KR840000722B1 - 카바펜암과 카바펜-2-엠의 제조방법 - Google Patents

카바펜암과 카바펜-2-엠의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840000722B1
KR840000722B1 KR1019810001651A KR810001651A KR840000722B1 KR 840000722 B1 KR840000722 B1 KR 840000722B1 KR 1019810001651 A KR1019810001651 A KR 1019810001651A KR 810001651 A KR810001651 A KR 810001651A KR 840000722 B1 KR840000722 B1 KR 840000722B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxylate
methyl
pivaloyloxymethyl
ethyl
benzyl
Prior art date
Application number
KR1019810001651A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830006288A (ko
Inventor
루이스 로재티 로버트
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
에밀 안토니 아고스티니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 에밀 안토니 아고스티니 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR830006288A publication Critical patent/KR830006288A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR840000722B1 publication Critical patent/KR840000722B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/26—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

카바펜암과 카바펜-2-엠의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환된 1-옥소-, 1-하이드록시-및 1-아세톡시카바펜암 및 카바펜-2-엠카복실레이트 및 약학적으로 무독한 산부가염과 약학적으로 무독한 양이온염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 수소, 통상의 페니실린 측쇄 또는
Figure kpo00002
(R는5수소, 아세틸 또는 통상 가수소분해될 수 있는 아실기이며 R6은 수소 또는 (C1-C2) 알킬이며 R12는 수소 또는 메틸이다)이며
R2는 수소 또는 메톡시(단 R2가 메톡시일 때 R1은 2-펜옥시 아세트아미도이다)이며 A 및 B가 함께 취해질때는 산소이며 따로 취해질때는 각각 수소 및 하이드록시 또는 아세톡시이며
R3는 수소 도는 통상의 카복시보호기이고
R4는 메틸, 아세톡시메틸, 메탄설포닐옥시 OR 또는 SR(이때 R은 (C1-C3) 알킬, 2-아미디노에틸, 2-에세트아미도에틸 또는 2-아미노에틸 또는 통상적으로 가수소 분해될 수 있는 아실기로 치환된 2-아미노 에틸이다). 단, R4가 메틸이 아닐때는 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물이며 화합물이 아미노 또는 아미디노 작용기를 가질때는 상기 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염이고 화합물이 카복실산 작용기를 가질때는 상기 화합물의 약학적으로 무독한 양이온 염이다.
수많은 카바펜암과 카바펜-2-엠이 문헌에 기술되어 있다. 그 중 몇몇은 항박테리아제로서의 효용성을 가지는 것으로 보고되어 왔다. 후자들 중에는 여러 가지 발효로 유도된 생성물들이 있는데 그 중 우선적은 JT이 다음식을 가지는 티에나마이신이다.
Figure kpo00003
[알베르즈-숀베르그 등 J. Am. Chcm. Soc.100, 6491(1798)참조]
이런 발효산물에 속하는 것 중 기타 화합물들은 다음과 같은 올리반 산류.
Figure kpo00004
상기에서 n은 0 또는 1이다.
[브라운등, J.Chcm. Commun. 523(1977) : 코르베트 등 ibid 953(1977)참조] 및 다음 PS-5로 표시되는 화합물을 포함한다.
Figure kpo00005
[오까무라 등, J. Antibiotics 31, 480(1978)참조] 계속해서 다음 일반식을 가지는 카바펜-2-엠 및 카바페남 유도체(벨기에 특허 제 867227호 참조)를 포함하여 여러 가지 티에나마이신 유도체가 유용한 항박테리아작용을 가지는 것으로 발표되어 왔다.
Figure kpo00006
상기식에서
Rb는 수소, 아세틸 및 벤질옥시 카보닐을 포함하도록 광범위하게 정의되며
Rc는 수소 및 통상의 카복시보호기 예를들면 벤즈 히드릴 및 2-나프틸메틸(가수분해도 선택적으로 제거됨), 2,2,2-트리클로로에틸(완화한 아연환원으로 선댁적 제거됨), 및 여러 가지 1-알콕시카보닐옥시알킬기(생리학적 조건하 선택적으로 가수분해됨)등을 포함하도록 광범위하게 정의된다.
티에나 마이신은 또한 총합성법에 의해 제조되어 왔으며 [존스톤 등, J. Am. Chcm. Soc. 100,313(1978)참조 에스테르전구체[가메따니 등 Heterocycles 12(9), 1189(1979) 참조] 및 카바펜암자체[옹, J. Am. Chem. Soc. 99, 2823 (1977) : Busson and Vanderhaeghe J. Org. Chem 43, 4438(1978) 참조], F-니트로벤질 및 2,3-디하이드로-3-옥소-벤조(C)푸란-1-일-6-카복실레이트(Onoue등, Tetra hedron, Letters(40)3867(1979)참조]를 포함하여 수많은 기타의 파바펜암 및 카바펜-2-엠도 마찬가지로 제조된다.
문헌에는 7-아실아미노-2-알킬카바레프-3-엠-4-카복실산 같은 카바세프 -3-엠류 및 생체내 즉 생리적 조건하 가수분해되는 7-아실아미노-2-아실옥시카바세프-3-엠-4-카복실산에스테르류도 기술되어 있다.(벨기에 특허 제 875054호 참조) 어떠한 경우도 이들은 통상의 베타-락탐 유도체의 전위에 의해 유도된 화합물도 1-위치에서 치환된 화합물도 아니다.
가장 최근에 다음 일반식을 가지는 화합물의 조제가 기술되었다.(크리스텐센 등, 미합중국 특허 제 4208422호).
Figure kpo00007
상기식에서
Rc는 치환 또는 비치환 알킬, 알릴 또는 아르알킬이다. 알파, 베타-불포화 알데히드 즉
Figure kpo00008
로부터 이들 화합물의 다단계 합성이 본 발명화합물 합성을 가능케하지는 못한다. 단순성 명확성 및 현의성 문제 때문에 여기서 일반적으로 사용되는 명명법 및 환번호 시스템은 문헌중 표준 "펜시프" 명명법이며 그 예는 다음과 같다.
세프-3-엠
Figure kpo00009
펜암
카바펜암
Figure kpo00010
카바펜-2-엠
문헌에서 발견될 수 있는 카바펜엠의 또 다른 명칭은 1-아자비사이클로 [3.2.0] 헵탄-7-온이다.
상기 기설명 중 "통상의 가수소 분해될 수 있는 아실기"란 벤질 옥시-카보닐(카보벤즈옥시), P-니트로벤질옥시카보닐(P-니트로카보벤즈옥시) 및 촉매적 가수분해로 선택적으로 제거되는 것 등이다. 아연환원이 합성 순서의 한 단계로 고려될 때 복잡한 부반응을 피하기 위해서는 벤질 옥시카보닐기가 P-니트로 변체보다 바람직하다.
"통상의 페니실린 측쇄"란 이들 계열의 화합물에서 효용성을 발견한 페니실린의 6-위치 및 세팔로스포린의 7-위치에 있는 광범위한 측쇄를 포함한다. 특히 가치있는 측쇄는 5-메틸-3-페닐이속하졸-4-카복사미도 및 2-모노- 및 2,2-디치환 아세트아미도인데 예를 들면 2-페닐아세트아미도; 2-페닐아세트아미도; 2-티에닐아세트아미도; 2-페녹시아세트아미도; D-2-아미노-2-페닐아세트아미도; D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도: D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복사미도(-2-(4-하이드록시페닐_아세트아미도; 2-하이드록시-2-페닐아세트아미도, 2-카복시-2-파닐아세트아미도; 및 하이드록시, 아미노 및 카복시기가 선택적으로 가구소 분해될 수 있는 기로 보호되는 상응하는 측쇄등이다.
"가수소분해될 수 있는 기로 보호되는 아미노, 하이드록시 및 카복시기"란 벤질옥시카보닐등에 의해 치환된 하이드록시 및 아미노기와 벤즈히드릴, 벤질, 2-나프틸메틸등으로 에스테르화된 카복시기가 포함된다. 이런 기들은 가수소분해에 의해 선택적으로 제거되어서 상응하는 하이드록시, 아미노 또는 카복시기를 형성하다.
"통상의 카복시 보호기"란 페니실린 및 세팔로스포린 중 카복시기를 보호하는데 통상적으로 사용되는 기를 말하며 특히 다음과 같은 것이 포함된다.
(1) 선택적으로 가수소분해되어서 상응하는 산을 생성하는 기. 예를 들면 벤질, P-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 2-나프틸메틸에스테르 등이다. 이들 중 벤질, 벤즈히드릴 및 2-나프틸메틸이 바람직하다. 왜냐하면 이들은 쉽게 가수소분해되나-니트로벤질과는 달리 본 발명의 아연환원을 절대 복잡하게 하지 않게 때문이다.
(2) 완화된 아연환원에 의해 선택적으로 제기되는 기. 예로는 2,2,2-트리클로로 에틸기가 있다. [비교, (Just and Grozninger, Synthesis 457(1976)]
(3) 생리적 조건하 선택적으로 가수분해되는 기.
이러한 기의 예로는 아세톡시메틸, 피발로일 옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1,2-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일이 있다. 이러한 에스테르는 전구 약물이며 특히 상응하는 산의 적합한 형태(생리적 조건하 방출됨)로서 적합하며 뿐만 아니라 본 발명의 화합물이 전신적 항박테리아제로서 경구용으로 사용될 때 경구 흡수를 개선시킨다.
화합물이 유리 카복실산(예 R3가 수소) 또는 유리아미노 또는 아미디노기(예 R은 2-아미노에틸 또는 2-아미디노 에틸)를 함유할 경우의 약제학적으로 무독한 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 항박테리아 작용을 가지거나 이러한 작용을 가지는 화합물의 중간체이다. 이들 화합물의 항박테리아 작용은 하기에서 보다 상세히 설명될 표준 원통평판 분석으로 쉽게 결정된다. 이 방법은 임상 실예에서 새로이 분리되는 것을 포함하여 미생물의 감수성을 검지하는데 일상 적용된다. 측정된 항박테리아 활성은 감수성 박테리아에 기인된 동물 및 인체 감염의 전신 또는 국소치료, 성장 촉진제로서 동물 사료에 사용 또는 감수성 박테리아에 의해 생물학적 분해될 수 있는 물질의 보존시의 사용을 나타낸다. 2-디아조-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트의 1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로의 전위는 본 발명에 포함되며 본 화합물 제조의 요점이기도 하다. 이러한 전위는 신규 카바펜-2-엠 및 카바페남의 합성에 포괄적인 적용을 가진다.
본 발명의 화합물은 쉽게 제조된다. 이들 제조의 요점은 2-디아조-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트의 1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로의 새로 발견된 광분해적으로 촉매되는 전위이며 즉 다음과 같다.
Figure kpo00011
상기식에서
R8은 앞서 정의된 통상의 카복시 보호기이다. 특수예는 다음 전위로 요약된다.
Figure kpo00012
상기식에서
R2및 R8은 앞서 정의된 바와 같으며, R7은 수소, 2-페녹시아세트아미도; D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라진-1-카복사미도)-2-페닐아세트아미도; D-2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도; 2-카복시-2-페닐아세트아미도의 벤즈히드릴, 벤질 또는 2-나프틸 메틸에스테르; 5-메틸-3-페닐이속사줄-4-카복사미도; 또는
Figure kpo00013
(R5, R6및 R12는 전술한 바와 같다.)이며 R9는 메틸, 아세톡시메틸, 메탄설포닐옥시, OR10또는 SR10(상기의 R10은 (C1-3) 알킬, 2-아세트아미도-에틸. 2-벤질옥시카보닐아미노에틸 또는 2-(P-니트로-벤질 옥시카보닐아미노)에틸이다.)이다.
이러한 광분해 전위는 표준실험실(파이렉스)장치 중 유기용매 희석제 중에서 광범위한 온도범위(예 :-100°C 내지 35°C)에서 수행된다. 단, 이때 용매는 사용되는 온도에서 액체이다
적합한 유기용매의 예로는 염소화 탄화수소류(예:메틸렌 클로라이드), 저급알칸올(예:메탄올) 및 방향족탄화수소류(예:톨루엔)등이 있다. 간단한 실험으로 기타용매(에테르류, 케톤류 등)의 효용성이 결정된다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이며 이는 저비점이며 따라서 분리중 진공 증발에 의해 쉽게 지거된다. 가능한 베타-락탐 .분해를 극소화하기 위해서는 보다 낮은 온도(예를들어 -45°내지 -85°C)에서 편리하게는 건조 냉-아세톤 욕(약 -78°C)중에서 광분해를 수행하는 것이 바람직하다. 광원은 표준 태양램프 예를들면 자외선 내지 가시광선 범위의 광파장을 가지는 것이다. 광분해 과정은 적외부 스펙트로스코피(특징적 디아조밴드의 소멸)또는 표준 박층 크로마토그라피(과망간산 알칼리로 분무하여 성분검출, 용출제는 출발물과 생성물을 분리하도록 선택되어 본 건에서는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름이 여러비율의 에틸 아세테이트와 함께 종종 사용된다.)에 의해 쉽게 추적된다. 표준 광필터의 사용은 본 광분해 반응에 대한 최적 파장을 쉽게 결정할 것이다.
반응의 부산물은 질소 개스 및 황이다. 보다 고순도의 카바펜-2-엠-3-카복실레이트(Ⅳ)가 요구될 때 반응 혼합물을 라니닉켈과 함RP 잘 교반해서 화을 제거한다. 라니닉켈은 또한 생성물을 다소 흡수하는 경향이 있기 때문에 수율이 감소되며 1-옥소카보펜-2-엠-3-카복실레이트가 가수소분해 이외의 방법으로 제조될 때 분리중 이단계는 빠지는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 화합물과 비교할 때 1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트는 비교적 불안정한 화합물이다. 따라서 온도는 분리중 극소화(예를 들면 25°C 이하 바람직하게는 5°C이하)되며 이들은 보통 사용직전제로 제조되거나 냉동 온도에서 저장된다.
본 발명의 다른 화합물 제조에 사용되는 대표적인 것들인 카바펜-2-엠-카복실레이트의 전이가 다음 도식 Ⅰ과 Ⅱ에 요약된다.
표 1
카바펜-2-엠-3-카복실레이트의 전환
Figure kpo00014
Figure kpo00015
R8h=가수소분해될 수 있는 카복시 보호기
R8zn=완화한 아연 환원될 수 있는 카복실보호기
R8phy=생리적으로 가수분해될 수 있는 카복시보호기
X=이탈기
도식 II
카바펜-2-엠-3-카복실레이트의 전환
Figure kpo00016
Figure kpo00017
R8hh=가수소분해될 수 있는 카복시보호기
R8z=완화한 아연 환원될 수 있는 카복실 보호기
R8phy=생리적으로 가수분해될 수 있는 카복시 보호기
X=이탈기
도식 Ⅰ과 Ⅱ의 가수소분해반응(이때 가수소분해 될 수 있는 카복시보호기 (R8h)는 가수소분해에 위해 제거된다)은 그 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 수행되는데 즉 불활성 용매중에사 탄소, 칼슘 카보네이트 또는 알루미나 같은 담체상 팔라듐 백금 또는 로듐 같은 적당한 촉매로 가수소 분해시켜서 카바페남 또는 카바페넴의 분해를 극소화시킨다. 그러므로 조건은 주변 온도 또는 그 이하 편리하게게는 저압(예:1내지 7기압)하 거의 중성이 바람직하다. "불활성 용매"란 출발물질, 생성물 또는 반응시약(본건에서는 수소 및 촉매)과 유의적으로 반응하지 않고 출발물질은 유한적으로 용해 시키는 것을 의미한다. 가수분해의 바람직한 용매는 휘발성이고 생성물을 용해할 수 있으며 또한 축매 회수후 여액의 단순한 진공증발(또는 필요하다면 동결 건조)에 의해 생성물을 회수할 수 있는 그러한 용매들이다. 가수소분해에 바람직한 촉매는 팔라듐/탄소 도는 팔라듐/칼슘 카보네이트등이다. C-2 또는 C-6측쇄 아미도 하이드록시 또는 카복시에 붙어 있는 가수소분해될 수 있는기(예:벤질 옥시카보닐, p-니트로벤질 옥시카보닐 또는 벤즈 히드릴)를 함유하는 본 발명의 화합물들은 예를 들면 아미노, 하이드록시 또는 카복시기로 가수소분해된다.
가수소분해는 본 발명 화합물제조의 다단계 중 하나이며 임의 경로가 이용될 수 있을 때 카바펜-2-엠보다는 카바펜암상에 가수소분해를 수행하는 것이 바람직하다. 왜냐하면 카바펜암이 가수소분해 조건하에서 보다 안정하고 쉽게 취급될 수 있기 때문이다. 유사하게 1-아세톡시카바펜-2-DPAD,; 가수소분해가 1-옥소 또는 1-하이드록시카바펜-2-엠의 가수소분해보다 바람직하며 1-아세톡시 또는 1-하이드록시 카바펜암의 가수소분해가 1-옥소카바펜암의 가수소분해보다 바람직하다. 본 발명의 화합물의 가수소분해에 대한 최적조건(예:TRKS, 촉매량, 촉매의 배취)은 위에 설명된 방법을 사용하여 박층 크로마토그라피로 검지함으로써 쉽게 결정된다.
2.2.2-트리클로로에틸과 같은 보호기(R8zn)가 제거되는 도식 Ⅰ 및 Ⅱ의 완화한 아연 환원은 일반적으로 다음 저스트와 그로징거의 방법[Synthesis (7), 457(1976)] 즉 수성 완충액(pH4.2내지 73.2)과 테트라하이드로푸란 등의 유기용매 혼합물 중 주변온도 또는 그 이하에서 시판용 아연 분말의 슬러리에 의한 환원에 의해 수행된다. 완화한 아연 환원이 본 발명 화합물 제조의 다단계 중 하나이며 임의 경로로 이용될 때 카바펜암 보다는 카바페남상에서 완화한 아연 환원을 수행하는 것이 바람직하다. 유사하게 1-옥소 또는 1-하이드록시-카바펜-2-엠 보다는 1-아세톡시바펜-2-엠상에 완화한 아연 환원을 수행하는 것이 바람직하다. 완화한 아연 환원은 위에 설명된 바와 같이 박층 크로마토그라피로 편리하게 검지된다.
1-옥소 카바펜-2-엠의 1-옥소-3-카바페남카-3-복실레이트(카복시보호기가 R8h 또는 R8phy일 때)또는 1-옥소카바페남-3-카복실산(카복시보호기가 R8ZN일때)으로의 아연/산결합에 의한 환원이 도식Ⅰ에 요약되어 있다.
이러한 환원을 온도 및 시간의 완화한 조건하에서 완전히 수행하기 위하여 특히 활성화된 아련을 사용하는 것이 중요하다. 리이케와 움의 방법[Synthesis (7), 452(1975)] 즉, 불활성 대기하 환류테트라하이드로푸간 중 포타슘을 사용한 무수 아연염의 환원에 의해 흑분말로서 제조된 고활성 아녀이 특히 적합하다. 이들 활성화아연 환원에 바람직한 산은 아세트산이다. 반응을 용이하게 하는 것을 충분한 산 강도이나 베타-락탐에 부당한 해를 야기시킬 정도로 강해서는 안된다. 35°C정도의 높은 온도가 본 방응에 사용될 수 있으나 -10°내지 0°C의 온도가 바람직하다.
아세트산은 약 17°C에서 동결하기 때문에 부동액으로서 불활성 희석제를 가할 필요가 있다. 테트라하이드로푸란(30%)이 본 목적에 아주 적합하다. 본 발명의 활성화 아연환원은 위에 설명된 방법에 따른 박층크로마토그라피 사용에 의해 편리하게 검지되며 낙관적이다. 구조식 (Ⅳ)의 1-옥소카바펜-2-엠의 활성화 아연환원에 관하여 이 반응은 R4/R9가 메틸인 경우에서만 유용하게 적용되어 왔다.
도식 Ⅰ과 Ⅱ에 요약된 하이드라이드 환원(1-옥소카바펜암의 1-하이드록시카바펜암으로서의 전환 및 1-옥소카바펜-2-엠의 1-하이드록시카바펜-2-엠으로의 전환)은 선택적 하이드라이드 환원제[다시말해서 에스테르기, 베타-락탐 또는 아미드 측쇄를 공격하지 않거나 1-옥소카바펜-2-엠의 경우에 카보닐 보다는 오히려 이중결합(하이드라이드의 1,4-첨가)을 환원시키는 경향이 있는 것들]의 사용에 의해 수행된다. 저온 및 아프로틱 용매는 이들 비교적 반응성인 베티-락탐의 환원에 바람직하므로, 메틸렌클로라이드와 같은 저동결점을 가지는 불활성, 휘발성 용매중 테트라알킬암모늄 보로하이드라이드가 이들 하이드라이드 환원에 특히 적합하다.
용매로서 메틸렌 클로라이든 박층 크로마토그라피 이외에도 하이드라이드 환원의 적외부 스펙트로 스코피적 검지(특징적 카보닐밴드의 소멸)를 용이하게 한다. 이들 기구들은 본 발명의 여러 하이드라이드 환원을 낙관적으로 하는데 특히 유효하도록 함께 사용될 수 있다.
도식 Ⅰ과 Ⅱ에 요약된 바롸 같은 1-하이드록시카바페남과 1-하이드록시카바펜-2-엠의 아실화는 표준 방법 편리하게는 기질중 카복시기에 상당하는 양으로 충분한 염기(보통 피리딘 또는 트리에틸아민등의 3금 아민이 사용됨)존재하에 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드(Acx) 및 동시생성되는 아세트산 또는 염화수소를 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 바람직하게는 부가적 촉매(예:10몰%의 p-디메틸 아미노피리딘)와 함께 불활성 용매중에서 수행된다. 온도는 넓은 범위(-100°내지 35°C)에 있을 수 있으나 휘발성 용매중 저온에서 수행되는 것이 바람직하다. 메틸렌 클로라이드는 이 목적에 특히 적합하다. 이것은 출발물질 및 반응물질에 우수한 용매이며 저동결점을 가지며 따라서 건조빙아세톤 욕(약 -78°C)중에서 수행되며 생성물은 용매의 진공중 증발에 의해 쉽게 분리된다. 메틸렌 클로라이드의 사용은 위에 설명된 박층 크로마토그라피 이외에도 적외부 스펙트로스코피(특징적 에스테르 카보닐 밴드의 출현)에 의해 본반응을 쉽게 검지할 수 있게도 헤준다. 이들 분석 기법의 병용은 아세틸회 반응의 최적화에 특히 적합하다. 아세틸화 되어야할 1-하이드록시카바페남 또는 1-하이드록시카바펜-2-엠이 측쇄에 유리 아미노 또는 하이드록시기를 함유할 때 이러한 기들도 동일한 조건하에서 아세틸화 된다. (사실상 측쇄가 아민 또는 일급 알코올일 때는 하이드록시 메틸기로서 아세틸화하는 것이 바람직).
이러한 측쇄기를 아세틸화시키기 원할 때 필요하다면 부가적 당량의 시약이 사용된다. 측쇄상에 유리 아미노 또는 하이드록시기가 요구될 때 적당한 측쇄 벤질 옥시카보닐화 유도체를 아세틸화하고 동시에 최종단계로서 가수소분해에 의해 보호기를 제거하는 것이 바람직하다.
3-카복실산의 상응하는 보호된 카복실산(다시말해 위에 정의된 R8에스테르)으로의 전환도 표준방법에 의해 수행된다. 카복실레이트(최소 당량의 염기 첨가에 의해 수행 또는 형성된)로서 표준이분자 치환된 카복실산을 적당한 할라이드, 메실레이트(R8phyx)예를 들면 클로로메틸, 피발레이트, 브로모메틸 아세테이트, 1-에톡시-카보닐옥시에틸 클로라이드. 1.3-E;힝;E,러-3-옥소 벤조[C]-푸란-1-일 브로마이드, 벤질클로라이드, 벤질 브로마이드, 벤질 메틸레이트, 2-브로모메틸나프탈렌, 벤즈 히드릴클로라이드 등과 반응시칸다. 염기는 3급 아민 또는 미카보네이트 형태일 수 있으며 카복실레이트 이온의 농도를 극대화하기 위해 과량 사용될 수도 있고 또한 속도를 증가시킬수도 있다. 나트륨 요오다이드를 촉매로서 가할수도 있다. 반응은 불활성 용매, 극성, 아프로틱 용매(디메틸 포름아마니드가 바람직)중에서 수행된다. 왜냐하면 신속한 반응 속도는 기질 또는 생성물의 베타-락탐 공격 경향없이도 얻어지기 때문이다. 반응의 온도 범위는 임계적(예를들면 0°내지 50°C)은 아니나 메타-락탐의 분해를 극소화하기 위하여 주변 온도 도는 저온에서 유지시키는 것이 바람직하다.
이들 에스테르화 반응은 위에 설명된 바와 같이 박층-크로마토그라피를 사용하여 검지되며 최적화된다. 이들 에스테르화 반응중 본 발명의 베타-락탐 분해를 극소화하기 위하여 최소 반응 시간이 바람직하다. 이러한 이유로 요오다이드가 브로마이드보다 바람직하며 차례로 브로마이드가 클로라이드보다 바람직하다. 브로마이드 또는 클로라이드가 사용될 때 요오다이드 촉매가 보통 이롭다.
본 발명 특정 화합물의 합성이 이런 형태의 에스테르 형성을 요구하며 합성 순서가 임의의 경로를 허용할 때 전위 단계전 에스테르기를 도입하는 것이 바람직하다.
본 발명의 에스테르도 적당한 디아조 화합물을 카복실산과 반응시켜 제조한다. 불활성 아프로틱 용매가 사용된다. 메틸렌클로라이드가 특히 적합하다. 왜냐하면 메틸렌클로라이드는 상당히 휘발성이며 생성물은 진공 농축에 의해 쉽게 회수되기 때문이다. 온도는 임계적은 아미녀(예:-25°내지 35°C) 주변 온도 또는 저온이 바람직하다. 이런 형태의 에스테르 형성에는 디페닐 디아조메탄올 메틸렌클로라이드 중에서 본 발명의 카복실산과 반응시켜 상응하는 벤즈히드릴 에스테르를 형성하는 것이다. 이 반응은 박층 크로마토그라피 및 적외부 스펙트로 스코피의 사용에 의해 검지되며 최적화된다. 적당한 디아주 화합물이 이요될때는 언제나 이런 제조가 위 바로앞 해러 그래프의 치환 반응보다 바람직하다. 왜냐하면 보다 완화한 조건이 일반적으로 요구되기 때문이다.
본 발명 에스테르의 합성에 대한 세 번째 방법은 적당한 알코올(2,2,2-트리클로로에탄올, 벤즈히드롤 벤질알콜, 2-하이드록시케틸 나프톨등)과 약 1당량의 본 발명 카복실산과 의 탈수소적 카플링에 의한 방법이다. 탈수소적 카플링은 펩티드 합성에 통상 사용되는 다양한 시약을 사용하여 수행된다. 대표적 시약에는 N, N'-카보닐-디-S-트리아진, 에톡틸시아세렌, 1, 1-디클로로디에틸에테르, 디페닐케텐 p-톨링이민, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시피페리딘, 에틸렌크로로로포스파이트, 디에틸에틸렌프로포스페아트, N-에틸-5-페닐이속사졸리움-3'-설포네이트, 페닐포스포로-디-(1-이미다졸레이트) 및 카보디이미드(예:디사이클로헥실카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노메틸) 카보디이미드, N-(3-디메틸아미노프리폴)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드, 1-에틸-3-(3'디메틸아미노프로필) 카보디이미드하이드 로클로라이드) 및 디에틸 시안아미드 등이 포함된다. 일반적으로 1과 1, 2당량 사이의 탈수소화 제가 3급 아민 촉매(예를들면 피리딘, 트리에틸 아민 등 보통 1과 1.5당량 사이)에 존재하에 사용된다. 불활성, 아프로틱 용매가 사용된다. 온도는 임계적은 아니나(예를드련 -25°내기 40°C) 주변온도 또는저온이 바람직하다. 용매로서 메틸렌클로라이드 및 실온이 편리한 조건이다. 수화제는 여과 제거하고 생성물은 진공중 농축에 의해 회수한다. 반응은 박층 크로마토그라피 및 적외부 스펙트로스코피에 의해 검지된다. 적당한 알코올이 이용되는 경우 이 에스테르화 방법이 보다 완화한 조건 때문에 할라이드 치환 방법보다 바람직하다.
위에 설명된 여러 에스테르화 조건하에서 측쇄카복시기도 에스테르화 되는 경향이 있음은 자명하다. 만일 측쇄중 유리카복시기가 요구되면 보호기(예를들면 있는 피발로일옥 시메틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸에스테르가 요구될 때 선택적 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 벤질, 벤즈히드릴, 2-나프틸메틸)에 의해 차단되는 것이 바람직하다. 이때 복합혼합물의 크로마토그라프적 분리를 피한다.
본 발명의 아미딘은 상응하는 아민을 0 내지 50°C에서 불활성 수성 또는 유기용매 중에서 약염기성 pH(예:8.5내지 10.5)로 저금 알킬 포름아미데이트(예:에틸포름 아미데이트)와 반응시켜 제조한다. 주변은 도에서 디메틸포름아미드중 수성 인산염 완충액(pH DIR 9.5)이 본 반응조건의 예이다.
본 발명 화합물은 다음 도식에서와 같이 메실레이트로부터 선택적으로 제조된다. 반응은 거의 1몰 당량의 친유성 다급염(예:벤질트리메틸암모늄 클로라이드)존재하에 염기성 이상계(二相系)(예:0.02N 수산화나트륨/메틸렌클로라이드)중에서 수행된다.
Figure kpo00018
위에서 알수 있는 바와 같이 본 발명의 대부분 화합물에 하나 이상의 경로가 이용되며 보다 최적의 경로가 일반적으로 미리인식되어질 수 있음은 그 분야의 숙련가들에게는 자명하다. 예를들어 피발로일 옥시메틸 1-아세톡시-6-[2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]-2-메틸카바페남-3-카복실레이트를 제조하고 싶을 때 바람직한 단계에서 필요한 에스테르화, 아세틸화 및 가수소분해를 포함하는 가장 집접적인 경로는 피발로인 옥시메틸-7-[2-벤질옥시 카보닐아미노-2-(4-벤질옥시카보닐옥시페닐)아시트아미도]-2-디아조-23-메틸-1-옥소세프-2-엠-4-카복실레이트를 전위시킨 뒤 연속해서 활성화 아연환원, 하이드라이드 환원, 아세틸화 및 가수소분해에 의해 제조하는 것이며 만일 1-아세톡시-6[2-카복스-(4-하이드록시케닐) 아시트아미도]-2-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 제조하고 싶을 때 바람직한 단계에서의 에스테르화, 아세틸화 및 가수소분해를 포함하는 전형적인 가장 직선 경로는 벤즈히드릴 7-[2-벤즈히드릴 옥시카보닐-2-(4-벤질카보닐옥시페닐) 아세트아미도]-2-디아조-3-메틸-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트의 전위 뒤 연속해서 하이드라이드 환원, 아세틸화 및 가수소분해에 의해 제조하는 것이다. 6-(1-아세톡시메틸)-1-옥소-2-메틸카바페남-3-카복실산을 제조하고 싶을 때 가장 직선 경로는 2,2,2-트리클로로에틸-7-(1-아세톡시에틸)-2-티아조-3-메틸-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 전위시킨 뒤 활성화 아연환원에 의하여 제조하는 것이다.
본합성에서 출발물질로 요구되는 2-디아조-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트는 문헌방법 또는 이후 상술될 제조방법에 의해 제조된다. 출발물질 합성의 최종단계는 2-디아조기의 삽입이다. 2-디아조-1-베타-옥소세프-3-엠은 뒤에서 설명되는 바와같이 포타슘 3급-부톡사이드 존재하에 에빙 하우스이ㅡ 방법[J.Org.Chm.44(25), 4697(1979)]에 따라 제조된다. 후자방법(그러나 일반적으로 시간 및 온도의 다소 더 격렬한 조건이 사용된다.) 또한 상응하는 2-디아조-1-알파-옥소세프-3-엠의 합성에 적합하다. 필요한 1-옥소세프-3-엠-4-카복실리에트는 문헌에서 널리 이용될 수 있다(비교 브륀스 및 코닝, 미합중국특허 제 4182870호). 요구되는 옥사이드는 최종단계 도는 다른 적당한 전구체 단계로서 과산(편의상 m-클로로퍼벤조산)또는 30% 과산화수소/포름산 산화에 의해 쉽게 제조된다. 어떤 경우에는 1-알파 및 1-베타-옥사이드의 분리할 수 있는 혼합물이 생기고 다른 경우에는 투명한 1-베타-옥사이드가 생긴다. 그 한 경우에 있어서 옥사이드는 본 발명의 또 다른 제조에 적당하다. 요구되는 카복시 및 아미노와 필요하다면 하이드록시 보호기는 출발물질의 합성에서 위에 설명된 방법에 따라 적당한 단계에 도입된다.
이들 전구체의 베타-락탐은 본 발명의 화합물의 베타-락탐보다 일반적으로 더 안정하기 때문에 에스테르화시 선택되는 특정 방법에 관하여 덜 좋다. 적당한 R구체의 아세틸화는 본 발명 화합물의 아세틸화에 대해 위에서 설명한 방법에 따라 수행된다. 적당한 전구체의 벤질 옥시카보닐화는 아세틸화와 동일한 방법으로 등가량의 카보벤즈옥시 클로라이드를 아세틸화제로 치환함으로써 수행된다. 아미노기는 단일몰 당량의 아실화제를 사용하여 하이드록시기 상에 선ㅌ액적으로 아실화될 수 있다.
유리 카복실산을 가지는 본 발명 화합물의 약제학적으로 무독한 양이온염은 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 예를 들면 등가량의 상응하는 양이온성 하이드록사이드, 카보네이트 도는 비카보네이트를 유기 도는 수성 용매중에서 카복실산과 합친다. 염은 농축 및 도는 비용매의 첨가에 ML해 분리된다. 어떤 경우에 염은 유리산 형태로 분리되지 않고 반응 혼합물로부터 직접 분리된다. 어떤 약제학적으로 무독한 양이온염에는 나트륨 포타슘, 칼슘, N, N'-디벤질 에틸렌 디아민, N-메틸글루카민 및 디에탄올 아민 등과형성된 염이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
유리 아미노 도는 유리 아미디노기를 가지는 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염은 표준 방법에 의해 쉽게 제조되기도 한다. 예를들면 등가량의 산을 유기 도는 수성 유기용매중에서 아민 또는 아미딘과 합친다. 염을 농축/및/또는 비용매 첨가에 의해 분리한다. 어떤 경우에는 염이 유리 아민 또는 아미딘의 분리없이 반응 혼합물로부터 직접 분리된다. 약학적으로 무독한 산부가염에는 염산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 말레산, 석신산 및 메탄설폰산과의 염이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명 화합물에 대한 중간체로서의 여러 가지 화합물의 효용성은 앞서의 설명으로 자명할 것이다. 이들 화합물의 항박테리아 활성은 인체 및 동물에 있어서 감수성 박테리아의 방제에 있어서 성장 촉진을 위한 동물사료 첨가제 또는 감수성 미생물에 의해 생물학적으로 분해되는 물질의 보존제로서의 효용성에 비추어 볼 때 항박테리아 물질에 대한 미생물의 감수성 결정을 위해 임상 실험실에서 통상 사용되는 표준 원통평판법에 의해 가장 잘 측정된다. 감수성 원판은 표준 6.25nm종이 원판을 시험 화합물이 함유된 휘발성 용매(예:메틸렌 클로라이드)의 용액(농도 1mg/ml)속에 담가서 약 25마이크로그람의 화합물을 함유하는 원판을 얻는다. 원판을 페트리 접시상에 시험 미생물을 미리 접종시킨 한천 성장 배지 표면상에 놓는다. 평판을 35내지 37°에서 밤새 배양시킨다.
시험 화합물의 활성은 시험 원판주위의 박테리아 성장 억제대에 의해 반영된다. 이 억제대의 직경은 항박테리아 물질의 활성에 대한 양적 측정을 제공한다. 본 발명의 여러 화합물의 활성이 표 Ⅰ에 요약된다. 비교해볼 때 10마이크로그램 앰피실린 및 페니실린 G 원판으로 얻어진 결과는 양성 대조군으로서 포함된다. 예를들어 25마이크로그램 원판이 피발로일 옥시메틸 2-메틸-2-옥소카바페남-3-카복실레이트를 스타필로코커스오레우서에 대해 시험할 때 계열 회석 시험법에서는 200마이크로그램/ml이상의 최소 억제농도를 나타냄에 반하여 원통 평판분석에서 이 화합물은 이 특정 미생물에 대해 우수한 활성을 가지는 것으로 나타난다. 본 발명 화합물의 계열회석 시험법의 결과가 표 Ⅱ에 요약된다.
표 Ⅰ
카바펜암과 카바펜-2-엠의 항박테리아 활성
원통평판법
Figure kpo00019
Figure kpo00020
POM=피발로일옥시메틸
PMA=2-페녹시아세트아미도
MPI=5-메틸-3-페닐이속시졸카복사미도
EPA=D-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복사미도)-2-페닐아세트아미도
HET=1-하이드록시에틸
AET=1-아세톡시에틸
(a) 10마이크로그램 원판 기타는 모두 25마이크로그램원판
표 Ⅱ
카바펜암과 카바펜-2-엠의 항박테리아 활성
계열회석 시험관법
Figure kpo00021
POM=피발로일옥시메틸, PMA=2-페녹시아세트아미도, MPI=5-메틸-3-페닐리소지졸-1-카복사미도, EPA=D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-카복사미도)-2-페닐아세트아미도, HET=1-하이드록시에틸
(a) 는 앰피실린과 1:1로 시험될 때 상승효과를 나타낸다.
(b) 는 세피졸린과 1:1로 시험될 때 상승효과를 나타낸다.
감수성 미생물에 의해 야기되는 사람 및 동물에서의 전신 감염의 치료에 유용한 본 발명의 항박테리아 화합물은 분할 용량으로 보통 1일 5내지 250mg/kg 바람직하게는 10내지 150hm/kg/일의 용량으로 투여된다. 용량의 변화는 개인 및 미생물의 감수성에 따라 다양할 것이다. 이들 화합물은 비경구로 투여될 때 바람직하게는 보다 안정한 전구약물 에스테르 형태의 현탁액으로서 근육내 투여될대 가장 효과적이다. 임상에서 분리되는 미생물의 감수성은 통상 위에 설명된 원통 평판법에 의해 임상 실험실에서 시험된다. 바람직한 화합물들은 치료되어야할 감염을 야기시키는 박테리아에 대한 억제대의 최대 직경을 나타내는 화합물들이다.
위 전신적 용도에 요구되는 비경구 용량 형태는 물, 식염수, 참기름 등과 같은 약학적으로 무독한 담체중에 사용 직전에 용해 도는 현탁시킬 수 있는 미세 분쇄된 건조 분말 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 현탁도 및 분산도를 개선하는 시약이 가해질 수도 있다. 최적 용량 형태의 제조는 약학 분야에 잘 알려진 방법에 의할 것이다. 감수성 미생물에 의해 야기되는 사람 및 동물의 국소 감염치료에 유용한 본 발명의 항박테리아 화합물은 5내지 200mg/cc의 농도를 가지는 용량형태 바람직하게는 10내지 100mg/cc의 농도를 가지는 용량형태의 로숀제, 연고제, 크림제, 고약제, 겔제 등으로 제공된다. 용량 형태는 일반적으로 1일 최소한 한번 무제한으로 감염 부위에 투려된다. 감염의 원인은 미생물은 임상 실험실에서 보통 분리되며 본 발명 화합물에 피한 이들 미생물의 감수성은 보통 위에 설명된 평판법에 의해 임상 실험실에서 결정된다. 바람직한 화합물은 치료되어야할 감염을 아기시킨 박테리아에 대한 최대 억제대를 나타내는 화합물들이다.
바람직한 국소 용량현태는 불활성 약제학적으로 무독한 담체 중 전구약물 에스테르의 미세 분쇄된 현탁액이다. 최적 용량형태의 제조는 약학 분야에 잘 알려진 방법에 의한다.
본 발명의 항박테리아 화합물이 가축에 있어서 성장 촉진제로 유용할 때, 이들은 저용량(예:사료 톤당 10g내지 100g 의 화합물을 10내지 20lb의 대두용과 혼합)의 제조이며 다음 단계에서 분쇄 사료와 혼합한다.
성장촉진은 저수준의 활성에 의해 실요되며 동시에 화합물이 과학자의 통제 밖의 조건에 노출되기 때문에 이러한 용도에 바람직한 본발명의 화합물은 보다 우수한 안정성을 가지는 화합물 즉 1-아세톡시 카바페남-3-카복실레이트 에스테르, 1-하이드록시카바페남-3-카복실레이트 에스테르 및 1-아세톡시 카바펜-2-엠-3-카복실레이트 에스테르의 순이다.
생물학적 분해될 수 있는 물질의 보존제로서 유용한 본 발명의 항박테리아 화합물은 생물학적 분해물질과 생물학적 분해를 야기시키는 박테리아 성장 억제에 최소한으로 충분한 농도로 단순히 혼합한다. 통상의 계열 희석기법은 원하는 목적을 달성하는데 필요한 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예로 설명된다. 그러나 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것이 아님을 이해해야만 한다.
실시예 1
피발로일옥시미텔2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트 표준 파이렉스 플라스크 속에서 피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-베파-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(124mg, 10.35밀리몰)을 124ml의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 -78°C까지 냉각시키고 25분간 일광램프로 조사시키며 스펙트럼 분석에 의해 반응완성을 검지한다. 반응물을 진공중 증발 건조시켜서 조피발로일옥시메틸-1-옥소-2-메틸카바펨-2-엠-3-카복실레이트를 얻는다.[IR (CH2Cl2):1815, 1750, 1720cm-1]
또한 반응이 완성되면 혼합물을 -78°C에서 01.2g의 라니닉켈과 함께 30분간 교반하여 여과하고 여액을 진공중 제거시켜서 고순도의 생성물을 얻는다.
동일한 방ㄹ법에 의해 피발로일 옥시메틸 2-디라조-3-메틸-1-알파-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 동일한 피발로일 옥시메틸 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
동일한 방법에 의해 제조 실시예 3의 다른 디아조-알파- 및 베타-옥사이드를 상응하는 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]-푸란-1-일 및 1-*에톡시카보닐 옥시에틸-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 2
피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소카바페남-3카복실레이트
방법 A
50mg의 피발로일옥시메틸 1-베타-옥소-2-디아조-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트로부터 실시예 1의 방법(선택적 라니닉켈 단계사용)을 사용하여 새로 제조한 피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠을 약 0.25ml의 테트라하이드로 푸란에 용해시키고 15ml의 아세트산 30% 테트라하이드로 푸란중 500mg의 아연분말(특히 리이케와 움법[Synthesis, 452(1975)]에 의해 활성화시킴)의 슬러리에 0°C에서 가한다.
이 온도에서 1시간 교반한후 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시켜 진공중 제거시키고 잔류물을 톨루엔으로 수회세척한다. 전류물을 과량의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 아연을 여과에 의해 제거시키고 여액을 진공중 재증발시켜서 균질한 피발로일 옥시메틸 2-메틸-1-옥소카바페남-3-카목실레이트를 얻는다.(TLC : Rf 0.45용출 제 : 1 : 1 클로로포름 : 에틸아세테이트 ; IR 1780, 1760cm-1)
동일한 방법에 의해 실시예 1의 다른 카바펜-2-엠에스테르를 상응하는 아세톡시메틸, 1, 3-디하이드로-3-옥소벤조 [C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시메틸-2-메틸-1-옥소카바페닐-3-카복실레이트로 전환시킨다.
방법 B
하기 실시예 69의 방법 B에 의해 나트륨 2-메틸-1-옥소카바페남-3-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소파바페남-3-카복실레이트로 전환시킨다.
동일한 방법에 의하거나 등가량의 브로모에틸 아세테이트 대신 1, 3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일브로마이드 도는 1-에톡시카보닐옥시에틸클로라이드를 사용하여 아세톡시메틸 1,3-디하이드로-3 옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸 2-메틸-1-옥소 카바페남-2-카복실레이트를 얻는다.
실시예 3
피발로옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸카바페남-3-카복실레이트
방법 A
피발로일옥시메틸2-메틸-1-옥소카바페남-3-카복실레이트(70mg, 0.23밀리몰)을 3ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 -78°C까지 냉각시킨다. 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(15mg, 0.06밀리몰)을 가하고 반응물을 -78°C에서 1시간 고반 시키면 이때 TLC(실리카겔; 용출제로 4:1 클로로포름:에틸 아세테이트 사용, 과망간산 알카리 분무로 검출_에 의해 출발물질이 전혀 남아 있지 않음을 알 수 있다. 아세트산(1당량, 0.24밀리몰)을 가한 뒤 혼합물을 물속에 붓는다. 유기층을 분리하여 추가량의 물로 세척한 뒤 함수로 세척하여 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 증발 건조시킨다. 결과의 조생성물을 실리카겔상(4:1 메틸렌클로라이드:에틸 아세테이트 용출제) 크로마토그라프 시켜서 1-하이드록시-2-메틸-카바페남-3-카복실레이트를 얻는다. (TLC : Rf 0.14 용출제 4:1 클로로포름:에틸 아세테이트 사용)
실시예 2의 1-옥소페남 에스테르를 사용하는 에세톡시메틸 1, 3-티라이드로-3-옥소 벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸, 1-하이드록시-2-메틸-카바페남-3-카복실레이트로 전환시키는데 동일한 방법이 사용된다.
방법 B
실시예 69의 방법 B에 의해, 나트륨, 1-하이드록시-2-메틸 카바페남-3-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 1-하이드록시 2-메틸카바페남-3-카복실레이트를 전환시킨다.
동일한 방법이나 등가량의 브로모에틸 아세테이트 대신 1,2-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 브로마이드 또는 1-에톡시카보닐옥시에틸 클로라이드를 사용하여 아세톡시메틸 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸 1-하이드록시-2-메티라바페남-3-카복실레이트를 제조한다.
방법 C
실시예 2의 방법에 의해, 피발로일 옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸 카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 아시트산-테트라하이드로 푸란 중 특히 활성화된 아련 분말로 환원시키고 반응을 (4:1 클로로포름:에틸아세테이트)로 검지하고 생성물을 분리해서 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸카바페닐-3-카복실레이트를 얻는다.
동일한 방법에 의해 실시예 4의 1-하이드록시카바펜-2-엠 에스테르를 상응하는 아세톡시메틸, 1,2-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸-1-하이드록시-2-메틸-카바페남-3-카복실레이트로 전환시킨다.
동일한 방법에 의해 실시예 5의 1-아세톡시카바펜-2-엠 에스테르를 상용하는 피발로일 옥시메틸, 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸-1-하이드록시-2-메틸카바페닐-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 4
피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
피발로일옥시메틸-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4 카복실레이트(150mg, 0.42밀리몰)을 실시예 1의 방법에 의해 피발로옥시메틸 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트의 메틸렌 클로라이드 용액으로 전환시킨다. 분리하지 않고 -78°c에서 계속 유지시키며 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(26.4mg, 0.092밀리몰)를 가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 반응물을 아세트산(0.58당량)으로 급냉시키고 수성 완충액 (pH7)으로 2회 추출하고 무수 황산 마스네슘상 건조시켜 여과하여 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸 카바펜-2-엠-3-카복실레이트의 메틸렌클로라이드 용액을 얻는다.[IR(CH2Cl2)1780,1745cm-1 Rf0.25, (4:1 클로로포름:에틸아세테이트)]. 필요하다면 이생성물을 진공중 증발시켜 분리하고 온도는 분해를 극소화하기 위하여 가능한 저온으로 유지시킨다.
동일한 방법에 의해 제조실시예 3의 알파 및 베타-옥사이드를 상용하는 1-옥소카바펜-2엠 에스테르의 용액으로 전환시킨 뒤 상응하는 아세톡시메틸 1,3-디하이드로-3-옥소벤즈[C]푸란-1-일 및 1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-2-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 5
피발로일옥시메틸 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트방법
새로이 제조된 실시예 4의 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸-카바펜 -2-엠-2-카복실레이트의 메틸렌클로라이드 용액을 -78°C까지 냉각하고 여기에 2개 분액으로 나누어 2시간에 걸쳐 아세트산무수물(0.170ml, 1.68밀리몰), 피리딘 (0.144ml, 1.68밀리몰)과 4-디메틸아미노피리딘(10.5ml, 0.086밀리몰)을 첨가한다. 반응은 박층크로마토 그래프(클로로포름:에틸 아세테이트 3:1)로 행한다. 반응 혼합물을 드라이 아이스 온도로 약 16시간 동안 유지한 후, 추가로 4-디메틸아미노피리딘(0.5mg)을 첨가한 후 반응을 -78°C에서 2시간 동안 지속한다.
반응 혼합물을 수용성 완충액(pH7)으로 2회 추출하고 여과하여 진공 증발시킨다. 잔류물을 8g의 실리카겔상에서 크로마토그래프 분리하여 (용출제로서 클로로포름:에틸 아세테이트 6:1용액 사용, 박층 크로마토그라프 또는 스펙트럼 분석을 행함) 피발로일옥시메틸 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 제조한다. [15mg ; IR(CH2Cl2)1780, 1740cm-1; Rf0.75 (3:1 클로로포름 : 에틸 아세테이트)]
동일한 방법에 따라, 실시예 4의 이밖의 4-하이드록시카바펜-2-엠 에스테르는 상용하는 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시 에틸 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환된다.
방법 B
제법 1, 12, 15, 21등의 방법으로 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산을 에스테르 반응시켜 피발오일옥시메틸 1-아세통시-2-메틱카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 제조한다.
동일 당량의 브로모메틸 아세테이트 1, 3-디하이드로-3-옥소벤조[C] -푸란-1-일 브로마이드 또는 1-에톡시카보닐옥시에틸 클로라이드를 적당한 물질로 바꾸어준 이외에는 동일 방법에 따라 아세톡시메틸, 1-3-디하이로-3-옥소벤조[C] -푸란-1-일과 1-에톡시카보닐-옥시에틸-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 제조한다.
실시예 6
벤즈하이드릴 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트, 실시예 1의 제법이 따라 (30내지 50분 발광시간, 500mg 라니닉켈 처리), 50ml의 메틸렌클로라이드 중의 벤즈하이드릴 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트(IR(CH2Cl2) 1810cm-1)을 변환시킨다.
실시예 7
벤즈히드릴 2-메틸-1-옥소카바페남-3-카복실레이트, 새로이 제조된 실시예 6의 벤즈하이드릴-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 실시예 2의 상세 제법에 따라 환원시켜 벤즈 하이드릴-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 제조한다.[37mg, 86%; Rf0.59(18:1 클로로포름:에틸아세테이트); 메틸렌클로라이드/헥산에서 재결정시켜 융점 132내지 1333°C의 제품을 얻는다]
X-선 결정그래프 분석으로 본 생성물은 다음의 구조와입체 화학구조를 갖음을 알았다.
Figure kpo00022
실시예 8
벤즈하이드릴 1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트, 실시예 3의 제법에 따라 벤즈하이드릴 2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트(최초로 충전된 단지 10mg의 환워네를 사용하여 3ml 메틸렌 중의 53mg)룰 정제된 벤즈하이드릴 1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트[53mg:Rf0.30(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)]로 변환시킨다.
실시예 9
1-아세톡시-2-메틸카바펜암-3-카복실산, 벤즈하이드릴 1-아세톡시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트(26mg)을 3ml의 에틸 아세테이트에 용해한다. 수소화 반응 촉매(10% pd/C, 265mg)을 첨가하고 또 반응 혼합물을 1기압 실온에서 1시간 동안 수소화 반응시켜, 이 시간이면 박층크로마토그래프(4:1 클로로포름:에틸아세테이트); IR(CH2Cl2) 1770, 1730cm]1].
생성물을 메틸렌클로라이드에 용해하고, 동일당량의 트리에틸아민을 첨가한 후 증발 긴고시켜 생성물의 트리에틸 암모늄염을 제조한다. 기타의 약리하적으로 허용되는 아민염은 통일 제법에 따라 제조된다.
이 생성물의 나트륨염은 유리산을 물에 용해시켜 1-당량의 비카보네이트와 반응시키고 수득 용액을 얼림 건조시켜서 제조된다. 동일 방법에 따라 벤즈하이드릴 2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트와 벤즈하이드릴 1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 각각 나트륨 2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트와 나트륨 1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트로 변환시킨다.
실시예 11
2,2,2-트리클로로에틸 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트, 2,2,2-트리클로로에틸 2-디아조 3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 반응을 1R 스펙트럼 분식으로 조정하는 실시예 1의 제법에 따라 2,2,2-트리클로로에틸 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 변환시킨다. 10mg15슈모에서 반응 종료에 15분이 소요되며 100mg 규묘에서 40분이 소요된다. 생성물은 라니닉켈 처리없이 반응 혼합물을 진공 증발시켜 분리한다.
실시예 12
2,2,2-트리클로로에틸-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 11에 따라 제조된 전구물질 산화물 100mg(0.317밀리몰)으로 새로이 제조된 2,2,2-트리클로로에틸 1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 2ml 메틸렌클로라이드 중에 취하여 -78°C로 냉각한다. 테트라메틸 암모늄 보로하이드라이드(23mg, 0.079밀리몰)을 첨가한다. 30분후 IR 스펙트럼 분석(1775cm-1)은 만족스러운 환원 반응을 나타낸다. 반응을 아세트산(0.68당량, 10미크론)으로서 중단시키고 수용성 완충용액(pH7)으로 2회 추출후 무수 마그네슘 셀페이트 상에서 건조 여과하여 2,2,2-틀리클로로에틸 -1-하이드록시-2 -메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트 용액을 제조한다. 필요한 경우 이생성물을 감온 상태의 진공중에서 더 증발 건조시켜 분리한다.
동일 제법에 다라 벤즈하이드릴 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 벤즈하이드릴 1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 변환시킨다.
실시예 13
2,2,2-틀리클로로에틸 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 11의 방법을 사용하여 1-베타-옥사이드 100mg(0.317밀리몰)으로부터 제조한 2,2,2-트리클로로에틸 1-하이드록시-2-메탈카바펜-2-엠-3-카복실레이트가 들어 있는 메틸렌 클로라이드의 새로 제조한 용액에 24마이크로리터(0.317밀리몰)의 피리딘, 29마이크로리터(0.317밀리몰)의 무수아세트산과 4mg의 4-디메틸아미노 피리딘을 가한다. 적외선 스펙트럼으로 분석한 결과 바라는 아세테이트로 완전히 전환되었다. 그후 물로 세척하고 건조하고 증발 건조하면 표제 화합물이 수득된다.
[IR(CH2Cl2) 1780,1725,1700cm-1; Ff치 0.7내지 0.75(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)]
동일 방법으로 벤즈 히드릴 1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 벤즈히드릴 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 14
나트륨 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
방법 A
저스트 및 그로징거[합성법 457 1976)]의 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르를 선택적이며 완화하게 분리시킬 수 있다. 2,2,2-트리클로로-에틸 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트(46mg)를 00812ml의 테트라 하이드로푸란에 용해시키고 0°C로 냉각시킨다. 이어서 아연분말(85mg)을 수용성 인산 완충액(0.162ml) pH5.5)에 가한다.
반응 혼합물을 0°C에서 30분간 교반하고 이때 (클로로포름:에틸 아세테이트 4:1)로 환원의 정도를 확인한바 한원이 일어나지 않았다. 혼합물을 실온까지 가온한다. 완만한 반응을 TLC로 확인한다. 15분후 아연분말(85mg)을 더 가하고 36시간 동안 계속 교반하고 반응이 완결되었음을 확인한다.
반응 혼합물을 여과하고 진공에서 여액으로부터 테트라하이드로푸란을 제거시킨다. 나트륨 비카보때이트로 수용성 잔류물을 pH7.0으로 조절하고 동결 건조시키면 표제화합물이 수득된다. PRf0.0,)클로로포름:에틸아세테이트 4:1)]
방법 B
실시예 10과 동일 방버으로, 벤즈히드릴 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수소화 분해시켜 1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 및 그의 나트륨염을 수득한다.
실시예 15
피발로일옥시 메틸 2-아세톡시메틸-1-옥소카바펜-2-엠-카복실레이트
피발로일옥시메틸 2-디아조-1-베타-옥소세팔로스포러때이트(25mg)을 25ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 -78°C까지 냉각시키고 일광 램프로 조사한다. 반응을 적외선 스펙트럼으로 분석한 결과 디아조밴드가 소멸된 것이 확인되었다. 1시간후 반응이 완결되었으며 표제화합물이 들어있는 메틸렌클로라이드 용액이 생성되었다. IR(CH2Cl2) 1810,1740cm-1]
생성물을 진공하에 증발시키면 오일로서 분리된다. 분리하는 동안 저온을 유지시켜 생성물이 분해되지 않도록 한다.
실시예 16
피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
이어서 실시예 1의 방법과는 다른 방법으로 피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도) 세프-3-엠-4-카복실레이트(5my)이 들어있는 메틸렌클로라이드(30분간 조사함)을 표제화합물로 전환시킨다.[IR(CH2Cl2) 1805,1740,1715,1680cm-1]
실시예 17
피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시 아세트아미도) 카바펜암-3-카복실레이트
새로 제조한 피발로일옥시메틸 2메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바펜-2-엠-3-카복실레이트[200mg의 피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트를 2g의 라니닉켈로 분리 단계에서 처리하여 제조]를 1ml의 테트라하이드로푸란이 함유된 6ml의 아세트산중에 들어있는 2g의 활성화 아연분말의 교반된 슬러리에 가한다. 이 온도에서 1시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 진공 건조로 농축시키면 표게화합물이 수득된다.[Rf0.34, 클로로포름:에틸아세테이트 9:1, IR(CH2Cl2) 1790, 1750, 1680cm-1]
실시예 18
피발로일옥시 메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-2-(펜옥시아세트아미도)카바펜암-3-카복실레이트
실시예 3과 6의 방법으로, 피발로일옥시메틸-2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바펜암-3-카복실레이트(102mg, 0.23밀리몰)가 들어있는 3ml의 메틸렌클로라이드를 테트라부틸 암모늄 보로 하이드라이드(15mg, 0.06밀리몰)로 환원시키고 분리시키면 표제화합물이 수득된다.[68mg : Rf0.26(클로로포름:에틸아세테이트 4:1, IR(CH2Cl2) 1775, 1750, 1675cm-1]
실시예 19
피발로일옥시메틸 1-아세톡시-2-메틸-6-2-(펜옥시아세트아미도)카바페남-3-카복실레이트
실시예 18의 방법으로, 파발로일옥시 2-메틸-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바페남-3-카복실레이트(135mg, 0.3밀리몰)을 테트라부틸 암모늄 보로하이드라이드로 환원시키고 바로 분리하고 세척, 건조하고, 피발로일옥시메틸 1-하이드록시 -2-메틸-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바펜암-3-카복실레이트가 들어있는 메틸렌 클로라이드 용액을 여과한다. 이 용액을 -10°C에서 1시간 교반시킨후, 아세틸화 반응의 완결을 TLC(클로로포름:에틸아세테이트 4:1)로 확인한다.
반응 혼합물을 톨루엔이르 희석시키고 톨루엔층을 진공건조로 제거한다. 실리카겔상에서 크로마토그라피(메틸렌클로라이드:에틸아세테이트 20:1)하며 표제화합물을 수득한다.
[10mg : Rf0.36(클로로포름:에틸아세테이트 4:1, IR(CH2Cl2) 1780, 1750, 1685cm-1]
실시예 20
벤즈히드릴 2-메틸-1-옥소-6-2-(펜옥시아세트아미도)카바펜-2-엠-카복실레이트
파이렉스 플라스크중 벤즈히드릴 2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도)헤프-3-엠-4-카복실레이트(200mg)이 함유된 200ml의 메틸렌 클로라이드 용액을 -78°C에서 일광램프로 30분간 조사한다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 벤즈히드릴 -2-엠-3-카복실레이트를 얻는다.
[IR(CH2Cl2) 1810, 1720, 1690cm-1]
동일한 조작에 의해 2,2,2-트리클로로에틸 2-디아조-1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트[에빙 하우TM 등, J.Org. Chem. 44,4697(1979)]를 2,2,2-트리클로로에틸 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전위시키고 벤즈히드릴 2-디아조-1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도)세팔로스포리때이트(에빙하우스 등, loc.cit)를 벤즈히드릴 2-(아세톡시메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전위시킨다.
실시예 21
벤즈히드릴 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바페남-3-카복실레이트
200mg의 벤즈히드릴 2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도Otpvm-3-엠-4-카복실레이트로부터 실시예 20의 방법에 따라 새로 제조한 벤즈히드릴 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바펜-2-엠-2-카복실레이트를 최소 필요량의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -10°C에서 4ml의 아세트산과 2ml의 테트라하이드로푸란 혼합물에 슬러리화 시킨 2g의 특별히 활성화된 아연분말(실시예 2)혼합물에 가한다.
반응 혼합물을 -10°C에서 1시간 교반하며 톨루엔으로 희석해서 진공중 증발 건조시키고 톨루엔으로 세척하여 톨루엔에 용해시키고 아연 및 아연염을 여과에 의해 제거시키고 재증발시켜서 벤즈히드릴 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도) -카바페남-3-카복실레이트를 얻는다.
[140mg, IR(CH2Cl2) 1790, 1745, 1680cm-1]
동일한 방법에 의해서, 실시예 34방버 B의 유사한 아연 환원에 따라 분리하여 2,2,2-트리클로로에틸 2-메틸-1-옥소-6-(2-퓨　옥시아세트아미도)카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 나트륨 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바페남-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 22
벤즈히드릴 1-하이드록시-2-메틸-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바페남-3-카복실레이트
실시예 3에서 설명된 방법에 따라서, 벤즈히드릴 2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바페남-3-카복실레이트(138mg, 0.28밀리몰)이 함유된 15ml의 메틸렌 클로라이드를 -78°C에서 테트라 부틸 암모늄 브로하이드라이드(18mg, 0.07밀리몰)로 환원시켜 검지하고 벤즈히드릴 1-하이드록시-2-메틸-3-(2-펜옥시아세트아바도)카바페남-3-카복실레이트)의 세척 건조된 메틸렌 클로라이드 용액으로서 분리된다.[Rf0.24 (4:1 클로로포름:에틸아세테이트)].필요하다면 생성물을 진공중 증발 건조시킨다.
실시예 23
벤즈히드릴 1-아세톡시-2-메틸-6-(2-펜옥시-아세트아미도)카바페남-3-카복실레이트
실시예 22애 따라 새로 제조된 벤즈히드릴 1-하이드록시-2-메틸-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바페남-3-카보길레이트의 세척, 건조된 멘틸렌 클로라이드 용액을 -10°C에서 냉각시킨다. 피리딘(22mg, 0.28밀리몰), 아세트간 무수물(29mg, 0.28밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(34mg, 0.028밀리몰)을 순서대로 가한다. -10°C에서 11시간 교반후 TLC(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)에 의해 아세틸화가 종료되었음을 알 수 있다.
반응 혼합물을 진공중 증발 건조시킨다. 실리카벨상 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 성분(0 내지 7.5% 에틸아세테이트)을 사용하여 크로마토그라피하면 벤즈히드릴 1-아세톡시-2-메틸-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바페남-3-카복실레이트가 얻어진다.
[18mg : Rf0.56(4:1 클로로포름:에틸아세테이트, IR(CH2Cl2) 1780, 1730, 1680cm-1]
실시예 24
1-아세톡시-2-메틸-6-(2-펜옥시아세트아미도)카바페남-3-카복실산
벤즈히드릴 Q1-아세톡시-2-메틸-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바페남-3-카복실레이트(18mg)를 3ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 수소 첨가촉매 (18mg의 10% 팔라듐/탄소)를 가하고 혼합물을 대기압하 실온에서 1시간 수소 첨가시킨다. TLC 4:1 클로로포름:에틸아세에이트)에서 변화가 없을 때, 촉매제 2분취액 (18mg)을 가한다. TLC분석에 따라 어떤 전환이 다음 1시간 동안에 일어나면 이때 제 3분취액의 촉매(18mg)를 가한다. 수소첨가의 또다른 한시간 말엽에 TLC분석에 의해 환원이 완결되었음을 알 수 있다. 촉매를 에틸 아세테이트 세촉으로 여과해서 회수한다. 합친 여액 및 세액을 진공중 증발 건조시켜서 1-아세톡시-2-메틸-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바페남-3-카복실산을 얻는다.
[Rf 0.77(18:1 야세틸:물) : IR(CH2Cl2) 1775, 1725, 1675cm-1]
실시예 25
피발로일옥시메틸 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
방버 A
실시예 1에 따라서, 피발로일옥시메틸 2-디아조-7-메톡시-3-메틸 -1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트(15mg)이 함유된 15ml의 메틸렌클로라이드를 -78°C에서 일광램프로 10분간 조사시킨다. 이때 IR분석에 의해 전위가 완결되었음을 알 수 있다. 라니닉켁(150mg)을 가하고 -78°C에서 30분간 계속 교반한다. 라니닉켈을 여과해서 제거시키고 여액을 진공중 증발시켜서 피발로일 옥시메틸 6-메톡시-2-메틸-2-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 얻는다.
[IR(CH2Cl2) 1810, 1750, 1715, 1690cm-1]
방법 B
실시예 1에 따라서 피발로일옥시메틸 2-디아조-7-메톡시-3-메틸 -1-베타-옥소-7-(2-펜옥시아세트아미도)-세프,-3-엠-4-카복실레이트(50mg)가 함유된 50ml의 메틸렌클로라이드를 -78°C에서 15분간 일광 램프로 조사하여 이때 IR에 의해 전위가 완결되었음을 알 수 있다. 반응 혼합물을 진공중 증발시켜서 다음 공정에 적합한 피발로일옥시 메틸 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 얻는다.
실시예 26
피발로일옥시메틸 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바페남-3-카복실레이트
새로 제조된 실시예 25방법 B의 피발로일 옥시메틸 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 최소 필요량의 테트라히이드로푸란에 용해시키고 0°C로 유지시킨 1ml 아세트산과 0.5ml의 테트라하이드로 푸란 혼합물중 윽별히 활성화시킨 아연분말(실시예 : 2:500mg)의 슬러리에 가한다. 0°C에서 1시간 교반후 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 진공중 증발건조시키고 톨루엔으로 수회 세척한다.
잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고 아연을 여과하여 제거시키고 여액을 진공중 재농축시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 불용성 물질을 여과에 의해제거시키고 여액을 다시 진공중 증발 건조시켜서 피발로일 옥시메틸 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-6-(2-펜옥시아세트아미도)-카바페남-3-카복실레이트를 얻는다.
[20mg ; Rf0.70(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)]
실시예 27
피발로일옥시메틸 1-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-6(2-페녹시아세트아미도)-카바펜암-3-카복실레이트
피발로일옥시메틸 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-6-(2-페녹시아세트아미도) -카바펜암-3-카복실레이트(79mg, 0.17밀리몰)을 10ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 이를 -78°C에서 티트라부틸암모늄 브로하이드라이드(11mg, 0.04밀리몰)로 환원시킨후 반응을 확인하고 조생성물을 실시예 3의 방법으로 분리시킨다. 실리카겔 상에서 크로마토그라피(용출제로 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트 3:A 사용)하여 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-6-(2-페녹시아세트아미도)-카보펜암-3-카복실레이트를 수득한다.(IR로 확인)
수득량 : 9.8mg(12%)
Rf : 0.3(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
IR(CH2Cl2) : 1770, 1750, 1670cm-1]
실시예 28
피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도]-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1의 방법으로, 피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트(10mg)를 10ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 -70βC로 냉각시킨후 햇빛으로 20분간 조사시키고 진공하에 증발, 건조시켜 피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
IR(CH2Cl2) 1815, 1750, 1700cm-1
실시예 29
피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트 아미도]-카바펜암-3-카복실레이트
방법 A
피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜-2-엠-3-카복실레이트[실시예 28의 방법에 따라 127mg(0.19밀리몰)의 세프-3-엠 전구물질로부터 제조됨]을 소량의 테트라하이드로푸란에 녹여 0βC에서 26ml의 아세트산과 12ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 녹인 활성 아연분말(1.27g)슬러리에 가한다. 0°C에서 1시간 계속 교반한다. 실시예 2의 방법으로 생성물을 분리시키고 이를 에테르로 처리하여 피발로일옥시메틸-2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 30mg
Rf : 0.91(에틸아세테이트)
에테르 처리액을 증발, 건조시켜 순수하지 못한 생성물을 13mg 추가로 수득한다.
방법 B
후술할 실시예 69의 방법으로, 나트륨 2-메틸-1-옥소-6-2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도 카바펜암-3-카복실레이트를 에스테르화시켜 피발로일옥시 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로, 동량의 적합한 브로모메틸 아세테이트, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일브로마이드 또는 1-에톡시카보닐옥스에틸 클로라이드를 사용하여 상응하는 아세톡시메틸, 1,3-디사이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸-2-메틸-1-옥소-6-92-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도)카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 30
피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소페피라진-1-카복스아미도)아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트
방법 A
피발로일옥시메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트(103mg, 0.16밀리몰)을 10mg의 메틸렌 클로라이드에 녹여 -78°C에서 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(11mg, 0.04밀리몰)과 반응시킨다. 15분후 TLC(에틸아세테이트)로 환원반응이 완결됐음을 확인한다. 실시예 3의 방법으로, 단 크로마토그라피할 때 용출제로서 1:1 클로로포름:에틸아세테이트를 사용하여 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸 -6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 15mg(15%)
IR(CH2Cl2) : 1775, 1760, 1720, 1690cm-1]
Rf : 0.0(에틸아세테이트)
동일한 방법으로 실시예 29의 다른 에스테르를 상응하는 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐-옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-[W-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트로 전환시킨다.
방법 B
후술할 실시예 39, 방법 B의 방법으로 나트륨 1-하이드로기-2-메틸-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세[트아미도]카바펜암-3-카복실레이트 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트로 전화시킨다.
동일한 방법으로 동량의 적합한 브로모메틸 아세테이트, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일브로마이드 또는 1-에특시카보닐옥시에틸 클로라이드를 사용하여 상응하는 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸 1-하이드록시-2-메틸-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)-아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트를 제조한다.
실시예 31
2-나프틸메틸 2-메틸-4-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1의 방법으로(라니닉켈 처리없이), 2-닢,X;FA[X;F 2-디아조-3-메틸 -1-β-옥소-7-[3-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트(237mg)를 2-나프틸메틸-2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
동일한 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸로에틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 32
2-나프틸메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도-아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트
실시예 31의 2-나프틸메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 소량의 테트라하이드로푸란에 녹여 0°C에서 5ml의 아세트산 -30% 테트라하이드로푸란에 함유되어 있는 활성아연(2.37g) 슬러리에 가한다. 0°C에서 1시간 후 실시예 2의 방법으로 생성물을 분리시킨다. 소득된 생성물을 에테르에 녹이고 불용성 물질을 여과 제거한 후 여액을 진공하에 증발, 건조시켜 2-나프틸메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 36mg(16%)
Rf : 0.8(에틸 아세테이트)
실시예 33
2-나프틸메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트
2-나프틸메틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트(36mg, 0.056밀리몰)을 78°C에서 3.6ml의 메틸렌 클로라이드에 녹여 테트라무틸 암모늄 보로하이드라이드(3.6mg, 0.014밀리몰)로 환원시킨다. -78°C에서 1시간후 TLC(에틸아세테이트)로 전환반응이 완결되었음을 확인한다. 실시예 3의 방법으로(단, 크로마토그라피하지 않음) 분리시켜 2-나프틸메틸 1-하이드록시-2-메틸-6- [2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 36mg
Rf : 03.13(에틸 아세테이트)
실시예 34
나트륨 1-하이드록시-2-메틸-6-[W-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트
방법 A
실시예 2, 7, 17, 21등의 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도]-카바펜암-3-카복실레이트를 2ml의 디옥산에 녹이고 물(1ml) 중탄산나트륨(4.77mg, 0.056밀리몰) 및 수소화촉매(6ml의 pd/C)를 가한다음 혼합물을 50psig 및 실온에서 30분간 수소화시킨다. TLC(9:1 아세톤:물 및 90:10:2 클로로포름:에탈올:아세트산)로 수소화반응이 완결되었음을 확인한다. 36mg의 1% pd/C를 추가로 가라여 동일한 조건하에 30분간 수소화반응 시키고 TLC로 반응이 완결되었음을 확인한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 동결 건조시켜 나트륨 1-하이드록시-2-메틸-6-2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도 카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 10mg(34%)
Rf : 0.3(9:1 아세톤:물) 0.3(90:10:2 클로로포름:에탄올:아세트산)
IR(뉴졸 멀) : 1770, 1750, 1710cm-1
동일한 방법으로, 2-나프틸메틸 2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 나트륨 2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트로 전환시킨다.
방법
실시예 2, 7, 17, 21등의 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디오고피페라진-1-카복스아미도]카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원(동시에 탈에스테르화 시킴)시켜 2-메틸-1-옥소-6-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디;옥소피페라진-1-카복스아미도)야세트야미도]카바펜암-3-카복실산을 수득한다. 반응혼액을 여과한후 진공하에 증발시키고 여액을 동결건조시킨 다음 소기의 생성물을 물에 녹이고 pH7.0에서 중탄산나트륨으로 처리한 후 여과하고 여액을 동결건조시켜 나트륨염으로서 분리시킨다.
동일한 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸 2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 나트륨 2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트로 번환시킨다.
실시예 35
피발로일옥시메틸메틸 2-메틸-6-(5-메틸-3-페[닐이속사졸-4-카복스아미도)-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1의 방법으로 피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이속사족-4-카복스아미도)-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(222mg)를 조사시키고 반응을 확인한후 생성물을 분리시켜 (라니닉켈처리 하지 않음) 피발로일옥시메틸메틸 2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복스아미도)-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
IR(CH2Cl2) : 1810, 1750, 1710, 1680cm-1
실시예 36
피발로일옥시메틸 2메틸-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복스아미도)-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트
실시예 35의 피발로일옥시메틸 2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복아아미도)-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 실시예 2의 방법으로 5.3ml의 아세트산 -30% 테트라하이드로푸란에 함유되어 있는 아연(2.22g)으로 환원시키고 실시예 2 및 32의 방법으로 분리시켜 피발로일옥시메틸 2-메틸-6(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복스아미도)-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 100mg(50%)
IR(CH2Cl2) 1790, 1750, 1670cm-1
실시예 37
피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복스아미도)-카바펜암-3-카복실레이트
실시예 33의 방법으로, 피발로일옥시미텔 2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복스아미도)-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트(100mg, 0.2밀리몰)를 -78°C에서 10ml의 메틸렌 클로라이드에 녹여 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 (13mg, 0.05밀리몰)로 환원시키고 반응을 확인한후 생성물을 분리시키고 최종적으로 실리카겔(3:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트)상에서 크로마토그라피로 정제시켜 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복스아미도)카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 18mg
IR(CH2Cl2) : 1775, 1750, 1660cm-1
실시예 38
피발로옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시-카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1, 6, 11, 15, 16의 방법으로 피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페일아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 사용하여 피발로일옥시-메틸-6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 39
피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시-카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트
실시예 2, 7, 17, 21의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도) -2-에틸-1-옥소 카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 40
피발로일옥시메틸 6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트
실시예 10의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 피발로일옥시메틸 6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도-2-메틸-1-옥소카바펜암 -3-카복실레이트를 수득한다. 촉매를 여과하여 회수하고 이액을 진공하에 증발, 건조시켜 생성물을 회수한다.
실시예 41
피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시-카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
실시예 3, 8, 18, 22의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 환원시켜 피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 42
피발로일옥시메틸 6-D-(2-아미노-페닐아세트아미도-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
방법 A
실시예 40의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 피발로일옥시메틸 6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
방법 B
실시예 3, 8, 18, 22의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 환원시켜 피발로일옥시메틸 6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 43
피발로일옥시메틸-1-아세톡시-6-D-(2벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
실시예 9, 19, 23의 방법으로 하발로일옥시메틸-6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 아세틸화시켜 피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 44
피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
실시예 40의 방법으로 피발로이록시메틸 1-아세톡시*6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐-아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 45
벤질하이드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트
실시예 1, 6, 11, 15의 방법으로 벤질히드릴-7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노 -2-페닐아세트아미도)-2-디아조-2-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복셀레이트를 사용하여 벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도_-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 46
벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트
실시예 2, 7, 17, 21의 방법으로 벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노 -2-페닐아세트아미노)-2-메틸-1-옥소바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 47
6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-2-카복실산
실시예 40의 방법으로 벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트의 양쪽 에스테르 그룹을 수첨분해시켜 6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실산을 수득한다.
실시예 48
벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
실시예 3, 8, 18, 22의 방법으로 벤즈시드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노 -2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 환원시켜 벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 49
6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실산
실시예 40의 방법으로 벤즈히드릴 -6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실산으로 전환시킨다.
실시예 50
벤즈히드릴 1-아세톡시-6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
실시예 9, 19, 23의 방법으로 벤즈히드릴 6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 아실화시켜 벤즈히드릴 1-아세톡시-6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도) -2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 51
1-아세톡시-6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실산
실시예 40의 방법으로 벤즈히드릴 1-아세톡시-6-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 1-아세톡시-6-D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실산으로 전환시킨다.
실시예 52
피발로일옥시메틸 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥시카바펜-2-엠-카복실레이트
실시예 1, 6, 11, 15의 방법으로 피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 사용하여 피발로일옥시메틸-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 제조실시예 55의 다른 에스테르들을 상응하는 피발로일옥시메틸 6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트와 2-메틸-6-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도]-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 53
피발로일옥시메틸 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트.
실시예 2, 7, 17, 21의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 피발로일옥시메일 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 52의 다른 카바펜-2-엠 에스테르들을 환원시켜 상응하는 피발로일옥시메틸 6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트와 2-메틸-6-[2-(2-나프릴메톡시카보닐)-2-페닐-아세트아미도]-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 54
피발로일옥시메틸 6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트.
실시예 34의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 피발로일옥시메틸 6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득하고 나트륨염 상태로 분리시킨다.
동일한 방법으로 상응하는 빈질 및 2-나프틸메틸 에스테르를 수첨분해시켜 동일한 생성물을 수득한다.
실시예 55
피발로일옥시메X일 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
실시예 3, 8, 18, 22의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 환원시켜 피발로일옥시메틸 6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-히드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 53의 다른 4-옥소카바펜암 에스테르들을 상응하는 피발로일옥시메틸 6-(2-벤질옥시카보닐-2-페니라세트아미도)-1-하이드록시-2-메일카바펜암-3-카복실레이트와 피발로일옥시메틸 1-하이드록시-2-메틸-6-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도]-카바펜암-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 56
피발로일옥시메틸 6-(2-카복시-2-페닐아세토아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트.
실시예 34의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 피발로일일옥시메틸 6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 55의 상응하는 벤질 및 2-나프틸메틸에스테르를 동일한 생성물로 전환시킨다.
실시예 57
피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-2-카복실레이트
실시예 9, 19, 23의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-(1-벤즈히드릴옥시카보닐 -2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 아세틸화시켜 피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 56의 다른 하이드록시 에스테스들을 피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트와 1-아세톡시-2-메틸-6-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 58
피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트.
실시예 34의 방법으로 피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 피발로일옥시메틸 1-아세톡시-6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-2-메틱카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 57의 상응하는 벤질 및 2-나프틸메틸에스테르를 동일한 화합물로 전환시킨다.
실시예 59
벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
실시예 1, 6, 11, 15의 방법으로 벤즈히드릴 7-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 사용하여 벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 58의 다른 디에스테르들을 상응하는 벤즈히드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트 및 2-메틸-6-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐 아세트아미도]-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 60
벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-2-카복실레이트.
실시예 2, 7, 17, 21의 방법으로 벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 벤즈히드릴 6-(2-벤즈리드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 59의 다른 카바펜-2-엠-에스테르를 상응하는 벤즈히드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸-3-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트, 6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트 및 2-메틸-6-[2-(2-나프틸메틸)-2-페닐아세트아미도]-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 61
6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실산.
실시예 34의 방법으로 벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐-아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트의 양쪽 에스테르 그룹을 수첨분해시켜 6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 60의 다른 벤즈히드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 디에스테르를 동일한 생성물로 전환시킨다.
실시예 62
벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트.
실시예 3, 8, 18, 22의 방법으로 벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 환원시켜 벤즈히드릴-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메탈카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 61의 다른 옥소카바펜암을 상응하는 벤즈히드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트, 6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트 및 1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트 및 1-하이드록시-2-메틸-6-2-(2-나프틸메톡시카보닐) -2-페닐아세트아미도카바펜암-2-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 63
6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실산.
실시에 34의 방법으로 벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트의 에스테르 그룹을 수첨분해시켜 6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암 -3-카복실산을 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 62의 다른 벤즈히드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 디에스테르를 동일한 화합물로 전환시킨다.
실시예 64
벤즈히드릴 1-아세　시-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실산.
실시예 9, 19, 23의 방법으로 벤즈히드릴 6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 아세틸화시켜 벤즈히드릴 1-아세톡시-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 62의 다른 하이드록시카바펜암을 상응하는 벤즈히드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 1-아세톡시-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트, 1-아세톡시-6-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트 및 1-아세톡시-2-메틸-6-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-페닐아세트아미도]카바펜암-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 65
1-아세톡시-6-(2-카복시--페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실산.
실시예 34의 방법으로 벤즈히드릴 1-DTPXHR시-6-(2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트의 벤즈히드릴 에스테르 그룹을 수처분해시켜 1-아세톡시-6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸카바펜암-3-카복실산을 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 64의 벤즈히드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 유도체를 동일한 화합물로 전환시킨다.
실시예 66
피발로일옥시메틸 6-α-[1-(P-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-W-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3 카복실레이트.
실시예 1의 방법으로 피발로일옥시메틸 7-α-[1-(P-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(120mg)를 (20ml의 메틸렌클로라이드내에서 -55°C에서 41분간 조사시킨 다음 건조, 증발시켜 피발로일옥시메틸 6-α-[1-(P-니트로벤질옥시)에틸]-2-메틸-1-옥소카바펜 -2-엠-3-카복실레이트를 정량적으로 수득한다.
IR(CH2Cl2) : 1810cm-1
동일한 방법으로 피발로일옥시메틸 7-α-(P-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-β-옷소세프-3-엠-4-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 6-α-(P-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸)-3-카복실레이트로 전환시키고;
피발로일옥시메틸 7-α-(1-아세톡시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 및 피발로일옥시메틸 7-α-(1-아세톡시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-α-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 6-α -(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시키고;
피발로일옥시메틸 7-α-(아세톡시메틸)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 및 피발로일옥시메틸 7-2-(아세톡시메틸)-2-디아조-1-α-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 7-2-(아세톡시메틸) -2-디아조-1-α-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 6-α-(아세톡시메틸)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시키고;
피발로일옥시메틸 7-α-(2-아세톡시-2-프로필)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 6-α-(2-아세톡시-2-프로필)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시키고;
피발로일옥시메틸 7-α-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 6-α-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 67
피발로일옥시메틸 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 4의 방법으로 상술한 실시예의 새로 제조된 피발로일옥시메틸 6-α-[1-(1p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 피발로일옥시메틸 6-α-P[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
조생성물을 용출제로 20:1 클로로포름:에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 TLC로 확인한다.
수득량 : 62.5mg
Rf : 0.25(2:1 클로로포름:에틸아세테이트)
Rf : 0.75(에틸 아세테이트)
동일한 방법으로 상술한 실시예의 다른 1-옥소카바펜-2-엠들을 다음의 화합물로 전환시킨다 :
피발로일옥시메틸 6-α-(p-니트로벤질옥시-카보닐옥시메틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ; 피발로일옥시메틸 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ; 피발로일옥시메틸 6-α-(아세톡시메틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ; 6-α-(1-벤질옥시카보닐 옥시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
실시예 68
피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 10의 방법으로 새로 제조된 피발로일 옥시메틸 6-α-(-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트(62.6g)을 30mg의 5%pd/C 존재하에 수첨분해 시키고 용출제로서 에틸아세테이트를 사용한 실림카겔 상에서 크로마토그라피하여 정지된 피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 21.1mg
Rf : 0.6(에틸 아세테이트)
Rf : 0.0(4:1 클로로포름:에틸 아세테이트)
동일한 방법으로 피발로일옥시메틸 6-α-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 동일한 화합물로 전환시키고 디발로일옥시메틸 6-α-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-메틸카바펜-2-엠-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 6-α-(하이드록시메틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시키며 피발로일옥시메틸 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 69
피발로일옥시메틸 6-(1-하세톡시에　)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트
방법 A
실시예 2, 7, 17, 21의 방법으로 피　로일옥시메틸 6-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트(실시예 66)를 환원시켜 피발로일옥시메틸 6-(1-아세톡시 에틸)-2-AXLF-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 66의 다른 에스테르를 다음의 화합물로 전환시킨다 :
피발로일옥시메틸 6-α-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트 ; 피발로일옥시메틸 6-α-(아세톡시메틸)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트 및 피발로일옥시메틸 6-α-(2-아세톡시-2-프로필)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트.
방법 B
나트륨 6-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜암-23-카복실레이트(실시예 80)을 물에 녹이고 pH를 2.0으로 조절한 후 유리산을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 제조실시예 1, 12, 15, 21의 방법으로 유리산을 에스테르화시켜 피발로일옥시메틸 6-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 동량의 브로모 메틸아세테이트, 1,3-디라이트로-3-옥소벤조 [C]푸란-1-일-일 브로마이드 또는 1-에톡시카보닐옥시에틸 클로라이드를 사용하여 아세톡시에틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일- 및 1-에톡시카보닐 옥시에틸 6-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 70
피발로일옥시메틸 6-(1-아세톡시에틸)-A-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
방법 A
실시예 3, 8, 18, 22의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜암-3-카복실레이트를 환원시켜 피발로일옥시미텔 6-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 69의 다른 에스테르를 다음의 화합물로 전환시킨다.
아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트 ; 피발로일옥시메틸 6-α-(아세톡시메틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트 ; 및 6-α-(2-아세톡시-2-프로필)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트.
방법 B
실시예 69 방법 V에 따라 나트륨 6-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트(실시예 18)를 피발로일옥시메틸 6-(1-아세톡시에틸) -1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 71
피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트
실시예 68의 방법으로 피발로일옥시메틸 6-α-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸) -1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜암-3-카복실레이트를 수득한ㄷ.
실시예 72
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-카복실레이트
실시예 1의 방법으로 벤질 7-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(100mg)를 라니닉켈 처리하지 않은채 31분간 조사시켜 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트 정량으로 전환시킨다.
IR(CH2Cl2) : 1810cm-1
동일한 방법으로 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)프로필]-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 벤질 6-β-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-1-프로필]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 73
벤질 6-β-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 4의 방법으로 전술한 실시예의 새로제조된 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-카복실레이트를 수득하고 이를 용출제로 20:1 클로로포름:에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔(5g)상에서 크로마토그라피 한다.
수득량 : 52.2mg
Rf : 0.5(3:1 클로로포름:에틸아세테이트)
동일한 방법으로 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)-1-프로필]-2-메틸-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)-1-프로필]-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 74
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
상술산 두 가지 실시예를 반복하여 수행하여 조벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트의 무수 메틸렌 클로라이드 용액을 처리한다.
후자를 -78°C로 냉각시키고 아세트산 무수물(18.7microl), 피리딘 (15.8micmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(4mg)을 가한다. -78°C에서 1시간 교반한 후 반응혼합물을 물로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발, 건조시킨다. 잔사를 용출제로 10:1 클로로포름:에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피 한다.
수득량 : 32mg
Rf : 0.7(3:1 클로로포름:에틸아세테이트)
동일한 방법으로 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)-1-프로필]-1-하이드록시-2-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 아세틸화시켜 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)-1-프로필]-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 75
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메틸카바파네-2-엠-3-카복실레이트(30mg)를 6ml의 테트라하이드로푸란과 6ml의 물에 녹여 실시예 34의 방법으로 5.1mg의 중탄산 나트륨 존재하에 150mg의 5% pd/C상에서 수첨분해시킨다. 촐매를 회수한후 테트라하이드로 푸란을 진공증발시켜 제거한다. 수성잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 동결 건조시켜 나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-3-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 20mg
Rf : 0.9(9:1 아세톤:물)
Rf : 0.1(4:1 클로로포름 : 에틸 아세테이트)
동일한 방법으로 벤질 6-α-[1-op-니트로벤질옥시카보닐옥시)-1-프로필 ]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 나트륨 6-α-(1-하이드록시 -1-프로필)-1-하이드록시-2-메틸 카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 76
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
전술한 실시예의 방법으로 벤질 6-α-[1-p-니트로벤질옥시 카보닐옥시)에틸]-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트(10mg)를 나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시신다.
수득량 : 12mg
Rf : 0.0(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
Rf : 0.0(에틸 아세테이트)
동일한 방법으로 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-1-프로필]-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 나트륨 6-α-(1-하이드록시-1-프로필)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 77
벤질-6-α-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
방법 A
실시예 1의 방벙으로 벤질 7-α-(1-아세톡시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(40mg)을 34분간 조사시킨다. 라니닉켈 (0.4g)을 가하고 혼합물을 -78°C에서 30분간 교반한다. 라니닉켈을 여과하여 회수하고 모액을 증발, 건조시켜 벤질 6-α-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜 -2-엠-3-카복실레이트를 수득하고 다음단계에 사용할 때 칭량하지 않고 사용한다.
IR(CH2Cl2) : 1805cm-1
방법 B
출발물질 90mg을 사용하여 방법 A를 반족하여(단 라니닉켈처리는 하지 않음) 동일한 생성물을 정량적으로 수득한다.
IR(CH2Cl2) : 1805cm-1
동일한 방법으로 벤질 7-α-(9-아세톡시-1-프로필)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 벤질 6-α-(1-아세톡시-1-프로필)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 78
벤질 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
전술한 실시예 방법 A에 벤질 6-α-(1-아세톡시에틸)-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 10ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 -78°C로 냉각시킨후 힐시예 4에 따라 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드와 반응시키고 용출제로 1:1 클로로포름:에틸아세테이트를 사용한 실리카벨 상에서 크로마토그라피하여 정제된 벤질 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 21mg
pnmr/CDCl3/δ1.5(d, 3H, J=6), 2.0(S, 3H) 및 5.4ppm(S, 2H)
동일한 방법으로 전술한 실시예의 상응하는 유도체를 환원시켜 벤질 6-α-(1-아세톡시-1-프로필)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 79
벤질-6-α-(1-아세톡시에틸)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 74의 방법으로 실시예 77의 방법 B와 실시예 78의 방법을 반복하여 조벤질 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트의 무수용액을 아세틸화시켜 벤질 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득하고 이를 용출제로 4:1 클로로포름:에틸아세테이트를 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피 한다.
수득량 : 12.7mg
pnmr/CDCl3/δ3.5ppm(q, 1H)
동일한 방법으로 전술한 실시예의 프로필 유도체를 아세틸화시켜 벤질 6-α-(1-아세톡시-1-프로필)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 80
나트륨 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 75의 방법으로 벤질 6-α-(1-아세톡시)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트(5.3mg)를 2ml의 디옥산과 1ml의 물에 녹여 중탄산나트륨(1.24mg) 존재하에 5% pd/C(10.6mg)상에서 수첨분해시켜 나트롬 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 정량적으로 수득한다. 이 화합물은 표 1에 상세히 기술된 항미생물작용을 나타낸다.
동일한 방법으로 상응하는 프로필 유도체를 나트륨 6-α-(1-아세톡시-1-프로필)-1-하이드록시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 81
나트륨 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
전술한 실시예와 동일한 방법으로 벤질 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-아세톡시 -2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트(4mg)를 나트륨 6-α-(1-아세톡시에틸) -1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다. 이 화합물은 표 1에 상세히 기술된 항미생물 작용을 나타낸다.
동일한 방법으로 상응하는 프로필 유도체를 나트륨 6-α-(1-아세톡시-1-프로필)-1-아세톡시-2-메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 82
벤질6-α-[1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메틸-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1의 방법으로 벤질 6-α-[1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메톡시-1-β-옥소세프-3-엠(31mg)을 32ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 -50°C에서 10분간 조사시키고 진공하에 증발, 건조시켜 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메톡시-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 정량적으로 수득한다.
IR(CH2Cl2) : 1810cm-1
실시예 83
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메톡시카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 4의 방법으로 전술한 실시예의 새로 제조된 벤질 6-α-[1-(P-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-1-하이드록시-2-메톡시카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득하고 이를 용출제로 100:1 클로로포름:에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피 한다.
수득량 : 5.8mg
IR(CH2Cl2) : 1780cm-1
실시예 84
나트륨-6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메톡시카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 75의 방법으로 벤질 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메톡시카바펜-2-엠-2-카복실레이트(5.8mg)을 중탄산나트륨(1mg) 조재하에 17.4mg의 5% pd/C상에서 수첨분해시켜 2.6mg의 생성물을 함유하는 고체 8mg을 수득한다. 이 생성물은 표 1에 상세히 기술된 항미생물 작용을 나타낸다.
실시예 85
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메실옥시-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1, 6, 11, 15의 방법으로 벤질 7-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메실-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메실옥시-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 86
벤질-6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메실옥시-2-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 4의 방법으로 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-메실옥시-1-옥소카바펜-2-메실옥시-카복실레이트르 환원시켜 빈젤 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메실옥시카바펜-2-엠-카복실레이트를 수득한다.
실시예 87
나트륨-6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메실옥시카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 75의 방법으로 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-메실옥시카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수첨분해시켜 나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-1-하이드록시-2-메실옥시카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
실시예 88
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-[2-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸리오]-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1, 6, 11, 15의 방법으로 벤질 7-α-[1-(p-니트ㅗ벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸]-2-디아조-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시)에틸]-2-[2-(p-니트로벤질아미노)에틸]-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트로 전환시킨다.
동일한 방법으로 제조실시예 84의 다음 화합물을 다음의 화합물로 전환시킨다.
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-에톡시-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-이소프로폭시-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-(2-벤질옥시카보닐아미노에톡시)-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-옥소-2-프로필티오카바펜-2-엠-3-카복실레이트 및 ;
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-(2-아세트아미도이텔티오)-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 89
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸리오]-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 4의 방법으로 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸리오]-1-옥소카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 환원시켜 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오]-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다.
동일한 방법으로 전술한 실시예의 다른 옥소화합물을 환원시켜 다음의 화합물을 수득한다 :
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-에톡시-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-이소프로폭시-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-(2-벤질옥시카보닐아미노에톡시)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-하이드록시-2-프로필티오카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ; 및
벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-(2-아세트아미도에틸티오)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 90
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 75의 방법으로 벤질 6-α-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸티오]-1-하이드록시카바펜-2-엠3-카복실레이트를 수첨분해시켜 나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸) -1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 수득한다 :
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-에톡시-1-하이드록시카 바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에톡시)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ;
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-프로필티오-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트 ; 및
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아세트아미도에틸)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
실시예 91
6-α-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸티오)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실산
나트륨 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실레이트(78mg, 0.25밀리몰)을 5ml의 2:1 0.05N 포스페이트 완충액:디메틸포름아미드에 녹이고 2.5N 수산화나트륨을 가하여 pH를 9.5로 조적한다.
실온에서 교반하는 동안 에틸포름아미데이트 HCl(25mg, 0.25밀리몰)을 가하고 반응혼액을 실온에서 1시간 방치한다. 반응 혼합물의 pH를 6.0으로 조절하고 증발건조시킨다. 필요한 경우 6-α-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실산와 혼합된, 생성된 염을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다.
동일한 방법으로 전술한 실시예의 다른 아미노에틸 화합물을 6-2-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에톡시)-1-하이드록시카바펜-2-엠-3-카복실산으로 전환시킨다.
제조실시예 1
피발로일옥시메틸 3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
3-메틸세프-3-엠-4-카복실산 [12.9g, 65밀리몰; 켐프등의 Tetrahedron Letters, 3785(1979)]을 100mL의 디메틸포름아미드에 녹이고 트리에틸아민(6.6g, 65밀리몰)을 가한후(약간 발열됨) 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한다. 중탄산칼륨(13g, 130밀리몰)을 가하고 1시간 더 계속 교반한ㄷ. 최종적으로 클로로메틸피발라에티(10.8g, 70밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 약 16시간 교반하는데 이때 TLC(실리카겔 상에서; 용출제로 4:1 클로로포름:에틸아세테이트 사용; 알칼리성 과망간산염 분무액으로 검출)로 반응이 완결되었음을 확인한다. 반응혼액을 1.5ℓ의 에테르에 붓고 물로 수회 세척한 후 1N 염산, 물, 최종적으로 염수로 차례로 세척하고 황산 마그네슘상에서 탈수시킨 다음 진공하에 증발, 건조시켜(메틸렌클로라이드)피발로일옥시메틸 3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 15.08g(79)
IR(CH2Cl2) : 1770, 1750cm-1
동일한 방법으로 동량의 적합한 브로모메틸아세테이트, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일브로마이드 또는 1-에톡시카보닐옥시에틸 클로라이드를 사용하여 상응하는 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 2
피발로일옥시메틸 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
피발로일옥시메틸 3-메틸-3-엠-4-카복실레이트(15.4g, 49밀리몰)을 1ℓ의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 0°C로 냉각시킨다. 이 온도를 유지시키면서 80% m-클로로퍼벤조산(10.6g, 49밀리몰)을 5회로 나누어 1시간에 걸쳐 가한다.
(제조실시예 1의 방법으로) 반응이 완결되어 상응하는 α 및 β-산화불이 생성되었음이 확인될때까지 반응을 계속한다. 반응혼합물을 AF로 수회 세척하고 포화비카보네이트, 물 및 최종적으로 염수로 차례로 세척한 황산마그네슘 상에서 탈수 시키고 진공하에 용매를 제거한 다음 용출제로 에틸아세테이트 -10%메탄올을 사용한 실리카벨(20중량부)상에서 크로마토그라피하여 피발로일옥시메틸 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 4.0g
Rf : 0.14(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
상응하는 저극성의 1-α-산화물도 컬럼 크로마토그라피 결과 생성되나 순수한 형태의 화합물보다 소량이다.후자의 화합물은 저극성 용출제(예:에틸아세테이트 -4% 메탄올)을 사용한 고분자량 실리카겔상에서 다시 크로마토그라피하여 정제한다.
동일한 방법으로 제조실시예의 다른 에스테르를 상응하는 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소켑조(C)푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸 3-메틸-1- β-옥시세프-3-엠-4-카복실레이트 및 3-메틸-1-α-옥소세프 θ3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 3
피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
피발로일옥시메틸 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-카복실레이트(674mg, 2.05밀리몰)을 75ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 0°C로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(397mg, 3.08밀리몰)과 칼륨 3급-부톡사이드(345mg, 3.08밀리몰)을 가하고 수분후 피크릴 아지드[1.04G, 4.1밀리몰; E. Schrader, Ber. 50,777(1917)]를 가한 다음 30분간 교반한다.
IR 분석결과 강한 디아조밴드가 존재함을 알 수 있다. 트리플루올로 아세트산 (2당량)을 가하고 혼합물을 여과한후 여액을 검상물질로 만든다. 이 검상물질을 용출제로 3:1 클로로포름:에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득하다.
수득량 : 384mg
IR(CH2Cl2) : 2080,1790,1725cm-1
동일한 방법으로 제조실시예 2의 다른 1-β-옥사이드 에스테르를 상응하는 아세톡시메틸, 1,3-디사이드로-3-옥소벤조[C]푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
동일한 방법으로 제조실시예 24의 온도와 시간이 강화된 조건하에 제조실시예 2의 1-α-옥사이드에스테르를 상응하는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 1,3-디하이드로-3-옥소벤조[C]-푸란-1-일 및 1-에톡시카보닐옥시에틸2-디아조-3-메틸 -1-α-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 4
벤즈히드릴 3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
3-메틸-3-엠-4-카복실산(7.56g, 39밀리몰)을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 디페닐디아조메탄(약 16.6g, 85밀리몰)을, TLC(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)로 반응이 와결되었음이 확인될때까지 적가한다. 반응혼합물을 증발건조시키고 잔사를 50% 수성 에틸아세테이트에 녹인후 pH를 2.5로 조절한다. 에틸아세테이트층을 다시 분리시키고 물로 수회 세척한후 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 탈수시칸 다음 여과하고 증발시켜 벤즈히드릴 3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 11.4g(82%)
Rf : 0.7(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
IR(CH2Cl2) : 1775, 1725cm-1
제조실시예 5
벤즈히드릴 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
벤즈히드릴 3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(11.4g, 31밀리몰)을 85% m-클로로퍼벤조산(7.0g, 33밀리몰 10%과량으로 반응을 촉진시켜 완결되도록 하는데 사용)으로 산화시키고 제조실시예 2의 방법으로 α- 및 β-옥사이드의 혼합물을 분리시킨다. 조생성물을 에틸아세테이트로 재결정시켜 벤즈히드릴 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 2.63g(22%)
융점 : 180내지 181°C
Rf : 0.05(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
여액을 증발, 건조시키고 동일한 용출제를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 3-메틸-1-α-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득하고 0.8g(7%)의 1-β-옥사이드를 추가로 수득한다.
수득량 : 2.7g(22%)
융점 : 163내지 165°C(분해)
Rf : 0.15(동일한 용출제)
제조실시예 6
벤즈히드릴 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
벤즈히드릴 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(1.5g, 4밀리몰)이 함유되어 있는 160ml의 메틸렌 클로라이드, 디이소프로필에틸아민(568mg, 4.4밀리몰), 칼륨 3급-부톡사이드(493mg, 4.4밀리몰)과 피크릴 아지도(2.03g, 8밀리몰)을 제조실시예 3의 방법으로 반응시킨다. 반응은 TLC(18:1 클로로포름:에틸아세테이트)로 확인한다. 0°C에서 1시간 교반한후 소량의 출발물질만이 남아있다. 트리플루오로아세트산(2당량)을 가하고 반응혼합물을 여과한후 여액을 검상물질로 만든다. 잔사를 에테르로 수회 처리하고 잔사를 고진공하에 10분간 건조시킨다음 3:1 메틸렌 클로라이드:에틸아세테이트로 결정화시켜 벤즈히드릴 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 1g(62%)
Rf : 0.4(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
IR(CH2Cl2) : 2080,1805,1705,1680cm-1
생성물을 결정화시키지 않는 다른 제조실시예에서는, 조생성물을 용출제로 3:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트를 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 동일한 수율의 생성물을 수득한다. 다른 방법으로는 생성물을 다음 문헌에 기술된 방법으로 제조한다. [참조 : Ebbinghaus등의 J. Org. Chem.44, 4697(1976)]
제조실시예 7
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
3-메틸세프-3-엠-4-카복실산(4g, 20밀리몰)을 피리딘(2.05g, 26밀리몰)이 함유되어 있는 메틸렌클로라이드 200ml에 녹이고 2,2,2-트리클로로에탄올(3g, 20밀리몰)을 가한후 디클로로헥실카보디이미드 후 여액을 진공하에 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고 재증발시킨후 잔사를 헥산으로 처리하고 여과하여 2,2,2-트리클로로에틸-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한ㄷ.
IR(CH2Cl2) : 1775,1730cm-1
제조실시예 8
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(3.1g, 9밀리몰)을 85%m 클로로퍼벤조산(1.9g, 9밀리몰)과 함께 300ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 제조실시예 2에 기술된 방법으로 α- 및 β-옥사이드의 혼합물을 분리시킨다.
조생성물을 재결정시켜 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(539mg, 융점:166내지 170°C)를 수득한다. 여액을 증발, 건조시키고 용출제로 9:1 에틸아세테이트:메탄올을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 1-β-옥사이드[482mg, 융점:169내지 170°C; Rf 0.10(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)]를 추가로 수득한다.
제조실시예 9
2,2,2-트리클로로에틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(1.04g, 3밀리몰)를 7ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 동량의 디이소프로필에틸아민, 칼륨 3급-부톡사이드 및 피크릴 아지드와 제조실시예 3의 방법으로 반응시킨다. 동일한 제조실시예의 방법으로 분리 및 정제시켜 2,2,2-트리클로로에틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 :659mg(58%)
Rf : 0.4(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
IR(CH2Cl2) : 2080,1790,1730cm-1
제조실시예 10
7-아미노세팔로스포란산(54.4g, 0.20밀리몰)을, 2ℓ의 물과 0.25ℓ의 메탄올의 혼합물에 현탁시키고, 0내지 5°C로 냉각시킨다. 이 온도를 유지시키며 교반하고 브롬산(48%, 338ml, 0.20밀리몰)을 적가한 후 아질산나트륨(20.7g, 0.30ml)를 조금씩 가한다. 다량의 가스가 발생된다. 0내지 5°C에서 60분간 더 교반하고 진공하에 메탄올을 제거한 후 생성물을 매회 250ml의 클로로포름으로 8회 추출한다.
클로로포름 추출물을 합하고 다시 염수로 세척한후 무수 황산 나트륨상에서 탈수시키고 여과한 다음 여액을 진공하에 증발시켜 연황색 거품상의 7-브로모세팔로스포란산을 수득한다.
수득량 : 25.2g
pnmr(CDCl3/TMS) : δ2.0(s, 3H); 3.0-4.0(m, 2H)
제소실시예 11
세팔로스포란산
수소화촉매(25.2g의 % Pd/CaCO3)를 파르(paar) 진탕기상에서 25ml의 물에 녹인다. 7-브로모세팔로스포란산을 50ml의 테트라하이드로푸란과 50ml의 물과의 혼합물에 녹이고 촉매 슬러리에 가한다. pH를 4.5로 조절하고 혼합물을 수소밸상이 중지될 때까지 수소화시킨다. 촉매를 규조토상에서 여과하여 회수하고 테트라하이드로를 진공하에 제거한다. 수성 잔류물에 동용적의 에틸아세테이트를 가하고 pH를 1.5로 조절한다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 수성층을 에틸아세테이트로 4회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하고 염수로 세척한후 무수 황산나트륨상에서 탕수시키고 여과한 다음 진공하에 증발, 건조시켜 거품상의 세팔로스포란산을 수득한다.
수득량 : 13.2g
pnmr(CDCl3/TMS) : δ2.0(s, SH), 2.5-4.25(m, 4H)
제조실시예 12
피발로일옥시메틸 세팔로스포라네이트
세팔로스포란산(5.0g, 19.4밀리몰)을 50ml의 디메틸포름아미드에 녹이고 제조실시예 1의 방법으로 트리에틸아민(1.96g, 19.4밀리몰), 중탄산칼륨(3.89g, 38.9밀리몰) 및 클로로메틸 피발레이트(3.21g, 3.07ml, 21.4밀리몰)과 반응시킨다. 실온에서 약 16시간 교반한후 TLC로 반응이 완결되었음을 확인한다. 탄산칼륨(1.95g) 및 클로로메틸피발레이트(3.21g)를 추가로 가하고 반응을 6시간 더 계속하면 출발물질 소량만이 존재하게 된다. 제조실시예 1의 방법으로 분리시켜 오일상의 피발로일 옥시메틸 세팔로스포라네이틀르 수득한다.
수득량 : 5.31g
IR(CH2Cl2) : 1775,1750cm-1
Rf : 0.7(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
제조실시예 13
피말로일옥시메틸 1-β-옥소세팔로스포라네이트
피발로일옥시메틸 세팔로스포라네이트(5.31g, 14.3밀리몰)를 50ml 클로로포름에 녹여 0°C에서 85% m-클로로퍼벤조산(2.46g, 12.2밀리몰)과 반응시킨다.K 반응혼액을 여과하고 여액을 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 차례로 세척한후 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨후 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜 오일상의 생성물(4.97g)을 얻는다. 이 오일을 용출제로 에틸아세테이트(12ml)를 사용한 실리카겔(150g)상에서 크로마토그라피한다. 획분 38-64를 합하고 진공하에 증발시켜 피발로일옥시메틸 1-α-옥소시팔로스포라네이트(625mg)를 수득한다. 획분 110내지 183을 합하고 진공하에 증발시켜 피발로일옥시메틸 1-β-옥소세팔로스포라네이트를 수득한다.
수득량 : 984mg
IR(CH2Cl2) : 1790,1745cm-1
제조실시예 14
피발로일옥시메틸-2-디아조-1-β-옥소세팔로스포라네이트
다음 참조문헌의 방법으로 피발로일옥시메틸 1-β-옥소-2-디아조세팔로스포라네이트(120mg, 0.31밀리몰)을 12ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 -10°C로 냉각시킨다.[참조 : Ebbonghaus등의 J.Org.Chem.44, 4697(1979)]. 피크릴아지도(158mg, 62밀리몰)과 디이소프로필에틸아민(80mg, 62밀리몰)을 가하고 혼합물을 -10°C에서 90분간 교반한다. 이때 TLC(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)로 반응이 완결되었음을 확인한다. 용매를 진공하에 제거하고 용출제로 3:1 메틸렌 클로라이드:에틸아세테이트를 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 피발로일 옥시메틸 2-디아조-1-β-옥소세팔로스포라네이트를 수득한다.
수득량 : 89mg(61%)
Rf : 0.2(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
IR(CH2Cl2) : 1795,1750cm-1
제조실시예 15
피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(2-페녹시아세테이트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실산(69.6g, 0.2몰)을 300ml의 디메틸포롬아미드에 녹이고 제조실시예 1의 방법으로 트리에틸아민(20.2g, 0.2몰), 중탄산칼륨(40g, 0.4몰) 및 클로로메틸피발레이트(33g, 0.22몰)와 차례로 반응시킨다. 생성물을 분리시키기 뒤해, 제조식시예 1의 방법으로 반응혼합물을 의 3ℓ의 에테리로 희석하고 유기용액을 세척한후 증발, 건조시켜 피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 75.5mg(82%)
IR(CH2Cl2) : 1776,1750,1685cm-1
제조실시예 16
피발로일옥시메틸 3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트(76.5g, 0.16몰)을 2ℓ의 메틸렌 클로라이드에 녹여 0 내지 5°C에서 유지시키고 85% m-클로로퍼벤조산(32.5g, 0.16몰)을 1시간에 걸쳐 2회로 나누어 가한다. 반응은 TLC(방법 및 용출제는 제조실시예 1과 동일)로 확인한다.
반응이 완결되면 제조실시예 2의 방법으로 분리시켜 피발로일옥시메틸 2-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 41g(54%)
융점 : 138내지 140°C
컬럼 프로마토그라피로 정제할 필요가 없다.
실시예 17
피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
피발로일옥시메틸 3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트(4.78g, 10밀리몰)을 400ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 0°C에서 제조실시예 3의 방법으로 이소프로필아민(1.9g, 15밀리몰, 칼륨 3급-부톡사이드(1.7g, 15밀리몰) 및 피크릴아지드(5.08g, 20밀리몰)과 반응시킨다. 반응은 TLC(방법과 용출제는 제조실시예 1과 동일함)로 확인한다. 아지드를 가한 3분후 TLC로 출발물질이 모두 소모되었음을 확인한다. 조생성물을 제조실시예 3의 방법으로 분리시키고 용출제로 4:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트를 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 피발로일옥시메틸 1-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 1.5mg(29%)
Rf : 0.33(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
IR(CH2Cl2) : 2080,1800,1725,1720,1690cm-1
제조실시예 18
벤즈히드릴 3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-2-엠-4-카복실산(17.75g, 51밀리몰)을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인다음 반응혼합물에 자주빛이 생길대까지 디페닐디아조메탄(액 75밀리몰)을 적가한다. 실온에서 30분간 더 교반한 후 메틸렌 클로라이드를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 100ml의 물에 녹이고 제조실시예 4의 방법으로 처리하여 벤드히드릴 2-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 5.03mg
pnmr(CDCl3/TMS) :δ2.0(s, 3H), 3.2(m, 2H), 4.5(s, 2H), 6.9-7.6(m, 11H)
제조실시예 19
벤즈히드릴 3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
벤즈히드릴 3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트(18.0g, 35밀리몰)를 100ml의 클로로포름에 녹이고 0 내지 5°C로 냉각시킨 다음 85%m-클로로퍼벤조산(7.1g, 35밀리몰)을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 교반한후 TLC로 확인한 결과 반응이 완결되지 않았음을 알 수 있다. 85%m-클로로퍼벤조산(0.71g, 3.5밀리몰)을 추가로 더 가하고 1.5시간동안 계속 교반한다. 이때 TLC로 확인한 결과 출발물질이 존재하지 않음을 알 수 있다. 실시예 3의 방법으로 분리시켜 벤즈히드릴 3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 14.0g
pnmr(CDCl3/TMS) : δ2.0(s, 3H), 3.3(m, 2H), 6.1(dd, 1H, J=5,12)
제조실시예 20
벤즈히드릴 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
밴즈히드릴 3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트(5.3g, 10밀리몰)을 250ml의 메틸렌 클로라이드에 녹여 제조실싱 17과 동일한 시약(동일한 양으로)과 제조실시예 3의 방법으로 반응시킨다. 아지드를 가한 3분후 조생성물을 제조실시예 3의 방법으로 분리시키고 제조실시예 17의 방법으로 크로마토그라피하여 벤즈히드릴 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 1.1 내지 1.7g
IR(CH2Cl2) : 2080,800,1700cm-1
실시예 21
피발로일옥시메틸 7-메톡시-3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트
방법 A
다음 문헌에 기술된 방법으로 페닐리튬용액(벤진-에테르에 녹임 2.1M, 4.76ml, 10밀리몰)을 0°C에서 80ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가한다.
[참조:Koppel 및 Koehler, J.Am.Chem.Soc. 95, 2403(1973)] 메탄올 (8.5ml)을 가하고 용액을 0°C에서 2분간 교반한후 -46°C로 냉각시키고 이때 피날로일옥시메틸-3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)-세프-3-엠-4-카복실레이트(924mg, 2밀리몰)을 가한다음 1분후 3급-부틸 하이포클로라이드(0.286ml, 2.4밀리몰)을 가하고 2분후 8.5ml의 아세트산과 8.5ml의 테트라하이드로푸란과의 혼합물을 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온한후 톨루엔으로 희석하고 증발, 건조시킨다.
잔류물을 톨루엔에 녹이고 10% 나트륨 비설파이트, 수성 포스페이트 완충액(pH8) 및 염수로 차례로 녹인다음 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과한후 진공하에 농축, 건조시킨다. 생성된 조성생물을 용출제로 메틸렌 클로라이드-에틸아세테이트 그래디언트(gradient)(0내지 10% 에틸 아세테이트)를 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 피발로일옥시메틸 7-메톡시-3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도_-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 316mg
Rf : 0.67(에틸아세테이트)
IR(CH2Cl2) : 1775,1740,1694cm-1
방법 B
방법 A를 반복하되 페닐리튬대신 m-무틸리툼(0.65g, 20밀리몰)을 사용한다.
컬럼으로부터 방출된 수득량 : 416mg(42%)
제조실시예 22
피발로일오기메틸 7-메톡시-3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 2의 방법으로 피발로일옥시메틸 7-메톡시-3-메틸-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트(316mg, 0.64밀리몰)을 0°C에서 9ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 80%m-클로로퍼벤조산(138mg, 0.64밀리몰)을 1시간에 걸쳐 10회로 나누어(동량으로) 가하여 산화시킨다. 제조실시예 2의 방법으로 α- 및 β-옥사이드의 혼합물을 분리시키고 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 피발로일옥시메틸 7-메톡시-3-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트(52내지 64mg, 16내지 20%; Rf0.1(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)와 피발로일옥시메틸 7-메톡시-3-메틸-1-α-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트 65내지 67mg, 20내지 21%; Rf0.2(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
제조실시예 23
피발로일옥시메틸 2-디아조-7-메톡시-2-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 3의 방법으로 피발로일옥시메틸 7-메톡시-3-메틸-1-β-옥소(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트(136mg, 0.27밀리몰)를 -10°C에서 12ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 디이소프로필에틸아민(52mg, 0.4밀리몰), 칼륨 3급-부톡사이드(45mg, 0.4밀리몰) 및 피크릴아지드(136mg, 0.54밀리몰)과 반응시킨다. 반응을 -10°C에서 유지시키고 아지드를 가한 15분후 적외선 스펙트럼 분석으로 반응이 완결되지 않았음을 알 수 있으나 이로부터 1시간후 반응이 완결된다. 조생성물을 제조실시예 3의 방법으로 분리 및 키로마토그라피하여 2-디아조-7-메톡시-2-메틸-1-β-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 65mg(45%)
IR(CH2Cl2) : 2080,1790,1725,1690cm-1
제조실시예 24
피발로일옥시메틸 2-디아조-7-메톡시-3-메틸-1-α옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 23의 방법으로 피발로일옥시메틸 7-메톡시-3-메틸-1-α- 옥소-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트(178mg, 0.35밀리몰)을 -10°C에서 15ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 디이소프로필에틸아민(68mg, 0.525밀리몰), 칼륨 3급-부톡사이드(59mg, 0.525밀리몰) 및 피크릴아지드(178mg, 0.7밀리몰)과 반응시킨다. -10°C에서 1시간 후 적외선 스펙트럼 분석으로 디아조 화합물로 거의 전환되었음을 알 수 있다. 반응혼액을 실온으로 가온하면 이때 IR 및 TLC(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)로 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 제조실시예 3 및 23의 방법으로 분리 및 크로마토그라피하여 피발로일옥시메틸 2-디아조-7-메톡시-3-메틸-1-α-옥소-7-(2-페녹시아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
수득량 : 54mg(29%)
IR(CH2Cl2) : 2075,1795,1750,1700,1690cm-1
제조실시예 25
3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]세프-2-엠-4-카복실산
세팔렉신(696mg, 2밀리몰)을 5°C에서 탄산칼륨(304mg, 2.2밀리몰)과 함께 10ml의 물에 녹인다. 에틸아세테이트(5ml)FF 가하고 4-에틸-2,3-데옥소피페라진 -1-카보닐클로라이드(450mg, 2.2몰)을 0내지 5°C에서 15분에 걸쳐 가한다. 다 가한후 반응혼합물을 30분간 더 교반하면 에틸아세테이트층이 분리된다. 수성상을 추가분의 에틸아세테이트로 세척하고 수성상의 pH를 2.5로 조절한후 생성물을 새로운 에틸아세테이트로 수회 추출한다. 산성의 에틸아세테이트 추출물을 합하여 물오 역류 세척하고 염수로 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 진공하에 증발, 건조시킨 다음 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 결정화시켜 3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]시프-3-엠-4-카복실산을 수득한다.
수득량 : 568mg
융점 : 199내지 200°C
제조실시예 26
피발로일옥시메틸 3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세ㅡ아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트
15ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도]세프-3-엠-4-카복실산(3.5g, 6.8밀리몰), 트리에틸아민(0.69g, 6.8밀리몰), 중탄산칼륨(1.36g, 1363밀리몰) 및 클로로메틸 피발레이트를 함께 반응시키고 제조실시예 1의 과정에 의해 생성물을 분리시키면 피발로일옥시메틸 3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트[1.62g; Rf0.48(에틸아세테이트)[가 수득된다.
제조실시예 27
피발로일옥시메틸 3-메틸-1-β옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트
피발로일옥시메틸 3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트를 60ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 0°C까지 냉각시킨다. m-클로로퍼벤조산(80%, 720mg, 3.3밀리몰)을 0°C를 유지시키며 7회에 나누어 1시간에 걸쳐 첨가한다. 최종첨가가 끝난후 TLC(에틸아세테이트)에 의해 산화가 완결된 것을 알 수 있다. 제조실시예 2의 과정에 의해 (크로마토그라피를 필요하지 않다) 분리시켜 피발로일옥시메틸 3-메틸-1- 베타-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]세프,-3-엠-4-카복실레이트가 수득된다.91.5g, 70%; Rf0.19(에틸아세테이트)]
제조실시예 28
피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-β옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 3에 기술된 과정에 의해 130ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 피발로일 3-메틸-1-β-옥소-7-[2-체닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-D[A-4-카복실레이트(1.5g, 2밀리몰)을 디이소프로필에틸아민(387mg, 3밀리몰), 칼륨 3급-부톡사이드(336mg, 3밀리몰) 및 피크릴아지드와 반응시킨다. 조생성물을 분리시키고 실리카겔상에서 크로마토그라피하여(용출제:에틸아세테이트)피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트 750mg; Rf0.25(에틸아세테이트)가 수득된다.
제조실시예 29
2-나프틸메틸-3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트
3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도'-세프-3-엠-4-카복실산(4.48g, 8.7밀리몰)을 30ml의 디메틸포름아미드에 녹인다. 트리에틸아민(8.79mg, 8.7밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 30분간 교반한다. 중탄산칼륨(1.74g, 17.4밀리몰)을 첨가하고 1시간동안 계속하여 교반한다. 최종적으로 나트륨 요다이드(1.3g, 8.7밀리몰)와 2-(브로모메틸)나프탈렌-(2.11g, 9.6밀리몰)을 첨가하고(약간의 발열이 있음) 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 이 반응혼합물을 TLC(9:1 아세톤:물)해보면 후반 8시간 동안에는 에스테르로 완전히전환되기 전에 반응이 중지됨을 알 수 있으므로 1/10 분량의 중탄산칼륨, 나트륨 요다이드 및 2-(브로모메틸)나프탈렌을 첨가하고 16시간동안 더 반응시킨다. 반응혼합물을 1:1 에틸아세테이테:물로 희석하고 유기층은 물로 수회 역류 세척한다. 유기상을 새로운 물로 층분리시키고 pH를 2.5로 낮춘후 유기층을 분리시키고 물로 수회 세척한후 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과하여 진공중에서 증발시켜 2-나프틸메틸-3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트[4.7g, 84%; Rf0.39(에틸아세테이트)]를 수득한다.
제조실시예 7의 과정에 의해 3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산을 에스테르화하여 상응하는 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 즉 2,2,2-트리클로로에틸-3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 30
2-나프틸메틸-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트
480ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 2-나프틸메틸-3-메틸-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트(4.8g, 7.3밀리몰)에 0°C에서 80%m-클로로퍼벤조산(1.6g, 7.3밀리몰)을 5HL로 나누오 1시간에 걸쳐 첨가함으로써 반응시킨다. TLC(에틸아세테이트)결과 출발물질이 소비되었음을 알 수 있다. 제조실시예 27의 과정에 의해 생성물을 분리시켜 2-나프틸메틸-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트[3.3g, 67%, Rf0.13(에틸아세테이트)]를 수득한다.
동일한 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸-3-메틸-7-[2-페닐-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트를 2,2,2-트리클로로에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 31
2-나프틸메틸-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트
38ml의 메틸렌클로라이드 내에 -10°C에서 녹인 2-나프틸메틸-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에닐-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트(382mg, 0.86밀리몰)를 디이소프로필에틸아민(110mg, 0.863밀리몰), 칼륨 3급-부톡사이드(96mg, 0.86밀리몰) 및 피크릴아지드(290mg, 1.14밀리몰)과 제조실시예 3에 기술된 방법에 의해 반응시킨다. -10°C에서 0.5시간후 IR 및 TLC(에틸아세테이트) 분석하면 전환반응이 완결된다. 제조실시예 3에 기술된 방법에 의해 생성물을 분리시키고 실리카겔상(에틸아세테이트 용출제)에서 크로마토그라피하여 2-나프틸메틸-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에ㄴ틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
[237mg, 60%; IR(CH2Cl2) 2080,1800,1760,1740cm-1; Rf0.25(에틸아세테이트)]
동일한 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세트아미도]-세프,-3-엠-4-카복실레이트를 2,2,2-트리클로로에틸-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소-7-[2-페닐-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카복스아미도)아세ㅡ아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 32
3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카복스아미도)-세프-3-엠-4-카복실산
7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산(7-아미노-3-메틸세프-3-엠-4-카복실산; 21.4g, 0.1밀리몰)을 중탄산나트륨(27.9g, 0.33밀리몰)을 작용시켜 800ml의 물에 녹인다. 이 용액을 800ml의 아세톤으로 희석하고 0°C까지 냉각시킨다. 5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카보닐클로라이드(27.2g, 0.33몰)를 첨가하고 이 반응혼합물을 0°C에서 2시간동안 교반한후 냉동온도로 약 16시간동안 유지시킨다. 아세톤을 진공 증발시켜 제거하고 수성잔사를 에틸아세테이트로 수회 추출한다. 수성층을 에틸아세테이트로 층분리시키고 pH를 2.0까지 낮추어 원하는 생성물을 침전시킨다. 에틸아세테이트로 세척하며 여과하면 3-메틸-7-(5-메틸페닐이소옥사졸-4-카복스아미도)세프-3-엠-4-카복실산이 수득된다.
[27.5g, pnmriTMS/DMSO-d6) δ:2.0(s,3H); 2.4(s,3H); 3.4(m,2H); 7.2-7.8(m,5H)]
제조실시예 33
피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카복스아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트
3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카복스아미도)세프-3-엠-4-카복실산(25.9g, 65밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(15ml)에 녹인다. 트리에틸아민(19.7g, 195밀리몰), 중탄산칼륨(19.5g, 195밀리몰), 나트륨요다이드 (29.3g, 195밀리몰) 및 클로로메틸피발레이트(29.3g, 195밀리몰)을 첨가한다. 발열반응이 일어나 온도가 약 35°C로 상승된다. 주위온도에서 6시간동안 교반한후 TLC(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)하면 상당량의 출발물질이 잔존함을 알 수 있다. 클로롤메틸 피발레이트(8.4g, 65밀리몰)를 더 첨가하고 주위온도에서 16시간동안 교반을 계속한다.
제조실시예 1의 방법에 의해 분리시키면 피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(5-페닐-3-이소옥사졸-4-카복스아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트가 수득된다. [25.3g, 76%; Rf0.8 14:1 클로로포름:에틸아세테이트; IR(CH2Cl2) 1780,1750,1670cm-1]
제조실시예 34
피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카복스아미도_-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
1200ml의 메틸렌 클로라이드에 0°C에서 녹인 피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-카복스아미도)세프-3-엠-4-카복실레이트(24.6g, 48밀리몰)를 80% m-클로로피벤조산(10.4g, 48/밀리몰)과 반응시킨다. 1시간후 제조실싱 2의 방법에 의해(크로마토그라피 제외) 분리시키면 피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카복스아미도)-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트가 수득된다,[10.9g, 48%, Rf0.4(4:1 클로로포름 : 에틸아세테이트)]
제조실시예 35
피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐 이소옥사졸-4-카복스아미도)-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
200ml의 메틸렌 클로라이드에 -10°C에서 녹인 피발로일옥시메틸 3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카복스아미도)-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(2.1g, 4밀리몰)을 제조실시예 3의 방법에 의해 디이소프로필에틸아민 (774mg, 6밀리몰(, 칼륨 3급 부톡사이드(672mg, 6밀리몰( 및 피크릴 아지드(2.0g, 8밀리몰)와 반응시키고 생성물을 분리(실리카겔 크로마토그라피할 때 용출제를 3:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트를 사용하는 것은 다르다)시켜 피발로일옥시메틸 2-디아조-3-메틸-7-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-카복스아미도_-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다[1.09g, 49%; IR(CH2Cl2) 2080, 1800, 1750, 1680cm-1].
제조실시예 36
7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실산
세팔렉신(3.47g, 10밀리몰)을 디이소프로필에틸아민(2.58g, 20밀리몰)을 작용시켜 250ml의 디메틸포름아미드에 녹인다. 이 용액을 0°C까지 냉각시키고 4-디메틸아미노피리딘(0.24g, 2밀리몰)을 첨가한다.
온도를 0°내지 5°C로 유지시키면서 카보벤즈옥시 클로라이드(1.78g, 10.5밀리몰)를 적가한다. 반응혼합물을 실온까지 가온되도록 하고 360분간 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 증발 건조시키고 잔류물을 260ml의 메틸렌 클로라이드에 취한다. 이 용액을 동용량의 물을 사용하여 층분리시키고 pH를 2로 조절한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과한 후 진공에서 증발 건조시키면 7-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-4-메틸세프-3-엠-4-카복실산이 수득된다.
제조실시예 37
피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 1, 12, 15등의 방법에 의해 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실산을 에스테르화 하여 피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐-아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 38
피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 16의 방법에 의해 피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 산화시켜 피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 39
피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 3,6,8등의 방법에 의해 피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 전환시켜 피발로일옥시메틸 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 40
벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시 카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 4, 18등의 방법에 의해 7-D-(2-벤질옥시 카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실산을 에스테르화 하여 벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시카보닐-아미노-3-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 41
벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시 카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 16의 방법에 의해 벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노 -2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 산화시켜 벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시카보닐-아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 42
벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 3, 6, 9등의 방법에 의해 벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시 카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 전환시켜 벤즈하이드릴 7-D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 43
2-페닐-2-벤즈하이드릴옥시카보닐아세틸 클로라이드
골드맨 등에 의한 방법(미합중국 특허 제 3,773,757호)을 사용하여 페닐말론산(72g, 0.40몰), 티오닐 클로라이드(52.4, 0.44몰 및 디메틸포름아미드 (0.070ml)를 디이소프로필 에테르내에서 혼합하고 2시간 동안 환류시킨다. 생성된 페닐말론산-1/2 산클로라이드 용액을 냉각시키고 사용할때까지 불활성 대기중에 보관한다. 또한 상기의 골드맨 등에 의한 벙법에 따라 이 1/2 산쿨로라이드용액에 벤즈하이드릴 알콜(73.6g, 0.40몰)을 첨가한 후 다시 2시간 동안 환류시킨다. 용적을 반으로 감소시키면 2-페닐-2-벤즈하이드릴옥시카보닐아세틸 클로라이드의 디이소프로필용액이 생성되며 이것은 다음 단계에 직접 사용한다.
이와 동일한 방법으로 동량의 벤질알콜 도는 2-나프틸 메탄올로 대치하여 상응하는 2-페닐-2-벤질옥시-카보닐아세틸과 2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세틸 클로라이드를 제조한다.
제조실시예 44
7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실산
골드맨 등의 방법(상기 참조문헌)과 유사한 방법으로 7-아미도데스 아세톡시세팔로스포란산(7-아미노-3-메틸세프-3-엠-4-카복실산; 74.9g, 0.35몰)을 잘 교반된 물(200ml)에 수산화나트륨(약 75ml, 4N)을 천천히 첨가하여 pH를 7.5로 조절함으로써 녹인다. 온도를 10내지 15°C로 유지하며 상기에서 제조된 2-페닐-2-벤즈하이드릴옥시카보닐아세틸 클로라이드의 이소프로필 에테르용액을 계속하여 30분이상 격렬히 교반한다. 4N NaOH(DIR 160ml)를 첨가하여 pH를 약 6.5로 유지시킨다. 유기용매를 진공에서 증발 제거히킨다. 수성층을 동용량의 에틸아세테이트로 희석하고 pH를 약 6.5로 유지시킨다. 유기용매를 진공에서 증발 제거시킨다. 수성층을 동용량의 에틸아세테이트로 희석하고 pH를 2로 조정한다. 에틸아세테이트층을 분리시켜 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 진공에서 여과 및 증발시켜 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실산을 수득한다.
동일한 방법으로 제조실시예 51의 기타 산 크로라이드를 상응사는 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-4-세프-3-엠-4-카복실산 및 3-메틸 -7-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산으로 전환시킨다.
제조실시예 45
피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 1, 12, 15등의 방법에 의해 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실산을 에스테르화시켜 피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 제조한다.
동일한 방법으로 제조실시예 52의 다른 산들을 상응하는 피발로일옥시메틸 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 및 3-메틸-7-[2-(2-나프틸메톡시 카보닐)-2-페닐아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 46
피발로일옥시케틸 7-(2-벤즈하이드릴-옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 16의 방법에 의해 피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트를 산화시켜 피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β -옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 제조한다.
동일한 방법으로 제조실시예 53의 다른 에스테르들을 상응하는 치발로일옥시메틸 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐 아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠 -4-카복실레이트 및 3-메틸-7-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도]-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 47
피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 3, 6, 9등의 방법에 의해피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 전환시켜 피발로일옥시메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 제조한다.
동일한 방법으로 제조실시예 46의 다른 1-β-옥사이드들을 상응하는 피발로일옥시메틸 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 및 2-디아조-3-메틸-7-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도]-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 48
벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-2-페닐아세트아미도_-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 4, 18등의 방법에 의해 7-(2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실산을 에스테르화시켜 벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 제조한다.
동일한 방법으로 제조실시예 44의 다른 산들을 상응하는 벤즈하이드릴 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 및 3-메틸-7-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 29의 방법에 의해(벤질 에스테르를 원하는 경우는 2-브로모메틸나프탈렌 대신에 동량의 벤질브로마이드를 사용함) 제조실시예 44의 3가지 산들을 상응하는 벤질 및 2-나프틸메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-세프-3-엠-4-카복셀레이트, 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐-아세트아미도)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 및 3-메틸-7-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐-아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복셀레이트로 전환시킨다.
재조실시예 49
벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥고세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 16의 방법에 의해 벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트를 산화시켜 벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 제조한다.
동일한 방법으로 제조실시예 48의 다른 에스테르들을 상응하는 벤즈하이드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 8-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트, 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 및 3-메틸-7-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐아세트아미도]-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 50
벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시에 3, 6, 9등의 방법에 의해 벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 전환시켜 벤즈하이드릴 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보넬-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 제조한다.
동일한 방법으로 제조실시예 49의 다른 에스테르들을 상응하는 벤즈하이드릴, 벤질 및 2-나프틸메틸 7-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복셀레이트, 7-(2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 및 2-디아조-3-메틸-7-[2-(2-나프틸메톡시카보닐)-2-페닐]-1-β-옷소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 51
피발로일옥시메틸 6,6-디보로모페니실라에이트
200ml의 디메틸포름아미드에 녹인 6,6-디브로모페니실란산(Clayton, J. Chem. Soc. C.21236(1969); 10g, 30밀리몰을 트리에틸아민(4.17ml, 30밀리몰), 중탄산칼륨(3.0g, 30밀리몰) 및 클로로메틸 피발레이트(4.36ml, 30밀리몰)와 반응시킨다. 실온에서 5시간동안 교반한 후 TLC(18:1 아세톤:물)하면 출발물질이 다소 함유되어 있음을 알 수 있다. 클로로메틸 피발레이트(4.3ml, 30밀리몰)과 중탄산칼륨(3.0g, 30밀리몰)을 조금씩 더 첨가하고 실온에서 16시간동안 더 반응되도록 한다. 반응혼합물을 진공에서 증발건조시키고 반류물을 실리카겔상에서 30:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피하고 TLC 및 IR분석으로 검증한다. 피발로일옥시메틸 6,6-디브로모페니실라네이트가 생성된다.
[1.73g, Rf0.77(18:1 아세톤:물); IR(CH2Cl2) 1790,1750cm-1]
제조실시예 52
피발로일옥시메틸 6-α-브로모-6-β-(1-하이드록시에틸) 페니실린산
질소대기하의 연소 건조시킨 50ml들이 3-구 플라스크에, 새로 증류한 무수 테트라하이드로푸란내에 녹인 피발로일옥시메틸 6,6-디브로모페니실란산(1.0g, 2.33밀리몰)을 넣고 3급-부틸 마그네슘 클로라이드를 에테르에 녹인 용액(1.03ml, 2.7M, 2.79밀리몰)을 -78°C까지 냉각시켜 주입기를 통해 상기 반응혼합물에 첨가한 후 -78°C에서 1시간동안 교반한다. 아세트알데히드(0.29ml, 5.23밀리몰)을 첨가하고 -78°C에서 1시간 더 반응이 진행되도록 한다. 이 반응혼합물에 아세트산(0.22ml, 3.9밀리몰)을 첨가하여 급냉시키고 실온까지 가온되도록한 후 진공에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 동용량의 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 수성상의 새로운 클로로포름으로 두 번 추출해낸다. 클로로포름상과 세척물을 합하여 물로 역류세척하고 염수로 세척한후 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과하여 증발 건조시키면 피발로일옥시메틸 6-α-브로모-6-β-(1-하이드록시에틸)페니실란산[1.01g; 오일; IR(CH2Cl2) 1775,1750cm-1]이 수득된다.
이와 동일한 방법으로 아세트알데히드대신에 포름알데히드를 사용하여(테트라하이드로푸란용액으로써) 피발로일옥시메틸 6,6-디브로모-페니실라네이트를 상응하는 피발로일옥시메틸 6-α-브로모-6-β-(하이드록시메틸)페니실라네이트로 전환시킨다. 아세트알데히드 대신에 아세톤을 사용하여 6-α-브로모-6-β-(2-하이드록시-2-프로필)페니실라네이트를 수득한다.
제조실시예 53
피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트
10ml의 물에 수소첨가촉매(1.01g의 10%Pd/C)를 슬러리화하고 10분동안 (50dsig, 실온)예비수첨시킨다. 10ml의 테트라하이트로푸란에 녹인 피발로일옥시메틸 6-α-브로모-β-(1-하이드록시에틸)-페니실라네이트(1.01g)을 첨가하고 다시 1.5시간동안 수첨시킨다. 촉매를 여과 회수하여 수성 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 진공에서 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 생성물을 수성잔류물로부터 에틸아세테이트로 4회 추출해내고 에틸아세테이트 추출액을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 여과 및 증발시켜 피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트(249mg)를 수득한다. 이 촉매케익을 약 100ml의 테트라하이드로푸란내에 재펄프화하고 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공에서 증발시켜 목적생성물 278mg을 더 수득한다[IR(CH2Cl2)1770,1760cm-1; Rf0.48(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
동일한 방법으로 피발로일옥시메틸 6-α-브로모-6-β-(2-하이드록시-2-프로필)-페니실라네이트를 피발로일옥시메틸 6-α-(2-하이드록시-2-프로필) -페니실라네이트로 전환시킬 수 있다.
제조실시예 54
피발로일옥시메틸 6-α-(1-아세톡시에티ㄹ)페니실라네이트
피발로일옥시메틸 6-α-(1-하이드록시에틸)-페니실라네이트(468mG, 1.49밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.30ml)를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 노긴다. 이 용액을 0°C까지 냉각시키고 4-디메틸아미노피리딘(18.7mg)과 아세트산 무수물(0.17ml)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하며 이때 TLC로 아세틸화가 완전히 일어났음을 검증한다. 이 반응혼합물을 수성완충액(pH7.0)으로 추출하고 무수황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 목적생성물을 수득한다. 크로마토그라피 (30:1 클로로포름:에틸아세테이트)하여 정제된 피발로일옥시메틸 6-α-(1-아세톡시에틸)페니실라네이트[120mg; IR(CH2Cl2)1770,1750cm-1; Rf0.35(30:1 클로로포름:에틸아세테이트); 0.80(15:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트)를 수득한다.
동일한 방법으로 제조실시예 53의 하이드록시에스테르를 아세틸화하여 피발로일옥시메틸 6-α(아세톡시메틸)페니실라네이드 및 피발로일옥시메틸 6-α(2-아세톡시-2-프로필)페니실라네이트를 수득한다.
제조실시예 55
피발로일옥시메틸 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-β-옥소페니실라네이트
피발로일옥시메틸 6-α-(1-아세톡시에틸)페니실라네이트(120mg, 0.31밀리몰)을 10ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 -78°C까지 냉각시킨다. m-클로로퍼벤조산(85%, 62mg, 0.31몰)을 1시간에 걸쳐 세 번으로 나누어 첨가한다. -78°C에서 2.5시간 교반한 후 TLC(15:1 클로로포름:에틸아세테이트)로 산화가 완결되었음을 확인한다. 제조실시예 2의 방법에 의해 분리시켜(크로마토그라피과정은 필요하지 않음)피발로일옥시메틸 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-β-옥소페니실라네이트를 수득한다.
[914mg; Ig(CH2Cl2)1780,1750cm-1; Rf0.22(15:1 메틸렌 클로라이드:에틸아세테이트)]
동일한 방법으로 제조실시예 54의 생성물인 에스테르 생성물을 산화시켜 피발로일옥시메틸 6-α-(아세톡시메틸)-1-β-옥시페니실라네이트 및 피발로일옥시메틸 6-α-(2-아세톡시-2-프로필-1-β-옥소페니실라네이트를 수득한다.
제조실시예 56
피발로일옥시메틸 7-알파-(1-아세톡시에틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
모리스등의 방법[J. Am.Chem.Soc>85, 1896(1973)]과 유사한 방법으로 피발로일 6-α-(1-아세톡시에틸)-1-β-옥소페니실란산(90.5mg)을 20ml의 무수 디옥산에 녹여 4A분자체와 중성 알루미나의 50/50혼합물이 들어 있는 딤블(thimble)이 있는 속슬렛(soxhlet)추출장치의 플라스크에 질소대기하에서 넣는다. 피리딘(2방울)과 80%인산(1방울)을 첨가하고 이 반응혼합물을 23시간동안 환류시킨다. 이 반응혼합물을 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고 이 오일을 50/50 메틸렌 클로라이드/물의 혼합물에 취한다.
pH는 약 2.5이다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고 물로 역류 세척한후 물을 더 첨가하여 희석하고 pH를 7내지 7.5로 적정한다. 메틸렌클로라이드층을 다시 분리시켜 새로운 물로 세척한후 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시키고 여과한 후 진공에서 증발시켜 목적생성물(61mg)을 수득한다. 정제용 박층크로마토그라피(250μ두께의 실리카겔)하여 30:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트로 전개한 결과 주밴드는 아세톤에 추출되며 증발건조시키면 피발로일옥시메틸 7-α-(1-아세톡시에틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트[15.6mg; IR(CH2Cl2) 1770,1745cm-1]가 수득된다.
동일한 방법으로 제조실시예 55의 페니실라네이트를 전위반응시켜 상응하는 피발로일옥시메틸 7-α-(아세톡시메틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 및 피발로일옥시메틸 7-α-(2-아세톡시-2-프로필)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 57
피발로일옥시메틸 7-α-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-키벅실레이트
제조실시예 55의 방법에 의해 피발로일옥시메틸 7-(1-아세톡시메틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(15.6mg, 0.04밀리몰)을 산화시키고 분리시켜 피발로일옥시메틸 7-α-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트와 피발로일옥시메틸 7-α(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-α-옥소세프-3-엠 -4-카복실레이트의 혼합물[16mg; IR(CH2Cl2)1780,1745cm-1]을 수득한다. 제조실시예 54 및 56의 방법에 의해 크로마토그라피하여 이성체를 분리한다.
동일한 방법으로 실시예 56의 세프-3-엠-4-카복실레이트를 산화시켜 상응하는 α- 및 β-옥사이드를 수득한다. 피발로일옥시메틸 7-α-(아세톡시메틸)-3-메틸-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트와 피발로일옥시메틸 7-α-(아세톡시-2-프로필)-3-메틸-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 58
피발로일옥시메틸 7-(1-아세톡시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-β-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
방법 A
제조실시예 56의 피발로일옥시메틸 7-α-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-β -옥소세프-3-엠-4-카복실레이트와 피발로일옥시메틸 7-α-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-α-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트의 혼합물(16mg, 0.039밀리몰)을 2ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 -10°C까지 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(13μl, 0.3075밀리몰)과 피크릴아지드(19.9mg, 0.078밀리몰)를 차례로 첨가한다. 반응혼합물을 5시간동안 교반하고 온도를 0°C내지 -10°C로 유지시킨다. 이때 IR분석하면 디아조가 과다하게 형성되었음을 알 수 있다. 냉동온도에서 약 16시간동안 유지시킨 후 반응혼합물을 증발건조시켜 피발로일옥시메틸 7-(1-아세톡시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트[IR(CH2Cl2)2080,1785,1750cm-1]와 미반응의 피발로일옥시메틸 7-알파-(1-아세톡시에틸-3-메틸-1-알파-옥소세프-3-엠-4-카보길레이트의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물은 실시예 54 및 56의 방법에 의해 크로마토그라피하여 분리시킨다.
방법 B
피발로일옥시메틸 7-알파-(1-아세톡시메틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(상응하는 알파-옥사이드로부터 분리)를 상기 A방법에 의해, 바람직하기로는 칼륨 3급-부톡하이드를 제조실시예 3, 6, 9등에서와 같이 사용하여 2-디아조 유도체로 전환시킨다. 이 나중 방법은 제조실시예 24에서와 같은 약간 격렬한 조건하에서 적용하여 피발로일옥시메틸 7-알파-(1-아레소티메틸)-3-메틸-1-알파-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 피발로일옥시메틸 7-(1-아세톡시메틸)-2-디아조-3-메틸-1-알파-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
본 실시예의 방법 A 및 B는 적절하기로는 제조실시예 57의 1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 상응하는 2-디아조 유도체로 전환시키는데 사용한다.
피발로일옥시메틸 7-알파-(1-아세톡시메틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트, 7-알파-(1-아세톡시메틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-40카복실레이트, 피발로일옥시메틸 7-알파-(2-아세톡시-2-프로필)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-40카복실레이트 및 피발로일옥시메틸 7-알파-(2-아세톡시-2-프로필_-3-메틸-1-알파-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 59
피발로일옥시메틸 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸 페니실라네이트
피발로일옥시메틸 6-알파(1-하이드록시에틸)페니실라네이트(3.2g)을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 0°C까지 냉각시킨다. 디이소프로필아민 (2.19ml), 4-디메[틸아미노피리딘(1.28g) 및 2.5g의 p-니트로벤질옥시카보닐 클로라이드(p-니트로카보벤즈옥시클로라이드, 2.72g)을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 물로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 실리카겔상에서 15:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피하면 정제된 피발로일옥시메틸 6-알파-1-(-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸 페니실라네이트[5g; Rf0.75(4:1 클로로포름:에틸아세테이트; Rf0.7(에테르); pnmr/CDCl3/δ1.0(s,9H), 1.5(d,3H, J=7), 4.2ppm(s,1H)]가 수득된다.
동일한 방법으로 제조실시예 53의 알콜을 피발로일옥시메틸 6-알파-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸)페니실라네이트로 전환시킨다.
벤질옥시카보닐 클로라이드 대신에 동량의 p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드를 사용하면 피발로일옥시메틸 6-알파-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)페니실라네이트가 수득된다.
제조실시예 60
피발로일옥시메틸 6-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸-1-베타-옥소페니실라네이트
제조실시예 2의 방법에 의해 피발로일옥시메틸 6-알파-[1-(p-니트로벤질)에틸]페니실라네이트(5g)을 m-클로로퍼벤조산(2.2g)과 200ml의 메틸렌클로라이드내에서 16시간동안, 0°C에서 반응시킨다. 크로마토그라피할 때의 용출제는 4:1 클로로포름:에틸아세테이트다. 피발로일옥시메틸 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-베타-옥소페니실라네이트의 수득량은 2.55g이다 :
Rf0.6(4:1 클로로포름:에틸아세테이트)
동일한 방법으로 상기 제조실시예들의 화합물을 피발로일옥시메틸 6-알파-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸)-1-베타-옥소페니실라네이트 및 6-알파-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-베타-옥소페니실라네이트로 전환시킨다.
제조실시예 61
피발로일옥시메틸 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
피발로일옥시메틸 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-베타-옥소페니실라네이트(2.5g)를 400ml의 디옥산에 녹이고 제조실시예 56의 방법에 의해 22방울의 80% 인산 및 62방울의 피리딘과 반응시킨다. 실시카겔 칼럼상에서 30:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로바토그라피한후 TLC로 검증하여 380mg의 정제된 생성물을 수득한다. 획분(558mg)은 소량의 불순물질을 함유하며 후층 플레이트상에서 크로마토그라피하여 190mg의 정제된 생성물을 더 얻는다. 피발로일옥시메틸 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트의 총수득량은 570mg이다. pnmr/CDCl3'δ1.5(d,3H,J=7), 2.0(s,오), 4.8ppm(d,1H,J=2)
동일한 방법으로 상기 제조실시예들의 화합물을 피발로일옥시메틸 7-알파-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 및 7-알파-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 62
피발로일옥시메틸 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
피발로일옥시메틸 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트(570mg)를 75ml의 메틸렌클로라이드에 녹인다. 포름산 (0.30ml)와 30% 과산화수소(0.22ml)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 이 반응혼합물을 물로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과하여 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 1:3 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로하여 크로마토그라피한 후 TLC로 검증한다. 피발로일옥시메틸 7-알파-[1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트의 수득량은 224mg이다. Rf0.1(4:1 클로로포름:에틸아세테이트); IR(CH2Cl2)1775cm-1
동일한 방법으로 상기 제조실시예들의 화합물을 피발로일옥시메틸 7-알파-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 및 피발로일옥시메틸 7-알파-(1-벤질옥시카보닐옥시에틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프,-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 63
피발로일옥시메틸 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥세)에틸]-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 58의 방법에 의해 피발로일옥시메틸-7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(49.8mg)를 디이소프로필에틸아민(28.8μl)족재하에 15ml의 메틸렌 클로라이드내에서 16시간동안 -10°내지 0°C에서 피크릴아지드(77.1mg)와 반응시킨다. 다음 2일에 걸쳐 기타시약(아지드 35mg 및 아민 10.8μl)을 첨가한다. 총 2.3일간 반응시킨 후에 생성물을 제조실시예 58의 방법에 의해 분리시키고 이 조생성물을 실리카벨상에서 10:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로하여 크로마토그라피하여 정제된 피발로일옥심틸 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다[120mg; IR(CH2Cl2)2080cm-1].
동일한 방법으로 상기 제조실시예들의 화합물을 피발로일옥시메틸 7-알파-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸_-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 및 피발로일옥시메틸 7-알파-(1-벤질옥시카보닐옥시메틸)-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 64
벤질 6,6-디브로모페니실라네이트
디브로모페니실란산(50g, 0.30몰)을 150ml의 디메틸포름아미드에 녹인다. 이 용액을 0°내지 5°C까지 냉각시키고 트리에틸아민(21.3ml, 0.30몰)과 벤젠브로마이드(18.2ml, 0.30몰)를 차례로 첨가한 후 16시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 얼음과 물내에서 급냉시키고 에틸아세테이트로 4회 추출한다. 유기층을 합하여 0.1N염산, 물 및 염수로 차례로 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시킨후 증발건조시킨다. 에테르에서 결정화시키면 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트(61g)가 수득된다.
제조실시예 65
벤질 6-알파-브로모-6-베타-(1-하이드록시에틸)페니실란산
제조실시예 52의 방법에 의해 벤질 6,6-디브로모페니실란(산30g)을 6-알파-브로모-6-베타-(1-하이드록시에틸)페니실란산으로 전환시킨다.[31.4g; 오일; pnmr/CDCl3/δ5.2(s,2H), 4.5(s,1H)]
동일한 방법으로 아세트알데히드대신에 동량의 벤질 6-알파-브로모-6-베타 -(1-하이드록시-1-프로필)페니실란산을 제조한다.
제조실시예 66
벤질 6-알파-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트
제조실시예 53의 방법에 의해 변질 6-알파-브로모-6-베타-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트(31.4g)를 15.7g의 5% Pd/CaCO3상에서 150ml의 2:1 테트라하이드로푸란:물 내에서 수소첨가시키고, 거의 1몰당량의 수소가 소비되는 붕괴점에서 조심스럽게 수소첨가를 중지시킨다. 조생성물(19.6을 오일로서 분리시키고 400mg의 실리카겔상에서 3:2 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 최초르 500ml의 용출액이 얻어진 후 12ml의 획분을 수집한다. 획분 41내지 70을 팝하여 증발시켜 정제된 벤질 6-알파-(1-하이드록시에틸)-페니실라네이트[7.72g; pnmr/CDCl3'δ1.4(s,3H), 1.6(s,3H), 5(s,1H), 5.1(s,1H), 5.8(s,1H), 7.3ppm (S,5H)를 수득한다.
동일한 방법으로 상기 제조실시예의 다른 브로모 에스테르를 벤질 6-알파-(1-하이드록시-1-프로필)-페니실라네이트로 전환시킨다.
제조실시예 67
벤질 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]페니실라네이트
벤질 6-알파-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트(7.7g, 0.023몰)을 125ml의 메틸렌 클로라이드 내에 녹이고 0°C까지 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민 (4.8ml, 0.028몰), 디메틸아미노피리딘(2.8g, 0.025몰) 및 p-니트로벤질클로로포름메이트(6.0g, 0.029몰)을 차례로 첨가하고 이 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 100ml의 1N염산, 100ml의 몰, 100ml의 포화중탄산나트륨, 100ml의 물 및 100ml의 염수로 차례로 세척하고 무수호아산나트륨상에서 탈수시키고 여과시킨 후 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득한다. 실리카겔상에서 15:1 클로로포름:에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피하여 정제된 벤질 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸페니실라네이트[11.1g; 오일; pnmr/CDCi3/δ4.5 (s,1H), 5.2ppm(s,2H)]를 수득한다.
동일한 방법으로 상기 제조실시예의 다른 알콜을 벤질 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-1-프로필]페니시라네이트로 전환시킨다.
제조실시예 68
벤질 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-1-베타-옥소페니실라네이트
벤질-6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸페니실라네이트(10.95g, 0.022몰)를 400ml의 메틸렌클로라이드내에서 제조실시예 2의 방법에 의해 m-클로로퍼벤조산과 초기 반응온도 -78°C, 16시간후의 온도 0°C로 하여 반응시킨다. 수득된 조생성물은 11.6g이었다. 이 조생성물을 실리카겔상에서 10:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 정제된 벤질 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-베타-옥소페니실라네이트로 전환시킨다.
제조실시예 69
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 56의 방법에 의해 벤질 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-1-베타-옥소페니실라네이트를 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시키고 30:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 정제시킨다.[1.4g, pnmr/CDCl3/δ2.30(s,3H), 4.5ppm(d,1H,J=2Hz)]
동일한 방법으로 상기 제조실시예의 다른 화합물들을 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-1-프로필]-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 70
벤질-7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
벤질-7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(1.40g, 2.82밀리몰)을 150ml의 메틸렌클로라이드에 녹인다. 포름산 (0.42ml)와 30% 과산화수소(0.42ml, 3.1밀리몰)를 첨가하고 2일간 교반한다. 반응혼합물을 물로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시킨다음 여과 및 증발시켜 알파-와 베타-옥사이드의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 실리카겔상에서 1:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 극성이 적은 알파-옥사이드가 최초로 용출되고[Rf0.5(1:3 클로로포름:에틸아세테이트)] 이어서 극성이 강한 베타-옥사이드(Rf0.3)가 수득된다. 두가지 이성체를 모두 함유한 중각획분(middle Cuts)을 후층 크로마토그라피하여 추가분의 베타-옥사이드를 분리시킨다. 정제된 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트의 총 수득량은 509mg이다. [IR(CH2Cl2) 1780cm-1]
동일한 방법으로 상기 제조실시예의 다른 화합물을 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-1-프로필]-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 71
벤질-7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 14의 과정에 의해 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(509mg을 벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메틸-1-메타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시키고 실리카겔상에서 40:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피시켜 정제한다.
수득량:318mg Rf0.4(10:1 클로로포름:에틸아세테이트) : IR(CHCl2) 1780,2060cm-1
동일한 방법으로 상기 실시예의 다른 화합물을 벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-1-프로필]-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 72
벤질 6-알파-(1-아세톡시에틸)페니실라네이트
제조실시예 54의 과정에 의해 벤질 6-알파-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트(4g)를 7시간동안 반응시켜 아세틸화하고 크로마토그라피하지 않고 벤질 6-알파-(1-아세톡시메틸)페니실라네이트를 수득한다. [3.72g; pnmr/CDCi3/δ5.2(s,2H) 및 7.4ppm(s,5H)]
동일한 방법으로 상기 실시예의 다른 화합물을 벤질 6-알파-(1-아세톡시-1-프로필)페니실라네이트로 전환시킨다.
제조실시예 73
벤질 6-알파-(1-아세톡시에틸)-1-베타-옥소페니실라네이트
제조실시예 56의 과정에 의해 벤질-6-알파-(1-아세톡시에틸)페니실라네이트(3.72g)를 벤질-6-알파-(1-아세톡시에틸)-1-베타-옥소페니실라네이트[3.7; pnmr/CDCl3/δ2.0ppm(s,3H)]로 산화시킨다.
동일힌 방법으로 상기 실시예의 다른 화합물을 벤질 6-알파-(1-아세톡시-1-프로필)-1-베타-옥소페니실라네이트로 전환시킨다.
제조실시예 74
벤질 7-알파-(1-아세톡시에틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 56의 방법에 의해 벤질 6-알파-(1-아세톡시에틸)-1-베타-옥소페니실라네이트(3.7g)을 511ml의 디옥산 내에서 피리딘(2.5ml) 및 인산(42방울, 0.84ml)과 반응시키고 생성된 조생성물을 실리카겔상에서 10:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 칼럼크로마토그라피하여 정제된 벤질 7-알파-(1-아세톡시에틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
[922mg, pnmr/CDCl3'δ1.4(s,3H,J=6), 1.9(s,3H), 4.5ppm(d,1H,J=1)]
동일한 방법으로 상기 제조실시예의 다른 화합물을 벤질 7-알파-(1-아세톡시 -1-프로필)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 75
벤질 7-알파-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 55의 방법으로 벤질 7-알파-(1-아세톡시에틸)-3-메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(922mg)를 메틸렌 클로라이드내에서 m-클로로퍼벤조산과 20시간동안 -78°C에서 반응시킨다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피하면 벤지　 7-알파-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트[331mg, pnmr/CDCl3/δ2.0(br,s,6H), 5.2ppm(s,2H)]가 수득되며 상용하는 알파-옥사이드(265mg)가 따로 수득된다.
동일한 방법으로 상기 제조실시예의 다른 화합물을 벤질 7-알파-(1-아세톡시 -1-프로필)-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 76
벤질 7-알파-(1-아세톡시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 3의 벤질 7-알파-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-1-베타-옥소세프 -3-엠-4-카복실레이트(331mg)를 벤질 7-알파-(1-아세톡시에틸)-2-디아조-3-메틸-1-메타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시키고 실리카겔상에서 1:1 메틸렌클로라이드:에틸아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피하여 정제한다.[130mg, IR(CHCl3) 2080cm-1]
동일한 방법으로 상기 제조실시예의 다른 화합물을 벤질 7-알파-(1-아세톡시 -1-프로필)-2-디아조-3-메틸-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 77
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)]-3-메틸렌-1-메타-옥소세팜-4-카복실레이트
벤질 6-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-1-베타-옥소페니실라네이트(1.01g)을 200ml의 클로로포름내의 N-클로로석신이미드(286mg)와 합하여 16시간동안 환류시킨다. 이 반응혼합물을 0°C까지 냉각시키고 염화 제2주삭 (SnCl4; 0.24ml)을 첨가한다. 8시간 후 이 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 침전된 고체를 녹이고 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 차례로 세척한 후 무수 황산나트륨에서 탈수시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 3:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마토그라피시키고 TLC로 검증한다. 맑은 생성물의 획분을 합하여 증발시켜 정제된 벤질 7-알파-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-3-메틸렌-1-베타-옥소-세프-4-카복실레이트[0.51g, pnmr/CDCl3/δ1.5(d,3H,J=6), 4.7(br,s,1H), 5.3(s,1H), 5.7ppm(s,1H)]를 수득한다.
제조실시예 78
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-하이드록시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸-3-메틸-1-베타-옥소세팜-4-카복실레이트(491mg)를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 -78°C까지 냉각시킨다. 이 용액에 청색이 나타날 때까지 오존을 수분간 주입시킨다. 이 혼합물을 질소가스로 10분간 세정한 후 디메틸 설파이드(0.2ml)를 첨가한다. 이 혼합물일 약 0°C가지 가온되도록 한 후 물로 세척한다. 수성상을 메틸렌클로라이드로 역류 세척한후 두가지 유기층을 합하여 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 빈젤 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-파이드록시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.
제조실시예 79
벤질-7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메톡시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-하이드록시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(300mg)를 25ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 0°C까지 냉각시킨다. 에테르(30ml)에 녹인 디아조메탄(5당량)을 적가하고 이 혼합물을 0°C에서 1시간동안 유지시킨다. 충분한 분량의 에시트산을 첨가하여 과량의 디아조메탄을 파괴하고 이 혼합물을 물과 염수로 차례로 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시키고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 10:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마토그라피하고 TLC로 검증하여 정제된 벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메톡시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다. [133mg; Rf0.2(4:1 클로로포름:에틸아세테이트); pnmr/CDCl3/δ1.4(d,3H,J=6), 3.4(s,3H), 4.4ppm (d,1H,J=2)]
제조실시예 80
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메톡시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 14의 과정에 의해 벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메톡시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(134mg, 0.24밀리몰)을 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메톡시 -1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시키고 실리카겔상에서 30:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마토그라피하여 정제한다. 맑은 생성물 획분을 합하여 진공에서 증발시켜 28mg의 정제된 생성물을 수득한다[Rf0.5(에틸아세테이트) ; IR(CH2Cl2)1800,2090cm-1]극성이 강한 불순물로 오염된 획분 (19mg)을 반복하여 크로마토그라피하면 30mg의 정제된 생성물이 더 수득된다.
제조실시예 81
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메실옥시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-하이드록시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(439mg)를 60ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 이 용액을 0°C까지 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(0.25ml)와 메실 클로라이드(0.15ml)를 첨가하고 이 반응혼합물을 0°C에서 8시간동인 교반하고 포화 중탄산나트륨과 염수로 차례로 세적하고 증발 건조시킨다.(0.56g). 이 조생성물을 실리카겔상에서 10:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 하여 정제된 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메실옥시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다.[0.27g; Rf0.42(1:1 클로로포름:에틸아세테이트); pnmr /CDCl3/δ3.1ppm(s,3H)]
제조실시예 82
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메실옥시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예 80의 방법에 의해 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메실옥시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 벤질 7-알파 -[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-메실옥시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
제조실시예 83
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-에틸티오]-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸메르캅탄(23.1g, 0.05밀리몰)과 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드(11mg, 0.04밀리몰)를 0.1N 수산나트륨(0.5ml), 물(2ml) 및 에틸렌 클로라이드(2.5ml)의 혼합물과 합한다. 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-메실옥시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트(25mg, 0.04밀리몰)을 첨가하고 실온에서 16시간동안 교반한다. 층을 분리시키고 수성층을 새로운 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 유기층을 합하여 물로 역류 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 생성물을 수득한다(41mg). 실리카겔상에서(10:1 클로로포름:에틸아세테이트) 크로마토그라피하여 정제된 벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오]-1-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 수득한다. [16mg; pnmr /CDCl3/δ2.9ppm(m,2H)]
동일한 방법으로 2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-에틸메르찹탄 대신에 적절한 알콜/메르캅탄을 사용하녀 다음 화합물들을 제조한다 :
벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-에톡시-1-베타 -옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 ;
벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-이소프로폭시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-(2-벤질옥시카보닐아미노에톡시)-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 ;
벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-프로필티오-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 ;
벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-(2-아세트아미도에틸티오)-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 84
벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-에틸티오-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트
5.5μl의 에틸메르캅탄을 3ml의 메틸렌클로라이드, 1ml의 0.1N 수산화나트륨 및 2.5ml의 물로 구성된 2상 혼합물에 혼합하여 교반한 혼합물에 제조실시예 81의 메실옥시옥사이드(25mg)을 첨가하고 실온에서 8시간동안 교반한다. 5.5μl의 에틸메르캅탄을 더 첨거하고 혼합물을 -78°C에서 16시간동안 저장한다. 5.5μl의 에틸 메르캅탄, 0.5ml의 수산화나트륨 및 촉매로서 11mg의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 첨가한다. 이 반응은 실온에서 1시간 이내에 완결된다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌클로라이드로 3회 세척한다. 메틸렌 클로라이드층을 합하여 물과 염수로 역류 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과한 후 증발 건조시킨다. 잔류물울 실리카겔상에서 10:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마톡라피하고 TLC로 검증한다. 수득물:10.6ml의 표제생성물 Rf:0.5(에틸아세테이트)
제조실시예 85
벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-[2-(벤질옥시카보닐아미노)-에톡시]-2-디아조-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 80의 방법에 의해 벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에톡시]-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트를 벤질 7-알파[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-3-2-(벤질옥시카보닐아미노)에톡시]2-디아조-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트로 전환시킨다.
동일한 방법으로 제조실시예 83의 다른 옥시화합물들을 다음 화합물로 전환시킨다 :
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-2-디아조-3-에톡시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트; 및 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸]-2-디아조-3-이소프로폭시-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 86
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-에틸티오-2-디아조-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 84의 에틸티오 화합물(37.5mg)을 10ml의 물과 10ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 교반하고 5°C까지 냉각시킨다. 마크로사이클성 에테르 18 크라운 6(17.2mg), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(15.2mg), 수산화칼륨(3.7mg) 및 피크릴아지드(33.7mg)을 첨가한다. 반응혼합물을 5°C에서 8시간동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드층을 얼음물로 세척한후 냉염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 및 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 4:1 클로로포름:에틸아세테이트를 용출ㅈ[로하여 크로마토그라피 한다. 생성된 표제 화합물은 IR분석시 강한 디아조 밴드(2080cm-1)를 나타내며 수득량은 10mg이다.
동일한 방법으로 제조실시예 83의 여러 가지 화합물을 다음 화합물로 전환시킨다.
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-[2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오]-2-디아조-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 ;
벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-2-디아조-3-프로필티오-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트 ; 및 벤질 7-알파-[1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)-에틸]-3-(2-아세트아미도에틸티오)-2-디아조-1-베타-옥소세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 87
에틸포름아미데이트 하이드로클로라이드
포름아미드(4.5mg, 4.0ml, 0.10몰)과 에탄올(4.6g, 85.8ml, 0.10몰)의 혼합물을 벤조일클로라이드(14.1g, 11.7ml, 0.0몰)을 70ml의 에테르에 녹인 용액에 10°C에서 적가한다. 이 반응 혼합물은 교반하면 슬러리화한다. 30분간 교반한 후 생성물을 여과하여 회수하고 P2O5상에서 탈수시킨다. 수득된 에틸포름아미데이트 하이드로클로라이드의 수득량은 2.46g이며 백색의 고체이다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응 불활성 용매중 -100°C내지 35°C의 온도에서 광촉매전위시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기 식에서
    R7은 수소, 일치환 또은 이치환된 아세트아미도(이때 카복시 및 아미노기는 통상적으로 보로된다), 5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복스아미도, 또는
    Figure kpo00024
    (R5는 수소, 아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 p-니트로벤질옥시카보닐이며; R6가 메톡시일 때 R7은 2-펜옥시아세트아미도이며; R8은 통상의 카복시보호기이며, R9는 메틸, 아세톡시메틸, 메탈설포닐옥시, OR10또는 SR10(R10MS (C1-C3)알킬, 2-벤질옥시카보닐아미노에틸, 2-아세트아미도에틸 또는 2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸이다)이다.
KR1019810001651A 1980-05-14 1981-05-13 카바펜암과 카바펜-2-엠의 제조방법 KR840000722B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14960480A 1980-05-14 1980-05-14
US149604 1980-05-14
US06/232,156 US4348264A (en) 1980-05-14 1981-02-09 Photocatalyzed process for producing carbapenams and carbapen-2-ems
US232156 1981-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830006288A KR830006288A (ko) 1983-09-20
KR840000722B1 true KR840000722B1 (ko) 1984-05-24

Family

ID=26846880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810001651A KR840000722B1 (ko) 1980-05-14 1981-05-13 카바펜암과 카바펜-2-엠의 제조방법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4348264A (ko)
EP (1) EP0040494B1 (ko)
KR (1) KR840000722B1 (ko)
AR (1) AR227425A1 (ko)
AU (1) AU524882B2 (ko)
CA (1) CA1171415A (ko)
DE (1) DE3162245D1 (ko)
DK (1) DK169892B1 (ko)
ES (1) ES8203373A1 (ko)
FI (1) FI72518C (ko)
IE (1) IE51268B1 (ko)
IL (1) IL62848A (ko)
NO (1) NO157143C (ko)
NZ (1) NZ197072A (ko)
PH (1) PH16363A (ko)
PT (1) PT73026B (ko)
YU (1) YU43031B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4429128A (en) 1981-02-09 1984-01-31 Pfizer Inc. Carbapenams and carbapen-2-ems and process therefor
EP0160876A1 (en) * 1984-04-23 1985-11-13 Merck & Co. Inc. 1-Hetero-6-/1-Hydroxyethyl/-2-SR8-1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids
DK270685A (da) * 1984-06-29 1985-12-30 Hoffmann La Roche Carbapenemderivater
US4675186A (en) 1985-04-18 1987-06-23 Pfizer Inc. 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
US5138050A (en) * 1988-06-30 1992-08-11 Merck & Co., Inc. 6-amido-1-methyl carbapenems
US5395931A (en) * 1988-06-30 1995-03-07 Merck & Co., Inc. 6-amido-1-methyl-2-(substituted-thio)carbapenems
US5055463A (en) * 1989-02-02 1991-10-08 Merck & Co., Inc. Spirocyclic 6-amido carbapenems
BR0108758A (pt) * 2000-02-28 2003-03-18 Newbiotics Inc Ecta antiinfectivo

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3592751A (en) * 1969-04-14 1971-07-13 Lilly Co Eli Penicillin sulfoxide conversion process
US4234596A (en) * 1976-11-19 1980-11-18 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
BE867227A (fr) 1977-10-31 1978-11-20 Merck & Co Inc Preparation de l'acide 6-(alpha-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo (3,2,0) hept-2-ene-carboxylique et derives a activite antibiotique
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4262010A (en) * 1979-12-03 1981-04-14 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO157143B (no) 1987-10-19
IL62848A0 (en) 1981-07-31
PT73026A (en) 1981-06-01
NO811628L (no) 1981-11-16
AU524882B2 (en) 1982-10-07
YU122181A (en) 1983-06-30
AR227425A1 (es) 1982-10-29
FI72518B (fi) 1987-02-27
NO157143C (no) 1988-01-27
DE3162245D1 (en) 1984-03-22
KR830006288A (ko) 1983-09-20
FI72518C (fi) 1987-06-08
DK211381A (da) 1981-11-15
ES502204A0 (es) 1982-04-01
US4348264A (en) 1982-09-07
EP0040494B1 (en) 1984-02-15
AU7051381A (en) 1981-11-19
IE811070L (en) 1981-11-14
ES8203373A1 (es) 1982-04-01
NZ197072A (en) 1983-12-16
EP0040494A1 (en) 1981-11-25
PH16363A (en) 1983-09-08
PT73026B (en) 1983-02-08
FI811471L (fi) 1981-11-15
IE51268B1 (en) 1986-11-26
YU43031B (en) 1989-02-28
IL62848A (en) 1984-05-31
DK169892B1 (da) 1995-03-27
CA1171415A (en) 1984-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS203927B2 (en) Process for preparing 1-oxadethiacephalosporines
DE2304226C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen
KR840000722B1 (ko) 카바펜암과 카바펜-2-엠의 제조방법
JPS6056160B2 (ja) β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
EP0094227B1 (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
EP0114752A2 (en) Beta-lactam antibacterial agents
KR850001339B1 (ko) 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법
US4429128A (en) Carbapenams and carbapen-2-ems and process therefor
US4604387A (en) 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation
EP0287734A1 (en) 2-Beta-substituted methyl-penam derivatives
AU600536B2 (en) Crystalline salts of {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-thiazolyl) -2-{{2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl}-amino-2- oxoethylidene}-amino}oxy}acetic acid
US4359472A (en) Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
KR870001070B1 (ko) 비스-에스테르 항균제의 제조방법
IE42450B1 (en) Novel 3-(substituted) cephems
JPH0260679B2 (ko)
US4349551A (en) Penicillin derivatives and compositions containing them
US4260625A (en) Penicillins
DD222314A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminomethyl-verbindungen
CA1215042A (en) Process for preparing penem esters
EP0421752A2 (en) Substituted acrylamido-penicillanic acid derivatives
EP0212404A1 (en) 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives
JPS6145993B2 (ko)
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same