TW202005532A - 控制節肢動物的新穎化合物 - Google Patents

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TW202005532A TW108123357A TW108123357A TW202005532A TW 202005532 A TW202005532 A TW 202005532A TW 108123357 A TW108123357 A TW 108123357A TW 108123357 A TW108123357 A TW 108123357A TW 202005532 A TW202005532 A TW 202005532A
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克絲汀 伯根
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弗蘭齊斯卡 巴賽爾
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Abstract

本發明係關於新穎的經鹵素取代之化合物，其製備方法以及其用於防治動物害蟲之用途，特別是節肢動物且特別是昆蟲和蜘蛛類。

Description

控制節肢動物的新穎化合物
本發明係關於新穎的經鹵素取代之化合物，其製備的方法以及其用於防治動物害蟲之用途，特別是節肢動物且特別是昆蟲和蜘蛛類。
體外寄生蟲殺蟲劑
具有殺昆蟲和殺體外寄生蟲活性的鹵化甲醯胺類係描述於EP 1911751、WO 2012/069366、WO 2012/080376、WO 2012/107434、WO 2012/175474、WO2014/122083和WO2015/067647中。用於處理動物害蟲之鹵化甲醯胺類的組合物已描述於WO 2016/174052中。
除了前面提及的種類外，本項技術中已有其他為大家所熟知的具有殺體外寄生蟲活性的化合物。此等多種不同分子作用模式之分子間的共通點，為任何一種所展現的廣效殺節肢動物作用都不超過3個月的時間。長期的廣效殺節肢動物活性之商業用途僅見於用於項圈中的持續釋放方式(例如Scalibor®中的第滅寧(deltamethrin)或Seresto®中的福滅寧(flumethrin)/益達胺(imidacloprid))。目前市面上並未銷售便利的一次性且能廣泛地防治節肢動物的非經腸應用，或見其具有實際效用。該項失敗的理由經查為半衰期短、溶解度低、生物可利用性低、安定性不足、節肢動物型寄生蟲效譜不完整、局部和全身性副作用。這些參數大多須經改良以成功地滿足長效性之全身處理體外寄生蟲的需求。
前藥
在藥物的功效受限於其物化性質的情況下，可使用前藥概念。前藥係定義為對應母體藥(parent drug)之生物可逆性衍生物。此項係指前藥帶有一個可裂解基團，所謂的前基團(pro-moiety)。此基團係幫助給藥、吸收至體內及 分布於受治療的動物或人類。一旦前藥被吸收後，此前基團在病患體內藉由生物或化學轉化裂解，釋放出母體藥。前藥概念之一般性概述可參見，例如J.Rautio,H.Kumpulainen,T.Heimbach,R.Oliyai,D.Oh,T.Järvinen,J.Savolainen,Nature Reviews Drug Discovery 2008,255-270之綜述論文(review article)。在許多情況下，藥物的投予受限於其拙劣的水溶性，其可能影響口服或甚至於非經腸的給藥。前藥用於藥物的口服和靜脈施用已有描述，但供皮下使用的前藥係鮮為人知(參見V.J.Stella,K.W.Nti-Addae,Advanced Drug Delivery Reviews 2007,59,677-694)。許多的前藥係使用原型藥的連附基團以連接前基團，其係經由一連接子基團以及視需要間隔子基團與所述前基團相連接。連附之處通常為母體藥上能容許生物可逆性化學修飾的功能基團，例如羥基基團、羧基基團、胺基基團、醯胺或其他。近來連附至醯胺的胺甲酸酯連接子其實例可參見C.Liu,J.Lin,G.Everlof,C.Gesenberg,H.Zhang,P.H.Marathe,M.Malley,M.A.Gallella,M.McKinnon,.J.H.Dodd,J.C.Barrish,G.L.Schieven,K.Leftheris,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2013,23,3028-3033。
除了胺甲酸酯之外，在前藥的文獻中碳酸酯亦偶爾被描述作為連接子，例如用於吡啶基團之修飾(參見E.Binderup,F.Björkling,P.V.Hjranaa,S.Latini,B.Balther,M.Carlsen,L.Binderup,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005,15,2491-2494)。
因此，本發明之目的係為提供具有高效殺昆蟲和殺體外寄生蟲之全身活性和提升溶解度的新穎化合物。本發明之另一目的為提供具有高效殺體外寄生蟲，特別是殺昆蟲及/或殺蟎之全身活性，及相較於已知化合物具提高的生物可利用性之新穎化合物。本發明另一目的為提供具有高效殺體外寄生蟲，特別是殺昆蟲及/或殺蟎之全身活性，在供醫藥施用的製劑中具有充分的安定性之新穎化合物。本發明另一目的為提供新穎化合物，其係具有殺昆蟲和殺體外寄生蟲之全身活性，在供醫藥施用的製劑中具有最佳平衡的安定性以及系統性 釋放性質，以在體內全身性狀況下釋放此新穎化合物之活性成份。在本發明另一目的中，所述新穎化合物的活性成份其全身性釋放應發生在一適合的時間點或一段適合的期間，以在治療中達成提升的全身性活性。本發明另一目的為提供新穎化合物，其具有高效殺昆蟲和殺體外寄生蟲的全身性活性，以及提高在皮下施用的製劑中的溶解度。此新穎的化合物在給藥後亦不應具有毒性或不會釋放毒性基團。
本發明的發明人們目前意外地發現，以本發明之新穎化合物可避免所述先前技術的缺點並可解決上述的目的。
因此，所述新穎化合物進一步展現並因此可特別適用於動物保健領域。
本發明可特別以下列實施例來描述：
[1]在第一方面，本發明係關於式(I)化合物，
Figure 108123357-A0202-12-0003-236
 其中Q 為O或不存在；L1 為直鏈C2-C4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由鹵素、C1-C4烷基和C3-C6環烷基選出的基團取代，其中二個C1-C4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；或
為(CH2)n-X-(CH2)m基團，其中
n和m獨立地為0、1或2，及
X為C3-C7-環烷二基，其視需要係經C1-C4烷基取代；或
L1不存在；
其限制條件為在L1不存在的情況下，Q亦不存在；L2 為C=O或不存在，L3 為直鏈C1-C4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C1-C4烷基、C3-C6環烷基和鹵素選出的基團取代，其中二個C1-C4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；或
為(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基團，其視需要係經至多為2個獨立地由C1-C4烷基、C3-C5環烷基和鹵素選出的基團取代，其中
n和m獨立地為0、1或2；或
為C3-C7-環烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C1-C4-烷基和鹵素選出的基團取代；Y 係選自T1基團，
Figure 108123357-A0202-12-0004-226
 其中R1、R2和R3 各自獨立地係選自氫、鹵素、氰基、硝基、直鏈或支鏈C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、直鏈或支鏈經鹵素-取代的C1-C6-烷基、經鹵素-取代的C1-C6-烷氧基、經鹵素-取代的C3-C6-環烷基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、N-C1-C6-烷基胺基、N,N-二-C1-C6-烷基胺基、N-C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基胺基和1-吡咯啶基，
或為T2基團，
Figure 108123357-A0202-12-0004-7
 其中Z1和Z2各自獨立地係選自氫、鹵素、氰基、硝基、直鏈或支鏈C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、經鹵素-取代的直鏈或支鏈C1-C6-烷基、經鹵素-取代的C1-C6-烷氧基、經鹵素-取代的C3-C6-環烷基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、N-C1-C6-烷基胺基、N,N-二-C1-C6-烷基胺基、N-C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基胺基和1-吡咯啶基；及Z3 係代表氫或直鏈C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基或雜芳基，其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基羰基、烷氧基羰基、烷基胺甲醯基、環烷基胺甲醯基和苯基選出的取代基取代；以及其鹽類。
[2]在另一方面，本發明係關於如[1]中所定義之式(I)化合物其中Q 為O；L2 為C=O；L3 為(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基團，其視需要係經至多為2個獨立地由C1-C4烷基、C3-C5環烷基和鹵素選出的基團取代，其中
n和m獨立地為0、1或2；及L1 具有如[1]中所定義之意義；以及其鹽類。
[3]在另一方面，本發明係關於如[1]或[2]中所定義之式(I)化合物，其中Q 為O；L2 為C=O；L3 為(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m，其中n和m為0；及 L1 具有如[1]中所定義之意義；以及其鹽類。
[4]在另一方面，本發明係關於如[1]中所定義之式(I)化合物，其中Q 為O L2 為C=O L3 為直鏈C1-C4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C1-C4烷基、C3-C6環烷基和鹵素選出的基團取代，其中二個C1-C4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；及L1 具有如[1]中所定義之意義；以及其鹽類。
[5]在另一方面，本發明係關於如[1]中所定義之式(I)化合物，其中Q 為O；L2 不存在；L3 為直鏈C1-C4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C1-C4烷基、C3-C6環烷基和鹵素選出的基團取代，其中二個C1-C4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；及L1 具有如[1]中所定義之意義；以及其鹽類。
[6]在另一方面，本發明係關於如[1]中所定義之式(I)化合物，其中L1、L2和Q不存在；及L3 具有如[1]中所定義之意義；以及其鹽類。
[7]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[6]方面任一方面中所定義之式(I)化合物， 其中Q 為O或不存在；L1 為直鏈C2-C4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C1-C4烷基和C3-C6環烷基選出的基團取代，其中二個C1-C4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；或
為(CH2)n-X-(CH2)m基團，其中
n和m為0，及
X為C5-或C6-環烷二基，其視需要係經C1-C4烷基取代；或
L1不存在；
其限制條件為在L1不存在的情況下，Q亦不存在；L2 為C=O或不存在，L3 為直鏈C1-C4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C1-C4烷基、C3-C6環烷基和鹵素選出的基團取代，其中二個C1-C4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；或
為(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基團，其視需要係經至多為2個獨立地由C1-C4烷基、C3-C5環烷基和鹵素選出的基團取代，其中
n和m為0；或
為C3-C7-環烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C1-C4-烷基和鹵素選出的基團取代；以及其鹽類。
[8]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[7]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Q 為O或不存在；L1 係選自1,2-乙二基、1,3-丙二基、二甲基-丙二基、環戊二基、環己二基；或L1 不存在；
其限制條件為在L1不存在的情況下，Q亦不存在； L2 為C=O或不存在，L3 具有如[1]中所定義之意義；以及其鹽類。
[9]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[8]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Q 為O或不存在；L2 為C=O或不存在；L3 係選自伸甲基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、二甲基-乙二基、乙烯-1,2-二基和環己二基
或
Figure 108123357-A0202-12-0008-8
基團，其中n和m獨立地為0、1、2；L1 具有如[1]中所定義之意義；以及其鹽類。
[10]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[9]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Q 為O；以及其鹽類。
[11]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[10]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中L1 為直鏈C2-C4烷二基，其視需要係經一或多個C1-C4烷基基團取代，其中二個C1-C4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；以及其鹽類。
[12]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[11]方面任一方面中所定義之式(I)化合物， 其中L2 為C=O；以及其鹽類。
[13]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[12]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中L3 為(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基團，其視需要係經至多為2個獨立地由C1-C4烷基、C3-C5環烷基和鹵素選出的基團取代，其中
n和m獨立地為0、1或2，較佳地n和m為0；以及其鹽類。
[14]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[13]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Y 係選自T1基團
Figure 108123357-A0202-12-0009-9
 其中R1、R2和R3 各自獨立地係選自氫、鹵素、直鏈或支鏈C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、直鏈或支鏈經鹵素取代的C1-C3-烷基、經鹵素取代的C1-C3-烷氧基、經鹵素取代的C3-C6-環烷基和1-吡咯啶基，或T2基團，
Figure 108123357-A0202-12-0009-237
 其中 Z1 係代表直鏈或支鏈C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基，其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基選出的取代基取代，Z2 係代表鹵素、氰基、硝基、胺基，或直鏈或支鏈C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氫硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基選出的取代基取代；及Z3 係代表氫或直鏈或支鏈C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基或雜芳基，其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基選出的取代基取代；以及其鹽類。
[15]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[14]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Y 係選自T1基團，
Figure 108123357-A0202-12-0010-11
 其中R1、R2和R3 各自獨立地係選自鹵素、直鏈或支鏈經鹵素取代的C1-C3-烷基和經鹵素取代的C1-C3-烷氧基；或T2基團，
Figure 108123357-A0202-12-0010-12
 其中 Z1 係代表直鏈或支鏈C1-C3-烷基或C3-C6-環烷基，其彼此相互獨立地可經1至5個鹵素取代基取代，Z2 係代表直鏈或支鏈C1-C3-烷基，其可經1至5個鹵素取代基，較佳地係經1至3個鹵素取代基，更佳地為三氟甲基取代，或Z2 係代表硝基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、氟、氯、溴、碘；及Z3 係代表氫或直鏈或支鏈C1-C6-烷基，可經1至5個由羥基、鹵素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基選出的取代基取代；以及其鹽類。
[16]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[15]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Y 係選自T1基團，
Figure 108123357-A0202-12-0011-13
 其中R1 為鹵素；R2 為經1至7個鹵素取代的直鏈或支鏈C1-C3-烷基，及R3 為經1至3個鹵素取代的C1-C3-烷氧基；或T2基團，
Figure 108123357-A0202-12-0011-14
 其中Z1 係代表經1至5個鹵素取代基取代的直鏈或支鏈C1-C3-烷基或C3-C6-環烷基， Z2 係代表經1至3個鹵素取代基取代的直鏈或支鏈C1-C3-烷基，或Z2 係代表硝基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、氟、氯、溴、碘；及Z3 係代表氫或直鏈或支鏈C1-C6-烷基；以及其鹽類。
[17]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[16]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Y 係選自T1基團，
Figure 108123357-A0202-12-0012-15
 其中R1 為氟、溴或氯，較佳地為氯；R2 為經1至7個氟取代的直鏈或支鏈C1-C3-烷基，及R3 為經1至3個氟取代的C1-C3-烷氧基；或T2基團，
Figure 108123357-A0202-12-0012-16
 其中Z1 係代表三氟甲基、1-氯環丙基、1-氟環丙基或五氟乙基；Z2 係代表經1至3個氟取代的直鏈或支鏈C1-C3-烷基；及Z3 係代表直鏈或支鏈C1-C6-烷基；以及其鹽類。
[18]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[17]方面任一方面中所定義之式(I)化合物， 其中Y 係選自T1基團，
Figure 108123357-A0202-12-0013-238
 其中R1 為氯；R2 為CF3、C2F5或C3F7，及R3 為OCF3、OC2F5或OC3F7；或T2基團，
Figure 108123357-A0202-12-0013-18
 其中Z1 係代表三氟甲基或五氟乙基；Z2 係代表三氟甲基；及Z3 係代表氫、甲基、乙基，或正丙基；以及其鹽類。
[19]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[18]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中T1係代表下列T1-1基團：
Figure 108123357-A0202-12-0013-19
 以及其鹽類。
[20]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[18]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中T1係代表下列T1-2基團：
Figure 108123357-A0202-12-0014-20
 以及其鹽類。
[21]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[18]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中T1係代表下列T2-1基團：
Figure 108123357-A0202-12-0014-21
 以及其鹽類。
[22]在另一方面，本發明係關於如前述方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其中Y為如前述[1]至[20]方面任一方面中所定義之T1；以及其鹽類。
[23]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[22]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其為其鹽類、溶劑化物、N-氧化物及互變異構物形式。
[24]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[23]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其係選自：(11E)-1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三-11-烯-13-酸， (12E)-1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四-12-烯-14-酸，1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-酸，(12E)-1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-8,8-二甲基-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四-12-烯-14-酸，1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-8,8-二甲基-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸，(2E)-4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟-甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸，4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁酸，1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸，1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-12,12-二甲基-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-酸，(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸， 4-({(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁酸，1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸，1-[10-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-9-(1-氰基環丙基)-6,10-二側氧-2,5,7-三氧雜-9-氮雜癸-1-醯基]環丙-1-羧酸(1-[10-(2-Chloro-5-{1-[2-chloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl)-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}phenyl)-9-(1-cyanocyclopropyl)-6,10-dioxo-2,5,7-trioxa-9-azadecanan-1-oyl]cyclopropane-1-carboxylic acid)，(2E)-4-({順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸，4-({順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁酸，(2E)-4-({反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸，順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸，反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸， [({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸；以及其鹽類、溶劑化物、N-氧化物和互變異構物形式。
[25]在另一方面，本發明係關於如前述[1]至[24]方面任一方面中所定義之式(I)化合物，其係用作為醫藥品。
[26]在另一方面，本發明係關於醫藥組成物，其係包括至少一種根據前述[1]至[25]方面任一方面中之化合物。
[27]在另一方面，本發明係關於根據[26]方面之醫藥組成物，其係包括至少一種選自輔助劑、賦形劑及/或溶劑的其他組份。
[28]在另一方面，本發明係關於根據[26]或[27]方面之醫藥組成物，其係包括至少一種額外的醫藥活性劑。
[29]在另一方面，本發明係關於根據[28]方面之醫藥組成物，其中該至少一種額外的醫藥活性劑係選自具有殺體外寄生蟲活性，特別是具有殺昆蟲及/或殺蟎活性之活性劑之群組，或選自用於疫苗接種目的之抗原之群組。
[30]在另一方面，本發明係關於根據前述[26]至[29]方面任一方面之醫藥組成物，其為可注射製劑之形式。
[31]在另一方面，本發明係關於根據前述[26]至[29]方面任一方面之醫藥組成物，其為用於口服給藥製劑的形式。
[32]在另一方面，本發明係關於根據前述方面任一方面之化合物或醫藥組成物，其係供皮下施用。
[33]在另一方面，本發明係關於根據前述方面任一方面之化合物或醫藥組成物，其係供口服施用。
[34]在另一方面，本發明係關於根據前述方面任一方面之化合物或醫藥組成物，其係供治療動物。
[35]在另一方面，本發明係關於根據[34]方面之化合物或醫藥組成物，其中所治療的動物係選自伴生動物。
[36]在另一方面，本發明係關於根據[34]或[35]方面之化合物或醫藥組成物，其中該伴生動物係選自貓和狗，較佳地選自狗。
[37]在另一方面，本發明係關於根據前述方面任一方面之化合物或醫藥組成物的用途，其係用於防治昆蟲和蜘蛛類。
[38]在另一方面，本發明係關於根據[37]方面之用途，其中該昆蟲和蜘蛛類係選自螯肢亞門(Chelicerata)之群組。
[39]在另一方面，本發明係關於根據[37]或[38]方面之用途，其中該昆蟲和蜘蛛類係由蜱蟲、虱、蚊子、蠅、蚤、蜱蟎和蟎類組成之群組中選出。
[40]在另一方面，本發明係關於根據前述方面任一方面所定義之化合物的用途，其係用於製備醫藥組成物供防治動物上的寄生蟲。
[41]在另一方面，本發明係關於根據前述方面任一方面之化合物或醫藥組成物的用途，其中治療間隔為3個月至2年，較佳地為4個月至1年。
[42]在另一方面，本發明係關於根據[41]方面之化合物或醫藥組成物的用途，其中該治療間隔為6個月至1年，較佳地為9個月至1年。
[43]在另一方面，本發明係關於根據前述方面任一方面之化合物或醫藥組成物的用途，其中所投予之前述方面任一方面所定義之化合物其總量係在每次施用0.01至200mg/kg體重之範圍內，較佳地為每次施用0.1至100mg/kg體重之範圍內，更佳地為每次施用0.5至75mg/kg體重之範圍內，更佳地為每次施用1.0至50mg/kg體重之範圍內，最佳地為每次施用2.0至20mg/kg體重之範圍內。
[44]在另一方面，本發明係關於用於製備根據前述方面任一方面之化合物的方法，其係包括將化合物(A)
Figure 108123357-A0202-12-0018-22
 與(B)基團反應之步驟，
Figure 108123357-A0202-12-0019-23
 其中Y、Q、L1、L2和L3具有如前述方面任一方面所定義之意義，且其中PG1係代表一保護基團或氫，以形成式(I)化合物，且其中在當PG1不為氫的情況下，係進行去保護作用，以形成化合物(I)。
[45]在另一方面，本發明係關於根據[44]方面之方法，係進一步包括製備(B)基團之初始步驟，其係藉由：
i)將化合物(IIa)與化合物(IIIa)反應，形成化合物(Va)，其中PG2為一保護基團或氫，且其中在當PG2不為氫的情況下，係藉由選擇性裂解PG2，以得到(Va)：
Figure 108123357-A0202-12-0019-24
 其中L1和L3係具有如前述方面任一方面中所定義之意義，且其中PG1係代表一保護基團或氫；或
ii)將化合物(VI)與化合物(IIIb)反應，以形成化合物(Vb)，其中PG2為一保護基團或氫，且其中在其中PG2不為氫的情況下，係藉由選擇性裂解PG2，以得到(Vb)：
Figure 108123357-A0202-12-0020-25
 其中L1、L2和L3係具有如前述方面任一方面中所定義之意義，且其中PG1係代表一保護基團或氫。
[46]在另一方面，本發明係關於根據式(B)之中間化合物，
Figure 108123357-A0202-12-0020-26
 其中Q 為O；L2 為C=O；L1和L3係具有如前述方面任一方面中所定義之意義，及PG1 係代表一第三丁基基團。
[47]在另一方面，本發明係關於根據式(C)之中間化合物，
Figure 108123357-A0202-12-0020-27
 其中Y、Q、L1、L2和L3係具有如前述方面任一方面中所定義之意義，且其中PG1係代表一第三丁基護基團。
[48]在另一方面，本發明係關於由下列選出之中間化合物： 第三丁基-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基-(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物3A)；第三丁基-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基-(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物4A)；第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物6A)；第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物7A)；第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基丁二酸酯(中間物9A)；第三丁基2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基丁二酸酯(中間物10A)；第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物12A)；第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物13A)；第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基丁二酸酯(中間物14A)；第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基丁二酸酯(中間物15A)；第三丁基(rel 1S,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物17A)；第三丁基(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物18A)；第三丁基(rel 1S,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基丁二酸酯(中間物19A)； 第三丁基(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯(中間物20A)；3-[2-(苯甲基氧基)乙氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物21A)；3-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物22A)；3-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物23A)；1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸第三丁酯(中間物24A)；1-第三丁基4-(2-羥基乙基)2,2-二甲基琥珀酸酯(中間物28A)1-第三丁基4-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)2,2-二甲基丁二酸酯(中間物29A)；1-第三丁基4-{2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}2,2-二甲基丁二酸酯(中間物30A)；第三丁基(1S,2S)-2-羥基環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物31A)；第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物32A)；第三丁基(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物33A)；第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基丁二酸酯(中間物34A)；第三丁基(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯(中間物35A)；第三丁基2-羥基乙基戊二酸酯(中間物36A)；第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基戊二酸酯(中間物37A)； 第三丁基2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基戊二酸酯(中間物38A)；1-第三丁基1-(2-羥基乙基)環丙-1,1-二羧酸酯(中間物39A)；1-第三丁基1-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)環丙-1,1-二羧酸酯(中間物40A)；1-第三丁基1-{2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}環丙-1,1-二羧酸酯(中間物41A)；第三丁基-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(非對映異構物之混合物)(中間物42A)；第三丁基順-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物43A)；第三丁基反-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物44A)；第三丁基順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物45A)；第三丁基順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物46A)；第三丁基順4-羥基環己基丁二酸酯(中間物47A)；第三丁基順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基丁二酸酯(中間物48A)；第三丁基順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基丁二酸酯(中間物49A)；第三丁基反-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物50A)；第三丁基反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物51A)；順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1-羧酸第三丁酯(中間物52A)； 順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯(中間物53A)；反-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1-羧酸第三丁酯(中間物54A)；反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯(中間物55A)；[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸第三丁酯(中間物57A)。
定義
「蜘蛛」在螯肢動物亞門中為節肢無脊椎動物(節肢動物)之一綱(蛛形綱)。較佳的蛛形綱之亞綱為蜱蟎，其特別是包括蟎和蜱蟲。
術語「經取代」係指在一指定的原子或基團上一或多個氫原子係經選自所指定之基團所置換，其限制條件為在現有的情況下，不會超過該指定原子的正常價數。取代基及/或變量的組合為可允許的。
術語「視需要經取代」係指取代的數目可等於或不等於零。除非另有指出，否則視需要經取代的基團可經與在任何可變的碳或氮原子上以非氫取代基置換氫原子所能容納之同樣多的視需要取代基所取代。通常，視需要的取代基數目，當存在時，可為1、2、3、4或5個，特別是1、2或3個。
如文中所用，術語「一或多」，例如在本發明通式(I)化合物之取代基的定義中，係指「1、2、3、4或5，特別是1、2、3或4，更佳地為1、2或3，甚至更特言之是1或2」。
如文中所用，個別的取代基與分子的其餘部分相連接的位置，可在繪出的結構中藉由星號[*]於該取代基中描繪出。
術語「包括」，當用於說明書中時係包括「由...組成」。
若在本發明內文中，任何術語提到「如文中所提」，其係指可在本文的任何地方提及。
本文中所提及的術語係具有下列意義：
術語「鹵素原子」係指氟、氯、溴或碘原子，特別是氟、氯或溴原子，更特別是氯及/或氟。
術語「C1-C4-烷二基」係代表具有1至4個，較佳地1、2或3個，更佳地2或3個碳原子之二價直鏈或支鏈烷二基。術語「C2-C4-烷二基」係代表具有2至4個，較佳地2或3個碳原子之二價直鏈或支鏈烷二基。下列為可提及的較佳實例：伸甲基、1,2-乙二基、乙-1,1-二基、1,3-伸丙基(1,3-丙二基)、丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-2,2-二基、1,4-伸丁基(1,4-丁二基)、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-2,3-二基。較佳地為伸甲基、1,2-乙二基和1,3-伸丙基(1,3-丙二基)，更佳的為1,2-乙二基和1,3-伸丙基(1,3-丙二基)。
在本發明中直鏈C1-C4-烷二基基團或C2-C4-烷二基基團可經一或多個獨立地由鹵素(如上所定義)、C1-C4烷基和C3-C6環烷基選出之基團取代。在本發明中，直鏈C1-C4-烷二基基團或C2-C4-烷二基基團，其係經一或多個選自C1-C4烷基取代，係包括特別是1,2-二甲基-乙二基基團和2,2-二甲基-1,3-丙二基基團。
在C1-C4-烷二基基團或C2-C4-烷二基基團，其可經一或多個C1-C4烷基取代基取代之情況下，二個C1-C4-烷基取代基與其相鍵結的碳原子共同形成一個環亦為可能的。個別的基團係特別包括下列基團：
Figure 108123357-A0202-12-0025-28
較佳地個別基團為
Figure 108123357-A0202-12-0025-29
。
其中n和m獨立地為0、1、2或3。較佳地n和m係獨立地為0、1或2。更佳地n和m其中之一為0而另一個為1。
術語「C1-C6-烷基」係包括具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈和支鏈、飽和、單價烴基基團。術語「C1-C4-烷基」係包括具有1、2、3或4個碳原子之直鏈和支鏈、飽和、單價烴基基團。術語「C1-C3-烷基」係包括具有1、2或3個碳原子之直鏈和支鏈、飽和、單價烴基基團。個別的烷基-基團之實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基基團等，或其異構物。最佳的為甲基、乙基和正丙基。
術語「C3-C7-環烷基」係指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和、單價、單環烴基環。術語「C3-C6-環烷基」係指含有3、4、5或6個碳原子之飽和、單價、單環烴基環。術語「C3-C5-環烷基」係指含有3、4或5個碳原子之飽和、單價、單環烴基環。舉例來說，該C3-C7-環烷基基團為一單環烴基環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基基團。特言之，該環烷基基團係含有3、5或6個碳原子且例如有環丙基、環戊基或環己基。
術語「C3-C7-環烷二基」係代表具有3至7個碳原子，較佳地為3至6個環碳原子之二價單環烴基。實例有下列基團：
Figure 108123357-A0202-12-0026-30
其中，下列基團係較佳：
Figure 108123357-A0202-12-0026-31
該C3-C7-環烷二基基團可經一或多個獨立地由各自如上所定義之C1-C4-烷基和鹵素選出的基團取代。
在本發明中，取代基L1可為(CH2)n-X-(CH2)m基團，其中n和m獨立地為0、1或2，且其中X為如上所定義之C3-C7-環烷二基基團。其中，(CH2)n和(CH2)m基團在前式中係於以*指出的位置與C3-C7-環烷二基基團相鍵結。在n和m二者為0的情況下，個別的基團係相當於如上所定義之C3-C7-環烷二基基團。該基團之特別的實施例包括：
Figure 108123357-A0202-12-0027-32
，n或m其中之一為1而另一個為0，及
Figure 108123357-A0202-12-0027-33
、
Figure 108123357-A0202-12-0027-34
和
Figure 108123357-A0202-12-0027-36
，其中在各情況下n和m二者皆為0。
在本發明中，取代基L3可為(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基團，其中n和m獨立地為0、1或2。實例包括乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基、丙烯-1,1-二基、丙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、丁-1-烯-1,4-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-2-烯-1,4-二基、丁-1,3-二烯-1,4-二基、戊-2-烯-1,5-二基、己-3-烯-1,6-二基和己-2,4-二烯-1,6-二基。較佳地n和m二者皆為0，亦即乙烯-1,1-二基基團。
該(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基團可經一或多個獨立地由如上所定義之C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基和鹵素選出的基團取代。
術語「C1-C6-烷氧基」係代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。具有1至4個碳原子之烷氧基基團亦為較佳。本發明之烷氧基基團可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「C1-C6-烷基氫硫基」係代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈S-烷基，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、亦丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基和第三丁基硫基。具有1至4個碳原子之烷基氫硫基亦為較佳。本發明之烷基氫硫基基團可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「C1-C6-烷基亞磺醯基」係代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基亞磺醯基，例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、 異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基和第三丁基亞磺醯基。具有1至4個碳原子之烷基亞磺醯基基團亦為較佳。本發明之烷基亞磺醯基基團可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「烷基磺醯基」係代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基磺醯基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基和第三丁基磺醯基。具有1至4個碳原子之烷基磺醯基基團亦為較佳。本發明之烷基磺醯基基團可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「經鹵素取代的C1-C6-烷基」、「經鹵素取代的C1-C6-烷氧基」和「經鹵素取代的C3-C6-環烷基」係代表如上所定義之C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C6-環烷基，其係經鹵素單取代或多取代至最大可能之取代基數目。此等基團亦稱為鹵基基團(例如鹵烷基)。在經鹵素多取代的情況下，該鹵素原子可為相同的或不同的，且可全部與一個碳原子鍵結或可與多個碳原子鍵結。鹵素係特別是氟、氯、溴或碘，較佳地為氟、氯或溴，而更佳地為氟。更特言之，經鹵素取代的基團為單鹵基環烷基，例如1-氟環丙基、2-氟環丙基或1-氟環丁基；單鹵基烷基，例如2-氯乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、1-氟乙基、氯甲基或氟甲基；全鹵基烷基，例如三氯甲基或三氟甲基或CF2CF3；多鹵基烷基例如二氟甲基、2-氟-2-氯乙基、二氯甲基、1,1,2,2-四氟乙基或2,2,2-三氟乙基。鹵烷基之其他實例為，三氯甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基和五氟-第三丁基。較佳的是一鹵烷基，其具有1至4個碳原子和1至9個(較佳地為1至5個選自氟、氯和溴，較佳地為選自氟)相同或不同的鹵素原子。特佳的是一鹵烷基，其具有1至2個碳原子和1至5個選自氟和氯之相同或不同鹵素原子，例如，其中包括，二氟甲基、三氟甲基或2,2-二氟乙基。經鹵素取代的化合物之進一步實例有鹵基烷氧基，例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、OCH2CF3、OCH2CHF2和OCH2CH2Cl；鹵基烷基氫硫基，例如二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、三氯甲基硫基、氯二氟甲基硫基、1-氟乙基 硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、1,1,2,2-四氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基或2-氯-1,1,2-三氟乙基硫基；鹵烷基亞磺醯基，例如二氟甲基亞磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、三氯甲基亞磺醯基、氯二氟甲基亞磺醯基、1-氟乙基亞磺醯基、2-氟乙基亞磺醯基、2,2-二氟乙基亞磺醯基、1,1,2,2-四氟乙基亞磺醯基、2,2,2-三氟乙基亞磺醯基和2-氯-1,1,2-三氟乙基亞磺醯基；鹵烷基亞磺醯基，例如二氟甲基亞磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、三氯甲基亞磺醯基、氯二氟甲基亞磺醯基、1-氟乙基亞磺醯基、2-氟乙基亞磺醯基、2,2-二氟乙基亞磺醯基、1,1,2,2-四氟乙基亞磺醯基、2,2,2-三氟乙基亞磺醯基和2-氯-1,1,2-三氟乙基亞磺醯基；鹵烷基磺醯基基團，例如二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氯甲基磺醯基、氯二氟甲基磺醯基、1-氟乙基磺醯基、2-氟乙基磺醯基、2,2-二氟乙基磺醯基、1,1,2,2-四氟乙基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基和2-氯-1,1,2-三氟乙基磺醯基。最佳的氟化烷基基團為CF3、C2F5和C3F7，而最佳的氟化烷氧基基團為OCF3、OC2F5和OC3F7。
術語「N-C1-C6-烷基胺基」、「N,N-二-C1-C6-烷基胺基」和「N-C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基胺基」，係代表經一或二個各自如上所定義之C1-C6-基團取代的胺基基團，或代表經一個各自如上所定義之C1-C3-烷氧基基團和一個各自如上所定義之C1-C4-烷基基團取代的胺基基團。
術語「C1-C6-烷基羰基」係代表具有2至7個碳原子之直鏈或支鏈烷基-C(=O)，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、第二丁基羰基和第三丁基羰基。較佳的為具有1至4個碳原子之烷基羰基。本發明之烷基羰基可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「C2-C6-烯基」係代表較佳地具有2至6個碳原子和至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、 3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。較佳的為具有2至4個碳原子之烯基，例如，其中包括，2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。本發明之烯基可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「C2-C6-炔基」係代表具有2至6個碳原子和至少一個叁鍵之直鏈或支鏈烴基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基和2,5-己二炔基。較佳的亦為具有2至4個碳原子之炔基，例如，其中包括，乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基-2-丙烯基。本發明之炔基可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「芳基」係代表具有6至14個，特別是6至10環碳原子之單環、雙環或多環芳香系，例如苯基、萘基、蒽基、菲基，較佳地為苯基。此外，芳基亦代表多環系，例如四氫萘基、茚基、氫茚基、茀基、聯苯，其中鍵結位置係在芳香系上。本發明之芳基基團可經一或多個相同或不同的基團取代。
術語「雜芳基」係代表雜芳香化合物，亦即具有至少一個環之完全不飽和芳香雜環化合物，其中至少一個碳原子係經雜原子置換，較佳地係經來自N、O、S、P、B、Si、Se組成之群的雜原子置換，且其可為未取代或經取代，其中鍵結位置係在環原子上。除非有不同的定義，否則雜芳基環較佳地係含有3至9個環原子，特別是3至6個環原子，更佳地是5至7個環原子，以及 在所述雜芳基環上的一或多個雜原子，其較佳地為1至4個，特別是1、2或3個，且較佳地來自N、O和S組成之群組，然而二個氧原子不應直接相鄰。雜芳基環通常含有不超過4個氮原子及/或不超過2個氧原子及/或不超過2個硫原子。特佳的係為具有1至3個，較佳地為1或2個來自上述群族之相同或不同雜原子的5至7員環。本發明之雜芳基有，例如呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-和1,2,4-三唑基、異
Figure 108123357-A0202-12-0031-229
唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,3,4-、1,2,4-和1,2,5-
Figure 108123357-A0202-12-0031-230
二唑基、氮呯基、吡咯基、吡啶基、嗒
Figure 108123357-A0202-12-0031-231
基、嘧啶基、吡
Figure 108123357-A0202-12-0031-232
基、1,3,5-、1,2,4-和1,2,3-三
Figure 108123357-A0202-12-0031-233
基、1,2,4-、1,3,2-、1,3,6-和1,2,6-
Figure 108123357-A0202-12-0031-234
基、氧呯基、噻呯基、1,2,4-三唑酮基和1,2,4-二氮呯基。本發明之雜芳基基團亦可經一或多個相同或不同的基團取代。
較佳的芳基和雜芳基基團之取代基係選自羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基羰基、烷氧基羰基、烷基胺甲醯基、環烷基胺甲醯基和苯基。
較佳地，取代基Y、Q、L1、L2和L3係具有如上述在本發明各種方面中所定義之意義。
在本發明一特佳方面，如文中任何地方所定義之式(I)化合物中的取代基Y，係選自如文中所定義之T1基團，特別是各自如文中任何地方所定義之T1-1或T1-2基團。
本發明之特佳的實施例，係列於上文[24]方面且係如下之實例中所示。本發明之式(I)化合物較佳為該等實例1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15和16之化合物。本發明之式(I)化合物更佳為該等實例1、2、4、6、10、14和16之化合物。
依照本發明，本發明化合物之鹽類亦可適用，例如帶有鹼之鹽類，為所有習知的無毒鹽類，較佳地為農業上及/或生理上可接受的鹽類。較佳的為帶有無機鹼之鹽類，例如鹼金屬鹽類(例如鈉、鉀或銫鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或帶有有機鹼(特別是帶有有機胺)之鹽類，例如三乙基銨鹽、二環己基銨鹽、N,N'-二苯甲基乙二銨鹽、吡錠鹽(pyridinium)、三甲基吡錠鹽 (picolinium)或乙醇銨鹽。較佳地，本發明化合物之鹽類為醫藥上可接受的鹽類。
再者，本發明係包括本發明化合物之所有可能的晶體形式或多形體，其可為單一多型體或一種以上多型體任何比率的混合物。
本發明化合物及其鹽類-在適用的範圍內-可以水合物或以溶劑化物存在，其中本發明之化合物分別係含有水或極性溶劑(例如甲醇或乙醇)作為化合物之晶格的結構元素。極性溶劑(特別是水)的量，可能係以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量之溶劑化物，例如水合物的情況下，可能分別為半(hemi-,semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等等的溶劑化物或水合物。本發明係包括在適用的範圍內所有此等化合物之水合物或溶劑化物以及其鹽類。
依照取代基的性質，式(I)之化合物可為幾何及/或光學活性異構物，或不同組成之對應異構物的混合物。舉例來說，這些立體異構物為鏡像異構物、非對映異構物、阻轉異構物、互變異構物或幾何異構物。因此，本發明係涵蓋純的立體異構物和這些異構物的任何混合物。
本發明之新穎的化合物特別適合用作為醫藥品，特別適用作為治療動物之醫藥品。本發明之新穎的化合物特別適合用作為對抗動物寄生蟲之醫藥品，特別是體外寄生蟲，例如昆蟲和之蜘蛛類。體外寄生蟲典型地和較佳地為節肢動物，特別是昆蟲，例如蠅(叮咬和舔吸)、寄生蠅幼蟲、吸蝨、叮咬蝨、跳蚤等等；或蜱蟎，例如蜱蟲，例如硬蜱和軟蜱，或蟎類例如疥蟎、禽蟎等等，以及水生體外寄生蟲，例如橈足類。本發明之新穎的化合物特別適合用於對抗蜱蟲、跳蚤、虱、蠅和蟎。
式(I)之新穎的化合物，具有有利的恆溫動物毒性，係適合用於防治發生在家畜中之動物繁殖和畜牧(包括水產養殖、家畜繁育、動物園動物、實驗室動物、實驗動物和家養動物)之寄生蟲。其可有效對抗所有或特定發育齡層的寄生蟲。
農業家畜包括，例如哺乳動物，例如綿羊、山羊、馬、驢、駱駝、水牛、兔、馴鹿、黇鹿，且特別是牛和豬；禽類，例如火雞、鴨、鵝，且特別是雞；魚類和甲殼類，例如水產養殖，以及昆蟲例如蜜蜂。
家養動物(亦稱為伴生動物)包括，例如哺乳動物，例如倉鼠、天竺鼠、大鼠、小鼠、栗鼠、雪貂，特別是狗、貓、籠鳥、爬蟲類、兩棲類和觀賞魚。較佳的伴生動物為貓和狗。
在一較佳的實施例中，式(I)之化合物係投予哺乳動物。
在一較佳的實施例中，式(I)化合物係投予貓。
在一較佳的實施例中，式(I)化合物係投予狗。
使用式(I)化合物防治動物寄生蟲係希望降低或防止疾病、死亡案件及效能減損(就肉、乳、羊毛、皮、蛋、蜂蜜等等之情況)，例如能做到更經濟和更簡單的動物飼養及達到更佳的動物福祉。
與動物保健領域有關，術語「防治(control)」，係指式(I)化合物在受特定寄生蟲感染之動物中，可有效地將此等寄生蟲之發生降至無害的程度。更特言之，「防治」在本文中係指該式(I)化合物可有效地殺死個別的寄生蟲、抑制其生長或抑制其增殖。
這些寄生蟲包括：
來自蝨目(Anoplurida)，例如血蝨(Haematopinus spp.)、顎蝨(Linognathus spp.)、蝨屬(Pediculus spp.)、陰蝨(Phtirus spp.)和管蝨(Solenopotes spp.)；特定的實例有：棘顎蝨(Linognathus setosus)、牛顎蝨(Linognathus vituli)、綿羊顎蝨(Linognathus ovillus)、卵形顎蝨(Linognathus oviformis)、足顎蝨(Linognathus pedalis)、狹顎蝨(Linognathus stenopsis)、巨頭馬戶血蝨(Haematopinus asini macrocephalus)、闊胸血蝨(Haematopinus eurysternus)、豬血蝨(Haematopinus suis)、頭蝨(Pediculus humanus capitis)、體蝨(Pediculus humanus corporis)、葡萄根瘤蚜(Phylloera vastatrix)、陰蝨(Phthirus pubis)、水牛盲蝨(Solenopotes capillatus)；
來自羽蝨目(Mallophagida)及鈍角亞目(Amblycerina)和絲角亞目(Ischnocerina)，例如毛羽蝨(Trimenopon spp.)、雞蝨(Menopon spp.)、鴨蝨(Trinoton spp.)、毛蝨(Bovicola spp.)、嚼蝨(Werneckiella spp.)、蝨(Lepikentron spp.)、畜蝨(Damalina spp.)、毛蝨(Trichodectes spp.)、鳥蝨(Felicola spp.)；特定的實例有：牛羽蝨(Bovicola bovis)、羊體蝨(Bovicola ovis)、具邊毛蝨(Bovicola limbata)、牛畜蝨(Damalina bovis)、犬毛蝨(Trichodectes canis)、貓羽蝨(Felicola subrostratus)、山羊毛蝨(Bovicolacaprae)、Lepikentron ovis、嚼蝨(Werneckiella equi)；
來自雙翅目(Diptera)和長角亞目(Nematocerina)及短角亞目(Brachycerina)，例如斑蚊(Aedes spp.)、瘧蚊(Anopheles spp.)、家蚊(Culex spp.)、庫蠓(Culicoides spp.)、真蚋(Eusimulium spp.)、廁蠅(Fannia spp.)、胃蠅(Gasterophilus spp.)、舌蠅(Glossina spp.)、紡蚋(Simulium spp.)、真蚋(Eusimulium spp.)、蛉(Phlebotomus spp.)、沙蠅(Lutzomyia spp.)、庫蠓(Culicoides spp.)、斑虻屬(Chrysops spp.)、短蚋(odagmia spp)、維蚋(Wilhelmia spp.)、瘤虻(Hybomitra spp.)、黃虻(Atylotus spp.)、虻(Tabanusspp.)、麻虻(Haematopota spp.)、Philipomyia spp.、蜂蝨(Braula spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、齒股蠅(Hydrotaea spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、黑角蠅屬(Haematobia spp.)、莫蠅(Morellia spp.)、廁蠅(Fannia spp.)、舌蠅(Glossina spp.)、麗蠅(Calliphora spp.)、綠蠅(Lucilia spp.)、金蠅(Chrysomyia spp.)、汙蠅(Wohlfahrtia spp.)、肉蠅(Sarcophaga spp.)、狂蠅(Oestrus spp.)、皮蠅(Hypoderma spp.)、胃蠅(Gasterophilus spp.)、蝨蠅(Hippobosca spp.)、蝨蠅(Lipoptena spp.)、蜱蠅(Melophagus spp.)、鼻狂蠅(Rhinoestrus spp.)、大蚊(Tipula spp.)；特定的實例有：埃及斑蚊(Aedes aegypti)、白線斑蚊(Aedes albopictus)、帶喙伊蚊(Aedes taeniorhynchus)、岡比亞瘧蚊(Anopheles gambiae)、五斑按蚊(Anopheles maculipennis)、紅頭麗蠅(Calliphora erythrocephala)、高額麻盲虻(Chrysozona pluvialis)、五帶淡色庫蚊(Culex quinquefasciatus)、尖音庫蚊(Culex pipiens)、跗斑庫蚊(Culex tarsalis)、夏廁蠅(Fannia canicularis)、肉蠅(Sarcophaga carnaria)、廄螫蠅(Stomoxys calcitrans)、歐洲大蚊(Tipula paludosa)、銅綠蠅(Lucilia cuprina)、絲光綠蠅(Lucilia sericata)、爬蚋(Simulium reptans)、巴氏白蛉 (Phlebotomus papatasi)、長鬚白蛉(Phlebotomus longipalpis)、華剛短蚋(Odagmia ornata)、馬維蚋(Wilhelmia equina)、紅頭厭蚋(Boophthora erythrocephala)、多聲虻(Tabanus bromius)、夜蛾虻(Tabanus spodopterus)、黑虻(Tabanus atratus)、豬虻(Tabanus sudeticus)、古氏瘤虻(Hybomitra ciurea)、盲斑虻(Chrysops caecutiens)、黃緣斑虻(Chrysops relictus)、高额麻虻(Haematopota pluvialis)、意大利麻蛇(Haematopota italica)、秋家蠅(Musca autumnalis)、家蠅(Musca domestica)、真角蠅(Haematobia irritans irritans)、西方角蠅(Haematobia irritans exigua)、刺擾血蠅(Haematobia stimulans)、刺擾齒股蠅(Hydrotaea irritans)、白斑齒股蠅(Hydrotaea albipuncta)、白頭裸金蠅(Chrysomya chloropyga)、蛆症金蠅(Chrysomya bezziana)、羊狂蠅(Oestrus ovis)、牛皮蠅(Hypoderma bovis)、紋皮蠅(Hypoderma lineatum)、Przhevalskiana silenus、人膚蠅(Dermatobia hominis)、羊蜱蠅(Melophagus ovinus)、卡氏羊蝨蠅(Lipoptena capreoli)、鹿羊蝨蠅(Lipoptena cervi)、雜色蝨蠅(Hippobosca variegata)、馬蝨蠅(Hippobosca equina)、腸胃蠅(Gasterophilus intestinalis)、赤尾胃蠅(Gasterophilus haemorroidalis)、裸胃蠅(Gasterophilus inermis)、鼻胃蠅(Gasterophilus nasalis)、黑角胃蠅(Gasterophilus nigricornis)、黑腹胃蠅(Gasterophiluspecorum)、蜂蝨蠅(Braula coeca)；
來自蚤目(Siphonapterida)，例如蚤狀蚤(Pulex spp.)、櫛頭蚤(Ctenocephalides spp.)、潛蚤(Tunga spp.)、鼠蚤(Xenopsylla spp.)、角葉蚤(Ceratophyllus spp.)；特定的實例有：狗蚤(Ctenocephalides canis)、貓蚤(Ctenocephalides felis)，致癢蚤(Pulex irritans)、穿皮潛蚤(Tunga penetrans)、印度鼠蚤(Xenopsylla cheopis)；
來自異翅目(Heteropterida)，例如臭蟲(Cimex spp.)、廣錐獵蝽(Triatoma spp.)、錐蝽(Rhodnius spp.)、錐蝽(Panstrongylus spp.)；
來自蜚蠊目(Blattarida)例如東方蜚蠊(Blatta orientalies)、美洲蜚蠊(Periplaneta americana)、德國蜚蠊(Blattella germanica)、褐带皮蠊(Supella spp.)(例如棕帶蜚蠊(Supella longipalpa))；
來自蜱蟎亞綱[Acari(Acarina)]及中氣門蟎目(Mesostigmata)，例如如軟蜱屬(Argas spp.)、鈍緣蜱(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱(Otobius spp.)，來自硬蜱科(Ixodidae)如花蜱(Amblyomma spp.)、扇頭蜱屬[Rhipicephalus(Boophilus)spp.]、革蜱(Dermacentor spp.)、血蜱(Haemophysalis spp.)、璃眼蜱(Hyalomma spp.)、刺蟎(Dermanyssus spp.)、扇頭蜱(Rhipicephalus spp.)(多宿主蜱之原屬名)、禽刺蟎(Ornithonyssus spp.)、肺刺蟎(Pneumonyssus spp)、瑞列屬(Raillietia spp.)、氣囊蟎(Sternostoma spp.)、瓦蟎(Varroa spp.)、蜂盾蟎(Acarapis spp.)；特定的實例有：波斯銳緣蜱(Argas persicus)、鶴銳緣蜱(Argas reflexus)、非洲純緣蜱(Ornithodorus moubata)、耳蜱(Otobius megnini)、微小牛蜱(Rhipicephalus(Boophilus)microplus)、消色牛蜱([Rhipicephalus(Boophilus)decoloratus)、具環牛蜱(Rhipicephalus(Boophilus)annulatus)、北非牛蜱(Rhipicephalus(Boophilus)calceratus)、三宿璃眼蜱(Hyalomma anatolicum)、埃及璃眼蜱(Hyalomma aegypticum)、邊緣璃眼蜱(Hyalomma marginatum)、轉渡璃眼蜱(Hyalomma transiens)、外翻扇頭蜱(Rhipicephalus evertsi)、篦子硬蜱(Ixodes ricinus)、六角硬蜱(Ixodes hexagonus)、原野硬蜱(Ixodes canisuga)、多毛硬蜱(Ixodes pilosus)、淺紅硬蜱(Ixodes rubicundus)、肩板硬蜱(Ixodes scapularis)、全環硬蜱(Ixodes holocycIus)、嗜群血蜱(Haemaphysalis concinna)、刻點血蜱(Haemaphysalis punctata)、朱砂血蜱(Haemaphysalis cinnabarina)、鼠耳血蜱(Haemaphysalis otophila)、犬血蜱(Haemaphysalis Ieachi)、長角血蜱(Haemaphysalis lngicorni)、邊緣革蜱(Dermacentor marginatus)、網紋革蜱(Dermacentor reticulatus)、花紋革蜱(Dermacentor pictus)、白紋革蜱(Dermacentoralb albipictus)、安氏革蜱(Dermacentor andersoni)、美歐犬革蜱(Dermacentor variabilis)、毛里求斯璃眼蜱(Hyalomma mauritanicum)、血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)、囊形扇頭蜱(Rhipicephalus bursa)、非洲扇頭蜱(Rhipicephalus appendiculatus)、好望角扇頭蜱(Rhipicephalus capensis)、圖蘭扇頭蜱(Rhipicephalus turanicus)、贊比西扇頭蜱(Rhipicephalus zambeziensis)、美洲花蜱(Amblyomma americanum)、彩飾花蜱(Amblyomma variegatum)、有斑花蜱(Amblyomma maculatum)、希伯來花蜱(Amblyomma hebraeum)、卡延純眼蜱(Amblyomma cajennense)、雞皮剌蟎(Dermanyssus gallinae)、囊禽剌蟎(Ornithonyssus bursa)、林禽剌蟎(Ornithonyssus sylviarum)、大蜂蟎(Varroa jacobsoni)；
來自輻蟎目(Actinedida)(前氣門亞目(Prostigmata))和粉蟎目(Acaridida)(無氣門亞目(Astigmata))，例如，蜂盾蟎屬(Acarapis spp.)、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、禽螯蟎屬(Ornithocheyletia spp.)、肉蟎屬(Myobia spp.)、瘡蟎屬(Psorergates spp.)、蠕形蟎屬(Demodex spp.)、恙蟎屬(Trombicula spp.)、犛蟎(Listrophorus spp.)、粉蟎屬(Acarus spp.)、食酪蟎屬(Tyrophagus spp.)、嗜木蟎屬(Caloglyphus spp.)、頸下蟎屬(Hypodectes spp.)、翅蟎屬(Pterolichus spp.)、庫蝴屬(Psoroptes spp.)、皮蟎屬(Chorioptes spp.)、耳疥蟎屬(Otodectes spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳蟎屬(Notoedres spp.)、足疥蟎屬(Knemidocoptes spp.)、氣囊蟎屬(Cytodites spp.)、雞雛蟎屬(Laminosioptes spp.)；特定的實例有：雅氏姬螯蟎(Cheyletiella yasguri)、布氏姬螯蟎(Cheyletiella blakei)、犬蠕形蟎(Demodex canis)、牛蠕形蟎(Demodex bovis)、綿羊蠕形蟎(Demodex ovis)、山羊蠕形蟎(Demodex caprae)、馬蠕形蟎(Demodex equi)、馬蠕形蟎(Demodex caballi)、豬蠕形蟎(Demodex suis)、歐洲恙蟎(Neotrombicula autumnalis)、迪薩得芮新恙蟎(Neotrombicula desaleri)、Neoschongastia xerothermobia、紅恙蟎(Trombicula akamushi)、狗耳蟎(Otodectes cynotis)、貓節痂蟎(Notoedres cati)、犬疥蟎(Sarcoptis canis)、牛疥蟎(Sarcoptes bovis)、綿羊疥蟎(Sarcoptes ovis)、Sarcoptes rupicaprae(=山羊疥蟎(S.caprae))、馬疥蟎(Sarcoptes equi)、豬疥蟎(Sarcoptes suis)、綿羊癢蟎(Psoroptes ovis)、兔癢蟎(Psoroptes cuniculi)、馬癢蟎(Psoroptes equi)、牛癢蟎(Chorioptes bovis)、綿羊癢蟎(Psoergates ovis)、Pneumonyssoidic mange、犬鼻疥蟎(Pneumonyssoides caninum)、伍氏蜂盾蟎(Acarapis woodi)。
來自橈足亞綱(copepods)，吸管口目(Siphonostomatoida)，特別是海蝨屬(Lepeophtheirus)和魚蝨屬(Caligus)；可提及的種類之實例及特佳的為鮭魚海蝨(Lepeophtheirus salmonis)、瘦長魚蝨(Caligus elongatus)和克氏於蝨(Caligus clemensi)。
根據較佳的實施例，寄生蟲係由下列體外寄生蟲屬的群組中選出：蚤類：櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.)；蜱蟲：花蜱屬(Amblyomma spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、血蜱屬(Haemophysalis spp.)、璃眼蜱屬(Hyalomma spp.)；蟎類：蠕形蟎(Demodex spp.)、耳螨(Otodectes spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)；及虱類：顎蝨屬(Linognathus spp.)，
更特言之，所述寄生蟲係選自：蚤類：貓蚤(Ctenocephalides felis)、狗蚤(Ctenocephalides canis)；蜱蟲：肩板硬蜱(Ixodes scapularis)、篦子硬蜱(Ixodes ricinus)、美洲犬革蜱(Dermacentor variabilis)、美洲花蜱(Amblyomma americanum)、血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)、網紋革蜱(Dermacentor reticulatus)、全環硬蜱(Ixodes holocyclus)、六角硬蜱(Ixodes hexagonus)、長角血蜱(Haemaphysalis longicornis)；蟎類：狗耳蟎(Otodectes cynotis)、穿孔疥癬蟎(Sarcoptes scabiei)、犬蠕形蟎(Demodex canis)；及虱類：棘顎蝨(Linognathus setosus)。
一般而言，當用於治療動物時，本發明活性成份可直接使用。其較佳地係以可包括有於先前技術中為已知的醫藥上可接受之賦形劑、溶劑及或輔助劑之醫藥組成物形式來使用(投藥)。
本發明之新穎的活性化合物可以已知的方式來給藥，舉例來說是藉由錠劑、膠囊、飲劑、灌劑、顆粒劑、糊劑、丸藥、經由餵飼方法和栓劑形式，藉由非經腸給藥，例如藉由注射(其中包括肌肉內、皮下、靜脈內、腹膜內)來給藥，植入劑、藉由鼻內給藥，藉由經皮給藥的形式，例如藉由滴淋或浸浴，噴灑，灌倒和沾點，清洗和撒粉，以及藉助含有活性成份的模製成型物件，例如項圈、耳標、尾標、肢體縛帶(limb band)、籠頭、標識裝置等。較佳地，本發明之新穎化合物係藉由皮下或口服投予來給藥，更佳地係藉由皮下給藥(注射)。
本發明之新穎的活性化合物可調配成任何適合的給藥形成用於先前技術中已知的口服和皮下(可注射)方式來給藥。
根據已知用以評估可用於防治動物寄生蟲之化合物的標準實驗室技術，藉由標準的毒性試驗和藉由標準的藥理學分析測定動物中上述症狀的治療情況，及藉由將這些結果與已知用來治療這些症狀的活性成份或醫藥品的結果進行比較，可容易地測定出本發明化合物用於治療各個所欲適應症的有效劑量。在治療任一這些症狀所欲投予的活性成份之量，根據例如特定的化合物和所用的單位劑量、給藥模式、治療時間、所治療之對象的年齡和性別以及所治療症狀之性質和程度等考量，可廣泛變化。
依照本發明所用的製劑中本發明之新穎的活性化合物之含量(單位劑量)可在廣泛的限制內變化。施用形式的活性化合物濃度可從0.00000001至98%重量百分比的活性化合物，較佳地從0.00001至98%重量百分比，更佳地為從0.001至98%重量百分比。更佳地，本發明醫藥組成物可包括的本發明之新穎化合物之量係從0.01至98%重量百分比的活性化合物，較佳地係從0.1至98%重量百分比，更佳地係從0.5至90%重量百分比。本發明醫藥組成物可包括的本發明之新穎化合物之量係從0.001至95%重量百分比的活化合物，較佳地係從0.01至95%重量百分比的活化合物，較佳地係從0.1至50%重量百分比的活性化合物，更佳地係從5至30%重量百分比的活性化合物。
所投予的活性成份之總量每次施用一般係在約0.01至200mg/kg體重之範圍，較佳地係每次施用0.1至100mg/kg體重，更佳地係每次施用0.5至75mg/kg體重，更佳地係在1.0至50mg/kg體重之範圍及最佳地係每次施用在2.0至20mg/kg體重之範圍內。
特言之，藉由輸注技術或藉由注射的平均劑量，包括靜脈內、肌肉內及特別是皮下注射投予，較佳地係在前述的範圍內。
口服給藥的平均劑量較佳地係在前述範圍內。
臨床上，有用的給劑或給藥間隔範圍係從每月施用一次至每二年施用一次，較佳地治療間隔係從每三個月施用一次至每二年施用一次，更佳的 治療間隔係從每六個月施用一次至每二年施用一次。進一步較佳的給劑或給藥間隔範圍係從每月施用一次至每年施用一次，較佳地為每三個月施用一次至每年施用一次，更佳地為每四個月施用一次至每年施用一次，特別是每六個月施用一次至每年施用一次。根據另一實施例，施用間隔可從每九個月施用一次至每年施用一次。
另外，就其中一對象在一段特定的期間內不給藥之「藥物假期」，亦為可能的，以利於整體藥理學效應和耐受性間的平衡。
當然，特定初始和持續劑量療法，活性化合物的給藥量和特定的給劑間隔就各對象而言，將根據負責的診斷醫師所測定的症狀性質和嚴重程度、特定化合物的活性、所用的特定化合物、該對象的年齡和一般狀況、給藥時間、給藥路徑、藥物排出率、藥物組合等等而變動。本發明化合物或其醫藥上可接受鹽或組成物之所欲的治療模式和劑量數目可由熟習本項技術者使用習知的治療試驗來確認。
為了擴大活性效譜，本發明之新穎活性化合可與適合的協調劑、驅蟲劑或其他的活性成份來組合，例如是殺蟎劑、殺昆蟲劑、殺線蟲劑、抗原蟲劑。
舉例來說，本發明之化合物可與巨環內酯類之氯離子通道活化劑或調節劑組合使用，例如阿巴汀(abamectin)、多滅蟲(doramectin)、因滅汀(Emamectin benzoate)、埃普利諾菌素(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)、米爾貝肟(milbemycin oxime)、密滅汀(milbemectin)、莫西菌素(moxidectin)和色拉菌素(selamectin)，本處特佳係適用於對抗體外寄生蟲的多滅蟲、埃普利諾菌素、伊維菌素、米爾貝肟、莫西菌素和色拉菌素。
再者，本發明之化合物可與用於接種目的的抗原來組合使用。可與本發明化合物組合之疫苗，其實例有抗鉤端螺旋體病(leptospirosis)、傳染性氣管支氣管炎、利什曼病(leishmaniasis)或萊姆病(lyme borreliosis)。
式(I)新穎化合物的製程本發明之新穎的式(I)化合物可根據如下所示之通用流程1至3來合成。一般而言，合成可分成二階段。
在第一階段中，經保護的前基團係以末端醇功能基建構，其將變成本發明新穎化合物中碳酸酯連接子之部分。
在第二階段中，前基團的末端醇基團係轉變成氯甲基碳酸酯，其隨後與活性化合物部分的鹵化醯胺基團偶合，且最後進行去保護以生成游離的羧酸。
依照式(I)化合物中L1、L2和Q取代基的意義，合成的第一階段各不相同，然而第二階段對所有的本發明化合物為共通的。
製程的第一階段-建構前基團 化合物(I)的合成路徑(a)，其中L 2為C=O而Q為O
下列流程1係描述上文所提及的本發明方法第一階段之經保護前基團的合成，以用來製備化合物(I)，其中L1和L3係具有上述任何地方所定義之意義，且其中L2係經選擇為C=O而Q係經選擇為O。
Figure 108123357-A0202-12-0041-37
其中，PG1為一保護基團。適用於保護羧基之保護基團以及去保護的方法係描述於P.G.Wuts,Greene`s Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley 2014中。在本發明一較佳的案例中，PG1為第三丁基基團。
PG2為適用保護醇之保護基團或PG2為氫。在PG2為氫的案例中，上文流程1所示的步驟(IVa)可汰除，然後將化合物(IIIa)直接與化合物(Va)反應。
在本發明一較佳的案例中，PG2為氫且不需要去保護步驟(IVa→Va)。
在上文所示之於本發明方法第一階段中用來製備經保護的前基團之流程1中，式(IIa)化合物係與式(IIIa)之酸反應。為此，酸(IIIa)係先經過活化，其係藉由使用偶合劑(例如HATU、TBTU)將其轉變成酸氯或轉變成活化酯。適合的偶合方法可從，例如C.A.G.N.Montalbetti,V.Falque,Tetrahedron 2005,61,10827-10852得知。在第二步驟中，此活化的酸係在鹼的存在下與化合物(IIa)反應。
在一較佳的案例中，酸(IIIa)係藉由在催化量的DMF存在下，於二氯甲烷中使用草醯氯將其轉變為醯氯(acid chloride)，將其活化，然後在胺鹼(例如DIPEA、TEA)的存在下，在極性非質子溶劑(例如DMF、THF、乙腈)中與(IIa)反應。視需要，可使用催化量的DMAP促進此反應。
在其中PG2不為氫的案例中，係藉由從化合物(IVa)在PG1的存在下選擇性地裂解PG2，來得到化合物(Va)。
化合物(I)的合成路徑(b)，其中L 2不存在而Q為O
下列流程2係描述上文所提及的本發明方法第一階段之經保護前基團的合成，以用於製備化合物(I)，其中L1和L3係具有上述任何地方所定義之意義，且其中L2不存在而Q係經選擇為O。
Figure 108123357-A0202-12-0042-38
其中，X為一離去基，且可為Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯。X亦可為OH。在一較佳的案例中，X為選自Cl、Br或I之鹵素。
PG2為適用保護醇之保護基團或PG2為氫。在PG2為氫的案例中，係汰除上文所示的流程2之步驟(IVb)，然後將化合物(IIIb)直接反應以形成化合物(Vb)。
在本發明一較佳的案例中，PG2為一苯甲基醚基團或經取代苯甲基醚基團。
在本發明方法第一階段中用於製備經保護的前基團之上文所示的流程2中，在第一步驟，化合物(VI)係與化合物(IIIb)在威廉森醚合成(Williamson ether synthesis)的條件下反應。此項需要以鹼處理(IIIb)溶液，然後加入化合物(VI)並讓反應於室溫或更高的溫度下進行。可使用強鹼，例如氫化物鹼類、雙(三甲基二矽基)醯胺(bis(trimethyldisilyl)amide，HMDS)鹼類、醯胺鹼類或膦氮烯鹼類。
在一較佳的案例中，係使用氫化鈉或雙(三甲基二矽基)醯胺鈉。較佳的溶液為極性非質子溶劑，例如THF或DMF。
藉由移除保護基團PG2，將醚產物(IVb)轉變成醇(Vb)。
在一較佳的案例中，PG2為一苯甲基基團且係藉由在鈀碳的存在下於質子溶劑，例如甲醇、乙醇、乙酸或這些溶劑的混合物中，進行移除。
化合物(I)的合成路徑(c)，其中Q不存在
下列流程3係描述上文所提及的本發明方法第一階段之經保護前基團的合成，以用於製備化合物(I)，其中L1、L2和L3係具有上述任何地方所定義之意義，且其中Q不存在，因此不需要形成L1-Q或L2-Q或L3-Q之基的鍵結。
流程3
Figure 108123357-A0202-12-0044-39
PG1為適合保護羧酸的保護基團。較佳的PG1為第三丁基基團。式(Vc)化合物可從市面上購得或根據熟知之文獻中所述的方法來合成。
製程的第二階段-製備化合物(I)
本發明方法的第二階段係如流程4中所示。
Figure 108123357-A0202-12-0044-40
其中L1、L2、L3、Q、R和PG1係如上述所定義。
本發明合成之第二階段可從任何由上述方法之第一階段所產生的中間物(Va)、(Vb)和(Vc)開始來進行。所述起始中間物在文中一般係稱為中間物(V)。
在此方法第二階段的第一步驟中，中間化合物(V)係以氯甲酸氯甲酯處理，得到氯甲基酯(VII)。此反應係在溶劑中於鹼的存在下進行。可使用 偶極非質子溶劑，例如DMF、THF、乙腈或吡啶。鹼可為胺鹼，例如舉例是DIPEA、TEA、DMAP。在一較佳的案例中，係以吡啶作為溶劑和鹼。
在此方法第二階段的下個步驟中，式(VIII)之醯胺係以鹼處哩，及然後與式(VII)之氯碳酸酯反應。可使用強鹼，例如第三丁酸酯、氫化物鹼類、醯胺鹼類、雙(三甲基二矽基)醯胺(HMDS)鹼類、脒鹼類或膦氮烯鹼類。此反應一般係在溶劑中中進行，通常係為極性非質子溶劑(例如乙醚、DMF)或為極性非質子溶劑和其他溶劑的混合物。
保護基團PG1可經裂解，得到本發明之式(I)化合物。在一較佳的案例中，PG1為第三丁基基團且係藉由在1,4二
Figure 108123357-A0202-12-0045-235
烷中以鹽酸溶液或以TFA之二氯甲烷溶液處理化合物(IX)來移除。
實例 縮寫之列表
Figure 108123357-A0202-12-0045-41
Figure 108123357-A0202-12-0046-42
Figure 108123357-A0202-12-0047-43
Figure 108123357-A0202-12-0048-44
分析方法 方法1(HPLC-MS)
儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50 x 2.1mm；溶離劑A：11水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：11乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A管柱溫度：50℃；流速：1,20ml/min；UV-偵測：205-305nm.
方法2(HPLC-MS)
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50 x 1mm；溶離劑A：11水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：1L乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A管柱溫度：50℃；流速：0.40ml/min；UV-偵測：210nm.
方法3(HPLC-MS)
儀器MS：Thermo Scientific FT-MS；儀器UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters,HSST3,2.1 x 75mm,C18 1.8μm；溶離劑A：1L水+0.01%甲酸；溶離劑B：1L乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；管柱溫度：50℃；流速：0.90ml/min；UV-偵測：210nm/最佳整合路徑210-300nm
方法4(HPLC-MS)
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50 x 1mm；溶離劑A：1L水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：1L乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A管柱溫度：50℃；流速：0.35ml/min；UV-偵測：210nm.
方法5(HPLC-MS)
使用的管柱為Shim-pack XR-ODS,2.2μm,3.0×50mm。使用線性梯度，開始為95% A(A：0.05% TFA之水溶液)而結束為100% B(B：0.05% TFA之乙腈溶液)，在4.70min內，總運作時間5.00min。管柱溫度為45℃，流速為1.20mL/min。
方法6(HPLC-MS)
使用的管柱為Shim-pack XR-ODS,2.2μm,3.0×50mm。使用線性梯度，開始為95% A(A：0.05% TFA之水溶液)而結束為100% B(B：0.05% TFA之乙腈溶液)，於1.70min內，總運作時間2.00min。管柱溫度為40℃，流速為1.20mL/min。
方法7(HPLC-MS)
使用的管柱為Kinetex EVO C18 100A,2.6μm,3.0×50mm。使用線性梯度，開始為90% A(A：0.03% NH3H2O之水溶液)而結束為95% B(B：乙腈)，於1.70min內，總運作時間2.00min。管柱溫度為40℃，流速為1.20mL/min。
方法8(HPLC)
儀器：HP 1260 Infinity HPLC系統，帶有G4212B二極體陣列偵測器；管柱：Kromasil 100 C18ec 5μm 250 x 4mm；溶離劑A：1L水+1.0mL TFA，溶離劑B：1L乙腈+1.0mL TFA；梯度：0.0min 98% A→1.0min 98% A→8.0min 30% A→16.0min 30% A→19.0min 2% A→20.0min 2% A→23.0min 98% A→25.0min 30% A，管柱溫度：37℃；流速：1.5mL/min；UV-偵測：214nm，注射體積10μL。
方法9(HPLC-MS)
儀器：HP 1200 Infinity HPLC System，帶有G1315B二極體陣列偵測器；Waters MS QuattroMicro(ESI+/ESI-)管柱：Kromasil 100 C18ec 5μm 250 x 4mm；溶離劑A：1L水+0.5mL 50% HCOOH，溶離劑B：1L乙腈+0.5mL 50% HCOOH；梯度：0.0min 98% A→1.0min 98% A→8.0min 30% A→16.0min 30% A→19.0min 2% A→20.0min 2% A→23.0min 98% A→25.0min 30% A，管柱溫度：37℃；流速：1.5mL/min；UV-偵測：214nm，注射體積10μL。
合成起始物
2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(CAS-RN 1771742-44-9)之合成，係如WO 2015/067646 A1中所述。
(2E)-4第三丁氧基-4-側氧丁-2-烯酸(CAS RN 135355-96-3)之合成，係根據P.A.Clarke,R.L.Davie S.Peace,Tetrahedron Lett. 2002,43,2753-2756所公開的方法。
3-羥基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(CAS RN 25307-76-0)之製備，係如WO2007/116922(第51頁)中所述。
順-4-羥基環己羧酸第三丁酯(CAS-RN 931110-79-1)之製備，係根據WO 2009/081195中所述之製程。
反-4-羥基環己羧酸第三丁酯(CAS-RN 869193-57-7)之製備，係根據2010126030中所述之製程。
2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(CAS-RN 1621436-41-6)之製備，係根據WO 2014/122083 A1、WO 2015/078846 A1和WO 2015/181139 A1中所述之製程。
合成中間物 中間物1A (2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0051-45
將(2E)-4第三丁氧基-4-側氧丁-2-烯酸(172mg,1.00mmol)和DMF(5μL)溶於DCM(2.0mL)並冷卻至0℃。攪拌下逐滴加入草醯氯(1.0ml,2.0M,2.0mmol)。持續攪拌直到氣體停止釋出。然後，蒸餾溶劑並將殘餘物不進行純化而用於下個步驟。產率：191mg(quant.)。
中間物2A 第三丁基-2-羥基乙基-(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0051-47
將乙二醇(1.1ml,20mmol)和DIPEA(520μl,3.0mmol)溶於DCM(2.0ml)並緩慢加入(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三丁酯(中間物1A,191mg,1.00mmol)溶於DCM(3.0mL)之溶液。將混合物於環境溫度攪拌16h。然後加 入水，將混合物以DCM萃取3次並將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥及蒸發。藉由層析於矽膠上純化溶液(環己烷/乙酸乙酯1：1)。得到標題化合物(166mg,理論值的77%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=217[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.467(16.00),3.607(0.69),3.618(0.75),4.144(0.83),4.157(0.96),4.169(0.75),4.875(0.72),6.690(1.30),6.698(1.32).
中間物3A 第三丁基-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基-(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0052-48
第三丁基-2-羥基乙基-(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物2A,164mg,758μmol)溶於吡啶(3.0mL)並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(100μl,1.2mmol)並將混合物於室溫攪拌45min。蒸發溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯(100mL)，以水(30mL)和食鹽水(30mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(環己烷/乙酸乙酯3：1)，得到174mg(理論值的74%)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=143[M+H-C6H12ClO7]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.461(16.00),4.402(0.63),4.411(0.64),4.416(0.79),4.452(0.80),4.456(0.64),4.466(0.64),5.906(3.88),6.674(3.58).
中間物4A 第三丁基-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基-(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0053-49
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(8.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μl,0.50M溶於甲苯之溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃攪拌30min。然後，加入碘化鈉(19mg,125μmol)和第三丁基-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基-(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物3A,116mg,375μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫攪拌60min。將反應混合物倒入水中(30mL)並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA 90：10->5：95)。得到210mg(理論值的91%)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.70min；MS(ESIpos)：m/z=943[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.76),0.008(0.80),1.356(0.69),1.443(16.00),4.308(0.69),6.647(3.15),7.801(0.59),7.927(0.68),8.201(0.73),8.436(0.70),8.765(0.47).
中間物5A 第三丁基3-羥基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0053-50
將丙-1,3-二醇(7.2ml,100mmol)和DIPEA(2.6mL,15.0mmol)溶於DCM(25ml)，並緩慢加入(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三丁酯(中間物1A,953mg,5.0mmol)之DCM(15mL)溶液。將混合物攪拌幾分鐘，且之後以水停止反應。將混合物以DCM萃取3次，並將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥及蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(環己烷/乙酸乙酯1：1)，得到標題化合物(800mg，理論值的69%)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=175[M+H-C4H8]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.464(16.00),1.755(0.65),1.768(1.00),1.781(0.66),3.476(0.80),3.486(0.81),4.197(0.69),4.210(1.44),4.223(0.66),4.529(0.43),4.539(0.89),4.550(0.40),6.658(2.00),6.665(1.99).
中間物6A 第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0054-51
將第三丁基3-羥基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物5A,800mg,3.47mmol)溶於吡啶(13mL)，並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(460μl,5.2mmol)並將混合物於室溫攪拌45min。蒸發溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯(250mL)，以水(30mL)和食鹽水(30mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(環己烷->環己烷/乙酸乙酯85：15)，得到1.13g(quant.)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.465(16.00),1.761(1.01),2.007(0.54),2.020(0.80),2.032(0.55),3.602(0.83),4.213(0.61),4.225(1.23),4.238(0.58),4.283(0.64),4.296(1.34),4.308(0.61),5.889(4.18),6.673(4.59).
中間物7A 第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0055-53
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(195mg,300μmol)溶於無水THF(9.6mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(960μl,0.50M之甲苯中溶液，480μmol)並將混合物於-45℃攪拌30min。然後，加入碘化鈉(23mg,150μmol)和第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物6A,145mg,450μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫攪拌60min。將反應混合物倒入水中(30mL)並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到195mg(69%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=935[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.99),0.006(0.67),1.356(0.48),1.446(16.00),6.643(1.46),7.925(0.48),8.200(0.54),8.203(0.52).
中間物8A 第三丁基2-羥基乙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0056-54
將第三丁基2-羥基乙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物2A,345mg,1.60mmol)於氬氣環境下溶於乙醇(35mL)。加入10%鈀碳(84.9mg,79.8μmol)，並將混合物於環境壓力、室溫下氫化30min。然後於一矽藻土層上藉由過濾移除催化劑，並蒸餾溶劑。得到347mg(quant.)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.385(16.00),2.450(0.68),2.455(0.60),2.465(0.86),2.467(0.93),3.532(0.41),3.545(0.87),3.558(0.98),3.571(0.47),4.003(0.86),4.016(1.07),4.029(0.77),4.778(0.68).
中間物9A 第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0056-55
將第三丁基2-羥基乙基丁二酸酯(中間物8A,170mg,779μmol)溶於吡啶(5.0mL)，並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(100μl,1.2mmol)並將混合物於室溫攪拌45min。蒸發溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯(100mL)，以水(30mL)和食鹽水(30mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷/乙酸乙酯7：3)，得到189mg(理論值的78%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.381(16.00),2.449(0.71),2.455(0.58),2.465(0.79),2.467(0.83),2.516(0.86),4.252(0.57),4.263(0.73),4.269(0.55),4.275(0.87),4.373(0.90),4.378(0.56),4.385(0.74),4.388(0.54),4.395(0.59),5.905(3.70).
中間物10A 第三丁基2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0057-56
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(258mg,397μmol)溶於無水THF(13mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.3mL,0.50M之甲苯中溶液，640μmol)並將混合物於-45℃攪拌30min。然後，加入碘化鈉(30mg,198μmol)和2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基丁二酸第三丁酯(中間物9A,185mg,595μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫攪拌30min。將反應混合物倒入水中(30mL)並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到272mg(100%純度，74%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.67min；MS(ESIpos)：m/z=923[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.00),0.008(0.86),1.353(16.00),1.758(0.64),2.073(0.70),2.414(0.92),2.430(1.07),2.459(0.86),2.475(0.91),2.524(0.56),4.184(0.90),7.612(0.44),7.798(0.77),7.826(0.46),7.935(1.11),8.208(1.25),8.444(1.01),8.770(0.84).
中間物11A 第三丁基3-羥基-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0058-57
將2,2-二甲基丙-1,3-二醇(3.12g,30.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(3.1mL,18mmol)溶於DCM(30mL)並緩慢加入(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三丁酯(中間物1A,1.14g,6.00mmol)溶於DCM(15mL)之溶液。將混合物於環境溫度下攪拌30min。然後，加入水，以DCM萃取3次混合物並將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥及蒸發。將溶液藉由層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷/乙酸乙酯3：1)。得到1.35g(98%純度，85%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(9.22),1.469(16.00),3.189(1.31),3.202(1.33),3.929(2.93),4.641(0.79),6.663(1.97),6.676(1.95).
中間物12A 第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0058-58
將3-羥基-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸第三丁酯(中間物11A,675mg,2.61mmol)溶於吡啶(30mL)，並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(350μl,3.9mmol)並將混合物於室溫下攪拌60min。蒸發溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯(250mL)，以水(20mL)和食鹽水(20mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷/乙酸乙酯8：2)。分離出782mg(98%純度，84%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.962(8.32),1.470(16.00),3.979(2.70),4.073(2.62),5.891(3.77),6.692(3.31).
中間物13A 第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0059-59
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(301mg,463μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.2mL,0.50M之甲苯中溶液，600μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(35mg,232μmol)和第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物12A,195mg,556μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌30min。將反應混合物倒入水(30mL)中，並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到303mg(68%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.54min；MS(ESIpos)：m/z=963[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.883(2.25),1.448(16.00),1.464(0.51),2.524(0.93),3.911(1.10),6.656(1.25),7.800(0.60),7.929(0.60),8.203(0.70),8.436(0.53),8.753(0.43).
中間物14A 第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0060-60
將第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物12A,390mg,1.11mmol)於氬氣環境下溶於THF(20mL)。加入10%鈀碳(87.9mg,111μmol)並將混合物於環境壓力、室溫下氫化40min。然後將催化劑於一矽藻土層上藉由過濾移除及蒸餾溶劑。得到385mg(93%純度，92%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.924(8.41),1.355(0.62),1.378(16.00),2.459(0.44),2.463(0.69),2.470(0.79),2.478(1.07),2.480(1.14),2.515(0.83),2.523(0.76),3.848(2.59),4.021(2.73),5.896(3.77).
中間物15A 第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0060-61
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(301mg,463μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.2mL,0.50M之甲苯中溶液，600μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30 min。然後，加入碘化鈉(35mg,232μmol)和第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基丁二酸(中間物14A,196mg,556μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴及將混合物於室溫攪拌90min。將反應混合物倒入水中(30mL)並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到303mg(68%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.41min；MS(ESIpos)：m/z=965[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.62),0.849(3.68),1.352(16.00),1.753(0.56),2.327(0.54),2.442(0.99),2.670(0.56),3.784(1.09),3.866(0.68),7.803(1.05),7.936(0.96),8.213(1.17),8.442(0.88),8.758(0.80).
中間物16A 第三丁基(rel 1S,2R)-2-羥基環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0061-62
將順-環戊-1,2-二醇(2.68g,26.2mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.7mL,16mmol)溶於DCM(25mL)。然後，於室溫下逐滴加入(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三丁酯(中間物1A,1.00g,5.25mmol)溶於DCM(5mL)之溶液。將混合物攪拌16h。然後以濃的氯化銨水溶液讓反應停止，並以MTBE萃取3次。以Chromabond PTS裝置藉由過濾脫去水分，並蒸餾溶劑。將殘餘物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷/乙酸乙酯9：1-1：1)，分離出1.09g(81%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.469(16.00),4.746(0.91),4.760(0.88),6.680(1.91),6.694(1.92).
中間物17A 第三丁基(rel 1S,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0062-63
將第三丁基(rel 1S,2R)-2-羥基環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物16A,700mg,2.73mmol)溶於吡啶(30mL)，並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(364μl,4.1mmol)並將混合物於室溫下攪拌90min。然後，將混合物倒入水中，藉由添加1M鹽酸將pH調整至4，並將混合物以DCM萃取3次。將組合的有機層以1M鹽酸、水和食鹽水清洗。於Chromabond PTS裝置上藉由過濾脫除殘餘水份，蒸餾溶劑。此標題化合物(900mg,94%產率)不進一步純化而加以使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.453(16.00),1.465(0.48),1.820(0.42),5.220(0.43),5.833(0.76),5.849(1.28),5.893(1.30),5.910(0.77),6.626(3.81).
中間物18A 第三丁基(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0062-64
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(475mg,732μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(2.3mL,0.50M之甲苯中溶液，1.2mmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(55mg,366μmol)和第三丁基(rel 1S,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物17A,383mg,1.10mmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌4h。將反應混合物倒入濃的氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液通過Chromabond PTS裝置將其乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析純化(矽膠，梯度DCM-DCM/乙酸乙酯1：1)及隨後藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到460mg(100%純度，65%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.79min；MS(ESIneg)：m/z=1005[M-H+CHOOH]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.66),0.008(0.58),1.437(16.00),1.553(0.48),1.740(1.41),1.958(0.49),5.117(0.49),6.608(2.79),7.590(0.53),7.788(1.06),7.818(0.61),7.935(1.45),8.210(1.58),8.427(1.74),8.739(0.99).
中間物19A 第三丁基(rel 1S,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0063-65
將第三丁基(rel 1S,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物17A,450mg,1.29mmol)於氬氣環境下溶於THF(20mL)。加 入10%鈀碳(28mg,26μmol)，並將混合物於環境壓力、室溫下氫化16h。然後將催化劑藉由過濾於一矽藻土層上移除及蒸餾溶劑。分離出430mg(95%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.381(16.00),2.474(0.49),5.071(0.45),5.883(1.66),5.891(1.67).
中間物20A 第三丁基(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0064-66
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(531mg,817μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(2.6mL,0.50M之甲苯中溶液，1.3mmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(61mg,409μmol)和第三丁基(rel 1S,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基丁二酸酯(中間物19A,430mg,1.23mmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌4h。將反應混合物倒入濃的氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液通過Chromabond PTS裝置將其乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析純化(矽膠，梯度DCM-DCM/乙酸乙酯1：1)及隨後藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離 劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到520mg(98%純度，64%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.76min；MS(ESIpos)：m/z=963[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.333(16.00),1.356(4.31),1.507(0.70),1.757(1.39),1.898(0.71),2.184(0.44),2.367(2.00),4.885(0.53),4.998(0.61),7.587(0.66),7.608(0.79),7.805(2.03),7.824(1.01),7.937(2.06),8.212(2.29),8.445(1.64),8.756(1.57).
中間物21A 3-[2-(苯甲基氧基)乙氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0065-67
將3-羥基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(CAS RN 25307-76-0,871mg,5.00mmol)溶於THF(25mL)，並冷卻至-20℃。小量加入雙(三甲基矽基)醯胺鈉(3.0mL,2.0M之THF溶液，6.0mmol)，並將混合物於20℃下攪拌30min。然後，加入[(2-碘乙氧基)甲基]苯(3.93g,15.0mmol)，並將混合物先於室溫下攪拌至隔夜，之後加熱回流16h。將反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取並將有機層以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾溶劑並將殘餘物藉由層析於矽膠上純化(梯度DCM-DCM/乙酸乙酯9：1)。得到305mg(20%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.054(9.88),1.361(16.00),3.378(3.21),3.541(3.94),4.490(2.46),7.316(1.28),7.321(1.60),7.337(0.52),7.339(0.59).
中間物22A 3-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0065-68
將3-[2-(苯甲基氧基)乙氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物21A,303mg,982μmol)溶於冰乙酸(15mL)，加入10%鈀碳(105mg,98.2μmol) 並將混合物於環境壓力和室溫下氫化3h。加入另一份10%鈀碳(105mg,98.2μmol)並再持續氫化3h。將催化劑過濾出及蒸餾溶劑。將粗產物溶於DCM，以濃的碳酸鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥及再次蒸發。得到198mg(92%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.047(9.81),1.380(16.00),3.362(3.22),3.379(0.40),3.392(1.07),3.405(0.94),3.449(0.48),3.461(0.95),3.475(0.70),4.483(0.45),4.496(0.90),4.509(0.41).
中間物23A 3-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0066-69
將3-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物22A,95mg,435μmol)於氬氣環境下溶於吡啶(5.0mL)並冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(58μl,650μmol)，並將混合物於室溫下攪拌45min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙酸乙酯(50mL)處理，以水和食鹽水連續清洗，以無水硫酸鈉乾燥及蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯82.5：17.5)，得到103mg(理論值的76%)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.040(9.89),1.374(16.00),3.377(3.16),3.607(0.73),3.615(0.58),3.619(0.81),3.623(0.61),3.630(0.79),4.273(0.79),4.279(0.60),4.284(0.81),4.288(0.62),4.295(0.75),5.893(4.01).
中間物24A 1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0067-70
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(179mg,276μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(720μL,0.50M之甲苯中溶液，331μmol)，並將混合物於-45℃攪拌30min。然後，加入碘化鈉(21mg,138μmol)和3-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物23A,103mg,331μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌90min。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由快速層析純化(矽膠，梯度DCM-DCM/乙酸乙酯1：1)及隨後藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFAs,90：10->5：95)。得到200mg(78%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.47min；MS(ESIpos)：m/z=923[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.22),0.008(1.08),0.997(11.12),1.235(0.47),1.331(16.00),1.754(1.15),2.328(0.74),2.332(0.55),2.366(0.48),2.523(1.67),2.670(0.78),2.710(0.50),3.326(2.99),3.535(1.49),4.113(0.84),7.590(0.68),7.612(0.81),7.780(1.11),7.804(0.91),7.825(0.81),7.936(1.99),8.210(2.27),8.440(1.72),8.763(1.49).
中間物25A 4-乙氧基-2,2-二甲基-4-側氧丁酸
Figure 108123357-A0202-12-0068-71
將3,3-二甲基-二氫呋喃-2,5-二酮70.0g(0.55mol)溶於乙醇(400mL)之溶液於50℃攪拌至隔夜。冷卻至室溫後，於真空下移除溶劑並將殘餘物以己烷於-50℃下濕磨。收集沉澱的固體，得到標題化合物(60.0g，理論值的63%)為白色固體。
LC-MS(方法6)：Rt=0.89min,MS(ESIpos)：m/z=175[M+H]+.
中間物26A 1-第三丁基4-乙基2,2-二甲基琥珀酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0068-72
將4-乙氧基-2,2-二甲基-4-側氧丁酸(中間物25A,110g,0.63mol)、硫酸鎂(304g,2.53mol)和第三丁醇(330mL)溶於DCM(2.6L)。於0℃逐滴緩慢加入硫酸(93.0g(0.95mol)。將生成的混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液。加入DCM萃取所欲的產物，並以食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥及濃縮，得到70.0g(37%)為無色油狀的產物。
LC-MS(方法7)：Rt=1.26min,MS(ESIpos)：m/z=253[M+Na]+.
中間物27A 4-第三丁氧基-3,3-二甲基-4-側氧丁酸；
Figure 108123357-A0202-12-0068-73
於1-第三丁基4-乙基2,2-二甲基琥珀酸酯(中間物26A,70.0g,0.3mol)溶於乙醇(1.4L)和水(700mL)之溶液中，於室溫下加入氫氧化鉀(85.3g,1.52 mol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由加入1M鹽酸將反應混合物的pH調整為3至4。以乙醚萃取所生成的溶液3次，並將組合的乙醚層以硫酸鈉乾燥及濃縮，得到標題化合物(37.0g,理論值的68%)為黃色固體。
LC-MS(方法7)：Rt=0.36min,MS(ESIpos)：m/z=201[M-H]
中間物28A 1-第三丁基4-(2-羥基乙基)2,2-二甲基琥珀酸酯：
Figure 108123357-A0202-12-0069-74
將4-第三丁氧基-3,3-二甲基-4-側氧丁酸(中間物27A,35.0g173.1mmol)和碳酸鉀120g(0.87mol)溶於DMF(1.0L)之混合物在室溫下攪拌1小時。加入2-溴乙醇42.90g(346.1mmol)，並將生成的混合物攪拌至隔夜。真空下移除溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析純化(己烷/第三丁基甲基醚1：1)，得到黃色油狀的標題化合物(22.6g，理論值的52%)。
LC-MS(方法5)：Rt=1.39min,MS(ESIpos)：m/z=269[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ[ppm]=1.21(s,6H),1.43(s,9H),2.59(s,2H),3.73(t,2H),4.11(t,2H).
中間物29A 1-第三丁基4-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)2,2-二甲基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0069-75
將1-第三丁基4-(2-羥基乙基)2,2-二甲基丁二酸酯(中間物28A,246mg,1.00mmol)於氬氣環境下溶於吡啶(5.0mL)，並冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(130μl,1.5mmol)，並將混合物於室溫下攪拌45min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙酸乙酯(50mL)處理，連續以水和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥 並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯3：1)得到228mg(66%產率)的標題化合物。
中間物30A 1-第三丁基4-{2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}2,2-二甲基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0070-76
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(285mg,439μmol)溶於無水THF(10mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.4mL,0.50M之甲苯中溶液，700μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(33mg,220μmol)和1-第三丁基4-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)2,2-二甲基丁二酸酯(中間物29A,227mg,98%純度，659μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌90min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到318mg(100%純度，76%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.74min；MS(ESIpos)：m/z=951[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.48),0.008(0.44),1.098(10.35),1.326(16.00),1.356(3.74),1.756(0.99),2.073(0.53),2.183(0.41),4.168(1.32),4.197(0.89),7.592(0.58),7.611(0.67),7.788(1.00),7.806(0.85),7.827(0.69),7.935(1.73),8.208(1.98),8.438(1.58),8.767(1.29).
中間物31A 第三丁基(1S,2S)-2-羥基環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0071-77
將(1S,2S)-環戊-1,2-二醇(2.68g,26.2mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.7ml,16mmol)溶於DCM(25mL)。然後，於室溫下逐滴加入(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三丁酯(中間物1A,1.00g,5.25mmol)溶於DCM(5mL)之溶液。將混合物攪拌16h。然後以濃的氯化銨水溶液讓反應停止，並以MTBE萃取3次。於Chromabond PTS裝置上藉由過濾脫除水分，並蒸餾溶劑。將殘餘物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷/乙酸乙酯9：1-1：1)。分離出270mg(20%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.460(16.00),4.957(0.94),4.967(0.91),6.638(4.27).
中間物32A 第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0072-78
將第三丁基(1S,2S)-2-羥基環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物31A,275mg,1.07mmol)溶於吡啶(10mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴加入氯甲酸氯甲酯(190μl,2.1mmol)，並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。然後，將混合物倒入水中，藉由添加1M鹽酸將pH調整至4，並將混合物以DCM萃取3次。將組合的有機層以1M鹽酸、水和食鹽水清洗。於Chromabond PTS裝置上藉由過濾脫除殘餘水份，蒸餾溶劑。此標題化合物(244mg,65%產率)係不進一步純化而加以使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.464(16.00),1.734(0.55),1.744(0.63),1.753(0.41),5.890(3.40),6.666(1.88),6.677(1.86).
中間物33A 第三丁基(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0072-79
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(199mg,308μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃攪拌30min。然後，加入碘化鈉(23mg,154μmol)和第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物32A,118mg,338μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌4h。將反應混合物倒入濃的氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液通過Chromabond PTS裝置使其乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析純化(矽膠，梯度DCM-DCM/乙酸乙酯1：1)及隨後藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA s,90：10->5：95)。得到20mg(41%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.83min；MS(ESIpos)：m/z=961[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.235(0.66),1.443(16.00),1.681(0.41),1.751(0.43),2.521(0.65),6.621(1.79),6.631(1.85),7.798(0.73),7.929(0.62),8.203(0.66),8.436(0.70),8.761(0.47).
中間物34A 第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0073-80
將第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物32A,130mg,373μmol)溶於THF(5mL)，並加入10%鈀碳(39.7mg,10%純度，37.3μmol)。將混合物於室溫環境壓力下氫化至隔夜。然後，將催化劑濾出並蒸發濾液。此標題化合物(124mg(95%產率)係不進一步純化而加以使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.356(0.45),1.383(16.00),1.700(0.43),1.714(0.69),1.721(0.41),1.727(0.58),2.452(0.51),2.456(0.55),2.463(0.86),2.468(0.72),2.483(0.92),5.886(3.56).
中間物35A 第三丁基(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0074-81
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(203mg,313μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(813μL,0.50M之甲苯中溶液，407μmol)並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(23mg,154μmol)和第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基丁二酸酯(中間物34A,120mg,344μmol)溶於THF(4.0mL)之THF(3mL)溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌4h。將反應混合物倒入濃的氯化銨水溶液中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液通過Chromabond PTS裝置將其乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到100mg(33%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.78min；MS(ESIpos)：m/z=963[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.022(0.79),1.235(1.58),1.354(16.00),1.650(0.71),1.753(0.79),1.963(0.39),2.424(1.58),2.435(1.50),4.955(0.47),7.586(0.47),7.603(0.55),7.799(1.10),7.819(0.55),7.934(1.34),8.208(1.50),8.211(1.50),8.442(1.10),8.760(0.95).
中間物36A 第三丁基2-羥基乙基戊二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0075-82
將乙-1,2-二醇(5.3mL,96mmol)溶於DCM(10mL)並加入N,N-二異丙基乙基胺(5.0ml,29mmol)。然後，於冰浴冷卻下加入5-氯-5-側氧戊酸第三丁酯(CAS RN 2011712-15-3,1.98g,9.58mmol)溶於DCM(5mL)之溶液。將反應攪拌過夜，然後倒入水中並以1M鹽酸將pH調整為5至6。以DCM萃取混合物2次，將組合的有機萃取液以濃碳酸氫鈉水溶液簡單地清洗，藉由通過Chromabond PTS裝置乾燥並蒸發。將殘餘物藉由層析於矽膠上純化(梯度環己烷/乙酸乙酯80：20-50：50)，得到670mg(30%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.395(16.00),1.706(0.61),1.725(0.92),1.743(0.66),2.215(0.78),2.234(1.37),2.252(0.67),2.308(0.75),2.327(1.33),2.345(0.67),3.546(0.79),3.559(0.90),3.572(0.46),4.008(0.83),4.021(0.97),4.034(0.75),4.772(0.78).
中間物37A 第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基戊二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0075-83
將第三丁基2-羥基乙基戊二酸酯(中間物36A,640mg,2.76mmol)溶於吡啶(10mL)，逐滴加入氯甲酸氯甲酯(490μl,5.5mmol)並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。然後，將混合物倒入1M鹽酸並以DCM萃取3次混合物。將組合 的有機層以1M鹽酸、水和濃碳酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發。使用此標題化合物(648mg,72%產率)無進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.392(16.00),1.701(0.62),1.720(1.00),1.738(0.77),2.210(0.76),2.229(1.45),2.247(0.80),2.322(0.72),2.340(1.29),2.358(0.66),4.256(0.53),4.267(0.76),4.272(0.57),4.278(0.86),4.383(0.78),4.389(0.50),4.394(0.67),4.405(0.52),5.901(3.42).
中間物38A 第三丁基2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基戊二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0076-84
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(300mg,462μmol)溶於無水THF(5mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.2mL,0.50M之甲苯中溶液，600μmol)並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(35mg,231μmol)和第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基戊二酸酯(中間物37A,180mg,554μmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴及將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入濃的氯化銨水溶液中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液通過Chromabond PTS裝置將其乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到155mg(36%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.69min；MS(ESIpos)：m/z=937[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.356(0.65),1.369(16.00),1.669(0.42),1.687(0.60),1.705(0.46),2.178(0.46),2.196(0.83),2.215(0.41),2.296(0.54),4.180(0.46),7.934(0.61),8.207(0.68),8.440(0.54),8.767(0.43).
中間物39A 1-第三丁基1-(2-羥基乙基)環丙-1,1-二羧酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0077-85
將1-(第三丁氧基羰基)環丙-1-羧酸(600mg,3.22mmol)溶於DCM(6.0mL)並加入一滴DMF。將溶液冷卻至0℃，並逐滴加入草醯氯(560μl,6.4mmol)。移除冷卻浴並於室溫下攪拌反應直到氣體停止釋出。於室溫、減壓環境下移除揮發物。將生成的醯氯溶於DCM(5mL)，並加入乙-1,2-二醇(1.8mL,32mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.7mL,9.7mmol)溶於DCM之溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜及然後倒入水中，並藉由添加1M鹽酸調整pH為6至6。以DCM萃取混合物2次。將組合的有機萃取液以濃碳酸氫鈉水溶液清洗，通過Chromabond PTS裝置並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(梯度環己烷/乙酸乙酯80：20-50：50)，得到450mg(61%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.252(0.80),1.260(1.68),1.266(0.91),1.281(0.95),1.286(1.65),1.295(0.71),1.408(16.00),3.554(0.44),3.567(0.95),3.580(1.02),3.594(0.46),4.053(0.94),4.066(1.13),4.079(0.81),4.768(0.43),4.781(0.85).
中間物40A 1-第三丁基1-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)環丙-1,1-二羧酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0077-86
將1-第三丁基1-(2-羥基乙基)環丙-1,1-二羧酸酯(中間物39A,445mg,1.93mmol)溶於吡啶(5.0mL)，逐滴加入氯甲酸氯甲酯(340μl,3.9mmol)並將 混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將混合物倒入1M鹽酸，並將生成的混合物以DCM萃取3次。將組合的有機層以1M鹽酸、水和濃碳酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發。此標題化合物(648mg,72%產率)係不進一步純化而加以使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.284(3.08),1.288(2.98),1.297(0.63),1.397(16.00),1.420(1.60),4.312(0.60),4.319(0.70),4.322(0.77),4.333(0.97),4.394(0.94),4.398(0.71),4.405(0.74),4.415(0.53),5.911(3.59).
中間物41A 1-第三丁基1-{2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}環丙-1,1-二羧酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0078-87
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(630mg,971μmol)溶於無水THF(20mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(2.5mL,0.50M之甲苯中溶液，1.3mmol)，並將混合物於-45℃下攪拌。然後，加入碘化鈉(73mg,485μmol)和1-第三丁基1-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)環丙-1,1-二羧酸酯(中間物40A,470mg,1.46mmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥並蒸發。將粗產物藉由製 備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01%TFA,90：10->5：95)。得到570mg(63%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.70min；MS(ESIpos)：m/z=935[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.245(5.40),1.324(0.81),1.356(16.00),1.758(1.11),4.235(2.81),7.592(0.58),7.612(0.73),7.791(1.07),7.807(0.95),7.829(0.76),7.935(1.90),8.209(2.10),8.213(2.09),8.443(1.47),8.766(1.30).
中間物42A 第三丁基-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸(非對映異構物之混合物)
Figure 108123357-A0202-12-0079-88
將環己-1,4-二醇(順式和反式非對映異構物之混合物，23.23g,200mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(5.23mL,30mmol)懸浮於THF(100mL)。緩慢加入(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三丁酯(中間物1A,1.91g,10.0mmol)溶於THF(20mL)之溶液。最後，藉由加入水中止反應，並以DCM萃取3次。將組合的有機萃取液以硫酸鈉乾燥，蒸發並藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷/乙酸乙酯3：2)。得到生成的產物(1.60g，理論值的59%)為異構物之混合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min(58面積%)和0.91min(42面積%)；MS(ESIpos)：m/z=288[M+NH4]+
中間物43A 第三丁基順-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0080-89
將中間物42A(1.60g,5.92mmol)的產物混合物進行製備式SFC，用以分離非對映異構物。SFC條件：管柱Chirapak AD-H(SFC)5μm,250x30mm；溶離劑：二氧化碳/乙醇7：3；壓力：135bar；溶離劑溫度：38℃，旋風器溫度40℃；流速：125mL/min；UV偵測210nm.
收集第一道波峰(Rt=1.02min)並蒸發。將此物質溶於DCM，以一矽藻土層過濾及最後蒸發。產率：845mg的標題化合物。藉由與純的反-環己-1,4-二醇(中間物44A)所製備的真實(1r,4r)-異構物比較，決定其立體化學。
LC-MS(方法4)：Rt=2.68min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+NH4]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.467(16.00),1.549(0.57),1.559(0.73),1.580(0.45),1.590(0.58),4.513(0.84),4.523(0.83),6.650(2.12),6.655(2.11).
中間物44A 第三丁基反-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0080-91
由中間物43A中所述的製備式SFC分離過程，收集第二道波峰(Rt=2.09min)。將此物質溶於DCM，以一矽藻土層過濾及最後蒸發。產率：365mg的標題化合物。
藉由與獨立地使用市售純的反-環己-1,4-二醇(CAS RN 6995-79-5)所製備的物質比較，決定其立體化學：將反-環己-1,4-二醇(CAS RN 6995-79-5,1.00g,8.61mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(900μl,5.2mmol)溶於THF(20mL)並緩慢加入(2E)-4-氯-4-側氧丁-2-烯酸第三 丁酯(中間物1A,328mg,1.72mmol)溶於THF(5mL)之溶液。最後，加入水中止反應並以DCM萃取3次。將組合的有機萃取液以硫酸鈉乾燥，蒸發並藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷/乙酸乙酯1：1)。分離出214mg(46%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=2.63min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+NH4]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.280(0.56),1.303(0.62),1.417(0.73),1.458(16.00),1.788(0.54),1.795(0.57),1.814(0.49),1.821(0.46),1.879(0.57),1.886(0.55),1.904(0.50),4.567(1.04),4.575(0.91),4.732(0.42),5.750(0.62),6.633(2.89).
中間物45A 第三丁基順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0081-92
將第三丁基順-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸(中間物43A,210mg,777μmol)溶於吡啶(5.0mL)，加入氯甲酸氯甲酯(100μL,1.2mmol)，並將混合物於室溫下攪拌45min。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)，並隨後以水和3份的鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出198mg(100%純度，70%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.466(16.00),1.736(0.43),1.749(0.66),1.758(0.83),1.767(0.71),1.785(0.78),1.796(0.93),1.811(0.60),5.901(3.59),6.675(4.24).
中間物46A 第三丁基順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0082-93
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(275mg,424μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.4mL,0.50M之甲苯中溶液，680μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(32mg,212μmol)和第三丁基順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物45A,231mg,636μmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌30min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到325mg(100%純度，79%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=975[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.452(16.00),1.691(0.98),1.762(0.44),3.518(0.87),6.653(2.33),7.802(0.68),7.923(0.57),8.196(0.66),8.453(0.46),8.776(0.42).
中間物47A 第三丁基順-4-羥基環己基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0082-94
將第三丁基順-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物43A,210mg,777μmol)溶於乙醇(10mL)並於環境壓力和室溫下在10%鈀活性碳(41mg,39μmol)的存在下氫化90min。將混合物以矽藻土墊過濾並蒸發。此標題化合物(167mg,79%產率)係不進一步純化而加以使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.384(16.00),1.504(0.69),1.522(1.45),2.444(0.40),4.477(0.80),4.487(0.80).
中間物48A 第三丁基順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基丁二酸
Figure 108123357-A0202-12-0083-95
將第三丁基順-4-羥基環己基丁二酸酯(中間物47A,165mg,606μmol)溶於吡啶(7.0mL)，加入氯甲酸氯甲酯(58μl,0.9mmol)並將混合物於室溫下攪拌45min。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)，隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯3：1)。分離出180mg(100%純度，81%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.382(16.00),1.664(0.50),1.679(0.78),1.691(0.67),1.702(0.47),1.743(0.47),1.760(0.73),1.772(0.70),2.454(0.42),2.457(0.40),2.461(0.65),2.469(1.10),2.479(1.14),5.894(3.54).
中間物49A 第三丁基順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0084-96
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(267mg,411μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.1ml,0.50M之甲苯中溶液，530μmol)並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(31mg,206μmol)和第三丁基順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物48A,180mg,493μmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌45min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到277mg(100%純度，69%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.30min；MS(ESIpos)：m/z=977[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.356(1.04),1.369(16.00),1.633(0.73),1.662(0.71),1.761(0.41),2.442(0.57),2.449(0.90),2.462(0.95),2.470(0.60),2.476(0.50),7.800(0.68),7.934(0.56),8.208(0.62),8.212(0.61),8.448(0.44),8.772(0.42).
中間物50A 第三丁基反4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0085-97
將第三丁基反-4-羥基環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物44A,210mg,777μmol)溶於吡啶(3.0mL)，加入氯甲酸氯甲酯(120μl,1.2mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1h。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50mL)，隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出237mg(84%產率)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.463(16.00),1.599(0.86),1.615(0.87),1.981(0.42),5.896(3.73),6.663(4.43).
中間物51A 第三丁基反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0085-98
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)並將混合物於-45℃下攪30min。 然後，加入碘化鈉(19mg,125μmol)和第三丁基反-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物50A,136mg,375μmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌30min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到197mg(理論值的81%)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.49min；MS(ESIpos)：m/z=975[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.459(16.00),1.502(0.48),3.392(0.44),5.757(0.95),6.641(1.72),7.804(0.56),7.929(0.58),8.206(0.69),8.461(0.55),8.779(0.53).
中間物52A 順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0086-99
將順-4-羥基環己-1-羧酸第三丁酯(CAS-RN 931110-79-1,401mg,2.00mmol)溶於吡啶(6.5mL)，加入氯甲酸氯甲酯(300μl,3.0mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1h。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50mL)，隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出478mg(82%產率)的標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.397(16.00),1.639(0.63),1.646(0.61),1.654(0.51),5.887(3.63).
中間物53A 順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0087-100
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(19mg,125μmol)和順-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1-羧酸第三丁酯(中間物52A,110mg,375μmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌30min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到196mg(理論值的87)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.41min；MS(ESIpos)：m/z=905[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.49),1.358(0.50),1.375(16.00),1.395(0.47),1.400(0.55),1.591(0.91),1.605(0.84),1.660(0.56),1.762(0.59),7.813(0.87),7.932(1.04),8.209(1.16),8.452(0.78),8.777(0.76).
中間物54A 反-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0088-101
將反-4-羥基環己-1-羧酸第三丁酯(CAS RN 869193-57-7,401mg,2.00mmol)溶於吡啶(6.5mL)，加入氯甲酸氯甲酯(300μl,3.0mmol)，並將混合物於室溫下攪拌1h。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50mL)，隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出500mg(85%產率)的標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.389(16.00),1.413(0.58),1.429(1.06),1.446(0.66),1.984(0.44),5.881(3.82).
中間物55A 反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0088-102
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(19mg,125μmol)和反-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1- 羧酸第三丁酯(中間物54A,110mg,375μmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌30min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)。得到191mg(98%純度，理論值的82%)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.44min；MS(ESIpos)：m/z=905[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.129(0.53),1.257(0.72),1.391(13.61),1.407(2.06),1.780(0.74),1.847(0.61),2.564(16.00),7.620(0.48),7.634(0.53),7.806(0.79),7.827(0.56),7.842(0.50),7.957(1.20),8.234(1.26),8.478(0.93),8.801(0.92).
中間物56A {[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0089-103
將羥基乙酸第三丁酯(CAS-RN 50595-15-8,264mg,2.00mmol)溶於吡啶(6.5mL)，加入氯甲酸氯甲酯(300μl,3.0mmol)並將混合物於室溫攪拌1h。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50mL)，隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出430mg(89%純度，85%產率)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.426(2.11),1.431(16.00),4.688(3.87),5.946(4.12).
中間物57A [({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0090-104
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(19mg,125μmol)和{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙酸第三丁酯(中間物56A,84.2mg,375μmol)溶於THF(3mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌30min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0,01% TFA,90：10->5：95)得到標題化合物。分離出120mg(57%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=4.99min；MS(ESIpos)：m/z=837[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.022(0.77),1.235(1.70),1.357(10.57),1.364(16.00),1.417(1.30),1.504(0.42),1.767(1.65),2.184(0.68),4.491(3.15),6.872(0.44),7.604(0.89),7.618(0.98),7.782(1.45),7.813(1.01),7.826(0.95),7.939(2.92),8.214(3.08),8.440(5.00),8.760(1.98).
中間物58A 4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丁酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0091-105
將4-羥基丁酸第三丁酯(CAS RN 59854-12-5,250mg,1.56mmol)溶於吡啶(5.1mL)。將此溶液冷卻至0℃，加入氯甲酸氯甲酯(240μL,2.4mmol)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯及隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出263mg(67%產率)的標題化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.400(16.00),1.836(0.69),1.847(1.06),1.859(0.73),2.271(0.87),2.283(1.65),2.295(0.78),4.185(0.85),4.196(1.73),4.207(0.83),5.890(3.93).
中間物59A 4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丁酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0091-106
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(292mg,528μmol)溶於無水THF(16mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.6mL,0.50M之甲苯中溶液，840μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(39.5mg,264μmol)和4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丁酸第三丁酯(中間物 58A,160mg,633μmol)溶於THF(5.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到231mg(100%純度，57%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.80min；MS(ESIpos)：m/z=769[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.367(16.00),1.754(1.69),1.764(1.54),2.074(1.78),2.204(0.77),2.216(1.32),2.228(0.72),3.824(7.66),4.021(0.65),7.616(0.65),7.629(0.72),7.825(1.06),7.849(0.68),7.863(0.64),8.566(1.34),8.842(1.30).
中間物60A 3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0092-107
將3-羥基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(CAS RN 25307-76-0,348mg,2.00mmol)溶於吡啶(7.0mL)。將此溶液冷卻至0℃，加入氯甲酸氯甲酯(240μL,3.0mmol)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯，隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯)。分離出258mg(48%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.118(9.71),1.371(0.81),1.378(16.00),4.194
中間物61A 3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0093-108
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(262mg,475μmol)溶於無水THF(15mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.5mL,0.50M之甲苯中溶液，760μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(35.6mg,237μmol)和3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物60A,190mg,712μmol))溶於THF(5.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌過周末。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到166mg(91%純度，41%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.02min；MS(ESIpos)：m/z=727[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.022(0.59),-0.008(3.30),0.008(3.41),1.044(9.00),1.095(2.59),1.109(0.96),1.235(0.98),1.306(1.20),1.329(16.00),1.370(5.59),1.379(2.07),1.484(0.42),1.758(1.21),2.524(1.26),3.824(11.37),4.024(1.01),4.069(0.85),7.613(0.75),7.633(0.91),7.826(1.30),7.846(1.05),7.868(0.89),8.560(1.75),8.815(1.78).
中間物62A 第三丁基反-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0094-109
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(203mg,368μmol)溶於無水THF(9mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.1mL,0.50M之甲苯中溶液，590μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(27.5mg,184μmol)和第三丁基(1r,4r)-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物50A,200mg,551μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到206mg(100%純度，64%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.12min；MS(ESIpos)：m/z=879[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.60),0.008(0.70),1.157(0.55),1.175(1.11),1.193(0.57),1.234(0.40),1.458(16.00),1.504(0.55),1.767(0.41),1.856(0.44),1.988(2.03),3.823(3.34),4.021(0.47),4.039(0.47),6.638(1.73),7.840(0.56),8.579(0.55),8.844(0.53).
中間物63A 反-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0095-110
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(315mg,569μmol)溶於無水THF(16mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.8mL,0.50M之甲苯中溶液，910μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(42.7mg,285μmol)和(1s,4s)-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1-羧酸第三丁酯(中間物52A,250mg,854μmol)溶於THF(5.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到311mg(98%純度，66%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.08min；MS(ESIpos)：m/z=809[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.357(1.18),1.379(16.00),1.590(0.86),1.767(0.56),2.075(1.06),3.826(5.33),7.612(0.43),7.627(0.48),7.851(1.16),7.861(0.58),8.574(0.95),8.848(0.92).
中間物64A 反-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0096-111
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(189mg,342μmol)溶於無水THF(11mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.1mL,0.50M之甲苯中溶液，550μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(25.6mg,171μmol)和(1r,4r)-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己-1-羧酸第三丁酯(中間物54A,150mg,512μmol)溶於THF(3.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到201mg(100%純度，73%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.07min；MS(ESIpos)：m/z=809[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.53),1.335(0.85),1.358(1.57),1.370(16.00),1.765(0.75),1.824(0.66),2.075(6.04),3.370(0.40),3.828(6.58),7.623(0.61),7.637(0.71),7.827(0.96),7.850(0.62),7.865(0.59),8.579(1.25),8.847(1.22).
中間物65A 第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0097-112
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(228mg,413μmol)溶於無水THF(16mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.3mL,0.50M之甲苯中溶液，660μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(31.0mg,207μmol)和第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物6A,200mg,620μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到202mg(100%純度，58%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.85min；MS(ESIpos)：m/z=783[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.450(16.00),1.760(0.45),1.926(0.42),2.073(0.68),3.820(3.80),4.138(0.56),4.154(0.67),6.643(1.46),7.830(0.49),7.842(0.41),8.559(0.63),8.835(0.60).
中間物66A 第三丁基3-羥基丙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0098-113
將第三丁基3-羥基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物5A,450mg,1.95mmol)溶於乙醇(10mL)於氬氣環境下。加入10%鈀碳(41.6mg,39.1μmol)並將混合物於環境壓力、室溫下氫化過夜。然後將催化劑藉由過濾於矽藻土層上移除及蒸餾溶劑。得到430mg(95%產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.384(16.00),1.685(0.76),1.701(1.19),1.717(0.80),2.438(0.52),2.440(0.48),2.445(0.66),2.453(0.95),2.454(1.08),2.467(1.04),2.477(0.61),2.484(0.54),3.427(0.41),3.443(0.93),3.456(0.92),4.049(0.78),4.065(1.59),4.082(0.75),4.484(0.42),4.496(0.85).
中間物67A 第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0098-114
將第三丁基3-羥基丙基丁二酸酯(中間物66A,120mg,517μmol)溶於吡啶(4.0mL)。將此溶液冷卻至0℃，加入氯甲酸氯甲酯(69μl,770μmol)，並將混合物於室溫下攪拌2h。然後，蒸餾溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯，隨後以水和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析於 矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出144mg(100%純度，86%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.09min；MS(ESIpos)：m/z=151[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.381(16.00),1.931(0.71),1.947(1.08),1.963(0.73),2.450(0.62),2.456(0.65),2.466(1.08),2.482(1.11),4.073(0.74),4.089(1.51),4.105(0.72),4.235(0.76),4.251(1.58),4.267(0.75),5.894(3.71).
中間物68A 第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0099-115
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(159mg,287μmol)溶於無水THF(9mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(900μL,0.50M之甲苯中溶液，460μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(21.5mg,144μmol)和第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙基丁二酸酯(中間物67A,140mg,431μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌3h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到196mg(100%純度，81%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.71min；MS(ESIpos)：m/z=841[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.030(6.03),1.045(6.10),1.360(16.00),1.761(0.67),1.842(0.45),1.857(0.64),1.872(0.48),2.086(2.40),2.437(1.36),2.451(1.24),3.757(0.42),3.772(0.56),3.788(0.43),3.821(5.60),4.011(0.50),4.026(0.88),4.042(0.56),4.086(0.65),7.635(0.47),7.832(0.72),7.843(0.60),7.865(0.43),8.563(0.91),8.837(0.91).
中間物69A 1-第三丁基1-{2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}環丙-1,1-二羧酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0100-116
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(171mg,310μmol)溶於無水THF(8mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(910μL,0.50M之甲苯中溶液，500μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(27.9mg,186μmol)和1-第三丁基1-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)環丙-1,1-二羧酸酯(中間物40A,150mg,465μmol)溶於THF(3.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌3h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到180mg(86%純度，60%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.77min；MS(ESIpos)：m/z=783[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(0.80),1.175(1.60),1.193(0.88),1.249(6.35),1.358(16.00),1.760(1.22),1.988(2.93),2.073(1.87),3.820(11.25), 4.021(0.72),4.038(0.73),4.236(3.37),7.614(0.71),7.636(0.88),7.831(1.26),7.849(0.99),7.871(0.84),8.561(1.70),8.834(1.60).
中間物70A 第三丁基2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基戊二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0101-117
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(238mg,431μmol)溶於無水THF(12mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.4mL,0.50M之甲苯中溶液，690μmol)逐滴加入，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(32.3mg,216μmol)和第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基戊二酸酯(中間物37A,210mg,647μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到201mg(66%純度，37%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.75min；MS(ESIpos)：m/z=785[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.373(16.00),1.668(0.43),1.687(0.62),1.705(0.49),1.761(0.42),2.180(0.44),2.198(0.82),2.216(0.44),2.295(0.59),3.821(3.64),4.177(0.53),7.834(0.44),8.559(0.60),8.836(0.55).
中間物71A 第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0102-118
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(261mg,472μmol)溶於無水THF(12mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.4mL,0.50M之甲苯中溶液，760μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(35.4mg,236μmol)和第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基丁二酸酯(中間物14A,250mg,709μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到349mg(100%純度，85%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.98min；MS(ESIpos)：m/z=868[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(1.90),1.175(0.72),1.355(7.00),1.988(1.27),2.444(0.47),2.466(0.44),2.523(0.41),3.318(16.00),3.321(15.00),3.785(0.54),3.822(2.61),7.842(0.55).
中間物72A [({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸第三丁基酯
Figure 108123357-A0202-12-0103-119
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(246mg,445μmol)溶於無水THF(13mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.8mL,0.50M之甲苯中溶液，710μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(33.4mg,223μmol)和{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙酸第三丁酯(中間物56A,150mg,668μmol)溶於THF(4.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到230mg(100%純度，70%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.65min；MS(ESIpos)：m/z=685[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.365(16.00),1.430(1.20),1.772(1.41),2.075(0.41),3.295(0.63),3.823(13.60),4.502(3.21),7.628(0.89),7.642(0.99),7.825(1.45),7.855(0.91),7.868(0.87),8.558(3.53),8.829(2.26).
中間物73A 1-第三丁基1-甲基環丙-1,1-二羧酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0104-120
於第三丁基甲基丙二酸酯(CAS-RN：42726-73-8,35.00g,200.92mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(350mL)之溶液中，於室溫攪拌下加入1-溴-2-氯乙烷(40ml,401.84mmol)、碳酸鉀(69.42g,502.30mmol)和1-丁基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓四氟硼酸鹽(11.15g,50.32mmol)。攪拌48h後，以水(800mL)稀釋反應混合物並以乙醚(800mL三次)萃取。將組合的有機層以水(800mL)和食鹽水(800mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥及過濾。於減壓下蒸發濾液，得到40g(60%純度，60%產率)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.54),1.260(0.47),1.271(2.24),1.278(2.26),1.289(0.47),1.369(0.41),1.379(0.40),1.398(16.00),1.408(13.59),1.989(1.01),2.891(0.41),3.387(2.76),3.639(4.45),3.652(5.98).
中間物74A 1-(第三丁氧基羰基)環丙-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0104-121
於1-第三丁基1-甲基環丙-1,1-二羧酸酯(中間物73A,40.00g,119.86mmol)溶於四氫呋喃(200mL)、甲醇(100mL)和水(100mL)之混合物中的溶液，加入氫氧化鋰單水合物(10.06g,239.72mmol)。將混合物於室溫下攪拌2h，然後藉由真空下蒸發移除大部分的溶劑，以水(200mL)稀釋殘餘物，並以乙醚萃取(200mL三次)。將水層以冰冷的6M鹽酸酸化至pH 2到3及以二氯甲烷萃取(2.0L三次)，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將殘餘物於減壓下濃縮，得到12.00g(95%純度，51%產率)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.202(0.43),1.213(1.95),1.223(2.00),1.233(0.52),1.397(16.00).
中間物75A 1-(羥基甲基)環丙-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0105-122
於1-(第三丁氧基羰基)環丙-1-羧酸(中間物74A,12.80g,68.74mmol)和三乙胺(13.91g,137.48mmol)溶於四氫呋喃(160mL)之溶液中，於0℃攪拌下逐滴加入氯甲酸異丁酯(11.74g,85.93mmol)。持續攪拌1h，然後將混合物過濾並以四氫呋喃(20mL)清洗。將濾液冷卻至0℃及然後加入硼氫化鈉(5.20g,137.48mmol)溶於1-甲基-2-吡咯酮(20ml)之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2h，然後以乙醚(100mL)稀釋，以飽和的碳酸氫鈉水溶液(200ml)、水(200mL)和食鹽水(200mL)清洗。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。於減壓環境下蒸發濾液。將殘餘物藉由管柱層析於矽膠上純化(120g，溶離劑：石油醚-乙酸乙酯20：1)，得到6.50g(95%純度，52%產率)無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.785(0.92),0.794(1.35),0.805(0.61),0.911(0.57),0.922(1.34),0.931(0.88),0.945(0.40),1.375(16.00),1.398(0.50),3.502(1.55),3.521(1.64),4.499(0.48),4.518(1.00),4.538(0.48),5.760(0.80).
中間物76A 2-({[(氯甲氧基)羰基]氧基}甲基)-2-甲基丁酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0105-123
將2-(羥基甲基)-2-甲基丁酸第三丁酯(中間物75A,377mg,2.00mmol)溶於吡啶(6.5mL)並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(300μL,3.0mmol)，並將混合物於室溫下攪拌2h。蒸發溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯(50mL)，以水(20mL)和食鹽水(20mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(環己烷/乙酸乙酯4：1)，得到440mg(100%純度，78%產率)的標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.985(0.51),0.992(1.36),0.997(1.36),1.004(0.54),1.129(0.63),1.135(1.42),1.140(1.22),1.147(0.40),1.374(16.00),4.290(3.28),5.905(3.83)
中間物77A 1-{[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]甲基}環丙-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0106-124
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(278mg,504μmol)溶於無水THF(16mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.6mL,0.50M之甲苯中溶液，810μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(37.7mg,236μmol)和2-({[(氯甲氧基)羰基]氧基}甲基)-2-甲基丁酸第三丁酯(中間物76A,200mg,756μmol)溶於THF(5.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。213mg(100%純度，54%產率)得到標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.87min；MS(ESIpos)：m/z=781[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.913(1.97),1.085(2.09),1.235(0.58),1.318(16.00),1.368(1.19),1.761(1.15),2.075(1.55),3.374(1.26),3.824(11.32), 4.118(0.50),4.154(0.54),7.619(0.89),7.633(1.03),7.844(1.57),7.852(1.19),7.866(0.95),8.568(1.94),8.838(1.81).
中間物78A 第三丁基反-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0107-125
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(120mg,217μmol)溶於無水THF(7mL)。將此溶液冷卻至-45℃於丙酮-乾冰浴上。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，350μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，然後加入碘化鈉(19.5mg,130μmol)和第三丁基(1S,4S)-4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物45A,118mg,326μmol))溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到120mg(100%純度，63%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.07min；MS(ESIpos)：m/z=879[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.022(0.60),-0.008(1.01),0.008(1.09),1.234(1.46),1.356(0.79),1.457(16.00),1.685(1.04),1.767(0.57),2.073(4.31),2.086(0.45),3.816(3.69),6.652(1.84),7.843(0.62),8.572(0.58),8.847(0.56).
中間物79A 第三丁基2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0108-126
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(111mg,200μmol)溶於無水THF(6mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(640μL,0.50M之甲苯中溶液，320μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(18mg,120μmol)和第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基丁二酸酯(中間物9A,93mg,300μmol))溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌45min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到132mg(100%純度，80%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.75min；MS(ESIpos)：m/z=827[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44),0.008(0.50),1.235(0.40),1.356(16.00),1.385(0.59),1.763(0.67),2.416(0.87),2.431(1.09),2.459(0.91),2.474(0.91),3.441(1.82),4.184(0.96),4.212(0.65),7.615(0.40),7.636(0.50),7.838(0.79),7.868(0.47),8.562(1.02),8.837(0.97).
中間物80A 第三丁基2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0109-127
將2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(75.0mg,136μmol)溶於無水THF(4mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(400μL,0.50M之甲苯中溶液，220μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(10.2mg,67.8μmol)和第三丁基2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物3A,62.8mg,204μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm，水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到75.7mg(100%純度，68%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.85min；MS(ESIpos)：m/z=825[M+H]+
中間物81A 1-{[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]甲基}環丙-1-羧酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0110-128
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(6.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(18.7mg,125μmol)和2-({[(氯甲氧基)羰基]氧基}甲基)-2-甲基丁酸第三丁酯(中間物76A,105mg,375μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌60min。將反應混合物蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到205mg(100%純度，93%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.25min；MS(ESIneg)：m/z=920[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.913(1.92),1.078(2.08),1.162(1.60),1.176(3.19),1.190(1.66),1.234(0.56),1.313(16.00),1.357(4.37),1.757(1.28),1.990(5.95),2.185(0.49),4.009(0.50),4.023(1.43),4.038(1.42),4.052(0.51),4.120(0.57),4.150(0.59),7.596(0.82),7.612(0.98),7.809(2.54),7.826(0.98),7.943(2.24),8.220(2.52),8.454(2.00),8.772(1.80).
中間物82A 3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0110-129
將3-羥基丙酸第三丁酯(CAS-RN：59854-11-4,590μl,4.0mmol)溶於吡啶(13.0mL)並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(610μL,6.0mmol)，並將混合物於室溫下攪拌2h。蒸發溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯(50mL)，以水(20mL)和食鹽水(20mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(環己烷/乙酸乙酯4：1)，得到768mg(理論值的80%)的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.402(16.00),2.619(0.78),2.631(1.48),2.643(0.80),4.337(0.80),4.349(1.48),4.361(0.77),5.897(3.97).
中間物83A 3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0111-130
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(6.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(18.7mg,125μmol)和3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙酸第三丁酯(中間物82A,89.5mg,375μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌60min。蒸發反應混合物。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到198mg(100%純度，93%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.10min；MS(ESIneg)：m/z=849[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.54),1.360(16.00),1.757(1.05),2.077(0.83),2.184(0.45),2.524(0.86),4.181(0.62),7.596(0.68),7.613(0.79),7.785(1.08),7.813(0.76),7.830(0.70),7.942(1.84),8.217(2.09),8.220(2.05),8.451(1.54),8.771(1.42).
中間物84A 4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丁酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0112-131
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(162mg,250μmol)溶於無水THF(6.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(800μL,0.50M之甲苯中溶液，400μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(18.7mg,125μmol)和4-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丁酸第三丁酯(中間物58A,94.8mg,375μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌60min。蒸發反應混合物。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到196mg(100%純度，91%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.19min；MS(ESIpos)：m/z=865[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.53),1.365(16.00),1.756(1.66),2.202(0.65),2.216(1.11),2.231(0.61),4.023(0.62),7.592(0.54),7.609(0.63),7.789(0.91),7.807(0.65),7.823(0.56),7.941(1.34),8.216(1.50),8.451(1.18),8.779(1.11).
中間物85A 第三丁基(1R,2R)-2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0113-132
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(105mg,190μmol)溶於無水THF(6.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(600μL,0.50M之甲苯中溶液，300μmol)，並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(14.2mg,95μmol)和第三丁基(1R,2R)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基丁二酸酯(中間物34A,100mg,285μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到87.1mg(95%純度，50%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.05min；MS(ESIpos)：m/z=867[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.236(0.45),1.357(16.00),1.382(0.41),1.655(0.49),1.757(0.55),2.085(4.91),2.183(0.77),2.423(1.20),2.438(0.96),2.500(11.24),3.821(5.47),5.746(3.10),6.871(0.49),7.832(0.60),7.843(0.47),8.556(0.70),8.826(0.67).
中間物86A 第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0114-133
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(210mg,380μmol)溶於無水THF(10mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(900μL,0.50M之甲苯中溶液，600μmol)並將混合物於-45℃下攪拌30min。然後，加入碘化鈉(28.5mg,190μmol)和第三丁基3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物12A,200mg,570μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到295mg(100%純度，89%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.12min；MS(ESIpos)：m/z=811[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.93),0.008(1.01),0.887(2.51),1.356(1.22),1.453(16.00),2.073(5.27),3.438(1.10),3.821(3.53),3.911(1.18),6.654(1.00),7.840(0.73),8.556(0.55),8.828(0.50).
中間物87A 1-第三丁基4-{2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}2,2-二甲基丁二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0115-134
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(97.9mg,177μmol)溶於無水THF(5.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(560μL,0.50M之甲苯中溶液，280μmol)，並於-45℃下加入30min。然後，加入碘化鈉(13.3mg,88.6μmol)和1-第三丁基4-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)2,2-二甲基丁二酸酯(中間物29A,90.0mg,266μmol)溶於THF(2.0mL)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。加入1-第三丁基4-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙基)2,2-二甲基丁二酸酯(中間物29A,30.0mg,88.7μmol)並加入。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到56.2mg(100%純度，37%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.93min；MS(ESIpos)：m/z=855[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.143(2.13),1.228(2.13),1.239(3.20),1.912(4.27),2.392(3.20),2.430(5.33),2.619(3.20),2.660(5.33),3.338(4.27),3.353(5.33),3.362(3.20),3.388(16.00),3.494(14.93),3.512(6.40),7.023(2.13),7.108(2.13),7.193(2.13).
中間物88A 3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙酸苯甲基酯
Figure 108123357-A0202-12-0116-135
將3-羥基-2,2-二甲基丙酸苯甲基酯(CAS-RN：17701-61-0,417mg,2.00mmol)溶於吡啶(7.5mL)並將溶液冷卻至0℃。一次性加入氯甲酸氯甲酯(270μL,3.0mmol)並將混合物於室溫攪拌16h。蒸發溶劑。將殘餘物再溶於乙酸乙酯(50mL)，以水(20mL)和食鹽水(20mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由層析於矽膠上純化(環己烷/乙酸乙酯5：1)，得到230mg(100%純度，38%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=301[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.53),0.008(0.63),1.195(16.00),4.263(5.41),5.122(4.61),5.875(6.25),7.322(1.17),7.340(2.99),7.360(1.79),7.375(1.15).
中間物89A 3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙酸苯甲基酯
Figure 108123357-A0202-12-0116-136
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(331mg,510μmol)溶於無水THF(15mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.6mL,0.50M之甲苯中溶液，820μmol)，並於-45℃下加入30min。然後，加入碘化鈉(38.2mg,255μmol)和3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}-2,2-二甲基丙酸苯甲基酯(中間物88A,230mg,765μmol)溶於THF(2ml)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌90min。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到435mg(99%純度，92%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.72min；MS(ESIpos)：m/z=913[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.58),0.008(2.47),1.122(16.00),1.157(2.02),1.175(2.57),1.193(1.74),1.235(1.44),1.356(3.95),1.490(0.69),1.644(0.62),1.754(2.39),1.988(2.13),2.184(0.50),2.328(0.69),2.524(2.36),2.670(0.76),4.021(0.56),4.039(0.62),4.098(2.12),5.070(6.65),5.240(0.53),5.374(0.55),7.301(7.10),7.313(5.22),7.328(3.15),7.579(1.35),7.600(1.58),7.772(2.32),7.800(1.93),7.820(1.60),7.934(3.98),8.206(4.50),8.422(4.34),8.704(4.44).
中間物90A 第三丁基(1S,2S)-2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯
Figure 108123357-A0202-12-0118-137
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(87.1mg,157μmol)溶於無水THF(6.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(600μL,0.50M之甲苯中溶液，250μmol)，並於-45℃下加入30min。然後，加入碘化鈉(11.8mg,78.7μmol)和第三丁基(1S,2S)-2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物32A,82.4mg,236μmol)溶於THF(2.0ml)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到57.6mg(42%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.19min；MS(ESIpos)：m/z=809[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.41),0.008(0.46),1.235(0.76),1.356(3.04),1.447(16.00),1.462(1.49),1.675(0.48),1.759(0.52),2.183(0.41),3.820(4.01),5.754(4.57),6.622(0.82),6.632(0.97),7.839(0.85),8.557(0.59),8.831(0.57).
中間物91A 3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0119-138
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(276mg,500μmol)溶於無水THF(12.0mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1.6mL,0.50M之甲苯中溶液，800μmol)並於-45℃下加入30min。然後，加入碘化鈉(37.5mg,250μmol)和3-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}丙酸第三丁酯(中間物82A,179mg,750μmol)溶於THF(4ml)之溶液，移除乾冰浴並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到254mg(100%純度，67%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.70min；MS(ESIpos)：m/z=699[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.365(16.00),1.758(1.31),2.071(4.24),3.822(11.81),4.183(0.88),7.616(0.74),7.630(0.85),7.818(1.23),7.854(0.94),7.868(0.93),8.556(1.65),8.827(1.62).
中間物92A 1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸第三丁酯
Figure 108123357-A0202-12-0120-139
將2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(138mg,250μmol)溶於無水THF(5.5mL)。將此溶液於丙酮-乾冰浴上冷卻至-45℃。逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鉀(650μL,0.50M之甲苯中溶液，330μmol)並於-45℃下加入30min。然後，碘化鈉(18.7mg,125μmol)和3-(2-{[(氯甲氧基)羰基]氧基}乙氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物23A,93.2mg,300μmol)溶於THF(2.0ml)之溶液，移除乾冰浴，並將混合物於室溫下攪拌30min。蒸發反應混合物。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到110mg(100%純度，53%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=5.15min；MS(ESIpos)：m/z=771[M+H-C4H8]++
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.005(0.68),1.001(10.40),1.041(2.96),1.043(3.10),1.236(0.57),1.335(16.00),1.357(6.04),1.374(4.82),1.376(3.88),1.755(1.20),2.183(0.59),2.515(0.76),2.518(0.74),2.521(0.68),3.267(0.76),3.271(0.48),3.329(3.16),3.359(0.65),3.369(0.78),3.376(0.59),3.537(1.72),3.819(14.82),4.113(0.87),5.247(0.59),7.614(0.74),7.628(0.87),7.815(1.24),7.850(0.87),7.863(0.83),8.552(1.72),8.826(1.63).
本發明實例化合物之合成 實例化合物1 (11E)-1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三-11-烯-13-酸
Figure 108123357-A0202-12-0121-140
將第三丁基2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物4A,105mg,114μmol)溶於30% TFA之DCM(11mL)溶液並於環境溫度下攪拌45min。蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)及最後藉由快速層析於矽膠上連續以環己環、環己烷/乙酸乙酯4：1、乙酸乙酯，最後乙酸乙酯/甲醇10：1溶離。分離出56mg產率之標題化合物(理論值的57%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=865[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74),-0.008(16.00),0.008(11.78),0.146(1.48),0.853(0.63),1.183(0.78),1.235(3.59),1.259(1.56),1.298(0.78),1.337(0.81),1.352(0.85),1.504(1.96),1.643(1.89),1.756(6.78),2.328(1.41),2.367(1.07),2.670(1.44),2.710(0.96),4.311(11.48),5.273(1.44),5.409(1.48),6.621(1.48),6.661(10.11),6.675(13.67),6.715(2.04),7.583(3.30),7.603(4.07),7.799(9.78),7.823(4.70),7.928(11.37),8.204(11.96),8.441(10.78),8.764(7.52),11.201(0.52),13.223(1.63).
實例化合物2 (12E)-1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四-12-烯-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0122-141
將第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物7A,60.0mg,64.1μmol)溶於30%TFA之DCM(3.0mL)溶液並於環境溫度攪拌15min。蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到38.0mg(64%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.34min；MS(ESIpos)：m/z=879[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.56),1.235(1.78),1.490(2.29),1.655(1.95),1.756(8.08),1.930(7.19),2.363(1.39),2.637(1.28),4.123(6.58),4.159(10.37),5.254(1.56),5.405(1.67),6.638(1.90),6.670(15.33),6.679(16.00),6.710(2.01),7.589(4.40),7.605(5.24),7.790(8.59),7.803(6.63),7.820(5.30),7.927(13.60),8.201(15.00),8.443(10.98),8.766(9.59),13.209(0.78).
實例化合物3 1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-酸
Figure 108123357-A0202-12-0122-142
將第三丁基2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基丁二酸酯(中間物10A,100mg,108μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(5.0mL)並於環境溫度下攪拌15min。蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到78.0mg(95%純度，79%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.20min；MS(ESIpos)：m/z=867[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.022(0.86),-0.008(3.63),0.008(2.88),1.235(1.93),1.513(2.33),1.647(2.07),1.761(8.31),2.323(0.89),2.328(1.12),2.367(1.10),2.441(11.63),2.454(15.22),2.473(12.55),2.670(1.10),2.710(0.99),3.540(1.05),3.552(0.99),3.566(0.78),4.018(0.47),4.030(0.44),4.183(11.61),4.363(0.89),5.279(1.65),5.403(1.75),7.556(0.44),7.592(4.26),7.612(5.25),7.758(0.84),7.801(11.92),7.824(5.73),7.936(14.56),8.209(16.00),8.213(15.61),8.446(12.94),8.770(10.75),12.198(0.81).
實例化合物4 (12E)-1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-8,8-二甲基-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四-12-烯-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0123-143
將第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物13A,298mg,309μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(15mL)並於環境溫度攪拌25min。蒸發揮發物並將殘 餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到204mg(100%純度，73%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.60min；MS(ESIpos)：m/z=907[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.25),0.888(16.00),1.235(0.89),1.751(2.55),2.073(13.35),2.328(1.35),2.367(0.82),2.670(1.53),2.710(0.97),3.915(7.86),5.399(0.64),6.688(12.63),7.577(1.40),7.599(1.79),7.800(3.96),7.930(4.29),8.203(5.10),8.439(4.13),8.753(3.27),13.206(1.89).
實例化合物5 1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-8,8-二甲基-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0124-144
將第三丁基3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基丁二酸酯(中間物15A,325mg,337μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(16mL)並於環境溫度下攪拌10min。蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到237mg(77%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.54min；MS(ESIpos)：m/z=909[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.76),0.008(1.95),0.848(16.00),1.234(0.49),1.501(0.70),1.757(2.59),2.073(8.11),2.328(1.65),2.366(1.08),2.463(4.81),2.670(1.68),2.710(1.05),3.784(4.59),3.867(2.84),5.404(0.59),7.585(1.35), 7.606(1.62),7.803(4.27),7.938(4.38),8.210(5.05),8.443(3.68),8.760(3.19),12.197(2.14).
實例化合物6 (2E)-4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸
Figure 108123357-A0202-12-0125-145
將第三丁基(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物18A,455mg,473μmol)溶於DCM(10mL)並加入TFA(1.8mL)。將混合物於環境溫度下攪拌1h。蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到135mg(100%純度，32%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=905[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57),-0.008(4.30),0.008(3.38),0.146(0.39),1.029(0.75),1.235(1.80),1.459(3.38),1.547(4.12),1.742(13.68),1.958(4.30),2.073(1.10),2.328(1.36),2.367(1.71),2.524(4.08),2.671(1.36),2.711(1.58),4.944(3.59),5.110(4.82),5.244(1.75),6.632(10.43),7.568(4.34),7.587(5.35),7.790(15.30),7.810(6.44),7.934(14.73),8.209(16.00),8.432(15.39),8.741(9.60),13.189(2.81).
實例化合物7 4-({(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁酸
Figure 108123357-A0202-12-0126-146
將第三丁基(rel 1R,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯(中間物20A,515mg,534μmol)溶於DCM(10mL)並加入TFA(2.1mL)。將混合物於環境溫度下攪拌20min。蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到300mg(98%純度，61%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.41min；MS(ESIpos)：m/z=907[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.23),0.008(1.36),1.218(1.44),1.235(0.94),1.283(3.94),1.509(4.09),1.628(4.47),1.693(5.07),1.758(8.98),1.908(4.09),2.074(2.64),2.671(0.76),2.711(0.65),4.874(2.93),4.996(3.70),5.277(1.31),7.588(4.05),7.609(5.11),7.802(12.66),7.820(6.24),7.936(13.33),8.211(14.70),8.405(0.96),8.444(11.48),8.759(9.61),12.165(16.00).
實例化合物8 1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸
Figure 108123357-A0202-12-0127-147
將1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸第三丁酯(中間物24A,195mg,211μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(10mL)並於室溫下攪拌5min。於環境溫度、真空下蒸發揮發物。將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。分離出152mg(83%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.57min；MS(ESIpos)：m/z=867[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.027(5.86),1.758(0.71),3.340(16.00),3.360(2.50),3.546(0.85),4.115(0.46),7.611(0.45),7.794(0.72),7.802(0.70),7.824(0.46),7.937(1.16),8.213(1.28),8.444(1.07),8.768(0.88).
實例化合物9 1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-12,12-二甲基-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-酸
Figure 108123357-A0202-12-0127-148
將1-第三丁基4-{2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基} 羰基)氧基]乙基}2,2-二甲基丁二酸酯(中間物30A,310mg,100%純度，326μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(16mL)並室溫下攪拌10min。蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到207mg(71%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.43min；MS(ESIpos)：m/z=895[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.63),-0.007(7.27),0.006(4.39),0.116(0.58),1.127(16.00),1.168(1.12),1.512(0.48),1.660(0.43),1.760(1.88),2.362(0.42),2.636(0.45),3.541(1.40),4.157(2.46),4.200(1.25),7.593(1.01),7.609(1.16),7.793(1.88),7.805(1.58),7.822(1.24),7.935(3.31),8.208(3.72),8.441(2.73),8.769(2.32).
實例化合物10 (2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸
Figure 108123357-A0202-12-0128-149
將第三丁基(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物33A,120mg,125μmol)溶於DCM(5.0mL)並加入TFA(480μL)。將混合物於室溫下攪拌1h。然後，另再加入480μL的TFA並持續攪拌45min。於室溫下真空下蒸餾溶劑並將殘餘物藉由 製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到58.0mg(51%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.46min；MS(ESIpos)：m/z=905[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.27),-0.008(9.64),0.008(10.30),0.146(1.15),1.141(1.33),1.235(2.85),1.465(2.61),1.501(2.30),1.673(8.42),1.754(9.70),2.025(4.55),2.328(1.70),2.367(2.36),2.670(1.64),2.710(2.36),4.883(3.33),5.067(4.30),5.277(1.45),5.384(1.39),6.583(5.09),6.622(13.39),6.669(16.00),6.709(6.00),7.583(4.00),7.603(4.97),7.799(14.30),7.820(5.82),7.931(12.73),8.204(13.94),8.442(13.33),8.762(9.27),13.231(1.45).
實例化合物11 4-({(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁酸
Figure 108123357-A0202-12-0129-150
將第三丁基(1S,2S)-2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯(中間物35A,100mg,104μmol)溶於DCM(5.0mL)並加入TFA(1.0mL)。將混合物於室溫下攪拌30min，然後於室溫下真空下蒸發揮發物。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到66mg(70%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.41min；MS(ESIpos)：m/z=907[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.67),0.008(3.56),1.235(0.89),1.567(2.67),1.646(4.44),1.755(4.44),1.953(2.67),2.330(1.78),2.368(2.67),2.445(16.00),2.672(1.78),2.712(1.78),3.071(0.89),3.105(0.89),3.229(1.78),3.489(0.89),3.643(0.89),3.664(0.89),4.279(0.89),4.791(1.78),4.955(2.67),5.389(0.89),7.585(2.67),7.606(2.67),7.799(6.22),7.823(2.67),7.936(7.11),8.209(8.00),8.442(6.22),8.759(5.33).
實例化合物12 1-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0130-151
將第三丁基2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基戊二酸酯(中間物38A,150mg,160μmol)溶於DCM(5.0mL)並加入TFA(2.0mL)。將混合物於室溫下攪拌10min，然後於室溫、真空下蒸發揮發物。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到79mg(56%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.34min；MS(ESIpos)：m/z=881[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.83),0.008(6.71),0.146(0.91),1.044(0.61),1.235(1.59),1.508(2.69),1.681(9.25),1.699(12.06),1.718(9.78),1.756(7.51),2.073(4.51),2.203(8.87),2.221(16.00),2.240(7.85),2.293(6.10),2.311(10.65),2.328(7.70),2.366(1.97),2.670(1.97),2.709(1.67),3.409(8.80), 4.177(9.52),4.216(6.26),4.590(0.76),5.175(1.21),5.272(1.52),5.404(1.71),7.557(1.25),7.588(4.09),7.608(5.04),7.757(2.35),7.794(8.95),7.823(5.12),7.935(13.95),8.209(15.32),8.442(11.79),8.767(9.21),12.058(1.97).
實例化合物13 1-[10-(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-9-(1-氰基環丙基)-6,10-二側氧-2,5,7-三氧雜-9-氮雜癸-1-醯基]環丙-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0131-152
將1-第三丁基1-{2-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}環丙-1,1-二羧酸酯(中間物41A,570mg,609μmol)溶於DCM(10mL)並加入TFA(2.0mL)。將混合物於室溫下攪拌10min，然後於室溫、真空下蒸發揮發物。將粗產物藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈-水梯度，含0,01%TFA,10：90->95：5)。得到365mg(66%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.39min；MS(ESIpos)：m/z=879[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.280(16.00),1.505(0.86),1.648(0.73),1.762(2.91),2.073(0.50),2.328(0.52),2.670(0.53),4.226(6.88),5.277(0.61),5.395(0.64),7.591(1.44),7.611(1.82),7.802(3.23),7.826(1.95),7.936(5.09),8.212(5.51),8.446(4.38),8.767(3.48),12.780(0.99).
實例化合物14 (2E)-4-({順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸
Figure 108123357-A0202-12-0132-153
將第三丁基順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物46A,320mg,328μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(16mL)並將混合物於環境溫度下攪拌25min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0,01%TFA 10：90->95：5)。將含有所欲產物之溶離份組合並凍乾，得到215mg(71%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.57min；MS(ESIpos)：m/z=919[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.46),0.008(3.26),1.234(0.64),1.697(11.46),1.764(4.98),2.073(1.23),2.328(2.39),2.366(1.39),2.670(2.23),2.710(1.35),3.472(14.21),4.595(1.71),4.850(2.19),5.261(0.84),6.643(0.88),6.683(16.00),6.688(15.20),6.727(0.84),7.593(2.11),7.614(2.43),7.802(7.68),7.821(3.18),7.924(6.29),8.196(7.44),8.452(5.13),8.775(4.74),13.181(0.64).
實例化合物15 4-({順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁酸
Figure 108123357-A0202-12-0133-154
將第三丁基順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基丁二酸酯(中間物49A,273mg,279μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(14mL)並將混合物於環境溫度下攪拌15min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0,01%TFA 10：90->95：5)。將含有所欲產物之溶離份組合並凍乾，得到255mg(99%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.50min；MS(ESIpos)：m/z=921[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),-0.008(5.28),0.008(4.78),0.146(0.62),1.234(0.45),1.505(1.28),1.663(9.81),1.762(5.48),2.073(2.23),2.323(2.10),2.327(2.89),2.332(2.23),2.366(1.20),2.443(2.27),2.467(15.05),2.473(16.00),2.523(8.99),2.665(2.47),2.670(3.34),2.674(2.52),2.710(1.40),4.566(2.02),4.725(2.72),5.262(0.91),5.410(0.95),7.592(2.27),7.614(2.76),7.801(8.74),7.820(3.59),7.937(7.55),8.210(8.29),8.214(8.29),8.451(6.06),8.773(5.65),12.184(1.36).
實例化合物16 (2E)-4-({反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸
Figure 108123357-A0202-12-0134-155
將第三丁基反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物51A,192mg,197μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(19mL)並將混合物於環境溫度下攪拌30min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0,01%TFA 10：90->95：5)。將含有所欲產物之溶離份組合並凍乾，得到133mg(理論值的73%)的標題化合物。
LC-MS方法4)：Rt=4.56min；MS(ESIpos)：m/z=919[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(3.06),0.006(2.21),1.234(0.72),1.511(9.00),1.654(2.19),1.766(7.12),1.860(7.44),2.365(0.55),2.639(0.54),4.561(3.25),4.806(3.40),5.262(1.65),5.408(1.74),6.636(2.45),6.668(15.70),6.679(16.00),6.710(2.42),7.601(5.00),7.617(5.79),7.805(13.70),7.823(5.29),7.941(10.76),8.214(12.49),8.464(10.82),8.704(0.47),8.784(10.72).
實例化合物17 順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0134-156
將順-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯(中間物53A,190mg,210μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(19mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0,01%TFA 10：90->95：5)。將含有所欲產物之溶離份組合並凍乾，得到110mg(62%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.47min；MS(ESIpos)：m/z=849[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.022(0.83),0.006(1.66),1.234(1.39),1.275(0.53),1.491(2.58),1.605(16.00),1.648(8.81),1.673(8.69),1.763(9.17),2.297(3.65),2.361(0.73),2.638(0.56),4.637(4.73),4.805(0.50),5.252(1.82),5.392(1.89),7.589(5.24),7.607(5.98),7.814(13.64),7.944(13.72),8.217(15.39),8.457(12.23),8.776(11.73),12.133(0.48).
實例化合物18 反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0135-157
將反-4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯(中間物55A,189mg,209μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(19mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0,01%TFA 10：90->95：5)。將含有所欲產物之溶離份組合並凍乾，得到121mg(94%純度，64%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.48min；MS(ESIpos)：m/z=849[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.022(0.75),0.005(1.63),1.190(0.66),1.234(1.15),1.360(8.78),1.454(2.90),1.659(2.14),1.759(9.21),1.863(8.45),2.033(0.88),2.075(1.12),2.167(3.86),2.387(1.15),2.426(1.45),2.518(3.02),2.521(3.23),2.524(3.17),2.615(1.03),2.655(1.09),4.398(3.71),4.573(0.54),5.241(1.96),5.389(2.05),7.563(0.69),7.577(1.03),7.599(6.37),7.613(7.00),7.760(1.39),7.785(10.20),7.806(6.97),7.820(6.13),7.940(14.97),8.215(16.00),8.454(13.74),8.778(13.13),12.109(0.78).
實例化合物19 [({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸
Figure 108123357-A0202-12-0136-158
將[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸第三丁酯(中間物57A,115mg,137μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(19mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0,01%TFA 10：90->95：5)。將含有所欲產物之溶離份組合並凍乾，得到34.0mg(97%純度，31%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.18min；MS(ESIpos)：m/z=781[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.08),0.117(0.99),1.170(0.48),1.184(0.97),1.198(0.48),1.234(0.97),1.516(2.26),1.658(1.97),1.767(9.02),4.204 (0.50),4.218(0.54),4.475(1.18),4.524(16.00),4.688(1.39),5.210(0.93),5.312(1.82),5.444(1.93),7.539(0.44),7.603(4.58),7.619(5.41),7.689(0.62),7.780(7.71),7.808(5.37),7.824(4.85),7.947(14.20),8.223(15.38),8.321(0.39),8.444(15.83),8.771(12.83),13.240(1.08).
實例20 4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丁酸
Figure 108123357-A0202-12-0137-159
將4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丁酸第三丁酯(中間物59A,230mg,299μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(10mL)並將混合物於環境溫度下攪拌7min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯2：1-乙酸乙酯甲醇80：20)。分離出60.9mg(100%純度，29%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.89min；MS(ESIpos)：m/z=713[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.500(0.44),1.760(2.79),2.242(1.98),3.820(16.00),4.037(1.23),7.613(0.94),7.627(1.05),7.825(1.70),7.843(1.21),7.858(1.12),8.557(2.18),8.830(2.26).
實例21 3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙酸
Figure 108123357-A0202-12-0138-160
將3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(中間物61A,160mg,204μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(8mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出78.3mg(100%純度，53%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.10min；MS(ESIpos)：m/z=727[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.47),0.008(0.47),1.034(0.97),1.064(12.20),1.145(0.70),1.493(0.48),1.644(0.43),1.762(1.81),2.524(1.47),3.823(16.00),4.035(1.24),7.612(1.00),7.632(1.26),7.841(2.64),7.864(1.27),8.564(2.70),8.828(2.75).
實例22 反(2E)-4-({-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸
Figure 108123357-A0202-12-0139-161
將第三丁基反-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物62A,188mg,214μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(15mL)並將混合物於環境溫度下攪拌15min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出125mg(100%純度，71%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=4.11min；MS(ESIpos)：m/z=823[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.71),0.008(16.00),0.146(1.67),1.236(1.47),1.511(6.79),1.766(5.25),1.863(5.63),2.328(0.85),2.366(1.19),2.670(1.02),2.710(1.26),3.431(8.97),4.560(2.15),4.810(2.39),5.255(1.16),5.400(1.19),6.626(1.16),6.666(10.85),6.676(11.39),6.715(1.23),7.621(3.17),7.641(3.92),7.841(7.23),7.866(3.72),8.577(7.03),8.844(7.03),13.178(0.89).
實例23 順-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0140-162
將順-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯(中間物63A,300mg,371μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(15mL)並將混合物於環境溫度下攪拌15min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。得到51.4mg(100%純度，18%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.07min；MS(ESIpos)：m/z=753[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.489(0.54),1.609(2.64),1.643(1.72),1.677(1.68),1.767(1.77),2.301(0.79),3.824(16.00),4.636(1.05),5.399(0.41),7.613(1.19),7.628(1.36),7.849(3.12),8.573(2.84),8.842(2.82).
實例24 反-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0140-163
將反-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己-1-羧酸第三丁酯(中間物64A,200mg,247μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(10mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。得到53.1mg(100%純度，29%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.04min；MS(ESIpos)：m/z=753[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.360(1.47),1.461(0.56),1.655(0.41),1.763(1.63),1.861(1.32),2.172(0.75),3.823(16.00),4.393(0.69),7.624(1.30),7.638(1.48),7.825(2.02),7.847(1.26),7.863(1.15),8.576(2.69),8.845(2.67).
實例25 (12E)-1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四-12-烯-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0141-164
將第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物65A,200mg,238μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(12mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。得到8.10mg(100%純度，4%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.00min；MS(ESIpos)：m/z=783[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.72),-0.007(7.75),0.006(5.08),0.116(0.66),1.225(1.22),1.236(1.36),1.259(0.63),1.285(0.81),1.297(0.83),1.337(0.74),1.494(0.46),1.760(1.58),1.908(0.98),1.917(1.05),1.929(1.49),1.941(1.10),2.040(1.53),2.358(0.42),2.362(0.61),2.365(0.42),2.518(0.85),2.522(0.59),2.632(0.42),2.635(0.61),2.639(0.41),3.820(16.00),4.124(1.36),4.144(1.64),4.156(2.17),6.622(0.46),6.653(1.90),6.674(2.34),6.706(0.68),7.612(0.98),7.628(1.14),7.829(1.68),7.843(1.31),7.860(1.03),8.560(2.30),8.834(2.17).
實例26 1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0142-165
將第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙基丁二酸酯(中間物68A,190mg,226μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(10mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。得到36.1mg(100%純度，20%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.96min；MS(ESIpos)：m/z=785[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.397(0.45),1.491(0.52),1.664(0.46),1.765(1.77),1.847(1.27),1.857(1.82),1.867(1.36),2.426(0.45),2.456(3.27),2.467(3.22),2.575(0.52),3.822(16.00),4.027(2.34),4.036(1.52),4.090(1.44),5.249 (0.40),5.405(0.42),7.620(1.13),7.634(1.29),7.832(1.98),7.847(1.31),7.861(1.22),8.568(2.47),8.839(2.62).
實例27 1-[10-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-9-(1-氰基環丙基)-6,10-二側氧-2,5,7-三氧雜-9-氮雜癸-1-醯基]環丙-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0143-166
將第三丁基2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基乙基(甲基)丙二酸酯(中間物69A,167mg,195μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(15mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。得到24.6mg(100%純度，16%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.03min；MS(ESIpos)：m/z=783[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.79),-0.006(9.82),0.006(6.98),0.117(0.79),1.280(7.07),1.397(2.03),1.492(0.48),1.646(0.50),1.765(1.75),2.362(0.64),2.635(0.69),3.545(0.50),3.820(16.00),4.227(3.99),5.886(0.43),7.616(0.98),7.633
實例28 1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0144-167
將第三丁基2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基戊二酸酯(中間物70A,200mg,238μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(12mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01% TFA 10：90->95：5)。得到131mg(100%純度，70%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.84min；MS(ESIpos)：m/z=785[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.372(0.41),1.503(0.58),1.681(1.89),1.699(2.52),1.717(1.98),1.736(1.17),1.762(1.78),2.205(1.76),2.223(3.23),2.241(1.68),2.290(1.30),2.309(2.32),2.327(1.62),2.366(0.46),3.821(16.00),4.177(2.15),4.220(1.47),7.612(0.96),7.632(1.15),7.791(0.40),7.835(2.02),7.866(1.14),8.561(2.51),8.834(2.41).
實例29 1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-8,8-二甲基-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0145-168
將第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基丁二酸酯(中間物71A,300mg,345μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(16mL)並將混合物於環境溫度下攪拌15min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。得到91.1mg(100%純度，32%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.13min；MS(ESIpos)：m/z=813[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.62),0.008(0.76),0.851(10.99),0.934(0.59),1.500(0.44),1.762(1.66),2.463(2.83),3.785(3.21),3.822(16.00),3.866(1.89),7.610(0.90),7.631(1.11),7.842(3.25),7.860(1.33),8.563(2.40),8.831(2.28).
實例30 [({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸
Figure 108123357-A0202-12-0145-169
將[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙酸第三丁酯(中間物72A,230mg,310μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(15mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出45.3mg(100%純度，21%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.82min；MS(ESIneg)：m/z=683[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.75),0.008(1.76),1.512(0.46),1.682(0.44),1.766(1.61),2.328(0.41),2.524(1.93),2.670(0.45),3.818(16.00),3.906(0.42),4.533(2.86),7.621(0.78),7.643(0.97),7.815(1.45),7.846(1.05),7.869(0.96),8.551(4.10),8.569(0.45),8.824(4.02).
實例31 1-{[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]甲基}環丙-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0146-170
將1-{[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]甲基}環丙-1-羧酸第三丁酯(中間物77A,210mg,269μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(9.0mL)並將混合物於環境溫度下攪拌7min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。將粗產物藉由 快速層析於矽膠上純化(梯度環己烷-環己烷乙酸乙酯4：1)。分離出62mg(100%純度，32%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.99min；MS(ESIpos)：m/z=725[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.54),0.008(0.58),0.921(2.34),1.117(2.55),1.491(0.54),1.659(0.45),1.759(1.82),3.823(16.00),4.153(0.70),7.613(1.00),7.634(1.26),7.833(2.10),7.864(1.19),8.565(2.97),8.835(2.83).
實例32 順-(2E)-4-({-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸
Figure 108123357-A0202-12-0147-171
將第三丁基(1S,4S)-4-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環己基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物78A,73mg,83μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(7.0mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出39.5mg(100%純度，58%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.10min；MS(ESIpos)：m/z=823[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.40),-0.022(0.42),-0.008(3.14),0.008(3.57),1.235(0.86),1.457(0.99),1.467(0.55),1.506(0.53),1.695(4.74),1.767 (2.39),3.568(0.44),3.818(16.00),4.584(0.83),4.857(0.94),6.684(5.76),6.687(5.79),7.619(1.04),7.639(1.25),7.845(3.70),7.865(1.33),8.574(2.46),8.845(2.38).
實例33 1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-酸
Figure 108123357-A0202-12-0148-172
將第三丁基2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基丁二酸酯(中間物79A,130mg,157μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(15.0mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出109mg(95%純度，86%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.96min；MS(ESIpos)：m/z=771[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.501(0.48),1.669(0.43),1.767(1.73),2.444(2.28),2.455(3.01),2.473(2.80),3.822(16.00),4.184(2.35),4.213(1.52),7.617(0.96),7.637(1.19),7.843(2.31),7.868(1.18),8.564(2.63),8.837(2.53).
實例34 (11E)-1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三-11-烯-13-酸
Figure 108123357-A0202-12-0149-173
將第三丁基2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物80A,74.0mg,89.7μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(7.4mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出54.9mg(94%純度，69%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.01min；MS(ESIpos)：m/z=769[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.28),0.008(1.19),1.496(0.55),1.683(0.50),1.758(1.64),2.323(0.73),2.327(1.00),2.332(0.77),2.366(0.89),2.523(3.51),2.665(0.68),2.670(0.93),2.674(0.71),2.710(0.75),3.820(16.00),4.309(3.05),6.665(2.39),6.672(2.67),7.603(1.09),7.625(1.12),7.839(2.55),7.861(1.12),8.556(2.62),8.833(2.23),13.218(0.52).
實例35 1-{[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]甲基}環丙-1-羧酸
Figure 108123357-A0202-12-0149-174
將1-{[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]甲 基}環丙-1-羧酸第三丁酯(中間物81A,200mg,228μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(20.0mL)並將混合物於環境溫度下攪拌15min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出135mg(95%純度，68%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.43min；MS(ESIpos)：m/z=821[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.67),0.921(10.12),1.114(11.51),1.186(1.08),1.234(1.08),1.501(2.38),1.640(1.98),1.754(8.17),2.328(0.96),2.367(1.08),2.670(0.99),2.711(1.15),4.167(2.60),4.275(1.08),5.265(1.67),5.395(1.73),7.589(4.33),7.609(5.32),7.795(10.58),7.820(5.45),7.935(14.42),8.210(16.00),8.446(13.80),8.763(11.91),12.471(1.33)。
實例36 3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙酸
Figure 108123357-A0202-12-0150-175
將3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙酸第三丁酯(中間物83A,192mg,225μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(19mL)並將混合物於環境溫度下攪拌15min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出134mg(100%純度，75%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.28min；MS(ESIpos)：m/z=795[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.235(0.79),1.505(2.52),1.638(2.12),1.756(8.75),2.073(12.12),2.328(0.62),2.367(0.65),2.671(1.31),2.711(0.76), 4.191(5.65),4.345(0.86),5.163(0.47),5.271(1.76),5.386(1.85),7.558(0.47),7.594(4.25),7.614(5.32),7.783(7.52),7.805(6.74),7.826(5.60),7.935(14.80),8.208(16.00),8.211(15.98),8.446(13.07),8.768(12.06),12.416(1.42)。
實例37 4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丁酸
Figure 108123357-A0202-12-0151-176
將4-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丁酸第三丁酯(中間物84A,190mg,220μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(19mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出139mg(96%純度，75%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.33min；MS(ESIpos)：m/z=809[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.62),1.508(2.36),1.639(2.19),1.755(13.94),1.768(14.21),2.226(6.06),2.244(10.41),2.261(6.12),2.329(1.14),2.367(0.63),2.671(0.52),2.711(0.48),4.036(6.76),4.185(0.78),5.257(1.74),5.380(1.83),7.590(4.72),7.610(5.76),7.793(9.88),7.822(5.85),7.935(14.31),8.209(16.00),8.446(12.78),8.770(11.49),12.122(0.66)。
實例38 4-({(1R,2R)-2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁酸
Figure 108123357-A0202-12-0152-177
將第三丁基(1R,2R)-2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基丁二酸酯(中間物85A,87.0mg,100μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(8.0mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出32.3mg(100%純度，40%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.16min；MS(ESIpos)：m/z=811[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.236(0.46),1.320(0.89),1.651(1.39),1.756(1.73),1.966(0.89),2.085(0.46),2.384(1.39),2.422(2.03),2.449(4.39),2.517(2.36),2.611(0.93),2.652(0.84),3.266(2.32),3.820(16.00),4.791(0.68),4.950(0.89),7.611(0.93),7.626(1.10),7.831(1.60),7.859(1.14),8.557(1.90),8.826(1.90),12.182(0.84)。
實例39 (12E)-1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-8,8-二甲基-1,5,11-三側氧-4,6,10-三氧雜-2-氮雜十四-12-烯-14-酸
Figure 108123357-A0202-12-0153-178
將第三丁基3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物86A,280mg,323μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(16mL)並將混合物於環境溫度下攪拌15min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出88.2mg(100%純度，34%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.18min；MS(ESIpos)：m/z=811[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.892(12.63),0.925(0.51),0.982(0.62),1.379(0.40),1.483(0.45),1.668(0.40),1.759(1.55),2.521(0.46),3.823(16.00),3.915(5.04),6.687(5.15),7.604(1.07),7.619(1.19),7.843(3.36),7.854(1.45),8.561(2.50),8.830(2.39)。
實例40 1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-12,12-二甲基-1,5,10-三側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-酸
Figure 108123357-A0202-12-0153-179
將1-第三丁基4-{2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]乙基}2,2-二甲基丁二酸酯(中間物87A,55.3mg,64.7μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(5mL)並將混合物於環境溫度下攪拌5min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出10.9mg(100%純度，21%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.07min；MS(ESIpos)：m/z=799[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.022(0.51),0.843(0.46),0.855(0.88),0.866(0.41),1.129(14.61),1.167(0.78),1.237(3.81),1.490(0.53),1.671(0.42),1.769(1.56),3.824(16.00),4.158(2.44),4.216(0.82),5.254(0.41),5.416(0.41),7.623(1.28),7.637(1.49),7.840(2.01),7.854(1.28),7.868(1.12),8.572(2.76),8.845(2.61)。
實例41 3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙酸
Figure 108123357-A0202-12-0154-180
將3-[({[(2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}苯甲醯基)(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]-2,2-二甲基丙酸苯甲基酯(中間物89A,415mg,454μmol)於氬氣環境下溶於乙酸乙酯(200mL)。加入10%鈀碳(22.0mg)並將混合物於環境壓力、室溫下氫化6h。然後將催化劑於矽藻土層上藉由過濾移除及蒸餾溶劑。將粗產物藉由製備 式HPLC純化(RP C-18 10μm水-乙腈梯度，二種溶離劑中含0.01% TFA,90：10->5：95)。得到299mg(100%純度，80%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.54min；MS(ESIpos)：m/z=823[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.017(4.00),1.063(16.00),1.235(0.82),1.513(0.87),1.640(0.77),1.756(3.11),3.363(1.74),4.037(1.81),5.277(0.68),5.400(0.59),7.588(1.42),7.608(1.78),7.762(0.76),7.801(4.81),7.822(2.28),7.935(4.90),8.213(5.67),8.446(4.01),8.755(4.30)。
實例42 (2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基}氧基)-4-側氧丁-2-烯酸
Figure 108123357-A0202-12-0155-181
將第三丁基(1S,2S)-2-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]環戊基(2E)-丁-2-烯二酸酯(中間物90A,57.6mg,66.6μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(6mL)並將混合物於環境溫度下攪拌8min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出27.1mg(100%純度，50%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.21min；MS(ESIpos)：m/z=809[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.236(0.46),1.494(0.43),1.643(1.35),1.694(1.37),1.756(1.86),2.033(0.85),2.070(0.66),2.572(0.40),3.820(16.00),4.884(0.65),5.065(0.80),6.612(0.70),6.638(1.67),6.674(1.68),6.699(0.77),7.606(0.90),7.619(1.06),7.835(1.83),7.856(1.23),8.554(2.09),8.825(1.88)。
實例43 3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙酸
Figure 108123357-A0202-12-0156-182
將3-[({[{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯基}(1-氰基環丙基)胺基]甲氧基}羰基)氧基]丙酸第三丁酯(中間物91A,250mg,331μmol)溶於30%TFA之DCM溶液(12mL)並將混合物於環境溫度下攪拌8min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。將粗產物藉由快速層析於矽膠上純化(梯度環己：乙酸乙酯2：1->乙酸乙酯：甲醇4：1)。分離出42.9mg(100%純度，19%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.85min；MS(ESIpos)：m/z=699[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.494(1.33),1.650(1.10),1.759(4.94),2.085(16.00),2.344(0.66),2.355(0.41),2.384(0.45),2.423(0.73),2.613(0.57),2.652(1.15),3.421(6.26),3.598(0.49),3.608(0.83),3.619(0.50),3.697(0.41),3.807(2.81),4.191(2.93),4.348(0.56),5.259(0.89),5.393(0.98),7.618(2.64),7.631(3.04),7.787(0.65),7.820(4.69),7.850(3.42),7.864(3.28),8.557(6.79),8.830(7.19),12.411(0.42)。
實例44 1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸
Figure 108123357-A0202-12-0157-184
將1-{2-氯-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯基}-2-(1-氰基環丙基)-11,11-二甲基-1,5-二側氧-4,6,9-三氧雜-2-氮雜十二烷-12-酸第三丁酯(中間物92A,108mg,131μmol)溶於30% TFA之DCM溶液(11mL)並將混合物於環境溫度下攪拌10min。蒸餾溶劑，將殘餘物以乙腈處理並藉由製備式HPLC純化(RP C-18 10μm乙腈：水+0.01%TFA 10：90->95：5)。分離出80.0mg(100%純度，79%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.24min；MS(ESIpos)：m/z=771[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.005(0.68),1.029(10.00),1.076(1.10),1.760(1.36),2.515(0.65),2.518(0.72),2.521(0.57),2.572(0.51),3.391(0.96),3.548(1.76),3.819(16.00),4.119(0.85),7.615(0.76),7.628(0.87),7.826(1.26),7.847(0.95),7.861
物化和生物實例：評估前藥安定性和母體化合物之釋放
製備pH 7.4的PBS緩衝液：90g氯化鈉、13.61g磷酸二氫鉀、83.35g 1M氫氧化鈉水溶液。加入更多的水至總體積為1L。此溶液用水以1：10的比例來稀釋。最後，藉由添加磷酸將pH值調整至pH 7.4。
pH 3.0的檸檬酸緩衝液：使用來自Fluka(貨號31046)的市售檸檬酸緩衝液(pH 3)，其係含有8.47g的檸檬酸、3.49g的氯化鈉和0.82g的氫氧化鈉。
物化和生物實例 評估前藥安定性和原型化合物之釋放
製備pH 7.4的PBS緩衝液：90g氯化鈉、13.61g磷酸二氫鉀、83.35g 1M氫氧化鈉水溶液。加入更多的水至總體積為1L。此溶液用水以1：10的比例來稀釋。最後，藉由添加磷酸將pH值調整至pH 7.4。
pH 3.0的檸檬酸緩衝液：使用來自Fluka(貨號31046)的市售檸檬酸緩衝液(pH 3)，其係含有8.47g的檸檬酸、3.49g的氯化鈉和0.82g的氫氧化鈉。
生物實例B1 測量pH 6.5緩衝液中的溶解度
將2至4mg的試驗化合物溶於DMSO，使濃度達到50g/L(A溶液)。於10μl的此溶液中加入960μl、pH 6.5的PBS緩衝液(最終濃度：515μg/l)；將混合物於96孔盤中在rt震盪24h。將一等份以42000rpm離心30min。將上清液分別以乙腈/水(8：2)1：10和1：1000稀釋。將此稀釋過的樣本以LC-MSMS分析。結果係提供於下表0中。
校正：將10μl的A溶液以823μl DMSO稀釋(最終濃度：600μg/ml)，將其進一步以乙腈/水8：2稀釋100倍(得到B溶液)。
校正曲線係由B溶液藉由進一步以乙腈/水8：2稀釋至1.2-12-60-600ng/ml之目標濃度並注射這四種溶液進行MS測量所得來。
MS方法最佳化：利用B溶液進行MS法最佳化。
PBS-緩衝液：將6.18g氯化鈉和3.96g磷酸二氫鈉溶於1L蒸餾水，以1N氫氧化鈉將pH值調整至6.5。
LC和MS條件：
LC-MSMS最佳化：使用下列配置進行最佳化。
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500,Agilent 1260 Infinity(G1312B)，除氣機(G4225A)，柱箱(G1316C and G1316A)，CTC分析式PAL注射系統HTS-xt
溶離劑A：0.5ml甲酸(50%濃度)/每公升水，溶離劑B：0.5ml甲酸(50%濃度)/每公升乙腈
Figure 108123357-A0202-12-0159-185
自動取樣器：無自動注射頭設置；管柱：不鏽鋼毛細管，箱溫：22℃；流速：流量梯度，注射體積：2μL。
Waters Quattro Micro MS,Agilent 1100(G1312A)，除氣機(G1322A)，柱箱(G1316A)，CTC分析式PAL注射系統HTS，如上之溶離劑
Figure 108123357-A0202-12-0159-186
帶有自動注射頭設置之自動取樣器；管柱：不鏽鋼毛細管，箱溫度：22℃，流速：流量梯度，注射體積：5μL。
MS方法：流量注射分析(FIA)用於最佳化(,,MS-OPTI“)；離子化模式ABSciex-MS：ESI-正電(+)/電(-),Waters-MS：ESI-+
HPLC方法供MSMS定量：
使用下列條件進行定量：
如上述之溶離劑A、B
ABSciex-MS
Figure 108123357-A0202-12-0159-187
 1.22 90 10
無自動注射頭設置之自動取樣器，管柱：Waters OASIS HLB,2,1 x 20mm,25μ，管柱溫度：30℃，流速：2.5mL/min，注射體積：2μl，分配器(MS之前)1：20。
Waters-MS
如上之梯度
自動取樣器：帶有自動注射頭設置，管柱：不鏽鋼毛細管，管柱：Waters OASIS HLB,2,1 x 20mm,25μ，管柱溫度：30℃，流速：2,5mL/min，注射體積：5μL，分配器(MS之前)1：20，MS法：多反應監測(MRM)。
Figure 108123357-A0202-12-0160-188
Figure 108123357-A0202-12-0161-189
Figure 108123357-A0202-12-0162-190
生物實例B2 測量在pH7.4緩衝液中前藥的安定性
量取0.15mg的試驗化合物，溶於0.1mL二甲基亞碸和0.4mL乙腈。為了完全溶解，將含有樣本溶液之HPLC小瓶進行震盪及以超音波處理。然後，加入1.0mL的pH 7.4之PBS緩衝溶液並將樣本進行渦旋。以HPLC(方法8)分析樣本，測定在37℃於24h期間內特定時間之試驗化合物的量。使用波峰面積，以總面積的百分比表示，進行定量。此外，以方法9(HPLC-MS)在最後的時間點分析反應混合物。
Figure 108123357-A0202-12-0162-191
Figure 108123357-A0202-12-0163-192
Figure 108123357-A0202-12-0164-227
生物實例B3 測量大鼠血漿中母體化合物的釋放
將1mg的試驗化合物溶於0.5mL之9：1乙腈/二甲基亞碸。為了完全溶解，將HPLC小瓶進行震盪及以超音波處理。將20μl的此溶液在渦旋下於37℃的溫度加到1mL的大鼠(Li-肝素血漿，Hannover-Janvier大鼠，RjHan雄性)中。於0.17、0.5、1、1.5、2和4小時，採取等份(各100μL)。將各個等份轉置於含300μL之8：2乙腈/pH 3檸檬酸緩衝液的小瓶中。將這些溶液以5000rpm離心10分鐘。以HPLC(方法8)分析上清液，用以測定試驗化合物的量。此外，以方法9(HPLC-MS)在最後時間點分析反應混合物。監測到二者的前藥濃度皆下降，而母體化合物的濃度增加。所有的數據係以t0時前藥的面積百分比表示。
母體化合物A係指2-氯-5-{1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(1-氰基環丙基)苯甲醯胺(CAS-RN 1771742-44-9)。
Figure 108123357-A0202-12-0165-194
母體化合物B係指2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-[1,3'-二吡唑]-4-基]苯甲醯胺(CAS-RN 1621436-41-6)
Figure 108123357-A0202-12-0165-195
Figure 108123357-A0202-12-0165-196
Figure 108123357-A0202-12-0166-197
Figure 108123357-A0202-12-0167-198
生物實例B4 測量狗血漿中釋放的原型化合物
將1mg的試驗化合物溶於0.5mL的9：1乙腈/二甲基亞碸。為了完全溶解，將HPLC小瓶進行震盪及以超音波處理。將20μl的此溶液在37℃的溫度於渦旋下加到1mL的狗血漿中(米格魯犬)。於0.17、0.5、1、1.5、2和4小時，採取等份(各100μL)。將各個等份轉置於含300μL之8：2乙腈/pH 3檸檬酸緩衝液的小瓶中。將這些溶液以5000rpm離心10分鐘。以HPLC(方法8)分析上清液，用以測定試驗化合物的量。此外，以方法9(HPLC-MS)在最後時間點分析反應混合物。監測到二者的前藥濃度皆下降而母體化合物的濃度增加。所有的數據係以t0時前藥的面積百分比表示。
Figure 108123357-A0202-12-0167-199
生物實例B5 藥物動力學評估(活體內)
就評估試驗物質在活體內的藥物動力學，係將試驗物質溶於適當的調配媒劑(乙醇、二甲基亞碸、PEG400、甘油縮甲醛(glycerol formal)等)，或其混合物中。然後將試驗物以靜脈內、口服或皮下投予大鼠或狗。靜脈內施予係以推注(bolus)來進行。給劑範圍通常係介於0.1至5mg/kg，然而，皮下和口服給藥的劑量可超過此範圍至高30mg/kg的劑量。經由一導管、驅血法或靜脈穿刺採取血液樣本至含有適當抗凝血劑，例如肝素鋰或EDTA鉀之小瓶中。經由離心從血液產生血漿。於一段適合的時間間隔採取血液樣本，通常在給藥後 持續至144h。若需要，亦可採用來自較後面時間點的樣本。若可能，時間點係經選擇，而得以描述在特定時間間隔內(AUC(0-t))最初的吸附相、最大血漿濃度(Cmax)和暴露。再者，亦可回收器官、組織和尿液樣本。樣本中試驗物的定量測量係使用個別矩陣中的校正曲線來進行。樣本中的蛋白含量係使用乙腈或甲醇沉澱。其後，使用HPLC結合逆相層析管柱分離樣本。HPLC系統係經由一電子噴灑介面與三段式四極柱質譜儀結合。之後使用有效的藥物動力學評估程式評估樣本濃度/時間期。
使用如表4至6中AUC(0-t)所示之特定時間間隔內母體化合物A的暴露來分別評估活體內前藥轉變為藥物以及相較於母體藥之前藥吸收。靜脈內投予母體化合物A和前藥之後的暴露比較，係顯示前藥轉變為母體藥的量。皮下或口服投予母體藥和前藥之後的暴露比較，係額外顯示相較於母體藥，前藥的吸收特性係有所改變。相對生物可利用性(Frel)係用來描述，前藥投予後之母體藥暴露與直接投予化合物A之後母體藥暴露的比較，其係正常化至100%。
Figure 108123357-A0202-12-0168-200
Figure 108123357-A0202-12-0169-201
Figure 108123357-A0202-12-0169-202
Figure 108123357-A0202-12-0170-203
Figure 108123357-A0202-12-0170-204
生物實例B6 在前藥投予大鼠後測量抗寄生蟲活性
化合物係恰在施用於動物之前溶於適量的甘油縮甲醛(p.a.)(劑量係調整至0.03mL/kg體重)中。每組5隻大鼠係經腹膜內或皮下注射。
大鼠係於研究的第-2、7、14、21、28、35天，以30隻美洲犬革蜱進行感染，及於研究的第-1、8、15、22、29、36天，以30隻貓蚤成蟲進行感染。於研究的第2、9、16、23、30、37天進行寄生蟲計數。
效用百分比係以個別研究組中附著之活的蜱蟲數目和活的跳蚤數目與以安慰劑處理的對照組之寄生蟲計數相比較，寄生蟲數目以算術平均數來計算。連續二次計數低於75%效用之感染組將終止個別的寄生蟲。
二個SC前藥治療組中(實例1和實例4)在其大鼠之跳蚤和蜱蟲效用上皆優於同樣以皮下注射的母體藥。
Figure 108123357-A0202-12-0171-206
Figure 108123357-A0202-12-0172-207
 CF=貓蚤；DV=美洲犬革蜱；A=成蟲；N=幼蟲
生物實例B7 對狗投予前藥後測量其抗寄生蟲活性
化合物係恰在施用於動物之前溶於適量的甘油縮甲醛(p.a.)(劑量係調整至0.1ml/kg體重)中。每組5隻大鼠係經腹膜內或皮下注射。狗係以靜脈內個別皮下注射(詳情請參見表8)。
在計算跳蚤數目的前1天，在計算RS、IR、DV蜱蟲的前2天，在計算AA蜱蟲的前3天，係根據研究的列表將狗以體外寄生蟲進行感染。就此目的，將狗置於個別具有格窗之經標示的盒箱。在不受干擾下將蜱蟲釋放至狗背上，並使其分散及移動至毛髮中。關上蓋子並將房間的燈關掉讓狗留在盒箱中大約120分鐘。就跳蚤之感染，係在動物的籠子中將跳蚤容器打開並讓跳蚤落在狗背上肩膀之間。
如表8所示進行寄生蟲計數。感染後48(±4)小時進行篦子硬蜱、血紅扇頭蜱和美洲犬革蜱的蜱蟲計數及其移出。感染後72(±4)小時美洲花蜱的蜱蟲計數及其移出。跳蚤計數係在感染後24(±4)小時進行。
在各寄生蟲評估日當天係以個別研究組中附著之活蜱蟲和活游離蜱蟲數目與以安慰劑處理的對照組之寄生蟲計數相比較，寄生蟲數目以算術平均數來計算效用百分比。
以這些感染的結果為基準，前藥「1」對抗最不敏感的美洲犬革蜱可達到5個月效用。
Figure 108123357-A0202-12-0173-208
Figure 108123357-A0202-11-0002-2

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 108123357-A0202-13-0001-209
     其中Q 為O或不存在；L 1 為直鏈C 2-C 4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由鹵素、C 1-C 4烷基和C 3-C 6環烷基選出的基團取代，其中二個C 1-C 4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；或
    為(CH 2) n-X-(CH 2) m基團，其中
    n和m獨立地為0、1或2，及
    X為C 3-C 7-環烷二基，其視需要係經C 1-C 4烷基取代；或
    L 1不存在；
    其限制條件為在L 1不存在的情況下，Q亦不存在；L 2 為C=O或不存在，L 3 為直鏈C 1-C 4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基和鹵素選出的基團取代，其中二個C 1-C 4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；或
    為(CH 2) n-(CH=CH)-CH 2) m基團，其視需要係經至多為2個獨立地由C 1-C 4烷基、C 3-C 5環烷基和鹵素選出的基團取代，其中
    n和m獨立地為0、1或2；或
    為C 3-C 7-環烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C 1-C 4-烷基和鹵素選出的基團取代，；Y 係選自T 1
    Figure 108123357-A0202-13-0002-210
     其中R 1、R 2和R 3 各自獨立地係選自氫、鹵素、氰基、硝基、直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基、C 3-C 6-環烷基、C 1-C 6-烷氧基、直鏈或支鏈經鹵素取代的C 1-C 6-烷基、經鹵素取代的C 1-C 6-烷氧基、經鹵素取代的C 3-C 6-環烷基、C 1-C 6-烷基氫硫基、C 1-C 6-烷基亞磺醯基、C 1-C 6-烷基磺醯基、 N-C 1-C 6-烷基胺基、 N,N-二-C 1-C 6-烷基胺基、 N-C 1-C 3-烷氧基-C 1-C 4-烷基胺基和1-吡咯啶基
    或T 2
    Figure 108123357-A0202-13-0002-211
     其中Z 1和Z 2 各自獨立地係選自氫、鹵素、氰基、硝基、直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基、C 3-C 6-環烷基、C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-烷基羰基、經鹵素取代的直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基、經鹵素取代的C 1-C 6-烷氧基、經鹵素取代的C 3-C 6-環烷基、C 1-C 6-烷基氫硫基、C 1-C 6-烷基亞磺醯基、C 1-C 6-烷基磺醯基、 N-C 1-C 6-烷基胺基、 N,N-二-C 1-C 6-烷基胺基、 N-C 1-C 3-烷氧基-C 1-C 4-烷基胺基和1-吡咯啶基；及Z 3 係代表氫或直鏈C 1-C 6-烷基、C 3-C 6-環烷基、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、芳基或雜芳基，其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、胺基、C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-烷氧基、羥基羰基、烷氧基羰基、烷基胺甲醯基、環烷基胺甲醯基和苯基選出的取代基取代，以及其鹽類。
  2. 根據請求項1之化合物， 其中Q 為O；L 2 為C=O；L 3 為(CH 2) n-(CH=CH)-CH 2) m基團，其視需要係經至多為2個獨立地由C 1-C 4烷基、C 3-C 5環烷基和鹵素選出的基團取代，其中
    n和m獨立地為0、1或2；及L 1 具有如請求項1中所定義之意義；以及其鹽類。
  3. 根據請求項1或2之化合物，其中Q 為O；L 2 C=O；L 3 為(CH 2) n-(CH=CH)-CH 2) m基團，其中n和m為0；及L 1 具有如請求項1中所定義之意義；以及其鹽類。
  4. 根據請求項1之化合物，其中Q 為O L 2 C=O L 3 為直鏈C 1-C 4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基和鹵素選出的基團取代，其中二個C 1-C 4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；及L 1 具有如請求項1中所定義之意義；以及其鹽類。
  5. 根據請求項1之化合物，其中Q 為O； L 2 不存在；L 3 為直鏈C 1-C 4烷二基，其視需要係經一或多個獨立地由C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基和鹵素選出的基團取代，其中二個C 1-C 4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環；及L 1 具有如請求項1中所定義之意義；以及其鹽類。
  6. 根據請求項1之化合物，其中L 1、L 2和Q 不存在；及L 3 具有如請求項1中所定義之意義；以及其鹽類。
  7. 根據前述請求項任一項中之化合物，其中係應用一或多個下列條件Q 為O；及/或L 1 為直鏈C 2-C 4烷二基，其視需要係經一或多個C 1-C 4烷基基團取代，其中二個C 1-C 4-烷基取代基可與其相鍵結的碳原子共同形成一個環及/或L 2 為C=O及/或L 3 為(CH 2) n-(CH=CH)-CH 2) m基團，其視需要係經至多為2個獨立地由C 1-C 4烷基、C 3-C 5環烷基和鹵素選出的基團取代，其中
    n和m獨立地為0、1或2，較佳地n和m為0；以及其鹽類。
  8. 根據前述請求項任一項中之化合物，其中Y 係選自T 1
    Figure 108123357-A0202-13-0005-212
    其中R 1、R 2和R 3 各自獨立地係選自氫、鹵素、直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基、C 3-C 6-環烷基、C 1-C 3-烷氧基、直鏈或支鏈經鹵素取代的C 1-C 3-烷基、經鹵素取代的C 1-C 3-烷氧基、經鹵素取代的C 3-C 6-環烷基和1-吡咯啶基，，
    較佳地R 1、R 2和R 3各自獨立地係選自鹵素、直鏈或支鏈經鹵素取代的C 1-C 3-烷基和經鹵素取代的C 1-C 3-烷氧基；
    或T 2
    Figure 108123357-A0202-13-0005-213
     其中Z 1 係代表直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基、C 3-C 6-環烷基、C 1-C 3-烷氧基，
    其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 3-烷基和C 1-C 3-烷氧基選出的取代基取代，
    較佳地Z 1係代表直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基或C 3-C 6-環烷基，其彼此相互獨立地可經1至5個鹵素取代基取代；Z 2 係代表鹵素、氰基、硝基、胺基，或直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基羰基、C 1-C 6-烷基氫硫基、C 1-C 6-烷基亞磺醯基、C 1-C 6-烷基磺醯基，其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 3-烷基和C 1-C 3-烷氧基選出的取代基取代，
    較佳地Z 2係代表直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基，其可經1至5個鹵素取代基取代，
    較佳地經1至3個鹵素取代基取代，更佳地三氟甲基或Z 2係代表硝基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、氟、氯、溴、碘；及 Z 3 係代表氫或直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基、C 3-C 6-環烷基、C 2-C 6-烯基、C 2-C 6-炔基、芳基或雜芳基，其彼此相互獨立地可經1至5個由羥基、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 3-烷基和C 1-C 3-烷氧基選出的取代基取代，
    較佳地Z 3係代表氫或直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基，其可經1至5個由羥基、鹵素、C 1-C 3-烷基和C 1-C 3-烷氧基選出的取代基取代，以及其鹽類。
  9. 根據前述請求項任一項中之化合物，其中Y 係選自T 1
    Figure 108123357-A0202-13-0006-214
    其中R 1 為鹵素、較佳地為氟、溴或氯、更佳地為氯；R 2 為經1至7個鹵素取代的直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基，較佳地為經1至7個氟取代的直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基，更佳地為CF 3、C 2F 5或C 3F 7；及R 3 為經1至3個鹵素取代的C 1-C 3-烷氧基，較佳地為經1至3個氟取代的C 1-C 3-烷氧基，更佳地為OCF 3、OC 2F 5或OC 3F 7；
    或T 2
    Figure 108123357-A0202-13-0006-228
     其中Z 1 係代表經1至5個鹵素取代基取代的直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基或C 3-C 6-環烷基，較佳地為三氟甲基、1-氯環丙基、1-氟環丙基或五氟乙基，更佳地為三氟甲基或五氟乙基；Z 2 係代表經1至3個鹵素取代基取代的直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基，或 Z 2 係代表硝基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、氟、氯、溴、碘；較佳地Z 2係代表經1至3個氟取代的直鏈或支鏈C 1-C 3-烷基，更佳地為三氟甲基；及Z 3 係代表氫或直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基，較佳地為直鏈或支鏈C 1-C 6-烷基，更佳地為氫、甲基、乙基或正丙基；以及其鹽類。
  10. 根據前述請求項任一項中之化合物，其中T1係代表下列T1-1、T1-2或T1-3基團之一：
    Figure 108123357-A0202-13-0007-217
  11. 根據前述請求項任一項中之化合物，係用作為醫藥品。
  12. 一種醫藥組成物，其係包括至少一種根據前述請求項任一項中之化合物，其視需要包括至少一種選自輔助劑、賦形劑及/或溶劑的其他組份及/或至少一種額外的醫藥活性劑。
  13. 根據請求項12之醫藥組成物，其係供皮下或口服施用。
  14. 一種根據前述請求項任一項中之化合物或醫藥組成物的用途，係用於防治動物上的寄生蟲，較佳地係用於防治昆蟲和蜘蛛，較佳地係選自螯肢亞門(Chelicerata)之群組，例如蜱蟲、虱、蜱蟎和蟎類，較佳地係在伴生動物上，例如貓和狗。
  15. 一種製備根據前述請求項任一項之化合物的方法，其係包括將化合物(A)
    Figure 108123357-A0202-13-0008-219
     與(B)基團反應之步驟，
    Figure 108123357-A0202-13-0008-220
     其中Y、Q、L 1、L 2和L 3具有如前述請求項任一項所定義之意義，且其中PG 1係代表一保護基團或氫，以形成式(I)之化合物，且其中在當PG 1不為氫的情況下，係進行去保護作用，以形成化合物(I)；其中該方法進步一可包括製備(B)基團之初始步驟，其係藉由
    i)將化合物(IIa)與化合物(IIIa)反應以形成化合物(Va)，其中PG 2為一保護基團或氫，且其中在當PG 2不為氫的情況下，係藉由選擇性裂解PG 2，得到(Va)：
    Figure 108123357-A0202-13-0008-221
     其中L 1和L 3係具有如前述請求項任一項中所定義之意義，且其中PG 1係代表一保護基團或氫；或
    ii)將化合物(VI)與化合物(IIIb)反應以形成化合物(Vb)，其中PG 2為一保護基團或氫，且其中在當PG 2不為氫的情況下，係藉由選擇性裂解PG 2，得到(Vb)：
    Figure 108123357-A0202-13-0009-222
     其中L 1、L 2和L 3係具有如前述請求項任一項中所定義之意義，且其中PG 1係代表一保護基團或氫。
  16. 一種根據式(B)之中間物化合物，
    Figure 108123357-A0202-13-0009-223
     其中Q 為O；L 2 為C=O；L 1和L 3具有如前述請求項任一項中所定義之意義，及PG 1 係代表第三丁基基團或根據式(C)，
    Figure 108123357-A0202-13-0009-224
     Y、Q、L 1、L 2和L 3具有如前述請求項任一項所定義之意義，且其中PG 1係代表第三丁基基團。
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