2-エン酸(CAS RN 135355-96-3)を合成した。
tert−ブチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエート(CAS RN 25307−76−0)を、WO2007/116922(51頁)に記載されているように調製した。
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(CAS-RN 931110-79-1)を、国際公開第2009/081195号に記載の手順に従って調製した。
tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(CAS-RN 869193-57-7)を、2010126030に記載の手順に従って調製した。
2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を、WO 2014/122083 A1、WO 2015/078846 A1およびWO 2015/181139 A1に記載の手順に従って調製した。
中間体の合成
中間体1A
tert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノアート
Figure 2021528477
 (2E)-4-tert-ブトキシ-4-オキソブト-2-エン酸 (172mg、1.00mmol)およびDMF(5μL)をDCM(2.0ml)に溶解し、0℃まで冷凍した。塩化シュウ酸塩(1.0ml、2.0M、2.0mmol)を撹拌しながら滴下した。ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を精製せずに次の工程に使用した。収量: 191mg(定量)。
中間体2A
tert-ブチル-2-ヒドロキシエチル-(2E)-but-2-エンジオエート（enedioate）
Figure 2021528477
 エチレングリコール(1.1ml、20ミリモル)およびDIPEA(520μl、3.0ミリモル)をDCM(2.0ml)に溶解し、DCM(3.0mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、191mg、1.00ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を周辺温度で16時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCMで3回（three portions）抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製した。表題化合物(166mg、理論値の77%)を得た
LC-MS (方法1): Rt = 1.02 min; MS(ESIpos): m/z = 217[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 3.607(0.69), 3.618(0.75), 4.144(0.83), 4.157(0.96), 4.169(0.75), 4.875(0.72), 6.690(1.30), 6.698(1.32).
中間体3A
tert-ブチル-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル-(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル‐2‐ヒドロキシエチル‐(2E)‐ブト‐2‐エンジオエート(中間体2A,164mg,758μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物174mg(理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS(ESIpos): m/z = 143[M+H-C6 H12 ClO7]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.461(16.00), 4.402(0.63), 4.411(0.64), 4.416(0.79), 4.452(0.80), 4.456(0.64), 4.466(0.64), 5.906(3.88), 6.674(3.58).
中間体4A
tert-ブチル-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]エチル-(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μl、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチル−ブチル−2−{[(クロルメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル−(2E)−but−2−エンジオエート(中間体3A、116mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、210mg(理論値の91%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 min; MS(ESIpos): m/z = 943[M+Na] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.76), 0.008(0.80), 1.356(0.69), 1.443(16.00), 4.308(0.69), 6.647(3.15), 7.801(0.59), 7.927(0.68), 8.201(0.73), 8.436(0.70), 8.765(0.47).
中間体5A
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 プロパン-1,3-ジオール(7.2ml、100mmol)およびDIPEA(2.6mL、15.0mmol)をDCM(25ml)に溶解し、DCM(15mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、953mg、5.0ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を数分間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製して、表題化合物(800mg、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 1.51 min; MS(ESIpos): m/z = 175[M+H-C4 H8]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.755(0.65), 1.768(1.00), 1.781(0.66), 3.476(0.80), 3.486(0.81), 4.197(0.69), 4.210(1.44), 4.223(0.66), 4.529(0.43), 4.539(0.89), 4.550(0.40), 6.658(2.00), 6.665(1.99).
中間体6A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 tert‐ブチル3‐ヒドロキシプロピル(2E)-but‐2‐エンジオエート(中間体5A、800mg、3.47mmol)をピリジン(13ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷凍した。クロロメチルカルボノクロリデート(460μl、5.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル85:15)により精製して、1.13g(定量)の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.465(16.00), 1.761(1.01), 2.007(0.54), 2.020(0.80), 2.032(0.55), 3.602(0.83), 4.213(0.61), 4.225(1.23), 4.238(0.58), 4.283(0.64), 4.296(1.34), 4.308(0.61), 5.889(4.18), 6.673(4.59).
中間体7A
tert-ブチル3‐[({[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]プロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(195mg、300μmol)を乾燥THF(9.6mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(960μl、0.50 Mトルエン溶液、480μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(23mg、150μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体6A、145mg、450μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、195mg(収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(0.99), 0.006(0.67), 1.356(0.48), 1.446(16.00), 6.643(1.46), 7.925(0.48), 8.200(0.54), 8.203(0.52).
中間体8A
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル2‐ヒドロキシエチル(2E)‐ブチル‐but‐2‐エンジオエート(中間体2A、345mg、1.60mmol)をアルゴン雰囲気下でエタノール(35mL)に溶解した。10%パラジウム-炭（パラ炭）(84.9mg、79.8μmol)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で30分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。347mg(定量)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.385(16.00), 2.450(0.68), 2.455(0.60), 2.465(0.86), 2.467(0.93), 3.532(0.41), 3.545(0.87), 3.558(0.98), 3.571(0.47), 4.003(0.86), 4.016(1.07), 4.029(0.77), 4.778(0.68).
中間体9A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 tert−ブチル2−ヒドロキシエチルブタンジオエート(中間体8A、170mg、779μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製して、189mg(理論値の78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.449(0.71), 2.455(0.58), 2.465(0.79), 2.467(0.83), 2.516(0.86), 4.252(0.57), 4.263(0.73), 4.269(0.55), 4.275(0.87), 4.373(0.90), 4.378(0.56), 4.385(0.74), 4.388(0.54), 4.395(0.59), 5.905(3.70).
中間体10A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロル-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(258mg、397μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、640μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(30mg、198μmol)およびtert-ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、185mg、595μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、272mg(100%純度、74%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.67 min; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.00), 0.008(0.86), 1.353(16.00), 1.758(0.64), 2.073(0.70), 2.414(0.92), 2.430(1.07), 2.459(0.86), 2.475(0.91), 2.524(0.56), 4.184(0.90), 7.612(0.44), 7.798(0.77), 7.826(0.46), 7.935(1.11), 8.208(1.25), 8.444(1.01), 8.770(0.84).
中間体11A
tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(3.12g、30.0mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、18mmol)をDCM(30mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.14g、6.00mmol)のDCM(15mL)溶液をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製した。表題化合物1.35g(純度98%、収率85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(9.22), 1.469(16.00), 3.189(1.31), 3.202(1.33), 3.929(2.93), 4.641(0.79), 6.663(1.97), 6.676(1.95).
中間体12A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 tert‐ブチル3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル(2E)‐but‐2‐エンジオエート(中間体11A,675mg,2.61mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(350μl、3.9mmol)を一度に添加し、混合物を室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル8:2)により精製した。782mg(純度98%、収率84%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.962(8.32), 1.470(16.00), 3.979(2.70), 4.073(2.62), 5.891(3.77), 6.692(3.31).
中間体13A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体12A、195mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.54 min; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.883(2.25), 1.448(16.00), 1.464(0.51), 2.524(0.93), 3.911(1.10), 6.656(1.25), 7.800(0.60), 7.929(0.60), 8.203(0.70), 8.436(0.53), 8.753(0.43).
中間体14A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A、390mg、1.11mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(87.9mg、111μmol)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で40分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物385mg(純度93%、収率92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.924(8.41), 1.355(0.62), 1.378(16.00), 2.459(0.44), 2.463(0.69), 2.470(0.79), 2.478(1.07), 2.480(1.14), 2.515(0.83), 2.523(0.76), 3.848(2.59), 4.021(2.73), 5.896(3.77).
中間体15A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert−ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A、196mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 min; MS(ESIpos): m/z = 965[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(0.62), 0.849(3.68), 1.352(16.00), 1.753(0.56), 2.327(0.54), 2.442(0.99), 2.670(0.56), 3.784(1.09), 3.866(0.68), 7.803(1.05), 7.936(0.96), 8.213(1.17), 8.442(0.88), 8.758(0.80).
中間体16A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 シス−シクロペンタン−1,2−ジオール(2.68g、26.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)−4−クロロ−4−オキソブト−2−エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond（クロマボンド）PTS装置で濾過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、1.09g(収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.469(16.00), 4.746(0.91), 4.760(0.88), 6.680(1.91), 6.694(1.92).
中間体17A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体16A、700mg、2.73mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(364μl、4.1mmol)を一度に添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量（3回）のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、ChromabondPTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(900mg、94%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.453(16.00), 1.465(0.48), 1.820(0.42), 5.220(0.43), 5.833(0.76), 5.849(1.28), 5.893(1.30), 5.910(0.77), 6.626(3.81).
中間体18A
tert-ブチル (rel 1R,2R)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐エンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(475mg、732μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.3mL、トルエン中0.50 M溶液、1.2mmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(55mg、366μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体17A、383mg、1.10mmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル1:1）により、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、460mg(100%純度、65%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.79 min; MS(ESIneg): M/z = 1005[M-H+CHOOH]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.66), 0.008(0.58), 1.437(16.00), 1.553(0.48), 1.740(1.41), 1.958(0.49), 5.117(0.49), 6.608(2.79), 7.590(0.53), 7.788(1.06), 7.818(0.61), 7.935(1.45), 8.210(1.58), 8.427(1.74), 8.739(0.99).
中間体19A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A、450mg、1.29mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(28mg、26μmol)を添加し、混合物を、室温で、雰囲気圧力で16時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。430mg(収率95%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.474(0.49), 5.071(0.45), 5.883(1.66), 5.891(1.67).
中間体20A
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(531mg、817μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.6mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(61mg、409μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体19A、430mg、1.23mmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、520mg(純度98%、収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.76 min; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.333(16.00), 1.356(4.31), 1.507(0.70), 1.757(1.39), 1.898(0.71), 2.184(0.44), 2.367(2.00), 4.885(0.53), 4.998(0.61), 7.587(0.66), 7.608(0.79), 7.805(2.03), 7.824(1.01), 7.937(2.06), 8.212(2.29), 8.445(1.64), 8.756(1.57).
中間体21A
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート (CAS RN 25307-76-0, 871mg, 5.00mmol)をTHF(25ml)に溶解し、-20℃まで冷凍した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.0mL、THF中2.0M、6.0mmol)を少量ずつ添加し、混合物を−20℃で30分間撹拌した。次に、[(2−ヨードエトキシ)メチル]ベンゼン(3.93g、15.0mmol)を添加し、混合物をまず室温で一晩撹拌し、次に16時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配DCM−DCM/酢酸エチル9:1)により精製した。表題化合物305mg(収率20%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.054(9.88), 1.361(16.00), 3.378(3.21), 3.541(3.94), 4.490(2.46), 7.316(1.28), 7.321(1.60), 7.337(0.52), 7.339(0.59).
中間体22A
tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
 tert−ブチル3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体21A、303mg、982μmol)を氷酢酸(15mL)に溶解し、10%パラジウム-炭(105mg、98.2μmol)を加え、混合物を雰囲気圧力および室温で3時間水素化した。10%パラジウム-炭の別の部分(105mg、98.2μmol)を添加し、水素化をさらに3時間続けた。触媒を濾過し、溶媒を蒸留した。粗生成物をDCMに溶解し、濃炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発させた。198mg(収率92%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.047(9.81), 1.380(16.00), 3.362(3.22), 3.379(0.40), 3.392(1.07), 3.405(0.94), 3.449(0.48), 3.461(0.95), 3.475(0.70), 4.483(0.45), 4.496(0.90), 4.509(0.41).
中間体23A
tert-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体22A、95mg、435μmol)を、アルゴン雰囲気下、ピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、650μmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン酢酸エチル82.5:17.5)により精製して、103mg(理論値の76%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.040(9.89), 1.374(16.00), 3.377(3.16), 3.607(0.73), 3.615(0.58), 3.619(0.81), 3.623(0.61), 3.630(0.79), 4.273(0.79), 4.279(0.60), 4.284(0.81), 4.288(0.62), 4.295(0.75), 5.893(4.01).
中間体24A
tert‐ブチル1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11,11‐ジメチル‐1,5‐ジオキソ‐4,6,9‐トリオキサ‐2‐アザドデン‐12‐オエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(179mg、276μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(720μL、トルエン中0.50 M溶液、331μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21mg、138μmol)およびtert−ブチル3−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体23A、103mg、331μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル 1:1)により精製し、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、200mg(収率78%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.47 min; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.22), 0.008(1.08), 0.997(11.12), 1.235(0.47), 1.331(16.00), 1.754(1.15), 2.328(0.74), 2.332(0.55), 2.366(0.48), 2.523(1.67), 2.670(0.78), 2.710(0.50), 3.326(2.99), 3.535(1.49), 4.113(0.84), 7.590(0.68), 7.612(0.81), 7.780(1.11), 7.804(0.91), 7.825(0.81), 7.936(1.99), 8.210(2.27), 8.440(1.72), 8.763(1.49).
中間体25A
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
 3,3−ジメチル−ジヒドロフラン−2,5−ジオン70.0g(0.55モル)のエタノール(400ml)溶液を50℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を−50℃で、ヘキサンで粉砕した。沈殿した固体を集めて、表題化合物(60.0g、理論値の63%)を白色固体として得た。
LC-MS (方法6): Rt = 0.89 min、MS(ESIpos): m/z = 175[M+H]+。
中間体26A
1-tert-ブチル4-エチル2,2-ジメチルコハク酸
Figure 2021528477
 4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(中間体25A,110g、0.63mol)、硫酸マグネシウム(304g、2.53mol)およびtert-ブタノール(330mL)をDCM(2.6L)硫酸(93.0g(0.95mol))に溶解し、0℃でゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。DCMを添加して所望の生成物を抽出し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、70.0g(37%)の生成物を無色オイルとして得た。
LC-MS (方法7): Rt = 1.26 min、MS(ESIpos): m/z = 253[M+Na]+。
中間体27A
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸；
Figure 2021528477
 エタノール(1.4L)および水(700mL)中の1−tert-ブチル4−エチル2,2−ジメチルコハク酸塩(中間体26A、70.0g、0.3mol)の溶液に、水酸化カリウム(85.3g、1.52mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物のpHを、1M塩酸を添加することによって3〜4に調整した。得られた溶液をエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物(37.0g、理論値の68%)を黄色固体として得た。
LC-MS (方法7): Rt = 0.36 min、MS(ESIpos): M/z = 201[M-H]-
中間体28A
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルコハク酸塩;
Figure 2021528477
 DMF(1.0L)中の4−tert-ブトキシ−3,3−ジメチル−4−オキソブタン酸(中間体27A、35.0g 173.1mmol)および炭酸カリウム120g(0.87mol)の混合物を室温で1時間撹拌した。2−ブロモエタノール、42.90g(346.1mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムガスクロマトグラフ(ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル1:1)で精製して、標題化合物(22.6g、理論値の52%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (方法5): Rt = 1.39 min、MS(ESIpos): m/z = 269[M+Na]+.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ[ppm]= 1.21(s, 6H), 1.43(s, 9H), 2.59(s, 2H), 3.73(t, 2H), 4.11(t, 2H).
中間体29A
1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体28A、246mg、1.00mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(130μl、1.5mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物228mg(収率66%)を得た。
中間体30A
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(285mg、439μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、0.50 Mトルエン溶液、700μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33mg、220μmol)および1−tert−ブチル4−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2−ジメチルブタンジオエート(中間体29A、227mg、純度98%、659μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0,01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物318mg(純度100%、収率76%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.74 min; MS(ESIpos): m/z = 951[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.48), 0.008(0.44), 1.098(10.35), 1.326(16.00), 1.356(3.74), 1.756(0.99), 2.073(0.53), 2.183(0.41), 4.168(1.32), 4.197(0.89), 7.592(0.58), 7.611(0.67), 7.788(1.00), 7.806(0.85), 7.827(0.69), 7.935(1.73), 8.208(1.98), 8.438(1.58), 8.767(1.29).
中間体31A
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 (1S,2S)‐シクロペンタン‐1,2‐ジオール(2.68g,26.2mmol)とN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(2.7ml,16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)−4−クロロ−4−オキソブト−2−エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond PTS装置で濾過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、270mg(収率20%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.460(16.00), 4.957(0.94), 4.967(0.91), 6.638(4.27).
中間体32A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体31A、275mg、1.07mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(190μl、2.1mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、Chromabond PTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(244mg、収率65%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.734(0.55), 1.744(0.63), 1.753(0.41), 5.890(3.40), 6.666(1.88), 6.677(1.86).
中間体33A
tert-ブチル(1S,2S)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐エンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(199mg、308μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert−ブチル(1S,2S)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体32A、118mg、338μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、120mg(収率41%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.83 min; MS(ESIpos): m/z = 961[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.66), 1.443(16.00), 1.681(0.41), 1.751(0.43), 2.521(0.65), 6.621(1.79), 6.631(1.85), 7.798(0.73), 7.929(0.62), 8.203(0.66), 8.436(0.70), 8.761(0.47).
中間体34A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A、130mg、373μmol)をTHF(5mL)に溶解し、10%パラジウム-炭(39.7mg、10%純度、37.3μmol)を加えた。混合物を室温、雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を濾過し、ろ液を蒸発させた。表題化合物(124mg(95%収率))をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.45), 1.383(16.00), 1.700(0.43), 1.714(0.69), 1.721(0.41), 1.727(0.58), 2.452(0.51), 2.456(0.55), 2.463(0.86), 2.468(0.72), 2.483(0.92), 5.886(3.56).
中間体35A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(203mg、313μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(813μL、トルエン中0.50 M溶液、407μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(3mL)中のヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert−ブチル(1S,2S)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、120mg、344μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、100mg(収率33%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.78 min; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.79), 1.235(1.58), 1.354(16.00), 1.650(0.71), 1.753(0.79), 1.963(0.39), 2.424(1.58), 2.435(1.50), 4.955(0.47), 7.586(0.47), 7.603(0.55), 7.799(1.10), 7.819(0.55), 7.934(1.34), 8.208(1.50), 8.211(1.50), 8.442(1.10), 8.760(0.95).
中間体36A
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート
Figure 2021528477
 エタン−1,2−ジオール(5.3mL、96mmol)をDCM(10mL)に溶解した。N, N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、29mmol)を加えた。次に、DCM(5mL)中のtert-ブチル5−クロロ−5−オキソペンタノエート(CAS RN 2011712−15−3、1.98g、9.58mmol)の溶液を氷浴で冷却しながら添加した。反応物を一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸でpHを5〜6に調整した。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物を濃炭酸水素ナトリウム水溶液で簡単に洗浄し、Chromabond PTS装置を通過させることによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製し、670mg(収率30%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.395(16.00), 1.706(0.61), 1.725(0.92), 1.743(0.66), 2.215(0.78), 2.234(1.37), 2.252(0.67), 2.308(0.75), 2.327(1.33), 2.345(0.67), 3.546(0.79), 3.559(0.90), 3.572(0.46), 4.008(0.83), 4.021(0.97), 4.034(0.75), 4.772(0.78).
中間体37A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルペンタンジオエート
Figure 2021528477
 t−ブチル2−ヒドロキシエチルペンタンジオエート(中間体36A、640mg、2.76mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(490μl、5.5mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.392(16.00), 1.701(0.62), 1.720(1.00), 1.738(0.77), 2.210(0.76), 2.229(1.45), 2.247(0.80), 2.322(0.72), 2.340(1.29), 2.358(0.66), 4.256(0.53), 4.267(0.76), 4.272(0.57), 4.278(0.86), 4.383(0.78), 4.389(0.50), 4.394(0.67), 4.405(0.52), 5.901(3.42).
中間体38A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ペンタンジオエートエチル
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(300mg、462μmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、231μmol)およびtert−ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、180mg、554μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C‐18 10μm、両溶離液中0,01% TFAによる水‐アセトニトリル勾配、90:10〜>5:95)により精製し、155mg(36%収率)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.69 min; MS(ESIpos): m/z = 937[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.65), 1.369(16.00), 1.669(0.42), 1.687(0.60), 1.705(0.46), 2.178(0.46), 2.196(0.83), 2.215(0.41), 2.296(0.54), 4.180(0.46), 7.934(0.61), 8.207(0.68), 8.440(0.54), 8.767(0.43).
中間体39A
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
Figure 2021528477
 1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(600mg、3.22mmol)をDCM(6.0mL)に溶解し、1滴のDMFを添加した。溶液を0℃に冷却し、二塩化シュウ酸(560μl、6.4mmol)を滴下した。冷却浴を除去し、ガスの発生が停止するまで反応物を室温で撹拌したままにした。揮発性物質を減圧下室温で除去した。得られた酸クロライドをDCM(5mL)に溶解し、エタン−1,2−ジオール(1.8mL、32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.7mmol)のDCM溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸の添加によってpHを6〜6に調整した。この混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの濃水溶液で洗浄し、Chromabond PTS装置に通し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製して、450mg(収率61%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.252(0.80), 1.260(1.68), 1.266(0.91), 1.281(0.95), 1.286(1.65), 1.295(0.71), 1.408(16.00), 3.554(0.44), 3.567(0.95), 3.580(1.02), 3.594(0.46), 4.053(0.94), 4.066(1.13), 4.079(0.81), 4.768(0.43), 4.781(0.85).
中間体40A
1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート
Figure 2021528477
 1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体39A、445mg、1.93mmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(340μl、3.9mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、得られた混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.284(3.08), 1.288(2.98), 1.297(0.63), 1.397(16.00), 1.420(1.60), 4.312(0.60), 4.319(0.70), 4.322(0.77), 4.333(0.97), 4.394(0.94), 4.398(0.71), 4.405(0.74), 4.415(0.53), 5.911(3.59).
中間体41A
1-tert-ブチル1-{2-[(2-クロロ-5-{[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(630mg、971μmol)を乾燥THF(20mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.5mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(73mg、485μmol)および1−tert-ブチル1−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシレート(中間体40A、470mg、1.46mmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、570mg(収率63%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 min; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.245(5.40), 1.324(0.81), 1.356(16.00), 1.758(1.11), 4.235(2.81), 7.592(0.58), 7.612(0.73), 7.791(1.07), 7.807(0.95), 7.829(0.76), 7.935(1.90), 8.209(2.10), 8.213(2.09), 8.443(1.47), 8.766(1.30).
中間体42A
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(ジアステレオマーの混合物)
Figure 2021528477
 シクロヘキサン−1,4−ジオール(シスおよびトランスジアステレオマーの混合物、23.23g、200mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.23mL、30mmol)をTHF(100mL)に懸濁した。tert-ブチル(2E)−4−クロロ−4−オキソブト−2−エノエート(中間体1A、1.91g、10.0mmol)のTHF(20mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、DCMで3回（three portions）抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル3:2)によって精製した。得られた生成物(1.60g、理論値の59%)を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法2):Rt=0.89分(58面積%)、0.91分(42面積%); MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
中間体43A
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 中間体42A(1.60g、5.92ミリモル)の生成物混合物を、ジアステレエマーを分離するために分取SFCに供給した。SFC条件:カラムChirapak AD−H(SFC)5μm、250×30mm;溶離液:二酸化炭素/エタノール7:3;圧力:135bar;溶離液温度: 38℃、サイクロン温度:40℃;流量: 125mL/分;210nmでのUV検出。
最初のピーク(Rt = 1.02分)を収集し、蒸発させた。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 845mgの表題化合物。立体化学は、純粋なトランス−シクロヘキサン−1,4−ジオール(中間体44A)から調製された真正の(1r,4r)−異性体との比較によって割り当てられた。
LC-MS (方法4): Rt = 2.68 min; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 1.549(0.57), 1.559(0.73), 1.580(0.45), 1.590(0.58), 4.513(0.84), 4.523(0.83), 6.650(2.12), 6.655(2.11).
中間体44A
tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 中間体43Aで述べた調製SFC分離から、第2ピーク(Rt= 2.09分)を採取した。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 365mgの表題化合物。
商業的に入手可能なトランス−1,4−シクロヘキサンジオール(CAS RN 6995−79−5)を用いて独立して調製された材料との比較により、立体化学を割り当てた:
トランス-シクロヘキサン-1,4-ジオール(CAS RN 6995-79-5、1.00g、8.61mmol)およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(900μl、5.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、328mg、1.72mmol)のTHF(5mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、DCMで3回（three portions）抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製した。214mg(収率46%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 2.63 min; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(0.56), 1.303(0.62), 1.417(0.73), 1.458(16.00), 1.788(0.54), 1.795(0.57), 1.814(0.49), 1.821(0.46), 1.879(0.57), 1.886(0.55), 1.904(0.50), 4.567(1.04), 4.575(0.91), 4.732(0.42), 5.750(0.62), 6.633(2.89).
中間体45A
tert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(100μL、1.2mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて、水およびブラインで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン-シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物198mg(純度100%、収率70%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.466(16.00), 1.736(0.43), 1.749(0.66), 1.758(0.83), 1.767(0.71), 1.785(0.78), 1.796(0.93), 1.811(0.60), 5.901(3.59), 6.675(4.24).
中間体46A
tert-ブチル シス‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐エンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(275mg、424μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、680μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32mg、212μmol)およびtert−ブチルシス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体45A、231mg、636μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製した。表題化合物325mg(純度100%、収率79%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.452(16.00), 1.691(0.98), 1.762(0.44), 3.518(0.87), 6.653(2.33), 7.802(0.68), 7.923(0.57), 8.196(0.66), 8.453(0.46), 8.776(0.42).
中間体47A
t-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチルシス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル(2E)‐but‐2‐エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をエタノール(10mL)に溶解し、活性炭(41mg、39μmol)上の10%パラジウムの存在下、雰囲気圧、室温で90分間水素化した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、蒸発させた。表題化合物(167mg、収率79%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.504(0.69), 1.522(1.45), 2.444(0.40), 4.477(0.80), 4.487(0.80).
中間体48A
tert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート
Figure 2021528477
 t−ブチルシス−4−ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート(中間体47A、165mg、606μmol)をピリジン(7.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、0.9mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製した。180mg(純度100%、収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.382(16.00), 1.664(0.50), 1.679(0.78), 1.691(0.67), 1.702(0.47), 1.743(0.47), 1.760(0.73), 1.772(0.70), 2.454(0.42), 2.457(0.40), 2.461(0.65), 2.469(1.10), 2.479(1.14), 5.894(3.54).
中間体49A
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(267mg、411μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1ml、0.50 Mトルエン溶液、530μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(31mg、206μmol)およびtert−ブチルシス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体48A、180mg、493μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製した。277mg(純度100%、収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.30 min; MS(ESIpos): m/z = 977[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(1.04), 1.369(16.00), 1.633(0.73), 1.662(0.71), 1.761(0.41), 2.442(0.57), 2.449(0.90), 2.462(0.95), 2.470(0.60), 2.476(0.50), 7.800(0.68), 7.934(0.56), 8.208(0.62), 8.212(0.61), 8.448(0.44), 8.772(0.42).
中間体50A
tert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 tert-ブチルトランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル(2E)‐ブト‐2‐エンジオエート(中間体44A、210mg、777μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリダート(120μl、1.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。237mg(収率84%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.463(16.00), 1.599(0.86), 1.615(0.87), 1.981(0.42), 5.896(3.73), 6.663(4.43).
中間体51A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタン-2-エンジオエート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチルトランス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体50A、136mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、197mg(理論値の81%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.49 min; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.459(16.00), 1.502(0.48), 3.392(0.44), 5.757(0.95), 6.641(1.72), 7.804(0.56), 7.929(0.58), 8.206(0.69), 8.461(0.55), 8.779(0.53).
中間体52A
tert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 t-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレート(CAS-RN 931110-79-1、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(300μl、3.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。478mg(収率82%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(16.00), 1.639(0.63), 1.646(0.61), 1.654(0.51), 5.887(3.63).
中間体53A
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチルシス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体52A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、196mg(理論値87)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.49), 1.358(0.50), 1.375(16.00), 1.395(0.47), 1.400(0.55), 1.591(0.91), 1.605(0.84), 1.660(0.56), 1.762(0.59), 7.813(0.87), 7.932(1.04), 8.209(1.16), 8.452(0.78), 8.777(0.76).
中間体54A
tert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレート(CAS RN RN 869193-57-7、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5ml)に溶解し、クロロエチル炭酸塩(300μl、3.0mmol)を加え、1時間室温で混合した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。500mg(収率85%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.389(16.00), 1.413(0.58), 1.429(1.06), 1.446(0.66), 1.984(0.44), 5.881(3.82).
中間体55A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチルトランス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体54A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、191mg(純度98%、理論値の82%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.44 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.129(0.53), 1.257(0.72), 1.391(13.61), 1.407(2.06), 1.780(0.74), 1.847(0.61), 2.564(16.00), 7.620(0.48), 7.634(0.53), 7.806(0.79), 7.827(0.56), 7.842(0.50), 7.957(1.20), 8.234(1.26), 8.478(0.93), 8.801(0.92).
中間体56A
tert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}アセテート
Figure 2021528477
 tert-ブチルヒドロキシアセテート(CAS-RN 50595-15-8、264mg、2.00ミリモル)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロライド(300μl、3.0ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物430mg(純度89%、収率85%)を単離した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.426(2.11), 1.431(16.00), 4.688(3.87), 5.946(4.12).
中間体57A
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]アセテート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}アセテート(中間体56A、84.2mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製した。120mg(収率57%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.99 min; MS(ESIpos): m/z = 837[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.77), 1.235(1.70), 1.357(10.57), 1.364(16.00), 1.417(1.30), 1.504(0.42), 1.767(1.65), 2.184(0.68), 4.491(3.15), 6.872(0.44), 7.604(0.89), 7.618(0.98), 7.782(1.45), 7.813(1.01), 7.826(0.95), 7.939(2.92), 8.214(3.08), 8.440(5.00), 8.760(1.98).
中間体58A
tert-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}ブタノエート
Figure 2021528477
 t-ブチル4-ヒドロキシブタン酸(CAS RN 59854-12-5、250mg、1.56ミリモル)をピリジン(5.1ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、2.4mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。263mg(収率67%)の表題化合物を単離した。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.400(16.00), 1.836(0.69), 1.847(1.06), 1.859(0.73), 2.271(0.87), 2.283(1.65), 2.295(0.78), 4.185(0.85), 4.196(1.73), 4.207(0.83), 5.890(3.93).
中間体59A
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(292mg,528μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、840μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(39.5mg、264μmol)およびtert-ブチル4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}ブタン酸(中間体58A、160mg、633μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物231mg(純度100%、収率57%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.80 min; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.367(16.00), 1.754(1.69), 1.764(1.54), 2.074(1.78), 2.204(0.77), 2.216(1.32), 2.228(0.72), 3.824(7.66), 4.021(0.65), 7.616(0.65), 7.629(0.72), 7.825(1.06), 7.849(0.68), 7.863(0.64), 8.566(1.34), 8.842(1.30).
中間体60A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477
 tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS RN 25307-76-0、348mg、2.00mmol)をピリジン(7.0 mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、3.0mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル)により精製した。表題化合物258mg(収率48%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.118(9.71), 1.371(0.81), 1.378(16.00), 4.194
中間体61A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(262mg,475μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.5mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(5.0mL)中ヨウ化ナトリウム(35.6mg、237μmol)およびtert−ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体60A、190mg、712μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製した。166mg(91%純度、41%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.02 min; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.59), -0.008(3.30), 0.008(3.41), 1.044(9.00), 1.095(2.59), 1.109(0.96), 1.235(0.98), 1.306(1.20), 1.329(16.00), 1.370(5.59), 1.379(2.07), 1.484(0.42), 1.758(1.21), 2.524(1.26), 3.824(11.37), 4.024(1.01), 4.069(0.85), 7.613(0.75), 7.633(0.91), 7.826(1.30), 7. 846(1.05), 7.868(0.89), 8.560(1.75), 8.815(1.78).
中間体62A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(203mg,368μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、590μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(27.5mg、184μmol)およびtert−ブチル(1r,4r)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体50A、200mg、551μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物206mg(純度100%、収率64%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.60), 0.008(0.70), 1.157(0.55), 1.175(1.11), 1.193(0.57), 1.234(0.40), 1.458(16.00), 1.504(0.55), 1.767(0.41), 1.856(0.44), 1.988(2.03), 3.823(3.34), 4.021(0.47), 4.039(0.47), 6.638(1.73), 7.840(0.56), 8.579(0.55), 8.844(0.53).
中間体63A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(315mg,569μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、910μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(42.7mg、285μmol)およびtert-ブチル(1s,4s)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体52A,250mg、854μmol)のTHF(5.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物311mg(純度98%、収率66%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.08 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.357(1.18), 1.379(16.00), 1.590(0.86), 1.767(0.56), 2.075(1.06), 3.826(5.33), 7.612(0.43), 7.627(0.48), 7.851(1.16), 7.861(0.58), 8.574(0.95), 8.848(0.92).
中間体64A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(189mg,342μmol)を乾燥THF(11mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、550μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(25.6mg、171μmol)およびtert−ブチル(1r,4r)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体54A,150mg、512μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物201mg(純度100%、収率73%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.335(0.85), 1.358(1.57), 1.370(16.00), 1.765(0.75), 1.824(0.66), 2.075(6.04), 3.370(0.40), 3.828(6.58), 7.623(0.61), 7.637(0.71), 7.827(0.96), 7.850(0.62), 7.865(0.59), 8.579(1.25), 8.847(1.22).
中間体65A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(228mg,413μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、660μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(31.0mg、207μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体6A、200mg、620μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、202mg(100%純度、58%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.450(16.00), 1.760(0.45), 1.926(0.42), 2.073(0.68), 3.820(3.80), 4.138(0.56), 4.154(0.67), 6.643(1.46), 7.830(0.49), 7.842(0.41), 8.559(0.63), 8.835(0.60).
中間体66A
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルブタンジオアート
Figure 2021528477
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル3‐ヒドロキシプロピル(2E)‐ブチル‐ブト‐2‐エンジオエート(中間体5A、450mg、1.95mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(41.6mg、39.1μmol)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物430mg(収率95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.685(0.76), 1.701(1.19), 1.717(0.80), 2.438(0.52), 2.440(0.48), 2.445(0.66), 2.453(0.95), 2.454(1.08), 2.467(1.04), 2.477(0.61), 2.484(0.54), 3.427(0.41), 3.443(0.93), 3.456(0.92), 4.049(0.78), 4.065(1.59), 4.082(0.75), 4.484(0.42), 4.496(0.85).
中間体67A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピルブタンジオエート
Figure 2021528477
tert−ブチル3−ヒドロキシプロピルブタンジオエート(中間体66A,120mg、517μmol)をピリジン(4.0mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(69μl、770μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物144mg(純度100%、収率86%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.09 min; MS(ESIpos): m/z = 151[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 1.931(0.71), 1.947(1.08), 1.963(0.73), 2.450(0.62), 2.456(0.65), 2.466(1.08), 2.482(1.11), 4.073(0.74), 4.089(1.51), 4.105(0.72), 4.235(0.76), 4.251(1.58), 4.267(0.75), 5.894(3.71).
中間体68A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピルブタンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(159mg,287μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、460μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21.5mg、144μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピルブタンジオエート(中間体67A,140mg、431μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、196mg(100%純度、81%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.71 min; MS(ESIpos): m/z = 841[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.030(6.03), 1.045(6.10), 1.360(16.00), 1.761(0.67), 1.842(0.45), 1.857(0.64), 1.872(0.48), 2.086(2.40), 2.437(1.36), 2.451(1.24), 3.757(0.42), 3.772(0.56), 3.788(0.43), 3.821(5.60), 4.011(0.50), 4.026(0.88), 4.042(0.56), 4.086(0.65), 7.635(0.47), 7.832(0.72), 7.843(0.60), 7.865(0.43), 8.563(0.91), 8.837(0.91).
中間体69A
1-tert-ブチル1-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(171mg,310μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(910μL、トルエン中0.50 M溶液、500μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(27.9mg、186μmol)および1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A,150mg、465μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、180mg(86%純度、60%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.77 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.157(0.80), 1.175(1.60), 1.193(0.88), 1.249(6.35), 1.358(16.00), 1.760(1.22), 1.988(2.93), 2.073(1.87), 3.820(11.25), 4.021(0.72), 4.038(0.73), 4.236(3.37), 7.614(0.71), 7.636(0.88), 7.831(1.26), 7.849(0.99), 7.871(0.84), 8.561(1.70), 8.834(1.60).
中間体70A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルペンタンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(238mg,431μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、690μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32.3mg、216μmol)およびtert-ブチル−ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、210mg、647μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、201mg(66%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 min; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.373(16.00), 1.668(0.43), 1.687(0.62), 1.705(0.49), 1.761(0.42), 2.180(0.44), 2.198(0.82), 2.216(0.44), 2.295(0.59), 3.821(3.64), 4.177(0.53), 7.834(0.44), 8.559(0.60), 8.836(0.55).
中間体71A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(261mg,472μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35.4mg、236μmol)およびtert-ブチル−ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A,250mg、709μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製した。349mg(100%純度、85%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.98 min; MS(ESIpos): m/z = 868[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(1.90), 1.175(0.72), 1.355(7.00), 1.988(1.27), 2.444(0.47), 2.466(0.44), 2.523(0.41), 3.318(16.00), 3.321(15.00), 3.785(0.54), 3.822(2.61), 7.842(0.55).
中間体72A
tert-ブチル[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ酢酸]
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(246mg,445μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、710μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33.4mg、223μmol)およびtert−ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}酢酸(中間体56A,150mg、668μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、230mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.65 min; MS(ESIpos): m/z = 685[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.430(1.20), 1.772(1.41), 2.075(0.41), 3.295(0.63), 3.823(13.60), 4.502(3.21), 7.628(0.89), 7.642(0.99), 7.825(1.45), 7.855(0.91), 7.868(0.87), 8.558(3.53), 8.829(2.26).
中間体73A
1-tert-ブチル1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
Figure 2021528477
N, N-ジメチルホルムアミド(350mL)、1-ブロモ-2-クロロエタン(40mL、401.84ミリモル)、炭酸カリウム(69.42g、502.30ミリモル)および1-ブチル-3-メチル-1H-イミダゾール-3-テトラフルオロホウ酸(11.15g、50.32ミリモル)中のtert-ブチルメチルマロン酸メチル(CAS-RN: 42726-73-8、35.00g、200.92ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながら添加した。48時間撹拌した後、反応混合物を水(800mL)で希釈し、ジエチルエーテル(800mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水(800mL)およびブライン(800mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物40g(60%純度、60%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.175(0.54), 1.260(0.47), 1.271(2.24), 1.278(2.26), 1.289(0.47), 1.369(0.41), 1.379(0.40), 1.398(16.00), 1.408(13.59), 1.989(1.01), 2.891(0.41), 3.387(2.76), 3.639(4.45), 3.652(5.98).
中間体74A
1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
テトラヒドロフラン(200mL)、メタノール(100mL)および水(100mL)の混合物中の1-tert-ブチル-1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体73A、40.00g、119.86ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(10.06g、239.72ミリモル)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒の大部分を真空下での蒸発によって除去し、残渣を水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテル(200mL)で3回抽出した。水層を氷冷6M塩酸でpH2〜3に酸性化し、ジクロロメタン(2.0L、3回)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残渣を減圧下で濃縮して、12.00g(95%純度、51%収率)の標題化合物を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.202(0.43), 1.213(1.95), 1.223(2.00), 1.233(0.52), 1.397(16.00).
中間体75A
tert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
テトラヒドロフラン(160mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(中間体74A、12.80g、68.74mmol)およびトリエチルアミン(13.91g、137.48mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(11.74g、85.93mmol)を0℃で撹拌しながら滴下した。撹拌を1時間維持し、次いで混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(20mL)で洗浄した。ろ液を0℃に冷却し、次いで1−メチル−2−ピロリジノン(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(5.20g、137.48mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエーテル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g、溶離液:石油エーテル−酢酸エチル20:1)により精製して、標題化合物6.50g(95%純度、52%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.785(0.92), 0.794(1.35), 0.805(0.61), 0.911(0.57), 0.922(1.34), 0.931(0.88), 0.945(0.40), 1.375(16.00), 1.398(0.50), 3.502(1.55), 3.521(1.64), 4.499(0.48), 4.518(1.00), 4.538(0.48), 5.760(0.80).
中間体76A
tert-ブチル2‐({[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)‐2‐メチルブタネート
Figure 2021528477

tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブタン酸(中間体75A、377mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(300μL、3.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、440mg(純度100%、収率78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.985(0.51), 0.992(1.36), 0.997(1.36), 1.004(0.54), 1.129(0.63), 1.135(1.42), 1.140(1.22), 1.147(0.40), 1.374(16.00), 4.290(3.28), 5.905(3.83)
中間体77A
tert-ブチル1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(278mg,504μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、0.50 Mトルエン溶液、810μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(37.7mg、236μmol)およびtert-ブチル−2−({[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)−2−メチルブタン酸(中間体76A、200mg、756μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、213mg(100%純度、54%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.87 min; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.97), 1.085(2.09), 1.235(0.58), 1.318(16.00), 1.368(1.19), 1.761(1.15), 2.075(1.55), 3.374(1.26), 3.824(11.32), 4.118(0.50), 4.154(0.54), 7.619(0.89), 7.633(1.03), 7.844(1.57), 7.852(1.19), 7.866(0.95), 8.568(1.94), 8.838(1.81).
中間体78A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(120mg,217μmol)を乾燥THF(7mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、350μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(19.5mg、130μmol)およびtert-ブチル(1S,4S)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体45A,118mg、326μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、120mg(100%純度、63%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.60), -0.008(1.01), 0.008(1.09), 1.234(1.46), 1.356(0.79), 1.457(16.00), 1.685(1.04), 1.767(0.57), 2.073(4.31), 2.086(0.45), 3.816(3.69), 6.652(1.84), 7.843(0.62), 8.572(0.58), 8.847(0.56).
中間体79A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルブタンジオエート
Figure 2021528477
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(111mg,200μmol)を乾燥THF(6mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(640μL、トルエン中0.50 M溶液、320μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(18mg、120μmol)およびtert-ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、93mg、300μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、132mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 min; MS(ESIpos): m/z = 827[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.44), 0.008(0.50), 1.235(0.40), 1.356(16.00), 1.385(0.59), 1.763(0.67), 2.416(0.87), 2.431(1.09), 2.459(0.91), 2.474(0.91), 3.441(1.82), 4.184(0.96), 4.212(0.65), 7.615(0.40), 7.636(0.50), 7.838(0.79), 7.868(0.47), 8.562(1.02), 8.837(0.97).
中間体80A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
 2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(75.0mg,136μmol)を乾燥THF(4mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(400μL、トルエン中0.50 M溶液、220μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(10.2mg、67.8μmol)およびtert-ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体3A,62.8mg、204μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物75.7mg(純度100%、収率68%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 min; MS(ESIpos): m/z = 825[M+H]+
中間体81A
tert-ブチル1-{[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6)-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート
Figure 2021528477
 2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル2−({[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)−2−メチルブタン酸(中間体76A、105mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、205mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.25 min; MS(ESIneg): M/z = 920[M-H]-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.92), 1.078(2.08), 1.162(1.60), 1.176(3.19), 1.190(1.66), 1.234(0.56), 1.313(16.00), 1.357(4.37), 1.757(1.28), 1.990(5.95), 2.185(0.49), 4.009(0.50), 4.023(1.43), 4.038(1.42), 4.052(0.51), 4.120(0.57), 4.150(0.59), 7.596(0.82), 7.612(0.98), 7.809(2.54), 7.826(0.98), 7.943(2.24), 8.220(2.52), 8.454(2.00), 8.772(1.80).
中間体82A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロパノエート
Figure 2021528477
tert−ブチル3−ヒドロキシプロパノエート(CAS−RN: 59854−11−4、590μl、4.0ミリモル)をピリジン(13.0ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(610μL、6.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、768mg(理論値の80%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.402(16.00), 2.619(0.78), 2.631(1.48), 2.643(0.80), 4.337(0.80), 4.349(1.48), 4.361(0.77), 5.897(3.97).
中間体83A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパノエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロパノエート(中間体82A、89.5mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、198mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.10 min; MS(ESIneg): M/z = 849[M-H]-
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.54), 1.360(16.00), 1.757(1.05), 2.077(0.83), 2.184(0.45), 2.524(0.86), 4.181(0.62), 7.596(0.68), 7.613(0.79), 7.785(1.08), 7.813(0.76), 7.830(0.70), 7.942(1.84), 8.217(2.09), 8.220(2.05), 8.451(1.54), 8.771(1.42).
中間体84A
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}ブタン酸(中間体58A、94.8mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)により精製し、196mg(100%純度、91%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 min; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.365(16.00), 1.756(1.66), 2.202(0.65), 2.216(1.11), 2.231(0.61), 4.023(0.62), 7.592(0.54), 7.609(0.63), 7.789(0.91), 7.807(0.65), 7.823(0.56), 7.941(1.34), 8.216(1.50), 8.451(1.18), 8.779(1.11).
中間体85A
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(105mg、190μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、300μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(14.2mg、95μmol)およびtert-ブチル(1R,2R)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、100mg、285μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製した。87.1mg(95%純度、50%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.05 min; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.45), 1.357(16.00), 1.382(0.41), 1.655(0.49), 1.757(0.55), 2.085(4.91), 2.183(0.77), 2.423(1.20), 2.438(0.96), 2.500(11.24), 3.821(5.47), 5.746(3.10), 6.871(0.49), 7.832(0.60), 7.843(0.47), 8.556(0.70), 8.826(0.67).
中間体86A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(210mg、380μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(28.5mg、190μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体12A,200mg、570μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製した。295mg(純度100%、収率89%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 min; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.93), 0.008(1.01), 0.887(2.51), 1.356(1.22), 1.453(16.00), 2.073(5.27), 3.438(1.10), 3.821(3.53), 3.911(1.18), 6.654(1.00), 7.840(0.73), 8.556(0.55), 8.828(0.50).
中間体87A
1-tert-ブチル4-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(97.9mg、177μmol)を乾燥THF(5.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(560μL、トルエン中0.50 M溶液、280μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(13.3mg、88.6μmol)およびTHF(2.0mL)中の1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A,90.0mg、266μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で夜間撹拌した。1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A、30.0mg、88.7μmol)を添加し、添加した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製した。56.2mg(100%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.93 min; MS(ESIpos): m/z = 855[M+H]+
1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.143(2.13), 1.228(2.13), 1.239(3.20), 1.912(4.27), 2.392(3.20), 2.430(5.33), 2.619(3.20), 2.660(5.33), 3.338(4.27), 3.353(5.33), 3.362(3.20), 3.388(16.00), 3.494(14.93), 3.512(6.40), 7.023(2.13), 7.108(2.13), 7.193(2.13).
中間体88A
ベンジル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
Figure 2021528477

ベンジル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS-RN: 17701-61-0 (Link),417mg、2.00mmol)をピリジン(7.5ml)に溶解し、溶液を0に℃冷℃却℃し℃た℃。クロロメチルカルボノクロリデート(270μL、3.0mmol)を一度に加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル5:1)により精製して、230mg(純度100%、収率38%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS(ESIpos): m/z = 301[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.53), 0.008(0.63), 1.195(16.00), 4.263(5.41), 5.122(4.61), 5.875(6.25), 7.322(1.17), 7.340(2.99), 7.360(1.79), 7.375(1.15).
中間体89A
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(331mg、510μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、820μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(38.2mg、255μmol)およびベンジル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体88A,230mg、765μmol)のTHF(2ml)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)により精製し、435mg(純度99%、収率92%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.72 min; MS(ESIpos): m/z = 913[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.58), 0.008(2.47), 1.122(16.00), 1.157(2.02), 1.175(2.57), 1.193(1.74), 1.235(1.44), 1.356(3.95), 1.490(0.69), 1.644(0.62), 1.754(2.39), 1.988(2.13), 2.184(0.50), 2.328(0.69), 2.524(2.36), 2.670(0.76), 4.021(0.56), 4.039(0.62), 4.098(2.12), 5.070(6.65), 5.240(0.53), 5.374(0.55), 7.301(7.10), 7.313(5.22), 7.328(3.15), 7.579(1.35), 7.600(1.58), 7.772(2.32), 7.800(1.93), 7.820(1.60), 7.934(3.98), 8.206(4.50), 8.422(4.34), 8.704(4.44).
中間体90A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐2-エンジオエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(87.1mg、157μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、250μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(11.8mg、78.7μmol)およびtert-ブチル(1S,2S)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体32A,82.4mg、236μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95.5)によって精製した。7.6mg(42%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.41), 0.008(0.46), 1.235(0.76), 1.356(3.04), 1.447(16.00), 1.462(1.49), 1.675(0.48), 1.759(0.52), 2.183(0.41), 3.820(4.01), 5.754(4.57), 6.622(0.82), 6.632(0.97), 7.839(0.85), 8.557(0.59), 8.831(0.57).
中間体91A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパン酸
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(276mg、500μmol)を乾燥THF(12.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、800μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(37.5mg、250μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロパノエート(中間体82A,179mg、750μmol)THF(4ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)により精製し、254mg(100%純度、67%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.70 min; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.758(1.31), 2.071(4.24), 3.822(11.81), 4.183(0.88), 7.616(0.74), 7.630(0.85), 7.818(1.23), 7.854(0.94), 7.868(0.93), 8.556(1.65), 8.827(1.62).
中間体92A
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート
Figure 2021528477
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(138mg、250μmol)を乾燥THF(5.5mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(650μL、トルエン中0.50 M溶液、330μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル3−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体23A,93.2mg、300μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、110mg(100%純度、53%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.15 min; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H-C4H8]++
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.001(10.40), 1.041(2.96), 1.043(3.10), 1.236(0.57), 1.335(16.00), 1.357(6.04), 1.374(4.82), 1.376(3.88), 1.755(1.20), 2.183(0.59), 2.515(0.76), 2.518(0.74), 2.521(0.68), 3.267(0.76), 3.271(0.48), 3.329(3.16), 3.359(0.65), 3.369(0.78), 3.376(0.59), 3.537(1.72), 3.819(14.82), 4.113(0.87), 5.247(0.59), 7.614(0.74), 7.628(0.87), 7.815(1.24), 7.850(0.87), 7.863(0.83), 8.552(1.72), 8.826(1.63).
本発明による実施例化合物の合成
（実施例化合物1）
(11E)-1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデク-11-エン-13-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル（2E）-ブタ-2-エンジオエート(中間体4A,105mg,114μmol)をDCM(11mL)中で30% TFA中で溶解し、45分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)により精製し、最終的にシクロヘキサン、シクロヘキサン/酢酸エチル4:1、酢酸エチル、最終的に酢酸エチル/メタノール10:1で連続的に溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を56mg(理論値の57%)の収率で単離した。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.74), -0.008(16.00), 0.008(11.78), 0.146(1.48), 0.853(0.63), 1.183(0.78), 1.235(3.59), 1.259(1.56), 1.298(0.78), 1.337(0.81), 1.352(0.85), 1.504(1.96), 1.643(1.89), 1.756(6.78), 2.328(1.41), 2.367(1.07), 2.670(1.44), 2.710(0.96), 4.311(11.48), 5.273(1.44), 5. 409(1.48), 6.621(1.48), 6.661(10.11), 6.675(13.67), 6.715(2.04), 7.583(3.30), 7.603(4.07), 7.799(9.78), 7.823(4.70), 7.928(11.37), 8.204(11.96), 8.441(10.78), 8.764(7.52), 11.201(0.52), 13.223(1.63).
（実施例化合物2）
（12E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体7A,60.0mg,64.1μmol)をDCM(3.0mL)中で30% TFA中で溶解し、15分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、38.0mg(収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.34 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.56), 1.235(1.78), 1.490(2.29), 1.655(1.95), 1.756(8.08), 1.930(7.19), 2.363(1.39), 2.637(1.28), 4.123(6.58), 4.159(10.37), 5.254(1.56), 5.405(1.67), 6.638(1.90), 6.670(15.33), 6.679(16.00), 6.710(2.01), 7.589(4.40), 7.605(5.24), 7.790(8.59), 7.803(6.63), 7.820(5.30), 7.927(13.60), 8.201(15.00), 8.443(10.98), 8.766(9.59), 13.209(0.78).
（実施例化合物3）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルブタンジオエート(中間体10A、100mg、108μmol)を、DCM(5.0mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で15分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製した。78.0mg(95%純度、79%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.20 min; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.42), -0.022(0.86), -0.008(3.63), 0.008(2.88), 1.235(1.93), 1.513(2.33), 1.647(2.07), 1.761(8.31), 2.323(0.89), 2.328(1.12), 2.367(1.10), 2.441(11.63), 2.454(15.22), 2.473(12.55), 2.670(1.10), 2.710(0.99), 3.540(1.05), 3.552(0.99), 3.566(0.78), 4.018(0.47), 4 .030(0.44), 4.183(11.61), 4.363(0.89), 5.279(1.65), 5.403(1.75), 7.556(0.44), 7.592(4.26), 7.612(5.25), 7.758(0.84), 7.801(11.92), 7.824(5.73), 7.936(14.56), 8.209(16.00), 8.213(15.61), 8.446(12.94), 8.770(10.75), 12.198(0.81).
（実施例化合物4）
(12E)-1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体13A,298mg,309μmol)をDCM(15mL)中で30% TFAに溶解し、25分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、204mg(100%純度、73%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.60 min; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.25), 0.888(16.00), 1.235(0.89), 1.751(2.55), 2.073(13.35), 2.328(1.35), 2.367(0.82), 2.670(1.53), 2.710(0.97), 3.915(7.86), 5.399(0.64), 6.688(12.63), 7.577(1.40), 7.599(1.79), 7.800(3.96), 7.930(4.29), 8.203(5.10), 8.439(4.13), 8.753(3.27), 13.206(1.89).
実施例化合物5
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体15A、325mg、337μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で10分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、237mg(収率77%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 min; MS(ESIpos): m/z = 909[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.76), 0.008(1.95), 0.848(16.00), 1.234(0.49), 1.501(0.70), 1.757(2.59), 2.073(8.11), 2.328(1.65), 2.366(1.08), 2.463(4.81), 2.670(1.68), 2.710(1.05), 3.784(4.59), 3.867(2.84), 5.404(0.59), 7.585(1.35), 7.606(1.62), 7.803(4.27), 7.938(4.38), 8.210(5.05), 8.443(3.68), 8.760(3.19), 12.197(2.14).
（実施例化合物6）
(2E){(rel 1R,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体18A、455mg、473μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(1.8 mL)を加えた。混合物を周辺温度で1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、135mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.57), -0.008(4.30), 0.008(3.38), 0.146(0.39), 1.029(0.75), 1.235(1.80), 1.459(3.38), 1.547(4.12), 1.742(13.68), 1.958(4.30), 2.073(1.10), 2.328(1.36), 2.367(1.71), 2.524(4.08), 2.671(1.36), 2.711(1.58), 4.944(3.59), 5.110(4.82), 5.244(1.75), 6.632(10.43), 7. 568(4.34), 7.587(5.35), 7.790(15.30), 7.810(6.44), 7.934(14.73), 8.209(16.00), 8.432(15.39), 8.741(9.60), 13.189(2.81).
（実施例化合物7）
4-({(rel1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(rel 1R、2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体20A,515mg,534μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.1mL)を添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、300mg(純度98%、収率61%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 min; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.23), 0.008(1.36), 1.218(1.44), 1.235(0.94), 1.283(3.94), 1.509(4.09), 1.628(4.47), 1.693(5.07), 1.758(8.98), 1.908(4.09), 2.074(2.64), 2.671(0.76), 2.711(0.65), 4.874(2.93), 4.996(3.70), 5.277(1.31), 7.588(4.05), 7.609(5.11), 7.802(12.66), 7.820(6.24), 7.936(13.33), 8.211(14.70), 8.405(0.96), 8.444(11.48), 8.759(9.61), 12.165(16.00).
（実施例化合物8）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート(中間体24A、195mg、211μmol)をDCM(10mL)中で30% TFA中で溶解し、室温で5分間撹はんした。揮発性物質を真空下、周囲温度で蒸発させた。残渣を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)により精製し、152mg(収率83%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 min; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.027(5.86), 1.758(0.71), 3.340(16.00), 3.360(2.50), 3.546(0.85), 4.115(0.46), 7.611(0.45), 7.794(0.72), 7.802(0.70), 7.824(0.46), 7.937(1.16), 8.213(1.28), 8.444(1.07), 8.768(0.88).
（実施例化合物9）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
Figure 2021528477
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体30A,310mg,100%純度、326μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAに溶解し、室温で10分間撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、207mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 min; MS(ESIpos): m/z = 895[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.63), -0.007(7.27), 0.006(4.39), 0.116(0.58), 1.127(16.00), 1.168(1.12), 1.512(0.48), 1.660(0.43), 1.760(1.88), 2.362(0.42), 2.636(0.45), 3.541(1.40), 4.157(2.46), 4.200(1.25), 7.593(1.01), 7.609(1.16), 7.793(1.88), 7.805(1.58), 7.822(1.24), 7.935(3.31), 8. 208(3.72), 8.441(2.73), 8.769(2.32).
（実施例化合物10）
(2E)-4-({(1S、2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3、3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体33A、120mg、125μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(480μL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、さらに480μLのTFAを添加し、撹拌を45分間続けた。溶媒を真空下室温で蒸留し、残渣を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)によって精製し、58.0mg(収率51%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.46 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.27), -0.008(9.64), 0.008(10.30), 0.146(1.15), 1.141(1.33), 1.235(2.85), 1.465(2.61), 1.501(2.30), 1.673(8.42), 1.754(9.70), 2.025(4.55), 2.328(1.70), 2.367(2.36), 2.670(1.64), 2.710(2.36), 4.883(3.33), 5.067(4.30), 5.277(1.45), 5.384(1.39), 6.583(5.09), 6. 622(13.39), 6.669(16.00), 6.709(6.00), 7.583(4.00), 7.603(4.97), 7.799(14.30), 7.820(5.82), 7.931(12.73), 8.204(13.94), 8.442(13.33), 8.762(9.27), 13.231(1.45).
（実施例化合物11）
4-({(1S,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(1S、2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体35A、100mg、104μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)によって精製し、66mg(収率70%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 min; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.67), 0.008(3.56), 1.235(0.89), 1.567(2.67), 1.646(4.44), 1.755(4.44), 1.953(2.67), 2.330(1.78), 2.368(2.67), 2.445(16.00), 2.672(1.78), 2.712(1.78), 3.071(0.89), 3.105(0.89), 3.229(1.78), 3.489(0.89), 3.643(0.89), 3.664(0.89), 4.279(0.89), 4.791(1.78), 4.955(2.67), 5.389(0.89), 7.585(2.67), 7.606(2.67), 7.799(6.22), 7.823(2.67), 7.936(7.11), 8.209(8.00), 8.442(6.22), 8.759(5.33).
（実施例化合物12）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体38A、150mg、160μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)によって精製した。表題化合物79mg(収率56%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.34 min; MS(ESIpos): m/z = 881[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.83), 0.008(6.71), 0.146(0.91), 1.044(0.61), 1.235(1.59), 1.508(2.69), 1.681(9.25), 1.699(12.06), 1.718(9.78), 1.756(7.51), 2.073(4.51), 2.203(8.87), 2.221(16.00), 2.240(7.85), 2.293(6.10), 2.311(10.65), 2.328(7.70), 2.366(1.97), 2.670(1.97), 2.709(1.67), 3.409(8.80), 4.177(9.52), 4.216(6.26), 4.590(0.76), 5.175(1.21), 5.272(1.52), 5.404(1.71), 7.557(1.25), 7.588(4.09), 7.608(5.04), 7.757(2.35), 7.794(8.95), 7.823(5.12), 7.935(13.95), 8.209(15.32), 8.442(11.79), 8.767(9.21), 12.058(1.97).
（実施例化合物13）
1-[10-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル]-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
1-tert-ブチル1-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体41 A、570mg、609μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)により精製し、365mg(66%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.39 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(16.00), 1.505(0.86), 1.648(0.73), 1.762(2.91), 2.073(0.50), 2.328(0.52), 2.670(0.53), 4.226(6.88), 5.277(0.61), 5.395(0.64), 7.591(1.44), 7.611(1.82), 7.802(3.23), 7.826(1.95), 7.936(5.09), 8.212(5.51), 8.446(4.38), 8.767(3.48), 12.780(0.99).
（実施例化合物14）
(2E)-4-({シス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体46A,320mg,328μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で25分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、215mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 min; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.46), 0.008(3.26), 1.234(0.64), 1.697(11.46), 1.764(4.98), 2.073(1.23), 2.328(2.39), 2.366(1.39), 2.670(2.23), 2.710(1.35), 3.472(14.21), 4.595(1.71), 4.850(2.19), 5.261(0.84), 6.643(0.88), 6.683(16.00), 6.688(15.20), 6.727(0.84), 7.593(2.11), 7.614(2.43), 7.802(7.68), 7.821(3.18), 7.924(6.29), 8.196(7.44), 8.452(5.13), 8.775(4.74), 13.181(0.64).
（実施例化合物15）
4-({シス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート(中間体49A、273mg、279μmol)を、DCM(14mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、255mg(収率99%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.50 min; MS(ESIpos): m/z = 921[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.62), -0.008(5.28), 0.008(4.78), 0.146(0.62), 1.234(0.45), 1.505(1.28), 1.663(9.81), 1.762(5.48), 2.073(2.23), 2.323(2.10), 2.327(2.89), 2.332(2.23), 2.366(1.20), 2.443(2.27), 2.467(15.05), 2.473(16.00), 2.523(8.99), 2.665(2.47), 2.670(3.34), 2.674(2.52), 2. 710(1.40), 4.566(2.02), 4.725(2.72), 5.262(0.91), 5.410(0.95), 7.592(2.27), 7.614(2.76), 7.801(8.74), 7.820(3.59), 7.937(7.55), 8.210(8.29), 8.214(8.29), 8.451(6.06), 8.773(5.65), 12.184(1.36).
（実施例化合物16）
(2E)-4-({トランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体51A,192mg,197μmol)をDCM(19mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で30分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、133mg(理論値の73%)の表題化合物を得た。
LC-MS方法4):Rt=4.56分; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(3.06), 0.006(2.21), 1.234(0.72), 1.511(9.00), 1.654(2.19), 1.766(7.12), 1.860(7.44), 2.365(0.55), 2.639(0.54), 4.561(3.25), 4.806(3.40), 5.262(1.65), 5.408(1.74), 6.636(2.45), 6.668(15.70), 6.679(16.00), 6.710(2.42), 7.601(5.00), 7.617(5.79), 7.805(13.70), 7.823(5.29), 7.941(10.76), 8.214(12.49), 8.464(10.82), 8.704(0.47), 8.784(10.72).
（実施例化合物17）
シス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体53A、190mg、210μmol)をDCM(19mL)中30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物110mg(収率62%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.47 min; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.83), 0.006(1.66), 1.234(1.39), 1.275(0.53), 1.491(2.58), 1.605(16.00), 1.648(8.81), 1.673(8.69), 1.763(9.17), 2.297(3.65), 2.361(0.73), 2.638(0.56), 4.637(4.73), 4.805(0.50), 5.252(1.82), 5.392(1.89), 7.589(5.24), 7.607(5.98), 7.814(13.64), 7.944(13.72), 8.217(15.39), 8.457(12.23), 8.776(11.73), 12.133(0.48).
（実施例化合物18）
トランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体55A、189mg、209μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、121mg(94%純度、64%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.48 min; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.75), 0.005(1.63), 1.190(0.66), 1.234(1.15), 1.360(8.78), 1.454(2.90), 1.659(2.14), 1.759(9.21), 1.863(8.45), 2.033(0.88), 2.075(1.12), 2.167(3.86), 2.387(1.15), 2.426(1.45), 2.518(3.02), 2.521(3.23), 2.524(3.17), 2.615(1.03), 2.655(1.09), 4.398(3.71), 4.573(0.54), 5.241(1.96), 5.389(2.05), 7.563(0.69), 7.577(1.03), 7.599(6.37), 7.613(7.00), 7.760(1.39), 7.785(10.20), 7.806(6.97), 7.820(6.13), 7.940(14.97), 8.215(16.00), 8.454(13.74), 8.778(13.13), 12.109(0.78).
（実施例化合物19）
[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]酢酸
Figure 2021528477
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]酢酸(中間体57A、115mg、137μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、34.0mg(97%純度、31%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 min; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(1.08), 0.117(0.99), 1.170(0.48), 1.184(0.97), 1.198(0.48), 1.234(0.97), 1.516(2.26), 1.658(1.97), 1.767(9.02), 4.204(0.50), 4.218(0.54), 4.475(1.18), 4.524(16.00), 4.688(1.39), 5.210(0.93), 5.312(1.82), 5.444(1.93), 7.539(0.44), 7.603(4.58), 7.619(5.41), 7.689(0.62), 7.780(7.71), 7.808(5.37), 7.824(4.85), 7.947(14.20), 8.223(15.38), 8.321(0.39), 8.444(15.83), 8.771(12.83), 13.240(1.08).
（実施例20）
4-[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸(中間体59A、230mg、299μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル2:1−酢酸エチルメタノール80:20)により精製した。表題化合物60.9mg(純度100%、収率29%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.89 min; MS(ESIpos): m/z = 713[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.500(0.44), 1.760(2.79), 2.242(1.98), 3.820(16.00), 4.037(1.23), 7.613(0.94), 7.627(1.05), 7.825(1.70), 7.843(1.21), 7.858(1.12), 8.557(2.18), 8.830(2.26).
（実施例21）
3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体61A、160mg、204μmol)を、DCM(8mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、78.3mg(純度100%、収率53%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 min; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.47), 0.008(0.47), 1.034(0.97), 1.064(12.20), 1.145(0.70), 1.493(0.48), 1.644(0.43), 1.762(1.81), 2.524(1.47), 3.823(16.00), 4.035(1.24), 7.612(1.00), 7.632(1.26), 7.841(2.64), 7.864(1.27), 8.564(2.70), 8.828(2.75).
（実施例22）
トランス(2E)-4-({-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1、3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体62A、188mg、214μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、125mg(100%純度、71%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.11 min; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.71), 0.008(16.00), 0.146(1.67), 1.236(1.47), 1.511(6.79), 1.766(5.25), 1.863(5.63), 2.328(0.85), 2.366(1.19), 2.670(1.02), 2.710(1.26), 3.431(8.97), 4.560(2.15), 4.810(2.39), 5.255(1.16), 5.400(1.19), 6.626(1.16), 6.666(10.85), 6.676(11.39), 6.715(1.23), 7.621(3.17), 7.641(3.92), 7.841(7.23), 7.866(3.72), 8.577(7.03), 8.844(7.03), 13.178(0.89).
（実施例23）
シス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルシス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体63A、300mg、371μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、51.4mg(純度100%、収率18%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 min; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.489(0.54), 1.609(2.64), 1.643(1.72), 1.677(1.68), 1.767(1.77), 2.301(0.79), 3.824(16.00), 4.636(1.05), 5.399(0.41), 7.613(1.19), 7.628(1.36), 7.849(3.12), 8.573(2.84), 8.842(2.82).
（実施例24）
トランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体64A、200mg、247μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、53.1mg(純度100%、収率29%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.04 min; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.360(1.47), 1.461(0.56), 1.655(0.41), 1.763(1.63), 1.861(1.32), 2.172(0.75), 3.823(16.00), 4.393(0.69), 7.624(1.30), 7.638(1.48), 7.825(2.02), 7.847(1.26), 7.863(1.15), 8.576(2.69), 8.845(2.67).
（実施例25）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体65A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、表題化合物8.10mg(純度100%、収率4%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.00 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.72), -0.007(7.75), 0.006(5.08), 0.116(0.66), 1.225(1.22), 1.236(1.36), 1.259(0.63), 1.285(0.81), 1.297(0.83), 1.337(0.74), 1.494(0.46), 1.760(1.58), 1.908(0.98), 1.917(1.05), 1.929(1.49), 1.941(1.10), 2.040(1.53), 2.358(0.42), 2.362(0.61), 2.365(0.42), 2. 518(0.85), 2.522(0.59), 2.632(0.42), 2.635(0.61), 2.639(0.41), 3.820(16.00), 4.124(1.36), 4.144(1.64), 4.156(2.17), 6.622(0.46), 6.653(1.90), 6.674(2.34), 6.706(0.68), 7.612(0.98), 7.628(1.14), 7.829(1.68), 7.843(1.31), 7.860(1.03), 8.560(2.30), 8.834(2.17).
（実施例26）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピルブタンジオエート(中間体68A、190mg、226μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、36.1mg(純度100%、収率20%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 min; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(0.45), 1.491(0.52), 1.664(0.46), 1.765(1.77), 1.847(1.27), 1.857(1.82), 1.867(1.36), 2.426(0.45), 2.456(3.27), 2.467(3.22), 2.575(0.52), 3.822(16.00), 4.027(2.34), 4.036(1.52), 4.090(1.44), 5.249(0.40), 5.405(0.42), 7.620(1.13), 7.634(1.29), 7.832(1.98), 7.847(1.31), 7.861(1.22), 8.568(2.47), 8.839(2.62).
（実施例27）
1-[10-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477

tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル(メチル)プロパンジオエート(中間体69A、167mg、195μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、24.6mg(100%純度、16%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.03 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.79), -0.006(9.82), 0.006(6.98), 0.117(0.79), 1.280(7.07), 1.397(2.03), 1.492(0.48), 1.646(0.50), 1.765(1.75), 2.362(0.64), 2.635(0.69), 3.545(0.50), 3.820(16.00), 4.227(3.99), 5.886(0.43), 7.616(0.98), 7.633
（実施例28）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体70A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01% TFA 10:90−>95:5)によって精製し、131mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.84 min; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.372(0.41), 1.503(0.58), 1.681(1.89), 1.699(2.52), 1.717(1.98), 1.736(1.17), 1.762(1.78), 2.205(1.76), 2.223(3.23), 2.241(1.68), 2.290(1.30), 2.309(2.32), 2.327(1.62), 2.366(0.46), 3.821(16.00), 4.177(2.15), 4.220(1.47), 7.612(0.96), 7.632(1.15), 7.791(0.40), 7.835(2.02), 7.866(1.14), 8.561(2.51), 8.834(2.41).
（実施例29）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体71A、300mg、345μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、91.1mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.13 min; MS(ESIpos): m/z = 813[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.62), 0.008(0.76), 0.851(10.99), 0.934(0.59), 1.500(0.44), 1.762(1.66), 2.463(2.83), 3.785(3.21), 3.822(16.00), 3.866(1.89), 7.610(0.90), 7.631(1.11), 7.842(3.25), 7.860(1.33), 8.563(2.40), 8.831(2.28).
（実施例30）
[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]酢酸
Figure 2021528477
tert-ブチル[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル]オキシ]酢酸(中間体72A、230mg、310μmol)]をDCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。45.3mg(100%純度、21%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.82 min; MS(ESIneg): M/z = 683[M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.75), 0.008(1.76), 1.512(0.46), 1.682(0.44), 1.766(1.61), 2.328(0.41), 2.524(1.93), 2.670(0.45), 3.818(16.00), 3.906(0.42), 4.533(2.86), 7.621(0.78), 7.643(0.97), 7.815(1.45), 7.846(1.05), 7.869(0.96), 8.551(4.10), 8.569(0.45), 8.824(4.02).
（実施例31）
1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル}オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート(中間体77A、210mg、269μmol)を、DCM(9.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。62mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.99 min; MS(ESIpos): m/z = 725[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.54), 0.008(0.58), 0.921(2.34), 1.117(2.55), 1.491(0.54), 1.659(0.45), 1.759(1.82), 3.823(16.00), 4.153(0.70), 7.613(1.00), 7.634(1.26), 7.833(2.10), 7.864(1.19), 8.565(2.97), 8.835(2.83).
（実施例32）
シス-(2E)-4-({-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477

tert-ブチル(1S,4S)-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐2-エンジオエート(中間体78A、73mg、83μmol)を、DCM(7.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。39.5mg(100%純度、58%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 min; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.40), -0.022(0.42), -0.008(3.14), 0.008(3.57), 1.235(0.86), 1.457(0.99), 1.467(0.55), 1.506(0.53), 1.695(4.74), 1.767(2.39), 3.568(0.44), 3.818(16.00), 4.584(0.83), 4.857(0.94), 6.684(5.76), 6.687(5.79), 7.619(1.04), 7.639(1.25), 7.845(3.70), 7.865(1.33), 8 .574(2.46), 8.845(2.38).
（実施例33）
1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
Figure 2021528477

tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-(H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル}オキシ]エチルブタンジオエート(中間体79A,130mg、157μmol))をDCM(15.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。109mg(95%純度、86%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 min; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.501(0.48), 1.669(0.43), 1.767(1.73), 2.444(2.28), 2.455(3.01), 2.473(2.80), 3.822(16.00), 4.184(2.35), 4.213(1.52), 7.617(0.96), 7.637(1.19), 7.843(2.31), 7.868(1.18), 8.564(2.63), 8.837(2.53).
（実施例34）
(11E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカ-11-エン-13-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]エチル(2E)‐but‐2-エンジオエート(中間体80A、74.0mg、89.7μmol)を、DCM(7.4mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。54.9mg(純度94%、収率69%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.01 min; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.28), 0.008(1.19), 1.496(0.55), 1.683(0.50), 1.758(1.64), 2.323(0.73), 2.327(1.00), 2.332(0.77), 2.366(0.89), 2.523(3.51), 2.665(0.68), 2.670(0.93), 2.674(0.71), 2.710(0.75), 3.820(16.00), 4.309(3.05), 6.665(2.39), 6.672(2.67), 7.603(1.09), 7.625(1.12), 7.839(2.55), 7.861(1.12), 8.556(2.62), 8.833(2.23), 13.218(0.52).
（実施例35）
1-{[({[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]メチル}シクロプロパン‐1‐カルボン酸]
Figure 2021528477
tert-ブチル1‐{[({[(2‐クロロ‐5‐{1‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ}メチル]シクロプロパン‐1‐カルボキシレート(中間体81A,200mg,228μmol)をDCM(20.0mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で15 min撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5) により精製した。135mg(95%純度、68%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 min; MS(ESIpos): m/z = 821[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(1.67), 0.921(10.12), 1.114(11.51), 1.186(1.08), 1.234(1.08), 1.501(2.38), 1.640(1.98), 1.754(8.17), 2.328(0.96), 2.367(1.08), 2.670(0.99), 2.711(1.15), 4.167(2.60), 4.275(1.08), 5.265(1.67), 5.395(1.73), 7.589(4.33), 7.609(5.32), 7.795(10.58), 7.820(5.45), 7.935(14.42), 8.210(16.00), 8.446(13.80), 8.763(11.91), 12.471(1.33).
（実施例36）
3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパノエート(中間体83A,192mg、225μmol))をDCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。134mg(100%純度、75%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.28 min; MS(ESIpos): m/z = 795[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.79), 1.505(2.52), 1.638(2.12), 1.756(8.75), 2.073(12.12), 2.328(0.62), 2.367(0.65), 2.671(1.31), 2.711(0.76), 4.191(5.65), 4.345(0.86), 5.163(0.47), 5.271(1.76), 5.386(1.85), 7.558(0.47), 7.594(4.25), 7.614(5.32), 7.783(7.52), 7.805(6.74), 7.826(5.60), 7.935(14.80), 8.208(16.00), 8.211(15.98), 8.446(13.07), 8.768(12.06), 12.416(1.42).
（実施例37）
4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸(中間体84A、190mg、220μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。139mg(96%純度、75%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.33 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.62), 1.508(2.36), 1.639(2.19), 1.755(13.94), 1.768(14.21), 2.226(6.06), 2.244(10.41), 2.261(6.12), 2.329(1.14), 2.367(0.63), 2.671(0.52), 2.711(0.48), 4.036(6.76), 4.185(0.78), 5.257(1.74), 5.380(1.83), 7.590(4.72), 7.610(5.76), 7.793(9.88), 7.822(5.85), 7.935(14.31), 8.209(16.00), 8.446(12.78), 8.770(11.49), 12.122(0.66).
（実施例38）
4-({(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブタン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体85A,87.0mg、100μmol)を、DCM(8.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製し、32.3mg (100%純度、40%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.16 min; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.320(0.89), 1.651(1.39), 1.756(1.73), 1.966(0.89), 2.085(0.46), 2.384(1.39), 2.422(2.03), 2.449(4.39), 2.517(2.36), 2.611(0.93), 2.652(0.84), 3.266(2.32), 3.820(16.00), 4.791(0.68), 4.950(0.89), 7.611(0.93), 7.626(1.10), 7.831(1.60), 7.859(1.14), 8.557(1.90), 8.826(1.90), 12.182(0.84).
（実施例39）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体86A、280mg、323μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製し、88.2mg(100%純度、34%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 min; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.892(12.63), 0.925(0.51), 0.982(0.62), 1.379(0.40), 1.483(0.45), 1.668(0.40), 1.759(1.55), 2.521(0.46), 3.823(16.00), 3.915(5.04), 6.687(5.15), 7.604(1.07), 7.619(1.19), 7.843(3.36), 7.854(1.45), 8.561(2.50), 8.830(2.39).
（実施例40）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
Figure 2021528477
1-tert-ブチル4-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体87A、55.3mg、64.7μmol)を、DCM(5mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、表題化合物10.9mg(純度100%、収率21%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 min; MS(ESIpos): m/z = 799[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.51), 0.843(0.46), 0.855(0.88), 0.866(0.41), 1.129(14.61), 1.167(0.78), 1.237(3.81), 1.490(0.53), 1.671(0.42), 1.769(1.56), 3.824(16.00), 4.158(2.44), 4.216(0.82), 5.254(0.41), 5.416(0.41), 7.623(1.28), 7.637(1.49), 7.840(2.01), 7.854(1.28), 7.868(1.12), 8.572(2.76), 8.845(2.61).
（実施例41）
3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure 2021528477
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸(中間体89A、415mg、454μmol)を、アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(200mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(22.0mg)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で6時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、299mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 min; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.017(4.00), 1.063(16.00), 1.235(0.82), 1.513(0.87), 1.640(0.77), 1.756(3.11), 3.363(1.74), 4.037(1.81), 5.277(0.68), 5.400(0.59), 7.588(1.42), 7.608(1.78), 7.762(0.76), 7.801(4.81), 7.822(2.28), 7.935(4.90), 8.213(5.67), 8.446(4.01), 8.755(4.30).
（実施例42）
(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐2-エンジオエート(中間体90A、57.6mg、66.6μmol)を、DCM(6mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製し、27.1mg(100%純度、50%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.21 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.494(0.43), 1.643(1.35), 1.694(1.37), 1.756(1.86), 2.033(0.85), 2.070(0.66), 2.572(0.40), 3.820(16.00), 4.884(0.65), 5.065(0.80), 6.612(0.70), 6.638(1.67), 6.674(1.68), 6.699(0.77), 7.606(0.90), 7.619(1.06), 7.835(1.83), 7.856(1.23), 8.554(2.09), 8.825(1.88).
（実施例43）
3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパン酸
Figure 2021528477
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパノエート(中間体91A、250mg、331μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン:酢酸エチル2:1→酢酸エチル:メタノール4:1)により精製した。表題化合物42.9mg(100%純度、19%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.85 min; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.494(1.33), 1.650(1.10), 1.759(4.94), 2.085(16.00), 2.344(0.66), 2.355(0.41), 2.384(0.45), 2.423(0.73), 2.613(0.57), 2.652(1.15), 3.421(6.26), 3.598(0.49), 3.608(0.83), 3.619(0.50), 3.697(0.41), 3.807(2.81), 4.191(2.93), 4.348(0.56), 5.259(0.89), 5.393(0.98), 7.618(2.64), 7.631(3.04), 7.787(0.65), 7.820(4.69), 7.850(3.42), 7.864(3.28), 8.557(6.79), 8.830(7.19), 12.411(0.42).
（実施例44）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オイック酸
Figure 2021528477
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート(中間体92A、108mg、131μmol)を、DCM(11mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌し。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、80.0mg(純度100%、収率79%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.24 min; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.029(10.00), 1.076(1.10), 1.760(1.36), 2.515(0.65), 2.518(0.72), 2.521(0.57), 2.572(0.51), 3.391(0.96), 3.548(1.76), 3.819(16.00), 4.119(0.85), 7.615(0.76), 7.628(0.87), 7.826(1.26), 7.847(0.95), 7.861
物理化学的および生物学的実施例：プロドラッグ安定性および親化合物の放出の評価
pH 7.4のPBS緩衝液の調製：90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水溶性水酸化ナトリウムを水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH 7.4に調整した。
クエン酸緩衝液pH 3.0：8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(製品番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
物理化学的および生物学的実施例
プロドラッグ安定性および親化合物の放出の評価
pH 7.4のPBS緩衝液の調製：90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水酸化ナトリウム水溶液を水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH7.4に調整した。
クエン酸緩衝液pH 3.0：8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(製品番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
（生物学的実施例B1）
pH 6.5の緩衝液中の溶解度の測定
2〜4mgの試験化合物をDMSOに溶解して、50g/Lの濃度に達する(溶液A)。この溶液10μlに、960μlのPBS緩衝液(pH 6.5)を添加し(最終濃度: 515μg/l)、混合物を96ウェルプレート中で、室温で24時間振盪する。アリコートは42000rpm、30 分で遠心分離される。上清をアセトニトリル/水(8:2)1:10および1:1000でそれぞれ希釈する。この希釈試料をLC-MSMSで分析する。結果を以下のテーブル0に示す。
較正：10μlの溶液Aを823μlのDMSO(最終濃度：600μg/ml)で希釈し、これをアセトニトリル/水(8:2)で100倍にさらに希釈する(溶液Bを提供する)。
検量線は1.2〜12〜60〜600ng/mlの標的濃度でアセトニトリル/水8:2でさらに希釈し、MS測定のためにこれらの4つの溶液を注入することによって、溶液Bから得られる。
MS法最適化：溶液Bは、MS法最適化のために利用される。
PBS-Puffer：塩化ナトリウム6.18g、リン酸水素ナトリウム3.96gは1Lのアクアディストに溶解され、pHは1Nの水酸化ナトリウムで6.5に調整される。
LCおよびMS条件：
LC-MSMS最適化：以下の構成を最適化に使用した
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500、Agilent 1260 Infinity (G1312B)、デガッサー(G4225A)、カラムオーブン(G1316CおよびG1316A)、CTC Analytics PALインジェクションシステムHTS-xt
溶離液A：0.5mlギ酸(50%濃度)/L 水、溶離液B：0.5mlギ酸(50%濃度)/Lアセトニトリル
時間[min] 流量[μl/min] %B
0.00 200 70
0.08 200 70
0.09 25 70
0.60 25 70
0.65 200 70
1.10 200 70
オートサンプラー：オートインジェクト実行設定なし、カラム：ステンレス製キャピラリ、オーブン温度: 22°C、流量：流量勾配、注入容量：2 μL。
Waters Quattro Micro MS, Agilent 1100(G1312A)、デガッサー(G1322A)、カラムオーブン(G1316A), CTC Analytics PALインジェクションシステムHTS、上記のような溶離液
時間[min] 流量[μl/min] %B
0.00 250 70
1.50 250 70
オートインジェクト実行設定付きオートサンプラー；カラム：ステンレス鋼毛管、オーブン温度：22°C、流量：流量勾配、注入容量：5 μL。
MS方法：最適化のためのフローインジェクション分析(FIA)(「MS−OPTI」)；イオン化モードABSciex−MS: ESI−pos/neg、Waters−MS: ESI−pos
MSMS定量のためのHPLC法：
定量には以下の条件を用いた:
上記の溶離液A、B
ABSciex-MS
時間[min] % A %B
0 90 10
0.5 5 95
0.84 5 95
0.85 90 10
1.22 90 10
自動注入実行設定なしオートサンプラー、カラム：Waters OASIS HLB、2.1×20mm、25μ、カラム温度：30℃、流量:2.5mL/分、注入容量：2μl、スプリッター(MS前)1：20。
Waters-MS
上記のような勾配
オートサンプラー：オートインジェクト実行設定付き、カラム：ステンレススチール毛管、カラム：Waters OASIS HLB、2,1×20mm、25μ、カラム温度: 30℃、流量:2,5mL/分、注入容量:5μL、スプリッター(MS前)1:20、MS方法：複数の反応モニタリング(MRM)。
Figure 2021528477
（生物学的実施例B）
pH 7.4の緩衝液中のプロドラッグの安定性の測定
測定値0.15mgの試験化合物を0.1mLのジメチルスルホキシドおよび0.4mLのアセトニトリルに溶解した。完全な溶解のために、試料溶液を含むHPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。次に、pH 7.4のPBS緩衝液1.0mLを添加し、試料をボルテックスした。試料溶液をHPLC(方法8)によって分析し、37℃で24時間にわたる特定の時間での試験化合物の量を決定した。総面積の割合として与えられるピーク面積を定量に用いる。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
Figure 2021528477
（生物学的実施例B3）
ラット血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。この溶液20μlを37℃の温度でボルテックスしながらラット(Li-ヘパリンプラズマ、Hannover-Janvierラット、RjHanオス)1mLに加えた。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 8:2)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデータは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
親化合物Aは、2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)を意味する。
Figure 2021528477
親化合物Bは、2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を意味する。
Figure 2021528477
Figure 2021528477
（生物学的実施例B4）
イヌ血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。20μlのこの溶液を、37℃の温度でボルテックスしながら、1mLのイヌ血漿(Beagle)に添加した。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 80:20)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデータは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
Figure 2021528477
（生物学的実施例B5）
薬物動態の評価(in vivo)
試験物質のインビボでの薬物動態を評価するために、これらの試験物質を適切な製剤ビヒクル(エタノール、ジメチルスルホキシド、PEG400、グリセロールホルマールなど)またはそれらの混合物に溶解する。次に被験物質をラットまたはイヌに静脈内、経口または皮下投与する。静脈内適用は、ボーラスとして行われる。投与量は通常0.1〜5mg/kgの範囲であるが、皮下および経口投与の投与量は30mg/kgの投与量までこの範囲を超えることができる。血液サンプルを、ヘパリン酸リチウムまたはEDTAカリウムなどの適切な抗凝固剤を含有するバイアル中に、カテーテル、放血または静脈穿刺を介して回収する。プラズマは、遠心分離によって血液から生成される。血液検体は、適切な時間隔、通常、投与後144時間まで採血される。必要であれば、後の時点から試料を採取することもできる。可能であれば、初期吸収相、最大血漿濃度(Cmax)、および特定の時間隔(AUC(0〜t))内の暴露が記載されるように、時点を選択する。さらに、臓器、組織および尿試料を回収することもできる。試料中の試験物質の定量測定は、それぞれのマトリックス中の検量線を用いて行われる。試料のタンパク質含有物を、アセトニトリルまたはメタノールを用いて沈殿させる。その後、逆相クロマトグラフィーカラムと組み合わせたHPLCを用いて試料を分離する。HPLCシステムは、エレクトロスプレーインターフェースを介して三重四重極質量分析計に連結される。その後、バリデーションされた薬物動態評価プログラムを用いて血漿中濃度/時間プロファイルの評価を行う。
テーブル4〜6においてAUC(0〜t)として示される特定の時間隔内での親化合物Aの曝露を使用して、プロドラッグの薬物への変換およびプロドラッグの吸収を、それぞれ、親インビボと比較して評価した。親化合物Aおよびプロドラッグの静脈内投与後の曝露の比較は、親に変換されたプロドラッグの量を示した。親およびプロドラッグの皮下または経口投与後の露光の比較はさらに、親と比較してプロドラッグの吸収特性の変化を示した。相対的バイオアベイラビリティ(Frel)を用いて、100%に標準化された化合物Aの直接投与後の親の暴露と比較して、プロドラッグ投与後の親の暴露を記述した。
Figure 2021528477
Figure 2021528477
Figure 2021528477
（生物学的実施例B6）
ラットへのプロドラッグ投与後の抗寄生虫活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(投与量体積を0.03mL/kg体重に調節した)。各群5匹のラットに腹腔内または皮下注射した。
試験の1日前、第8、15、22、29、36日目に、30匹のCtenocephalides fleas（ネコノミ）の成虫、試験の2日前、7、14、21、28、35、および30日目に、30匹のDermacentor variabilis（アメリカイヌカクマダニ）の幼虫をラットに寄生させた。
試験の2、9、16、23、30、37日目に寄生虫数を測定した。
有効性のパーセンテージは、プラセボ投与対照群の寄生虫数と比較して、各試験群の生きている付着ダニ数および生きているノミ数として算術平均寄生虫数として算出した。連続した2回の計数機会において75%未満の有効性を示す群の寄生は、それぞれの寄生虫について終了する。
両方のSCプロドラッグ処理(実施例1および実施例4)は、ラットに対するノミおよびダニの有効性において、皮下注射された親薬物よりも優れている。
Figure 2021528477
（生物学的実施例B7）
イヌにプロドラッグを投与した後の抗寄生虫活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(投与量体積を0.1ml/kg体重に調節した)。イヌにそれぞれ皮下注射した(詳細はテーブル8参照)。
ノミの計数の試験1日前、RS、IR、DVダニの計数の2日前、AAダニの計数の3日前に、表に従ってイヌに外部寄生虫を寄生させた。この目的のために、イヌを、格子窓を有する個々にラベル付けされたボックスに入れた。ダニを犬の背中に放し、乱すことなく毛中に分散させ、移動させた。犬は、蓋が閉じられ、部屋の光を消した状態で、約120分間ボックスの中にとどまった。ノミの寄生のために、ノミ容器を動物のケージに開け、ノミを犬の肩の間の背中に適用した。
寄生虫カウントをテーブル8に示すように行った。寄生48(±4)時間後に、I. ricinus、R. sanguineusおよびD. variabilisの除去を含むダニ数の計測を行った。A. americanumの除去を含むダニ数の計測を寄生後72(±4)時間後に実施した。寄生24(±4)時間後にノミ数を測定した。
各寄生虫評価日に、有効性パーセントは、プラセボ非処置対照群の寄生虫数と比較して、付着して
いる生命として、それぞれの試験群の生きているフリーのダニ数、および生きているノミ数としての算術平均寄生虫数として計算された。
これらの寄生の結果に基づいて、最も感受性の低い種としてのD. variabilisに対するプロドラッグ「1」の5ヶ月の有効性に到達することができた。
Figure 2021528477

Claims (16)

  1. 式(I)の化合物
    Figure 2021528477
     式中、
    QはOであるか不在である;
    L1は直鎖状C2 -C4アルカンジイルであって、ハロゲン、C1 -C4アルキル及びC3 -C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのC1-C4 -アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく;又はn及びmが独立して0、1又は2であり、XがC1-C4アルキルで置換されていてもよい、C3-C7 -シクロアルカンジイルであるか;又はL1が存在しない部分(CH2)n-X-(CH2)mである;
    ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない;
    L2はC=Oまたは不在、
    L3は直線状C1 -C4アルカンジヤルであり、これは、C1 -C4のアルカン、C3 -C6のシクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換され、2つのC1-C4 -アルカネール置換はそれらが結合されている元の原子と共にリングを形成してもよい。またはnおよびmが独立して0、1または2でまたはC3 -C7 -シクロアルカンジヤルであり、C1 -C4-alkおよびhalogenから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換されるC1 -C4のアルカネージヤル、C3 -C5のシクロアルカネージヤルおよびハロジェンから独立して選択された最大2つのグループで任意に置換されるグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2でグループmである;
    YはT1から選択される
    Figure 2021528477
    式中、
    R1, R2とR3 それぞれは、個別に、H/H/O/シアノ/ニトロ/直線状または分岐状のC1 -C6-alkyl、C3 -C6-Cycloxy、C1 -C6-alkoxy、直線状または分岐状のハロジェン置換C1 -C6-alkyl、ハロジェン置換C1 -C6-alkoxy、ハロジェン置換C3 -C6-cycloalkyl、C1-C6-alkylsulphanyl、C1 -C6-alkylsulphinyl、C1 -C6-alkylsulphonyl、N-C1 -C6-alkylamino、N, N-di-C1 -C6-alkylamino、N-C1 -C3-alkoxy-C1-C4-alkylaminoおよび1-pyrrolidinylから選択される
    またはT2
    Figure 2021528477
     T2式中、
    Z1とZ2 それぞれ個別に、H/H/O/C/NC1 -C6から選択される-a-a-kill、C3 -C6-alkyl、C1 -C6-talkyl、C1 -C6-alkyl-carnonyl、halogen-substituted C1 -C6-alkyl、halogen-substituted C1-C6 -alkoxy、halogen substituted C3 -C6 -cycloalkyl、C1 -C6-alkylsulphinyl、C1 -C6 -alkylsulphinyl、N-C1 -C6 -alkylamino、N, N-di-C1 -C6-alkylamino、N-C1-C3 -alkoxy-C1 -C4 -alkylaminoおよび1-pyrrolidinyl;
    Z3は水素または直鎖状C 1 -C 6 -アルキル、C 3 -C 6 -シクロアルキル、C 2 -C 6 -アルケニル、C 2 -C 6 -アルキニル、アリールまたはヘタリルを表し、これらは互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C 1 -C 3 -アルキル、C 1 -C 3 -アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい
    及びその塩
  2. 請求項1に記載の化合物
    式中、
    QはOである;
    L2はC=Oである;
    L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1 -C4アルキル、C3 -C5シクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで任意に置換される
    nおよびmは、独立して、0、1または2である
    L1は請求項1に定める意味を有する;
    及びその塩。
  3. 請求項1または2に記載の化合物、
    式中、
    QはOである;
    L2はC=Oである;
    L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)m で、nとmは0 である
    L1は請求項1に定める意味を有する;
    及びその塩。
  4. 請求項1に記載の化合物
    式中、
    QはOである
    L2はC=Oである
    L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
    L1は請求項1に定める意味を有する;
    及びその塩。
  5. 請求項1に記載の化合物
    式中、
    QはOである;
    L2は欠如している;
    L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
    L1は請求項1に定める意味を有する;
    及びその塩。
  6. 請求項1に記載の化合物
    式中、
    L1, L2とQは欠席している
    L3は請求項1に定める意味を有する;
    及びその塩。
  7. 前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物、
    ここで、以下の条件の1つ以上が適用される
    QはOである;
    および/または
    L1は1つ以上のC1 -C4アルキル基で置換されていてもよい直鎖状C2 -C4アルカンジイルであり、ここで2つのC1 -C4 -アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し得る
    および/または
    L2はC=Oである
    および/または
    L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、任意選択で、C1 -C4のアルキル、C3 -C5のシクロアルキル、およびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで置換される。ここで、nおよびmは独立して0、1または2であり、好ましくはnおよびmは0である;
    及びその塩。
  8. 前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物、
    式中、
    YはT1から選択される
    Figure 2021528477
    式中、
    R1, R2とR3それぞれが、ハロジェン、ハロジェン、直線状または分岐状のC1 -C3-alkyl、C3 -C6 -cycloalkyl、C1 -C3-alkoxy、直線状または分岐状のハロジェン置換C1 -C3-alkyl、ハロジェン置換C1 -C3-alkoxy、ハロジェン置換C3 -C6-Cycloark、および1-pyrrolidinylから独立に選択され、好ましくはハロジェン、直線状または分岐状のハロジェン置換C1-C3-alkyl、およびハロジェン置換C1-C3-alkoxyから独立してR1, R2およびR3 が選択される;
    またはT2
    Figure 2021528477
    式中、
    Z1は直線状または分岐状のC1 -C3-alk、C3 -C6-cycloalky、C1 -C3 -alkoxyを表し、これらは互いに独立に、1〜5個のハロジェン置換で置換されてもよい、hydroxy、halogen、nitro、C1-C3-alky、およびC1-C3 -alkoxyから選択される1〜5個の置換で置換されてもよく、好ましくはZ1が1〜5個のハロジェン置換で互いに独立に置換されてもよい、直線状または分岐状のC1-C3-alkまたはC3-C6-cycl;
    Z2はC1 -C6 -alkyl、アノ、または直線状または分岐状の-alkylcarbonyl、アルキルスルファニール、C1 -C6 -alkylsulphinyl、C1 -C6 -alkylsulphinylを表す。これらは互いに独立に、水酸基、halogen、cyano、ニトロ基、C1 -C3-alky、およびC1 -C3 -alkoxyから選択された1〜5の置換基で置換されてもよい
    Z2は好ましくは1〜5のハロゲン置換基、好ましくは1〜3のハロゲン置換基で置換され得る直線状または分岐状のC1 -C3 -アルキルを表し、より好ましくは、トリフルオロメチルまたはZ2がニトロ、メチルフォニル、メチルフィニル、メチルスルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す
    Z3は直線状または分岐状のC 1 -C 6 -alkyl、C 3 -C 6 -cycloalkyl、C 2 -C 6 -alkenyl、C 2 -C 6 -alkynyl、アリールまたはhetarylを表す。これらは、互いに独立して、1〜5個の置換基で、hydroxy、halogen、cyano、nitro、C 1 -C 3-alky、およびC 1 -C 3 -alkoxyから選択される
    Z3は、好ましくは1〜5の置換基で置換され水素、hydroxy、halogen、C1 -C3-Alk、およびC1 -C3-alkoxyから選択される、Hoxyまたは線状または分岐C1-C6-Alkを表す:
    及びその塩。
  9. 前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物、
    式中、
    YはT1から選択される
    Figure 2021528477
     式中、
    R1はハロゲンであり、好ましくはフッ素、臭素または塩素であり、より好ましくは塩素である;
    R2は、1〜7のハロジェンで置換された直線状または分岐状のC1 -C3-arkであり、1〜7のフッ素で置換された直線状または分岐状のC1 -C3-alkであり、より好ましくはCF3, C2 F5またはC3 F7である
    R3は、C1 -C3 -alkoxyが1〜3のハロジェンで置換され、好ましくはC1 -C3-alkoxyが1〜3のフッ素で置換され、より好ましくはOCF3, OC2 F5またはOC3 F7である;
    またはT2
    Figure 2021528477
     式中、
    Z1は1〜5個のハロゲン置換基、好ましくはトリフルオロメチル、1-クロロシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピルまたはペンタフルオロエチルで置換された直鎖状または分枝状のC1 -C3 -アルキルまたはC3 -C6 -シクロアルキルを表し、より好ましくはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである;
    Z2は、1〜3個のハロゲン置換基で置換された直鎖状又は分枝状のC1 -C3-アルキル、又は
    Z2はニトロ基、メチルファニル、メチルフィニル、メチルスルフィニル、メチルホニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。好ましくはZ2が1〜3フッ素で置換された線状または分岐C1 -C3 -アルキルを表し、より好ましくはトリフルオロメチルを表す
    Z3は水素又は直鎖状又は分枝鎖状のC1 -C6 -アルキル、好ましくは直鎖状又は分枝鎖状のC1 -C6 -アルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル又はn-プロピルを表す;
    及びその塩。
  10. T1が、以下の群T1-1、T1-2またはT1-3のうちの1つによって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物:
    Figure 2021528477
  11. 薬剤として使用するための、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  12. 補助剤、賦形剤、溶媒および/または少なくとも1つの追加の医薬活性剤から選択される少なくとも1つのさらなる成分を任意に含む、先行する請求項のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
  13. 皮下または経口適用のための、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 動物上の寄生虫を防除するための、好ましくは昆虫およびクモを防除するための、好ましくはケリセラタ(Chelicerata)(例えば、好ましくはダニ、フリース、ダニおよびダニ)の群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物または医薬組成物の使用、好ましくはネコおよびイヌのようなコンパニオンアニマル上での使用。
  15. 化合物(A)を反応させる工程を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物の製造方法
    Figure 2021528477
     グループ(B)と
    Figure 2021528477
     式中、
    Y, Q, L1, L2およびL3は前述のクレームのいずれか1つに定義されているとおりの意味を有し、PG1は式(I)に従ったコンパウンドを形成するための保護グループまたはプロテクト(保護基)を表し、ここで、PG1がHでない場合には保護解除が行われて、コンパウンド(I)が形成される;ここで、本方法は基(B)を以下のように調製する予備工程をさらに含んでいてもよい。
    I)化合物(IIIa)を化合物(IIIa)と反応させて化合物(Va)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Va)はPG2
    Figure 2021528477
     ここで、L1およびL3は前述のクレームのいずれか1つに定義されているような意味合いを有し、PG1は保護群またはプロテクトグループを表すと、あるいはと、を選択的に切断することによって得られる。
    ii)化合物(VI)を化合物(IIIb)と反応させて化合物(Vb)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Vb)はPG2を選択的に切断することによって得られる
    Figure 2021528477
     ここで、L1, L2およびL3は先のクレームのいずれか1つに定義されているような意味合いを有し、PG1は保護群またはプロテクトグループを表す。
  16. 式(B)による中間体化合物
    Figure 2021528477
     式中、
    QはOである;
    L2はC=Oである;
    L1とL3は前述のクレームのいずれかに定義される意味を有する
    PG1はtert-ブチル基を表す
    あるいは
    式(C)に従って、
    Figure 2021528477
     ここで、Y、Q、L1, L2およびL3は先のクレームのいずれか1つに定義されているとおりの意味を有し、PG1はtert-ブチル基を表す。
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