DD222314A5

DD222314A5 - Verfahren zur herstellung von aminomethyl-verbindungen

Info

Publication number: DD222314A5
Application number: DD84266852A
Authority: DD
Inventors: Marc Lang
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1983-09-02
Filing date: 1984-08-31
Publication date: 1985-05-15
Also published as: GB8421773D0; DK419084A; HU193054B; ES8704953A1; PT79143A; ES535582A0; DK419084D0; IT1177980B; IL72831A0; FI843427A0; ES8701763A1; DE3431980A1; IL72831A; IT8448789A1; GB2183230A; IT8448789A0; GB2146021A; ATA279784A; NO850932L; ES8704954A1

Abstract

Verbindungen der Formelworin R1 durch Hydroxy oder geschuetztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl darstellt und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschuetztes Amino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, besitzen antibiotische Wirkungen. Die Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Description

4-14883/+

Verfahren zur Herstellung von Amindmethy!-Verbindungen Anwendungsgebiet der* Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven 2-Aminomethyl-6-hydroxyniederalkyl-2-penem-.Verbindungen und von pharmazeutischen Präparaten, welche diese Verbindungen enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus dein US-Patent 4 272 437 sind in 2-Stellung durch Aminonieder- , alkyl substituierte, raceinische 2-Penein-3-carbonsäuren mit antibiotischer Wirksamkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt geworden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung von neuen, in 6-Stellung durch Hydroxyniederalkyl und in 2-Stellung durch Aminomethyl oder substituiertes Aminomethyl substituierten, optisch aktiven 2-Penem-3-carbonsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und von pharmazeutischen Präparaten, die solche Verbindungen enthalten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen neue antibiotisch wirksame 2-AEinomethyl-penem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

- la -

Erfindungsgemäss werden im wesentlichen optisch reine 2-Aminomethyl-2-penem-Verbindungen der Formel

h.

I ' \- CE₂-R₃ (I),

R 2

worin R durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R_ Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl darstellt und R Amino, durch'Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, ., optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R. ein Chiralitätszentrum· besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, sowie optische Isomere enthaltend solche Verbindungen hergestellt. ' .

Die vor- und nachstehend verwendeten Definitionen haben im Rahmen -der vorliegenden Beschreibung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:

Funktionell abgewandeltes Carboxyl R- ist insbesondere unter physiologischen Bedingungen spaltbares, verestertes Carboxyl oder geschlitztes Carboxyl R'.

Eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe R schützt die Verbindungen der Formel I vor Salzbildung . im Magen-Darm-Trakt bei oraler Verabreichung, womit die vorzeitige Exkretion verhindert wird, und ist in erster Linie eine Acyloxyme— thoxycarboriylgruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, bedeutet oder worin Acyloxyraethyl den Rest eines Lactons bildet,. Solche Gruppen sind z.B. Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, insbesondere a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, 4-Crotonolactonyl und 4-Butyrolacton-4-yl. Weitere unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppen R sind z.B. 5-Indanyloxycar- bony 1,3-Phthai idyloxycarbonyl, 1-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl, 1-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl oder 2-0xo-l,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl, welches in 5-Stellung des Dioxolenringes gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist.

Durch Niederalkyl substituiertes Amino R ist z.B. Niederalkylamino oder Diniederalkylamino.

-J-

In substituiertem Methylenamino R^ ist der Methylenrest vorzugsweise mono- oder disubstituiert. Substituiertes Methylenamino ist z.B. eine Gruppe der Formel .

· X

- n - c(^l (ία)

worin X Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. ι Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Nitroamino, Hydrazino oder Anilino, veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy, veräthertes Mercapto, z.B. Niederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. ^Niederalkyl, 'Aminoniederalkyl, N~Niederalkylaminoniederalkyl oder Ν,Ν-piniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder ^ · monocyclisches Hetero.aryl, wie entsprechendes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und'/oder einem Sauer- . ' stoff-.oder. Schwefelatom, wie Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, ' Thienyl, z.B. 2-Thienyl,Oder Thiazolyl, z.B. 4-Thiazolyl ist, und X» gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Amino,. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Cyanamino, Hydrazino. oder Anilino', veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder. Phenylniederalkoxy, oder veräthertes Mercapto, z.B. Niederalkylthio, darstellt".

In bevorzugten Resten der Formel (IA) ist X Wasserstoff, · Amino, Niederalkylamino,oder Niederalkyl und X„ Amino.

Reste der Formel (IA), welche am α-Atom des Substituenten X. und/oder des SuuStituenten X ein Wasserstoffatom besitzen, z.B. Reste der Formel (IA), worin X₁ Amino, Niederalkylamino, Nitroamino, Hydrazino, Anilino oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist und/oder X Amino, Niederalkylamino, Hydrazino oder Anilino ist, können auch in einer der tautomeren Formen

-W-

x'

-NH-C^ ^l oder -NH-

(IB) . (IG) ,

worin X¹ bzw. X' entsprechendes substituiertes oder unsubstituiertes Methylen oder Imino ist, vorliegen.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der im Zusammenhang mit Definitionen von Gruppen und Verbindungen verwendete Ausdruck "Nieder"» dass die entsprechenden Gruppen bzw. Verbindungen, sofern ^;. nicht ausdrücklich anders definiert, bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl R ist insbesondere in α-Stellung zum Penem-Ringgerüst durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl und bedeutet z.B. 1-Hydroxyprop-l-yl, 2-Hydroxybut-2-yl und in erster Linie Hydroxymethyl und 1-Hydroxyäthyl.

Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl ist z.B. Acetoxymethoxycarbonyl oder Pivaloyloxymethoxycarbonyl.

a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl ist z.B. Glycyloxymethoxycarbonyl, L-Valyloxymethoxycarbonyl oder L-Leucyloxymethoxycarbonyl.

l-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl ist z.B. Aethoxycarbonyloxymethoxycarbpnyl oder l-Aethoxycarbonyloxyäthoxycarbonyl.

1-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxymethoxycarbonyl oder 1-Methoxyäthoxycarbonyl.

Bei einer 2-Oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethoxy-Gruppe, welche in-5-Stellung des Dioxolen-Ringes gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist, handelt es sich vor allem um eine 5-Phenyl- und in erster Linie um eine S-Methyl^-oxo-l^-dioxolen-^ylmethoxy-Gruppe.

Niederalkylamino ist z.B. Methylamino, Aethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino oder η-Butylamino, während Diniederalkylamino z.B. Dimethylamine, Diäthylamino, Di-n-propylamino-oder Di-n-butylamino bedeutet.

Niederalkylenamino weist insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffkettenglieder auf und bedeutet z.B. Pyrrolidino oder Piperidino.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Pro'poxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder tert.-Butoxy, während Phenylniederalkoxy z.B. Benzyl-· oxy ist.. ^:

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio., Isopropylthio oder n-Butylthio. '. .

^Niederalkyl· ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl·.

Aminoniederal·kyl ist z.B. 2-Aminoäthyl oder 3-Aminopropyl.

N-Niederalkylaminoniederalkyl ist z.B. 2-Methyl·- oder 2-Aethyl·- aminoäthyl·, während N,N-Diniederal·kylaminoniederalkyl· z.B. 2-Dimethyl·aminoäthyl· oder 2-Diäthyiaminoäthyl bedeutet.

Niederalkenyl ist z.B. Allyl, n-Propenyl oder Isopropenyl.

Bevorzugte, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppen R_ sind z.B. Phthalidyloxycarbonyl, Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, z.B. Acetoxymethoxycarbonyl oder Pivaloyloxymethoxycarbonyl, und l-Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkoxycarbonyl, z.B. l-Aethoxycarbonyloxyäthoxycarbonyl.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R, Hydroxymethyl ist und R₂ und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R 1-Hydroxyäthyl ist und R„ und R„ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Die in den Verbindungen der Formel I vorhandenen .funktioneilen Gruppen, wie Hydroxy-, Carboxy- oder Aminogruppen, insbesondere die Hydroxygruppe im Rest R und die Carboxylgruppe R₂ , sind gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschlitzt, die in der Penem-, Penicillin-, Cephalosporin- und Peptidchemie verwendet werden

Solche Schutzgruppen schützen die betreffenden funktioneilen Gruppen vor unerwünschten Kondensationsreaktionen, Substitutionsreaktionen und dergleichen während der Synthese der Verbindung der Formel I aus ihren Vorstufen.

Solche Schutzgruppen sind leicht, d.h. ohne dass unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden, beispielsweise solvolytisch, reduktiv oder auch unter physiologischen Bedingungen, abspaltbar.

Schutzgruppen dieser Art sowie ihre Einführung und Abspaltung sind beispielsweise beschrieben in

J.F.W. McOmie, "Protective Groups, in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,

T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,

New York, 1981, ' ·

"The Peptides", Vol. I, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New'York, 1965 und

Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band 15/l, -Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

In Verbindungen der Formel (I).kann die Hydroxygruppe im Rest R| beispielsweise durch Acylreste geschützt sein. Geeignete Acylreste sind z.B. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkanoyl, z.B.

Acetyl- oder Trifluoracetyl, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyi, 4-Nitrobenzoyl oder 2,\4-Dinitrobenzoyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Niederalkenyloxycarbonyl, z.B. Allyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-•benzyloxycarbonyl·. Weitere geeignete Hydroxyschutzgruppen sind z.B. . trisiibstituiertes Silyl, wie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder tert.-Bütyl-dimethylsilyl, 2-Halogenniederalkylgruppen, z.B. 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod- und 2,2,2-Trichloräthyl, und gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, Niederalkoxy, z.B. "Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl, wie entsprechendes Benzyl. Bevorzugt als Hydroxyschutzgruppen sind Triniederalkylsilyl , Niederalkenyloxycarbonyl und durch Halogen substituiertes Nieder-.alkoxycarbonyl. ' ^:

Eine Carboxylgruppe R ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei- die Estergruppe unter schonenden Bedingungen, z.B. unter schonend reduktiven, wie hydrogeholytischen, oder schonend solvolytischen, wie acidolytischen oder insbesondere basisch oder neutral hydrolytischen Bedingungen, leicht spaltbar ist.. Eine geschützte Carboxylgruppe kann ferner eine leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine andere veresterte Carboxylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe darstellen.

Solche veresterten Carboxylgruppen enthalten als veresternde Gruppen in erster Linie in 1-Stellung verzweigte oder in 1- oder 2-Stellung geeignet substituierte Niederalkylgruppen. Bevorzugte in veresterter Form vorliegende Carboxylgruppen sind unter anderen Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Isopropoxy^carbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl, und (Hetero-)Arylmethoxycarbonyl mit 1 bis 3 Arylresten oder einem monocyclischen Heteroarylrest, wobei diese gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro mono- oder polysubstituiert sind. Beispiele für solche Gruppen sind gegebenenfalls z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt,

substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder Triphenylmethoxycarbonyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Picolyloxycarbonyl, z.B. 4-Picolyloxycarbonyl, oder Furfuryloxycarbonyl, wie 2-Furfuryloxycarbonyl. Weitere geeignete Gruppen sind Niederalkanoylmethoxycarbonyl, wie Acetonyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, ZwB. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jpdäthoxycarbonyl, oder ω-Halogenniederalkoxycarbonyl, worin Niederalkoxy 4-7 Kohlenstoffatome enthalt, z.B. 4-Chlorbutoxycarbonyl, Phthalimidomethoxycarbonyl, Niederalkenyloxycarbonyl, z.B. Allyloxycarbonyl, oder in 2-Stellung durch Niederalkylsulfonyl,, Cyano oder trisubstituiertes Silyl, wie Triniederalkylsilyl oder Triphenylsilyl, substituiertes Aethoxycarbonyl, z.B. 2-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, 2-Cyanoäthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butyl-methyl-silyl)-äthoxycarbonyl.

Weitere in veresterter Form vorliegende geschützte Carboxylgruppen, sind entsprechende organische Silyloxycarbonyl-, ferner entsprechende organische Stannyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Silicium- bzw. Zinnatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere

Methyl oder Aethyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, als Substituenten. Geeignete Silyl- bzw. Stannylgruppen sind in erster Linie • Triniederälkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl oder Dimethyltert .-bu.tylsilyl, oder entsprechend substituierte Stannylgruppen, z.B. Tri-n-butylstannyl.

Bevorzugte geschützte Carboxylgruppen R' sind die 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-y Niederalkenyloxycarbonyl-, insbesondere Allyloxycarbonyl-, und die in 2-Stellung durch Niederalkylsulfonyl, Cyano oder Triniederälkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder Di-n-butyl-methylsilyl, substituierte Aethoxycarbonylgruppe.

Eine geschützte Aminogruppe im Rest R kann beispielsweise in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Acylimino-, verätherten Mercaptoamino-, Silyl- oder Stannylaminogruppe oder als Enamino-, Nitro- oder Azidogruppe vorliegen.

Ih einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Säure mit z.B. bis- zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer gegebenenfalls z.B. durch Halogen oder •v Phenyl, substituierten Alkaricarbonsäure oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituierten Benzoesäure, oder eines Kohlensäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, Halogenniederalkanoyl, wie 2-Halogenacetyl, insbesondere 2-Fluor-, 2-Brom-, 2-Jod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyl, Halogenbenzoyl, wie 4-Chlorbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, wie 4-Methoxybenzoyl, oder Nitrobenzoyl, wie 4-Nitrobenzoyl. Insbesondere ist auch Niederalkenyloxycarbonyl,. z.B. Allyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls in 1- oder 2-Stellung substituiertes Niederalkoxycarbonyl geeignet, wie Niederalkoxycarboriyl, z.B. Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroyl-

gruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder 2-(trisubstituiertes Silyl)-äthoxycarbonyl, wie 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl, z.B. 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butylmethyl-silyl)-äthoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilyläthoxycarbonyl, wie 2-Triphenylsilyläthoxycarbonyl.

In einer Acylitninogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Dicarbonsäure mit z.B. bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer entsprechenden aromatischen Dicarbonsäure, wie Phthalsäure. Eine solche Gruppe ist in erster Linie Phthalimino.

Eine verätherte Mercaptoaminogruppe ist in erster Linie eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalköxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, und/oder Nitro substituierte Phenylthioaminogruppe oder eine Pyridylthioaminogruppe. Entsprechende Gruppen sind beispielsweise 2- oder 4-Nitrophenylthioamino oder 2-Pyridylthioamino.

Eine Silyl- oder- Stannylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silyl- bzw. Stannylaminogruppe, worin das Silicium- bzw. •Zinnatom vorzugsweise Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, η-Butyl oder tert.-Butyl, ferner Niederalköxy, ζ.B. Methoxy, als Substituenten enthält. Entsprechende Silyl- oder Stannylgruppen sind in erster Linie Triniederalkysilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butylsilyl, oder entsprechend substituiertes Stannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl.

Weitere geschützte Aminogruppen sind z.B. Enaminogruppen, die an der Doppelbindung in 2-Stellung einen elektronenziehenden Substituenten, beispielsweise eine Carbonylgruppe, enthalten. Schutzgruppen dieser Art sind beispielsweise l-Acyl-niederalk-l-en-2-yl-reste, worin Acyl z.B. der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, z.B.

Essigsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure, oder insbesondere eines

' · 7 I ' '

Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters, z.B. -methylhalbesters oder -äthylhalbesters, und Niederalk-lren insbesondere 1-Propen bedeutet. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoylprop-l-en-2-yl, z.B. 1-Acetyl-prop-len-2-yl, oder l-Niederalkoxycarbonyl-prop-l-en-2-yl, ζ.B. 1-Aethoxycarbonyl-prop-l-en-2-yl.

Bevorzugte geschützte Aminogruppen sind z.B. Azido, Phthalimido, Nitro, Niederalkenyloxycarbonylamino, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes' Benzyloxycarbonylamino, 1-Niederalkanoyl-niederalk-len-2-ylamino oder l-Niederalkoxycarbonyl-niederalk-l-en-2-ylamino.

Salze von erfindungsgemässen Verbindungen sind in erster Linie pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze von Verbindungen der Formel I. Solche·'Salze werden beispielsweise von den in Verbindungen der Formel I vorhandenen sauren Gruppen, z.B. der Carboxylgruppen R„, gebildet und sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Kalziumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie Niederalkylaminen, z.B. Triethylamin, Hydroxyniederalkylaminen, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(.2-hydroxyäthyl)-amin, basischen aliphatischen Estern von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenaminen, z.B. 1-Aethylpiperidin, Cycloalkylaminen, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzyl- . aminen, z.B. Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dibenzylamin oder N-Benzylß-phenäthylamin. Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe, z.B. mit einer Aminogruppe, können Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäure, ZiB. Essigsaure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure,

Oxalsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Aepfelsäure, Ascorbinsäure, -Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und mit einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salze, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze, die deshalb bevorzugt sind.

Die Penemverbindungen der Formel I weisen am Kohlenstoffatom 5 die R-Konfiguration und am Kohlenstoffatom 6 die S-Konfiguration auf. Die Verbindungen der Formel I können im Substituenten R₁ ein weiteres Chiralitätszentrum besitzen, welches in der R-, S- oder der racemischen R,S-Konfiguration vorliegen kann. In bevorzugten Verbindungen der Formel I weist ein Rest R , welcher in α-Stellung (am Kohlenstoffatom 1') durch Hydroxy asymetrisch substituiert ist, insbesondere 1'-Hydroxyäthyl, die R-Konfiguration auf.

Die Verbindungen der Formel I liegen in im wesentlichen optisch reiner Form vor, d.h. sie sind im wesentlichen frei von Isomeren mit einer anderen als der (5R,6S)-Konfiguration, insbesondere frei von den entsprechenden (5S,6R)-Isomeren.

In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I ist R durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl, R₉ Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl und R Amino oder geschütztes Amino.

In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I ist R durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl, R Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl

und R_n, durch Niederalkyl substituiertes Amino oder substituiertes Methylenamino. . .

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R-. durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R„ Carboxyl, unter physiologischen Bedingungen spaltbares verestertes Carboxyl oder geschütztes Carboxyl R' bedeutet, und R_ Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, eine Gruppe der Formel -N=C(X₁,X„), worin X Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenämino Nitroamino, Hydrazino, Anilino, Niederalkoxy, Phenylnieder-. alkoxy, Niederalkylthio, Niederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, Ν,Ν-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl, Pyridyl, z.B. 2- oder4-Pyridyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Thiazolyl, z.B. 4-Thiazolyl ist, und X Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenämino, Cyananino, Hydrazino, Anilino, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Niederalkylthio bedeutet, oder geschütztes Amino ist, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R₁ ein Chiralitätszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von.solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten, in im wesentlichen optisch reiner Form.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin R₁ in α-Stellung durch Hydroxy, Triniederalkylsilyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, Niederalkenyl- . oxycarbonyloxy oder gegebenenfalls durch Nitro substituiertes

Phenylniederalkoxycarbonyloxy substituiertes Niederalkyl ist,ι R Carboxyl, Niederalkenyloxycarbonyl, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl,,Niederalkanoylmethoxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare

veresterte Carboxylgruppe, z.B. 1-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl oder Phthalidyloxycarbonyl, bedeutet, R« Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino^eine Gruppe der Formel

-N-C(X ,X), worin X Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Niederalkyl, Phenyl oder Pyridyl, z.B. 2-Pyridyl, und X Amino , Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist, Azido, Phthalimino, Nitro, Niederalkenyloxycarbonylamino, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzyloxycarbonylamino, 1-Niederalkanoyl-niederalk-len-2-ylamino oder l-Niederalkoxycarbonyl-niaderalk-l-en-2-ylamino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R. ein Chiralitätszentrum aufweisen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten, in im wesentlichen optisch reiner Form.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R^ in or-Stellung durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R- Carboxyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. 1-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, bedeutet und R Amino, Niederalkylamino oder Formamidino darstellt, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R. ein Chiralitätszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten, in im wesentlichen optisch reiner Form.

Die Erfindung betrifft hauptsächlich Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxymethyl oder —fcifiWl-fiydroxyäthyl bedeutet, R_ Carboxyl ist und R Amino darstellt, und Salze davon, in im wesentlichen optisch reiner Form.

Die Erfindung betrifft weiterhin vor allem die reinen optischen Isomere von solchen Verbindungen der Formel I, welche im Substituenten R ein Chiralitätszentrum besitzen, insbesondere das (I¹R)-Isomere von Verbindungen der Formel I, worin R₁ 1'-Hydroxyäthyl ist, und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine sälzbildende Gruppe enthalten.

Die Erfindung betrifft. insbesondere die in den,Beispielen genannten Verbindungen derFormel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren

Salze. ' '

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach .an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen werden z.B. hergestellt, indem man .

a) in einer Verbindung der Formel \

R' 2

worin R die unter Formel (I) angegebene Bedeutung hat, R^ eine geschützte Carboxylgruppe ist und Q eine in den Rest R_ überführbare Gruppe ist, die Gruppe Q in den Rest R überführt, oder

b) eine Ylid-Verbindung der Formel

Z Il

R, _f

^r'·. X^^S"^C"^CH2"^R3

1 ^R2

worin R. und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R' eine geschützte Carboxylgruppe ist, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und X entweder eine dreifach substitu- \ ierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation darstellt, ringschliesst, oder · _Λ

c) eine Verbindung der Formel

M ^{Z (III)}'

-N ^NC=0

^R2

worin R^ und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,

Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R^ eine geschützte Carboxylgruppe

ist, mit einer organischen Verbindung des dreiwertigen Phosphors behandelt,

d) in einer Verbindung der Formel

' ^Ri. x '- ."

P¹ ? "(HI¹),

_{CH R}

I 2 3

^R2

worin R und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R' eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und X für die Gruppe -S- oder für die Gruppe -SO«- steht, den Rest X abspaltet, und wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine geschützte Hydroxygruppe im Rest R

in die freie Hydroxygruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine geschützte Carboxylgruppe R' in die freie Carboxylgruppe,in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe R' oder eine freie Carboxylgruppe R₉ in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Veresterte Carboxylgruppe oder in eine geschützte Carboxylgruppe R' überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine geschützte Aminögruppe R., in die freie Amincgruppe oder eine freie Aminögruppe R in eine substituierte Aminogruppe überführt, und/ oder, wenn erwünscht, eine erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhältliches Salz in di£ freie Verbindung oder in ein anderes.Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein. erhältliches Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomere auftrennt, und/oder eine erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.

In den Ausgangsverbindungen der Formeln I', II und III sind funktionelIe Gruppen., wie eine freie Hydroxygruppe im Rest R und insbesondere eine freie Aminogruppe R₃, vorzugsweise durch konventionelle Schutz-, gruppen, z.B. ·εϊηε der.oben genannten, geschützt. '..-''.

a) Einführung des Restes R .

Eine in einen Rest R„ überführbare Gruppe Q ist insbesondere eine entsprechende., durch nucleophile Reaktion überführbare Gruppe. Solche Gruppen Q sind insbesondere veresterte Hydroxygruppen, wie durch eine Halogenwasserstoff säure, eine Diniederalkyl- oderDiarylphosphorsäure, eine gegebenenfalls durch. Oxo oder Halogen substituierte Niederalkancarbon- :säure, ein«; gegebenenfalls durch Halogen substituierte Niederalkan- oder

eine gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkyl substituierte Benzolsulf onsäure veresterte Hydroxygruppen. Solche Gruppen Q sind z.B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Diniederalkyl- oder Diarylphosphoryl-. oxy, z.B. Dimethyl-, Diäthyl- oder Diphenylphosphoryloxy, gegebenenfalls durch Halogen oder Oxo substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Formyloxy,· Acetyloxy oder Acetacetyloxy, gegebenenfalls durch

Halogen substituiertes Niederalkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkyl substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. Benzolsulfonyloxy, 4-Chlor-, 4-Brom- oder 4-Methylbenzolsulfonyloxy.

Die Umsetzung erfolgt mit einer Verbindung der Formel R-H, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz davon, d.h. mit Stickstoffwasserstoffsäure oder mit Phthalimid oder insbesondere mit,Alkalimetallsalzen, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz, davon, ferner mit Ammoniak/ Niederalkyl:- und Diniederalkylaminen, Amidinen, Guanidinen und dergleichen, welche gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei an der reagierenden Aminogruppe aber zumindest ein Wasserstoffatom vorhanden sein muss. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Niederalkanol, DMF, einem cyclischen Aether, z.B. Dioxan, oder in DMSO, bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter oder erniedrigter Temperatur, z.B. bei etwa 0° bis 40⁰C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (I') können in analoger Weise, wie unter Verfahren .b) beschrieben, durch Ringschluss des Phosphorans der Formel . '

-.19 -

^(IIt)'

worin Z und X- die unter Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.

b) Cyclisierung der Verbindung der Formel II

Die Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine der bei Wittig-Kondensationsreaktionen gebräuchlichen Phosphonio- oder Phosphpnogruppen, insbesondere eine Triaryl-, ζ.B. Triphenyl-, oder'

\.

Triniederalkyl-, z.B. Tri-n-butylphosphoniogruppe, oder eine durch Niederalkyl, z.B. Aethyl, zweifach veresterte Phosphonogruppe, wobei das Symbol X Für den Fall der Phosphonogruppe zusätzlich das Kation einer starken "Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetall ion, z.B. das Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, umfasst. Bevorzugt als Gruppe X ist einerseits Triphenylphosphonio und andererseits Diäthylphosphono zusammen mit einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumion.

In Phosphonio-Verbindungen der Formel II wird die negative Ladung durch die positiv geladene Phosphoniogruppe neutralisiert. In Phosphono-Verbindungen der Formel II wird die negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise des Phosphono-Ausgangsmaterials z.B. ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumion, sein kann. Dia Phosphono-Ausgangsstoffe werden daher als Salze in die Reaktion eingesetzt. Der Ringschluss kann spontan, d.h. bei der Herstellung der Ausgangsstoffe, oder durch Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 30°C bis 160⁰C, vorzugsweise von etwa 50⁰C bis etwa 100⁰C, . erfolgen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie-in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder

aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Aether, z.B. Diäthyläther, einem cyclischen¹ Aether, z.B. Dioxin oder Tetrahydrofuran, einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, einem Diniederalkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder einem Niederalkanol, z.B. Aethanol, oder in einem Gemisch davon, und, falls notwendig,;in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

c) Cyclisierung der Verbindung der Formel III

Eine organische Verbindung des dreiwertigen Phosphors leitet sich z.B. von phosphoriger Säure ab und ist insbesondere ein Ester derselben mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, und/oder einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Hydroxyverbindung, z.B. Phenol oder Brenzcatechin, oder ein Aaidester derselben der Formel P(OR V^BvK· "⁰^^{11 a UQ<}* \ unabhängig voneinander Niederalkyl, z7B~. Methyl, oder Aryl, z.B. Phenyl, bedeuten. Bevorzugte Verbindungen des dreiwertigen Phosphors sindTriniederalky !phosphite,.z.B. Trimetaylphasphit oder.Iriäthylphosphit.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, einem Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 20° bis 150^eC, bevorzugt von etwa 40° bis etwa 120*C, durchgeführt, wobei man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel III mit 2^!Moläquivalent der Phosphorverbindung umsetzt. Vorzugsweise legt man die Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel vor und tropft die Phosphorverbindung, vorzugsweise in dem gleichen inerten Lösungsmittel gelöst, über einen längeren Zeitraum, z.B. während eines Zeitraums von 2 bis 4 Stunden, hinzu.

' .·. . ' - 21 -

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens stellt man das Ausgangsmaterial der Formel III wie weiter unten angegeben her und setzt es ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit der organischen Verbindung des dreiwertigen Phosphors um, wobei die End- _ produkte der Formel I entstehen..

d. Eliminierung des Restes X aus Verbindungen der Formel III' Bei den Verbindungen der Formel III' handelt es sich um" entsprechend substituierte 2-Thia-3-cephem-4-carbonsäuren oder insbesondere um 2-Thia-3-cephem-4-carbonsäure-l,1-dioxide.

Die Eliminierung von Schwefel aus einer 2-Thia-3-cephem-4-carbonsäure der Formel III¹ ( X=S) erfolgt beispielsweise mit einer , organischen Verbindung des dreiwertigen Phosphors, wie z.B. einer der unter Verfahren c) genannten Verbindungen. Geeignete Verbindungen des dreiwertigen Phosphors sind z.B. Triniederalkylphosphite, z.B. Triäthylphosphit, und insbesondere Triphenylphosphin. Die Eliminierung wird bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20° bis etwa 60°C, in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, oder einem Niederalkanon, z.B. Aceton, wenn nötig in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Die Eliminierung von Schwefeldioxid aus einer Verbindung der Formel III', worin X für SO 'steht, erfolgt beispielsweise in einer diese Verbindung enthaltenden Lösung durch mildes bis massiges Erwärmen, z.B. auf etwa 30° bis etwa. 80⁰C, wobei als Lösungmittel insbesondere inerte Lösungsmittel, wie z.B. gegebenenfalls chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, aliphatische Aether, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, in Frage kommen.

Bevorzugt werden solche Ausgangsmaterialien der Formeln I', II, III und III' verwendet, die zu den 'eingangs als ,besonders bevorzugt genannten Verbindungen der Formel I führen.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere funktioneile Gruppen geschützt .sind, können diese, z.B. geschützte Carboxyl-, Hydroxy- und Aminogruppen, in an sich bekannter Weise mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig freigesetzt werden.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin R₉ eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. So kann man tert.-Niederalkoxycarbonyl oder in 2-Stellung · durch eine trisubstituierte Silylgruppe oder in 1-Stellung durch Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxyarbonyl z.B. durch Behandeln mit einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in freies Carboxyl überführen. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl kann z.B. mittels Hydrogenolyse, d.h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gespalten werden. Ferner kann man geeignet substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie 4-NitrobenzyloxycarbonylJ auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zinn, oder Metallsalz, wie ^: einem Chrom-II-Salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer geeigneten Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure,

' ' .. "²³ -

Ameisensäure oder Glykolsäure, oder eines Alkohols oder Thiols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in freies Carboxy! überführen.

Die Abspaltung einer Allylschutzgruppe kann z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung des Palladiums, z.B. Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, in Gegenwart von Triphenylphosphin und unter Zusatz einer Carbonsäure, z.B. 2-Aethylhexansäure, oder eines Salzes davon erfolgen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch 2-Halogenniederalkoxycarbonyl (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine entsprechende 2-Jodniederalkoxycarbohylgruppe) oder Aroylmethoxycarbonyl in freies Carboxyl umwandeln, während Aroylmethoxycarbonyl ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleo.philen, vorzugsweise salzbildenden Reagenz, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, gespalten werden kann. Substituiertes 2-Silyläthoxy-* carbonyl kann auch durch Behandeln mit einem das Fluoridanion liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallfluorid, z.B. Natriümfluorid, in Anwesenheit eines makrocyclischen Polyäthers ("Kronenäther") oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumf luorid, z.B. Tetrabutylammortiumfluorid, in freies Carboxyl überführt werden. Mit einer ^:organischen 'SiIyI- oder Stannylgruppe, wie Triniederalkylsilyl oder -stannyl, verestertes Carboxyl kann in üblicher Weise solvolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt •werden. Eine in 2-Stellung durch Niederalkylsulfonyl oder Cyano substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natrium-*oder Kaliumcarbonat, in freies Carboxyl übergeführt werden.

Andererseits können.auch Verbindungen der Formel I₁ worin R Carboxy, bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführt werden, worin R eine geschützte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, oder eine unter physiologischen Bedingungen

spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt. So kann man die freie Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in

Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart ,eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldümidazol, verestern. Ester können auch^ydurch Umsetzung eines gegebenenfalls in situ hergestellten Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie 4-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Ferner können Säurehalogenide, wie Chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester, (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxysuccinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehaloge-. niden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit geeigneten Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe kann diese in eine andere veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, z.B. Natriumiodid, in 2-Jodäthoxycarbonyl. Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die eine in veresterter Form geschützte Carboxylgruppe enthalten, die Carboxylschutzgruppe wie oben beschrieben abspalten und eine entstandene Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder ein Salz davon durch Umsetzen mit dem -reaktionsfähige Ester eines entsprechenden Alkohols in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R£ eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt.

In verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I kann eine im Rest R enthaltende geschützte Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in die freie Hydroxygruppe überführt werden. Beispielsweise wird eine durch eine geeignete Acylgruppe oder eine organische SiIy1- oder Stannylgruppe geschützte Hydroxygruppe wie eine entsprechend geschützte Aminogruppe freigesetzt (s.u.); eine Triniederalkylsilylgruppe z.B. auch mit Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure (unter diesen Bedingungen werden durch trisubstituiertes Silyläthoxy geschützte Carboxygruppen nicht gespalten). Eine 2-Halogenniederalkylgruppe und eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe werden reduktiv abgespalten.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten Aminogruppe R kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Schutzgruppe, vorzugsweise mittels Solvolyse oder Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt werden. Beispielsweise-kann 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (gegebenenfalls nach Umwandlung einer ^-Broraniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Jodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino durch Behandel.n mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart einer geeigneten-Carbonsäure, wie wässriger Essigsäure, oder katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators gespalten werden. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagenz, wie Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit gespalten werden. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino kann z.B. mittels Hydrogenolyse, d.h'. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators,' wie eines Palladiumkatalysators, und Allyloxycarbonylamino durch Umsetzen mit einer Verbindung des Palladiums, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)pal Iadium, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Behandeln mit einer Carbonsäure, z.B. 2-Aethylhexansäure, oder eines Salzes davon, -

gespalten werden. Eine mit einer organischen Silyl- oder Stannyl- ' gruppe geschlitzte Aminogruppe kann z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse, eine durch 2-Halogenniederalkanoyl, z.B. 'Z-Chloracetyl, geschützte Aminogruppe durch Behandeln mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Alkaliitfetallthiolat, des Thioharnstoffs und anschliessender Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse des entstandenen Kondensationsproduktes freigesetzt werden. Eine durch 2-substituiertes Silyläthoxycarbonyl geschützte Aminogruppe kann durch Behandeln mit einem Fluoridanion liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, in Anwesenheit eines makrocyclischen Polyäthers ("Kronenäther") oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfluorid, z.B. Tetraäthyl ammoniumf luorid, in die freie Aminogruppe übergeführt werden. Eine in Form einer Äzido- oder Nitrogruppe geschützte Aminogruppe wird z.B. durch Reduktion in freies Amino überführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platinoxid oder Palladium oder durch Behandeln mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure. Eine in Form einer Phthalimido-gruppe geschützte Aminogruppe

j -

kann durch Umsetzen mit Hydrazin in die freie Aminogruppe überführt werden. Weiterhin kann eine Arylthioaminogruppe durch Behandeln mit .einem nucleophilen Reagenz, wie schwefliger Säure, in Amino umgewandelt werden.

Ferner kann man eine freie Aminogruppe R in an sich bekannter Weise in eine substituierte Aminogruppe überführen. So,kann man beispielsweise Amino durch Umsetzen mit einem entsprechenden Apylhalogenid, wie -chlorid, in Acylamino R_ und mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie einem 1-Niederalkanoyl-aceton oder einem Acetessigsäure-niederalkylester, in 1-Niederalkanoyl- bzw. l-Niederälkoxycarbonylprop-l-en-2-ylamino überführen. Die Umwandlung von Aminogruppen ,in Amidino-, Guanidino-,. Isoharnstoff-, Imidoether- und Imidothioäthergruppen kann

beispielsweise nach einem der in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 26 52 679 genannten Verfahren durchgeführt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R Amino darstellt, durch Umsetzen mit einem Imidohalogenid oder -ester der Formel [(X₁₅Y₁)C=X^H] Y₂ , worin X Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder monocyclisches Heteroaryl bedeutet, X gegebenenfalls substituiertes Imino ist, Y Halogen, z.B. Chlor, oder Niederalkoxy, z. B.Aethoxy,ist, und Y ein Anion, z.B. Chlorid, bedeutet, in Amidine oder durch Umsetzen mit einem Thioharnstoff der Formel X -C(=S)-X , worin X^ und X„ gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Aminoreste bedeuten, oder mit einem Isoharnstoff bzw. Isothioharnstoff der Formel (X₁Y)C=X' worin Y, Niederalkoxy oder Niederalkylthio ist, X.. gegebenenfalls substituiertes Amino und X' gegebenenfalls substituiertes Imino bedeutet, in Guanidine übergeführt werden. Weiterhin kann man ,eine freie Aminogruppe R in eine durch Niederalkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe überführen, Die Einführung der Niederalkylgruppe(n) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden reaktionsfähigen Niederalkylestern, wie -halogeniden, z.B. -Chloriden oder -bromideri, oder -sulfonaten, z.B. -methan- oder -p-toluolsulfonaten, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalioder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, bei Raumtemperatur oder erhöhter oder erniedrigter Temperatur z.B. bei etwa -20° bis +8O⁰C.

Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxyl- oder Sulfogruppe z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetal !salzen von geeigneten organischen Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der oc-Aethylcaprotisäure, oder mit anorganischen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, z.B. Natriumhydrogencarbonat, oder mit Ammoniak oder mit einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss

des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten

Anionenaustauscherreagenz. Innere Salze von Verbindungen'der Formel I können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren·und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von isomeren Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden. .

Beispielsweise kann man ein erhaltenes Raceraat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lassen, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden (z.B. fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie) trennen und die einzelnen diastereömeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Verbindungen spalten. Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. Racemate von Verbindungen der Formel I, worin. R. Carboxy ist. Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen, z.B. Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (+)-Chinidin, (-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)-l-Phenyläthylamin oder deren N-mono- oder N,N-dialkylierten Derivaten zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereömeren Salzen, umgesetzt werden.

In Carboxylgruppen enthaltenden Racematen kann diese Carboxylgruppe auch durch einen optisch aktiven Alkohol, wie (-)-Menthol, (+)-Borneol, (+)- oder (-()-2-0ctanol verestert werden, worauf nach erfolgter Isolierung des gewünschten Diastereömeren die Carboxylgruppe freigesetzt wird.

Zur Racemättrennung kann auch eine vorhandene Hydroxygruppe mit optisch aktiven Säuren oder deren reaktionsfähigen, funkt ione.llen Derivaten verestert werden, wobei sich diastereomere Ester bilden. Solche Säuren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(+)- und L(-)-Aepfelsäure, N-acylierte optisch aktive Aminosäuren, ( + )- und (-)-Camphansäure, (+)- und (-)-Ketopinsäure, L(+)-Ascorbinsäure, ( + )-Camphersäure, (+)-Campher^lO-sulfonsäure(ß), (+.)- oder (-)-a-Bromcampher-rr-sul fonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+)-Mandelsäure, (+)-l-Menthoxyessigsäure, DC-)- und L(+)-Weinsäure und deren Di-O-Benzoyl- und Di-O-p-Tolylderivate.

,,Durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit ( + )- oder (-)—1-phenyläthylisocyanat, können Verbindungen der Formel (D, worin R_ geschütztes Carboxy und R. durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl bideutet, in ein Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden.

Basische Racemate, z.B. Verbindungen der Formel I, worin ^3 Amino ist, können mit den genannten optisch aktiven Säuren diastereomere Salze bilden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren in die optisch aktiven Verbindungen der Formel I erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid,. :

Eine weitere Methode zur Auftrennung der Raceraate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Adsorptionsschichten, beispielsweise an Rohrzucker.

NaCh einer dritten Methode können die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert werden.

Bei einer vierten Methode benutzt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material, wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

Die Auftrennung der Racemate in die optischen Antipoden kann auf einer beliebigen Verfahrensstufe, d.h. z.B. auch auf der Stufe der Ausgangsverbindungen der Formeln I', II, III oder III¹ oder auf. einer' beliebigen Stufe der nachstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel I¹, II, III oder III¹ durchgeführt werden.

Bei allen nachträglichen Umwandlungen erhaltener Verbindungen der Formel I werden solche Reaktionen bevorzugt, die unter alkalischen oder .insbesondere neutralen Bedingungen erfolgen.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird. Ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder in situ,· gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen, hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können, wie in dem folgenden Reaktionsschema I angegeben, hergestellt werden:

Reaktionsschema I

R₁ W

Stufe 1 S-C-CH-R

NH

• NH

(V)

Stufe 3 Stufe 2 (R₄ = R₃

R, S-C-CH₂-R,

¹ Y

S-C-CH₀-R, π Ιό

O C=O

R,

^Ε2

Stufe 4 Z

S-C-CH₂-R₄ R'₂ (III)

Stufe

(ID 0 (VII)

V-x^@

In den Verbindungen der Formel II, V und VI ist R entweder der Rest R- oder eine Gruppe Q.

Stufe M

Ein Thioazetidinon der Formel V wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer den Rest -S-C(=Z)-CH -R,

2 4

einführenden Verbindung umsetzt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel IV ist W ein nucleofuger, durch die Gruppe -S-C(=Z)-CH -R. ersetzbarer Rest.Solche Reste W sind

2 4 .

beispielsweise Acyloxyreste, Sulfonylreste R -SO -, worin R ein organischer Rest ist, Azido oder Halogen. In einem Acyloxyrest W ist Acyl z.B. der Rest einer organischen Carbonsäure und bedeutet beispielsweise Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. .Benzoyl oder 2,4-Dinitrobenzoyl, oder Phenylniederalkanoyl, z.B. Phenylacetyl. In einem Sulfonylrest R -SO - ist R beispielsweise gegebenenfalls durch

Hydroxy substituiertes Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, tert.Butyl, l-Hydroxyprop-2-yl, l-Hydroxy-2-methyl-prop-2-yl oder 2-Hydroxyäthyl, Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl, 4-Bfomphenyl oder 4-Methylphenyl. Ein Halogenrest W ist z.B. Brom, Jod oder insbesondere Chlor. W ist bevorzugt Methyl-,.tert.Butyl- oder 2-Hydroxyäthylsulfonyl, Acetoxy oder Chlor.

Eine den Rest -S-CC=Z)-CH-R einführende Verbindung ist beispielsweise eine Säure der Formel R -CH -C(-Z)-SH oder insbesondere ein Salz, z.B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, davon. Die Substitution kann in einem organischen Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol', z.B. Methanol oder Aethanol, einem Niederalkanon, z.B. Aceton, einem Niederalkancarbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, einem cyclischen Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem ähnlichen inerten Lösungsmittel, durchgeführt^werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt, kann aber auch bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur, z.B. bei etwa 0° bis etwa 40⁰C, durchgeführt werden. Durch Zugäbe eines

Salzes der Jodwassers toffsäure oder der Thiocyansäure, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natriumsalzes., kann die Reaktion beschleunigt werden.

Die eintretende' Gruppe -S-C C=Z)-CH-R wird von dem Rest R bevorzugt in die trans-Stellung dirigiert. Daher können sowohl (3S,4R)- als auch (3S,4S)-konfigurierte Ausgangsverbindungen der Formel IV eingesetzt werden. Obwohl die trans-Isomeren überwiegend gebildet werden, können doch gelegentlich auch geringe Mengen des cis-Isomeren entstehen. Die Abtrennung der cis-Isomeren erfolgt, wie oben beschrieben, nach konventionellen Methoden, insbesondere durch Chromatographie und/oder durch Kristallisation.

Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel IV sind beispielsweise aus der Europäischen, Patentanmeldung Nr. 82113, der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 3013997 oder der Deutschen Offenlegungsschrift .. . _ Nr. 3224055 bekannt oder können in analoger Weise hergestellt werden. Sie können auch nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Stufe 2

Eine Ausgan'gsverbindung der Formel (ill) wird erhalten, indem man ein Azetidinon der Formel (V), worin R, für den Rest Ra steht, mit einer Säure der Formel R'-COOH oder insbesondere einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Ester oder Säurehalogenid, z.B. dem Säurechlorid, davon bei einer Temperatur von -20° bis 80⁰C, bevorzugt bei -20° bis 4O⁰C, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem der bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel I genannten, behandelt. Bei Verwendung eines Säurehalogenids arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines tertiären aliphatischen Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin ("Hünig-Base"), eines aromatischen Amins, z.B. Pyridin, oder insbesondere eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-

carbonate oder -hydrogencarbonats, z.B. Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat. ,

Stufe 3

Verbindungen der Formel VI, worin X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere für Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder organisches Sulfonyloxy, z.B. Niederalkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder Arensulfonyloxy, z.B. Benzol- oder 4-Methylbenzolsulfonyloxy, steht, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel V mit einer Glyoxyls'äure-Verbindung der Formel OHC-R' oder einem geeigneten Derivat davon, wie einem Hydrat,

Hemihydrat oder Halbacetal, z.B. einem Halbacetal mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel VI, worin X für Hydroxy steht, die Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umwandelt.

Die Verbindungen der Formel VI werden üblicherweise als Gemisch der beiden Isomeren [[bezüglich der Gruppierung -CH(R' )^^xj erhalten. Man kann aber auch die reinen Isomeren davon isolieren, z.B. durch Chromatographie.

Die Anlagerung der Glyoxylsäureester-Verbindung an das Stickstoffatom des Lactamrings in der Verbindung der Formel V·findet bei Raumtemperatur oder, falls notwendig, unter Erwärmen, z.B. bei etwa 100^eC, und zwar in Abwesenheit eines eigentlichen Kondensationsmit-, tels statt. Bei Verwendung des Hydrats der Glyoxylsäure-Verbindung wird Wasser gebildet, das, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, oder durch Verwendung eines geeigneten Dehydratationsmittels, wie eines Molekularsiebs, enfernt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Toluol oder Dimethylformamid, oder Lösungsmittelgemisches, und, wenn erwünscht oder notwendig in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff. · ,

Die Ueberfuhrung einer Hydroxygruppe X in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen in einer Verbindung der Formel VI wird durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel durchgeführt, z.B. mit einem Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, einem Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, einem Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dichlorid oder 'einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triethylamin oder Diisopropylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B.

Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig unter Kühlen, z.B. bei etwa -30° bis etwa 30^eC, und gegebenenfalls in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

Stufe /4 ·

Das Ausgangsmaterial der Formel (II) wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (VI) mit einer geeigneten Phosphin-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphin, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder einem Triaryl-phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder mit eineK geeigneten Phbsphit^-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphit, z.B. Triäthylphosphit, oder einem Alkalimetalldiniederalkylphosphif, z.B. -diäthylphosphit, behandelt.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, z.B. Gyclohexan oder Benzol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Je nach Reaktionsfähigkeit arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen -10° und +100⁰C, bevorzugt bei etwa 20° bis 80°C, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff. Zur Verhin-

derung oxidaciver Prozesse können katalycische Mengen eines Antioxidans, z.B. Hydrochinon, zugesetzt werden.

Dabei arbeitet man üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z.B. eines Amins, wie Triäthylamin, Diisopropyl'äthylamin, Pyridin, Lutidin, oder "Polystyrol-Hünigbase", oder einer anorganischen Base; z.B. eines Aikaii-V ..-· metallcarbonats, z.B. Natrium-* oder Kaliumcarbonat, wobei das primär entstandene Phosphoniumsalz der Formel

worin X' eine Phosphonogruppe oder eine Phosphoniogruppe zusammen ("~^:\ \ mit einem Anion, je nach Bedeutung des Restes X ⁰Z.B. Chlorid,bedeutet, in das Ylid-Ausgangsmaterial der Formel II umgewandelt wird. Man kann aber auch in Abwesenheit einer Base arbeiten und eine Verbindung der Formel (Ha)₁ insbesondere eine entsprechende Phosphono-Verbindung, isolieren und diese bei der Herstellung der Endprodukte der Formel (I) in situ in das Ausgangsoaterial der Formel II überführen. '

^; St"fa 5 -' '

Eine Verbindung der Formel (II) kann weiterhin erhalten werden, indem man ein Mercaptid der Formel (VII), worin M Tür ein Metallkation steht, mit einem den Rest R -CH₂-C(=Z)- einführenden Acylierungsmittel behandelt.

In dem Ausgangsmaterial der Formel (VII) ist das Metallkation M beispielsweise ein Kation der Formel M oder, M ⁺/2, wobei M⁺

2+ insbesondere für ein Silberkation und M insbesondere für das

' -· . .

zweiwertige Kation eines geeigneten Uebergangmetalls, z.B. Kupfer, Blei oder Quecksilber, steht.

Ein den Rest R-CH-CC=Z)- einführendes Acylierungsmittel ist z.B. die Säure R,-CH -C(=Z)-OH oder insbesondere ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon, vie ein Säurehalogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, Ä2id oder Anhydrid davon. ' .

Die Acylierung erfolgt, wenn ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel R,-CH₂-CC=Z)-OH,z.B. das Säurechlorid, eingesetzt wird, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Aether, z.B, Diäthyläther oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen oder Kühlen, z.B. in einem Temperaturbereich von ca. -50° bis ca... +60"C, insbesondere bei ca.--30" bis ca. +20⁰C.

Die Ausgangsverb indungen der Formel (VII) können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein Azetidinon der Formel

ν	O	/ —·
·-—	ι -NH

Civ)

durch Umsetzen mit einem Alkalimetallsalz, z.B. dem Natriumsalz, einer Thioniederalkancarbonsäure, z.B. Thioessigsäure, oder des Triphenylmethylmercaptans in eine Verbindung der Formel

R, W"

Κ. /

I/

(VIII)

überführt, worin W¹ Triphenylmethylthxo oder Niederalkanoylthio, z.B. Acetylthio, bedeutet, diese analog dem in den Reaktionsstufen 3 und 4 beschriebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel

(IX)

i V-X*

überführt und diese in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder Tri-n-butylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Methanol, mit einem Salz der Formel MA, worin M die obige Bedeutung hat, insbesondere aber für ein Silber-Kation steht, und A ein gebräuchliches Anion darstellt, welches die Löslichkeit des Salzes MA in dem gewählten Lösungsmittel begünstigt, z.B. das Nitrat-, Acetat- oder Fluorid-Anion, umsetzt. -

Die Ylide der Formel II können direkt in die Cyclisierungsreaktion zur Herstellung der Endprodukte der Formel I eingesetzt werden. Man kann aber auch in Verbindungen der Formel II, worin R durch eine geschützte Hydroxygruppe, z.B. eine hydrolytisch leicht spaltbare geschützte Hydroxygruppe, wie trisubstituiertes Silyloxy, substituiertes Niederalkyl ist, zuerst die Hydroxyschutzgruppe abspalten und dann die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, in die Cyclisierungsreaktion einsetzen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III', worin X für die Gruppe -^S-steht, sind bekannt (beispielsweise aus dem belgischen Patent 898382 und aus Tetrahedron Letters. 1983, 1631-1634). oder können in analoger Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel III¹, worin X für eine Sulfonylgruppe -SO«- steht, werden hergestellt, in dem man eine Verbindung der Formel

N /·

γ CH₂-R₃ (X),

worin R und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R' geschütztes Carboxyl ist, mit einer aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäure, z.B. Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder

Monoperphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, einem Aether oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 6O⁰C umsetzt.

Die in den Ausgangs- bzwi Zwischenprodukten der Formeln I¹, II, III, III' und IV-X enthaltenen funktionellen Gruppen können in analoger Weise, wie bei den Endprodukten der Formel I beschrieben, durch konventionelle Schutzgruppen geschützt sein.

_t-In den Verbindungen der Formeln (II)-(X) können vorhandene funktionelle Gruppen in geschützte funktionelle Gruppen oder vorhandene geschützte funktionelle Gruppen in die· freien oder in anders geschützte Gruppen

überführt werden. Weiterhin kann man in Verbindungen der Formeln (II), (III), (III¹), (V) und (VI) einen Rest R in einen anderen Rest R„ umwandeln. Bei diesen Umwandlungen können unter Berücksichtigung der weiteren in den Molekülen enthaltenen Substituenten die gleichen Methoden zur Anwendung gelangen, wie bei den entsprechenden Umwandlungen in die Verbindungen der Formel (I) an- , gegeben ist.

Man kann das in Reaktionschema 1 beschriebene Verfahren zur ^Herstellung der Verbindungen der Formeln Cl'),(II), (III) und (V)-(VII),sowie die angegebenen Verfahren zur Herstellung der¹Endprodukte der Formel (I) auch mit optisch inaktiven Verbindungen durchführen und auf einer beliebigen Verfahrensstufe aus einem erhaltenen Diastereomerengemisch oder Racemat, wie oben beschrieben, die optisch aktiven Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung isolieren. ,

Die Erfindung betrifft ebenfalls die neuen Ausgangsverbindungen sowie verfahrensgemäss erhältliche neue Zwischenprodukte, wie diejenigen der Formeln (II)< (III), (V)-(VII), (IX) und (X), sowie die angegebenen Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Verbindungen der Formel I weisen--wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin R, Hydroxyniederalkyl bedeutet,\Ro Carboxyl oder eine unter _ physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe

bedeutet und R Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder wie angegeben "substituiertes Methylenamino ist, und pharmakologisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen haben antibakterielle Wirkungen. Beispielsweise sind sie in vitro gegen grampositive und gratnnegative Kokken, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis und Neisseria gonorrhoeae, gegen Enterobakterien,z.B. Escherichia coli, Proteus mirabilis und Klebsiella pneumoniae, gegeri Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa und

Anaerobier, z.B. Bacteroides sp., und Clostridium sp. in minimalen Konzentrationen von ca. 0,02 bis ca. 6.4 ug/ml wirksam. In vivo, bei der systemischen Infektion der Maus, z.B. durch Staphylococcus aureus, Escherichia coli oder Streptococcus pyogenes, ergeben sich bei subkutaner oder oraler Applikation ED₁. -Werte von ca. 0,3 bis ca. 30 mg/kg. .

So weisen (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-[(l'R)-l-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure (Verbindung A) und (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl*-2-penem-3-carbonsäure (Verbindung C) in vitro im Vergleich zu der aus dem U.S.-Patent 4,272,437 vorbekannten racemischen (1'11,5R^S + I¹S, 5S, 6R)-2-Aminomethyl-6-(l·-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure (Verbindung B) die folgenden überlegenen Wirksamkeiten auf:

Tabelle 1:

- 42 Aritibiotische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und

der vorbekannten Vergleichs-Verbindung B in vitro

	in vitro MIC (ug / ml)	Verbindung B	Verbindung C
Mikroorganismus	Verbindung A	0.1	. 0.2
Staphylococcus aureus 10 B	0.05	0.2	0.5
Staphylococcus aureus 2999i+p+	.0.05	0.2	1
Staphylococcus aureus A 124	0.1	0.1	0.2
Staphylococcus aureus Wood 46	0.05	0.5	2
Streptococcus pyogenes Aronson 1129	0.2	0.2	0.5
Streptococcus pneumoniae III/84	0.1. '	1	1
Neisseria meningitidis 1316	0.5	1	1
Neisseria gonorrhoeae 1317/4	0.5	2	1 ·
"Haemophilus influenzae NCTC 4560	1	8	1
Escherichia coli 205	2	8	2
Escherichia coli 205 R + TEM		8	2
Escherichia coli 16	4	4	1 .
Escherichia coli 2018	2	16	,2
Escherichia coli UB 1005	4	16	4 ·
Escherichia coli DC 2	8	8	2
Escherichia coli B-1385	4	4	1
Klebsieila pneumoniae 327	• 2	8	2
Serratia marcescens 344	4	8	4
Enterobacter cloacae P 99	4	16	4 :
Enterobacter cloacae ATCC 13047	4	4	1
Proteus mirabilis 774	. 1	8	4
Proteus mirabilis 1219	2	1	0.5
Proteus rettgeri 856	0.5	2	1
Proteus morganii 2359	0.5	4	2
Proteus morganii 1518	2	0.1	. 0.2'
Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055	0.05	0.2	0.5
Pseudomonas aeruginosa K 799/61	0.1	2	2
Pseudomonas aeruginosa 143738R	0.5	4	32
Clostridium perfringens	2	1	2 . .
Bacteroides fragilis L 01	0.5

. - 43 -

Gegenüber dem entsprechenden vorbekannten Racemat (Verbindung B) weist die erfindungsgemässe optisch aktive Verbindung A bei allen getesteten Stämmen eine um den Faktor 2-4 höhere Aktivität auf. Die erfindungsgemässe optisch aktive Verbindung C zeigt bei allen getesteten Stämmen eine bemerkenswert konstante Aktivität und ist dem vorbekannten racemischen Homologen (Verbindung B) insbesondere im gram-negativen Bereich um den Faktor 2-8 überlegen.

Die Verbindungen A, B und C weisen gegenüber dem Enzym Dehydropeptidase aus menschlichen Nieren die folgenden Stabilitäten (ausgedrück in Halbwertzeiten fc .«) auf:¹

t^ (Stunden)

Verbindung A 6,75

Verbindung B. ' 2,20 Verbindung C 5,50

Gegenüber dem vorbeschriebenen Racemat (Verbindung B) besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen A und C überraschenderweise eine erheblich grössere Halbwertzeit bei der Einwirkung von renaler Dehydropeptidase. .', .

Die neuen Verbindungen können daher als oral oder parenteral applizierbare antibakterielle Antibiotika, z.B. in Form von entsprechenden pharmazeutischen Präparaten, zur Behandlung von Infektionen Verwendung finden.

Verbindungen der Formel I, worin mindestens eine der vorhandenen funktioneilen Gruppen in geschützter Form vorliegt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren.veresterten Carboxylgruppe verschieden ist, können als Zwischenprodukte zur Herstellung der oben genannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der ,vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur oralen oder zur parenteraleri, d.h.¹ intramuskulären, \_ . subcutanen oder intraperitonealen, Verabreichung eignen. .

Zur oralen Verabreichung verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze ·

davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragacant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorptionsmittel,. Farbstoffe, Geschmackstoffe oder Süssmittel.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie Infusionslösungen, vorzugsweise isotonische, wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Solche Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

; - 45 -

Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an.sich bekannter Weise, z.B. mittels konventionellen Mischungs-,. Lösungs- oder Lyophilis.ierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, •Lyophilisate. bis zu 100 % des Aktivstoffs.

Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von 125 mg bis etwa 5^: g zur Behandlung von Warmblütern (Menschen und Tiere) von etwa 70 kg Gewicht.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:

DC: Dünnschichtchromatogramm,

IR: . Infrarotspektrum,

UV: Ultraviolettspektrum,

NMR: Kernresonanzspektrum, . ' '

DBU: r,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-eny

THF: Tetrahydrofuran,

DMF: ' Dimethylformamid.

Experimenteller Teil

Beispiel 1: (5R,6S)-2-(Allyloxycarbonylaminomethyl)-6-(tert.butyldimethylsilyloxymethylj^-penem-S-carbonsaureallylester.

Eine Lösung von 3,05 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-(allyloxycarbonylamino-acetylthio)-2-oxo-azetidin-l-yl]-

2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester in 200 ml abs

Toluol wird unter Argonatmosphäre 90 Minuten bei Rückfluss-Temperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.(Lauf-

1580 cm

mittel Toluol-Aethylacetat 9:1). IR (CH₂Cl₂): 3435; 1785; 1710; "¹

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

a) (3S j4R)-3-(tert.Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-4-triphenylmethylthio-azetidin-2-on

12,5 g Triphenylmethylmercaptan werden in 70 ml Methanol bei 0° suspendiert, und über 10 Minuten portionsweise mit insgesamt 2,2 g einer 55^igen Natriumhydrid-Suspension in OeI versetzt. Anschliessend wird eine Emulsion von 11,1 g (3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsi-

lyloxymethyl)-4-methylsulfonyl-azetidin-2-on (Europäische Patentanmeldung Nr. 82113) in 70 ml Aceton und 70 ml.Wasser über 30 Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei 0° und 1 Stunde bei Raumtetnperatur wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Methylenchlbrid versetzt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organische Lösung wird mit Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird die rohe Titelverbindung durch Chromatographie auf Silicagel (Laufmittel Toluol/Essigester 19:1) gereinigt. DC (Toluol-Essigester 19:1): R- = 0,64; IR (Methylenchlorid): 3390,· 1760; 1117, 835 cm"¹.

b) 2-f(3S,4R)-3-(tert .Butyl-dimethylsilyloxymethyDH-triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-l-yl~|-2-hydroxyessigsäureallylester

8,4 g (3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-triphenylmethylthio-azetidin-2-on und 8,23 g Glyoxylsäure-allylester-äthylhemiacetal in 170 ml abs. Toluol werden mit 27 g Molekularsiebe (4Ä) versetzt und während 10 Stunden bei 55° gerührt. Nach Ab filtrieren und Einengen am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Lauf-

mittel Toluol/Aethylacetat 95:5); DC (Silicagel, Toluol/Aethyläcetat 10:1); R_f = 0,37 und 0, 27,- .IR. (CIUCl-) : 3520, 1760, 1745 cm'¹. .

c) 2-|~(3S,4R)-3-(tert.Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-4-triphenyl- ..

me thy lthio-2-oxo-aze t id in-1 —y.l~| -2-triphenyl phosphor any 1 iden essigsäure-allylester

Zu einer Lösung von 604 mg 2-£(3S,4R)-3-(tert.Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-4-triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-l-ylJ-2-hydroxyessigsäure-allylester in 5 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei -15" nacheinander 80 ul Thionylchlorid und 88 μΐ Pyridin innert 5 Minuten zugegeben. Die weisse Suspension wird 1 Stunde bei -10° nachgerührt und über Hyflo filtriert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Toluol wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 3 ml Dioxan gelöst, mit 293 mg Triphenylphosphin und 0,13 ml 2,6-Lutidin versetzt und während 2 Stunden bei 115° Badtemperatur gerührt. Das Gemisch wird über Hyflo filtriert und dieser Rückstand.mit Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt das reine Produkt (Laufmittel Toluol/Aethylacetat 95:5)} DC (Silicagel, Toluol-Aethylacetat 1:1): R_f = 0,18; IR (CH Cl ): 1745, 1605

d) 2-r(3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-mercapto-2-oxoazetidΐη-1-ylj-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-alIyIester-Silbersalz

7,5g 2-[(3S₁4R)-3-(tert.Butyl-dimethylsilyioxymethyl)-4-triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-l-yIj-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester werden in 87 ml Aether ,vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 70 ml einer 0,5 M wässrigen Silbernitrat-Lösung versetzt. Danach gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 3,6 ml Tributylamin, 0,18 ml Trifluoressigsäure und 25 ml Aether dazu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten. Dann wird der Feststoff abgenutscht und mit Aether, Wasser und Aether gewaschen. Der

Feststoff wird zur Reinigung in 40 ml Aether und 40 ml Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und getrocknet. IR (CH Cl ): 1760, 1620 cm"¹.

e) 2-[(3S_>4R)-3-(tert.-Butyl-dimethylsl·lyloxyΐπethyl)-4-(all·yloxycarbonylamino-acetylthio)-2-oxo-azetidin-l-l-yl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester.

5 g Silbersalz des 2-[3S,4R)-3-(tert.-Butyl-'dimethylsilyloxymethyl)-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylesters werden in 20 ml abs. Methylenchlorid mit 1,7 ml Pyridin und anschliessend bei 0° tropfenweise mit einem Gemisch aus 1,87 g Allyloxycarbonylaminoacetylchlorid und 10 ml abs. Methylenchlorid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird der Feststoff über Hyflo abfiltriert und das Filtrat wird mit wässriger NaHCO -Lösung und dann mit Sole gewaschen.

Nach Trocknen über Na„S0, wird im Vakuum eingeengt. Der

2 4 ° ·

Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Toluol/Aethylacetat 4:1) gereinigt. IR (CH₂Cl₂): 3435; 1750; 1735; 1695; 1615 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial Allyloxycarbonylaminoacetylchlorid kann wie folgt hergestellt werden:

ea. Allyloxycarbonylaminoessigsäure

Zu einer Lösung von 7,51 g Glycin in 20 ml Wasser und 44 ml 5 N NaOH-Lösung wird bei 0° 12 ml Chlorameisensäureallylester tropfen-' weise zugegeben. Die Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Entfernen des Unlöslichen durch Filtration wird das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit' CH„C1₂ gewaschen. Die wässrige Phase wird mit HCl 4 N auf pH"2 gestellt und zweimal mit CH Cl extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden einmal mit Sole gewaschen, über MgSO getrocknet

und zu den weissen Kristallen der Titelverbindung eingedampft. IR'in'CH Cl : 3450; 1715cm"¹.

eb. ^llyloxycarbonylaminoacetylchlorid 3,18 g Allyloxycarbonylaminoessigsäure werden bei 0° mit 5,7 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann bei gleicher Temperatur 2 Stunden unter Schutzgas gerührt. Anschliessend wird mit absolutem Toluol verdünnt und am Rotationsverdampfer eingeengt. IR (CH₂Cl ): 3435; 1800; 1725 cm" .

Beispiel 2: (5R,6S)-2-(Al·lyloxycarbonylaminomethyl·)-6-hydroxy-

me thyl-2-penem-3-carbonsäurealIy!ester

Eine Lösung von 1,79 g (5R,6S)-2-(Allyloxycarbonylamiriomethyl)-6-(tert.buty!dimethylsilyloxymethy1)-2-penem-3~carbonsäureallylester in 50 ml abs. THF wird nacheinander mit 1,83 ml Essigsäure und 80 ml einer 0,1 N Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF versetzt, Nach 4,5 h Rühren wird mit 1,4 1 CH₂Cl₂ verdünnt und mit 200 ml einer gesättigten NaHCO in H₃O Lösung gewaschen. Die organische Phase wird dann mit Sole gewaschen, über MgSO, getrocknet und nach Abfiltrieren eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Laufmittel: abToluol/ Aethylacetat 1:1 bis Aethylacetat abs.). IR (CH Cl): 3600; 3435; ' 1785; 1695; 1615 cm "-.

Beispiel 3: (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure

Eine Lösung von 550 mg (5R,6S)-2-Allyloxycarbonylaminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure-allylester in 20 ml abs. THF wird bei -10° mit 60 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)- ^ palladium und anschliessend mit 1 ml Tributylzinnhydrid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei -10° werden 0,2 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird nach Entfernen des Kühl-

- 50 -

bades 30 Minuten weitergerührt. Nach Konzentrieren am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Wasser-Aethylacetat aufgenommen, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase noch dreimal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden nach kurzem Konzentrieren am Rotationsverdampfer lyophilisiert.

'UV (Phosphatpuffer pH 7,4): λ max = 309 hm.

Beispiel 4: (5R,6S)-2-(AIlyloxycarbonylaminomethyl).-6-[ (1'Rr)- · l-allyloxycarbonyloxyäthyll^-penem-S-carbonsäureal Iy !ester Eine Lösung von 2,42 g 2-[(3S,4R)-3-[(l'R)-l-Allyloxycarbonyl-

oxyäthyl]-4-(allyloxycarbonylaminoacetylthio)-2-oxo-azetidin- , l-yl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester in 300 ml abs. Toluol wird unter Argonatmosphäre 24 Stunden bei Rückfluss-Temperatur gerührt.' Dann wird das Lösungsmittel eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie an SiIica^el gereinigt. (Laufmittel Toluol-Aethylacetat 9:1). IR l₂): 3435; 1790; 1740; 1720; 1580 cm ~^l.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

_a) N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethylammoniumchlorid, Eine Lösung von 10,69 g (23,9 mMol) 1,3,S-Tris-ip-methoxybenzyl)-hexahydro-l,3,5-triazin, welches analog den Vorschriften in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-2,431,862 hergestellt werden kann, in 170 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur nacheinander mit einer Lösung von 2,88 g (78,8 mMol) Chlorwasserstoff in 20 ml Acetonitril und 6,45 g (71,66 mMol) tert-Butylmercaptan versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden gerührt. Man nutscht ungelöstes Material ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der mit Aether verrührt und abgesaugt wird. F. 142'.

.-- 51 -

b) (2S.,3R)-N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-2-brom-3- hydroxybutyramid .

Eine Losung von 1,83 g (10 mMol) (2S,3R)-2-Brom-3-hydroxybuttersäure, hergestellt analog nach einer Vorschrift von Shimohigashi et al., Bull. Chein. Soc. Japan 52, 949 (1979), wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 2,76 g (10 mMol)N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethylaoimoniumchlorid, 2,06 g (10 mMol) Dicyclöhexylcarbodiimid und tropfenweise mit 1,40 ml (10 mMol) Triethylamin versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Man nutseht den ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser und Phosphatpufferlösung vom' pH 8. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert den öligen Rückstand an Kieselgel mit Tqluol-Aethylacetat. Man erhält die Titelverbindung als farbloses, dickflüssiges OeI. Rf (Toluol-Aethylacetat 1:1): 0,55; IR (in Methylenchlorid): 3550-3200, 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, XOlZj *

c) (2S,3R)-N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2-brom-3-hydroxybutyramid

Eine Lösung von 1,97 g (4,89 mMol).(2S,3R)^N-p-Methoxybenzyl-N-tertbutylthiomethyl-2-brom-3-hydroxybutyraniid in 50 ml Methylen Chlorid wird bei -14* unter Rühren mit 2,06 g (ca. 2,2 Aequivalente) 90 ^iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten bei 0* gerührt. Man filtriert die ausgeschiedene m-Chlorbenzoesäure ab, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid und schüttelt ,dieses nacheinander mit 3 £iger wässriger Natriumhydrogensulfit- und 8 yjiger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Toluol-itethylacetat (7:1) und (6:1). Man erhält die Titelverbindung als farbloses, dickflüssiges OeI. Rf (ToluolrAethyl-

acetat 1:1): 0,43; JV] = +88 _+ IV(I₁Ol % in Chloroform). Das

H-NMR-Spektrum (400 MHz in CDCl-) weist auf die Existenz von zwei Rotameren im Verhältnis von 1,3:1 hin.

d). _; .(2R,3R)-N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2,3-epoxybutyramid

Zu einer Lösung von 486 mg ((1,1 mriol)(2S,3R)-N-p-«ethoxyDenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2-brom-3-hydroxybutyramid in S ml Tetrahydrofuran werden bei -14* und Feuchtigkeitsausachlus« 340 ml l,5-Diazabicyclo£5.4.cQundec-5-en in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Phase mit 15 yjfiger wässriger Zitronensäure-Lösung und 8 J?iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird ' über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel mit Töluol-itethylacetat (4:1) erhält man die Titelverbindung als farbloses, dickflüssiges OeI. Rf (ToluotAethylacetat 1:1): 0,29; JV] = + 45 _+ 1* (1,065 % in CHCl₃). Das ^-NMR-Spektrum (400 MHz in CDCl₃) weist auf die Existenz von zwei Rotameren im Verhältnis 1:2,8 hin.

e) f·^ /_LB)-l-p-Methoxybenzvl-3-f (I'jQ-l-nyriroxväthylW-tert-butylsulfr)nyl-2-azetidinon

Eine Lösung von 398 mg (1,12 mMol)(2R,3R)-^-p-Methoxybenzyl-N-tert butylsulfonylmethyl-2,3-epoxybutyraiaid in 2,5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0* unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise mit 7 ml einer Lösung von entwässertem Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF, hergestellt durch Entwässern von 5 g Tetra-n-butylammoniumfluorid-Trihydrat bei 55* und 0,1 Torr und Auffüllen auf 20 ml (^Tetrahydrofuran, versetzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit aktiviertem Molekularsieb von 4 Ä und rührt zwei Stunden. Man nutscht das Molekularsieb ab und wäscht dieses

viermal mit je 20 ml Methyienchlorid nach. Jedes Filtrat wird separat mit 5 Teilen Diethyläther versetzt und nacheinander mit wässriger Phosphatpufferlösung vom pH 8 gewaschen. Man tocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den Rückstand an 20 g Kieselgel mit Toluol-Aethylacetat (3:1) und erhält die kristalline Titelverbindung. F. 112"-113^ (Kofier, aus Methylenchlorid, Diäthylether, Pentan); Rf (Töluol-Aethylacetat 1:1): 0,27; [cfj - +9 ± 1* (1,105 ^ in Chloroform),· ¹H-NMR-Spektrum (400 Mhζ in CDCl₃): δ =4,65 für Proton (a) am 4(R)-C-Atom, δ =3,61 für Proton (b) am 3(S)-C-AtOm und δ = 4,09 für Protori (c) am 1'(R)-C-AtOm der Hydroxyethylgruppe; J a-b: ca. 2, J b-c: ca. 7.

f) (3S.,4R)-]:rp-Methoxybenzyl-3-[(l^tR)-l'-aIlyioxycarbonyloxy- ;äthyl).-4-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon ' Ein Zweiphasensystem bestehend aus einer Lösung von 1,77 g (5 mMol) (3S,4R).-l-p-Methoxybenzyl-3-[(l^IR)-l-hydroxyäthyl]-4-tert-ⁱbutyl^;-sulfonyl-2-azetidinon in 20 ml Methylenchlorid und aus 20 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung wird mit 0,68 g (2 mMol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat versetzt. Unter starkem. Rühren werden bei 0* 0,8 ml (7,5 mMol) Chlorameisensäureallylester hinzugegeben. Nach 20 und 40 Minuten setzt man nochmals 0,8 ml Chlorameisensäureallylester hinzu. Nach 60 Minuten Reaktionszeit

wird das-Gemisch mit Methylenchlorid versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase nacheinander mit 5 /-iger wässriger Citronenaäurelösung und mit 8 ^-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über.Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt als Rückstand, welches man chroraato— graphisch an Merck-Kieselgel mit Toluol-Aethylacetat(9:1) reinigt. . F. 90 - 9Γ; Rf (Toluol-Aethylacetat 4:1): 0,43; [α] = + 46' +_ Γ Cl.,49 % in Chloroform).

g)(3S,4R)-3-[(1'R)-l-Allyloxycarbonyloxyathyl]-4-tertbutylsulfonyl^-azetidinon

Eine Lösung von 518 mg (1,18 mMol)(3S,4R)-l-p-Methoxybenzyl-3-[(l'R)-lallyloxycarbonyloxyäthyl]-4-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon* in 12 ml Acetonitril wird bei 0° mit einer Lösung von 2,46 g (4,48 mMol) Cer(lV)-ammoniunmitrat in 6 ml Wasser versetzt und eine Stunde ( bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit itethylacetat,

Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat 'und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt, welches man chromatographisch an 20 g Merck-Kieselgel mit ToluohAethylacetat (4:1 und 1:1) reinigt. F. 137 - 138*; [α] = + 49 _+ Γ (1,067 % in Chloroform); Rf (Toluol-Ethylacetat 1:1): 0,48.

h) (3S,4R)-3-[(l'R)-l-Al·lyloxycarbonyl·oxyäthyl·]-4- . . tripheny!methylthioazetidin-2-on

Analog Beispiel la) werden 0,86 g, (3S,4R)-3-[(1'R)-Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4-tert.-butylsulfonyl-azetidin-2-on in die Titelverbindung überführt

(" ; IR (CH₂Cl₂): 3395; 1770; 1750 cm ^-1.

• ⁱ^ 2-[(3S,4R)-3-[(l'R)-l-Ällyl·oxycarbonyloxyäthyl]-4- triphenylmethylthio-2~oxo-azetidin-l-yl]-2-hydroxyessigsäure-' allylester ' . ' .

Analog Beispiel Ib). werden 0,82 g (3S, 4R)-3-[(l'R)-l-Ällyloxycarbonyloxyäthyl]-4-terf.butylsulfonyl-aze.tidin-2-on in'die Titelverbindung überführt. . .

IR (CH₂₀₁₂). _{3510; 177O;}

k) 2-[(3S,4R)-3-[(l'R)-l-Allyloxycarbonyloxväthvl]-_s 4-tripheny!methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-tripheny!phosphorany1- idenessigsäure-allylester

Analog Beispiel lewerden 1 g 2-[(3S,4R)-3-[(l'R)-Allyloxy-

carbonyloxyäthyl]-4- triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-hydroxyessigsäureallylester in die Titelverbindung überführt, IR (CH₂Cl₂): 1745.; 1620 cm" *

1) 2-[QS, 4R)-3-[(l'P)-IT^llyloxycarbonyloxyäthyl] -^-mercapto^-oxo azetidin-1-yl3-2-tripheny!phosphoranylidenessigsäure-allylester- Silbersalz . ' · .

Analog Beis-piel Id) werden 0,46 g 2-[(3S,4R)-3-[(1¹R)-AlIyI-oxycarbonyloxyäthyl]-4-triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-l-yl]- 2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester in die Titelverbindung überführt.

IR (CH₂Cl₂): 1765; 1745; 1630 cm"¹. ". '

m) 2-[(3S,4R)-3-[(1'R)-I-Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(allyloxycarbonylaminoacetylthio)-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-triphenyl·phosphoranyliden-' essigsäure-ally!ester

Analog Beispiel Ie) werden 0,385 g 2-[(3S,4R)-3-[(1¹R)-I-Allyloxycarbonyloxyäthyl ]-4-mereapto-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-triphenylphosphor- * anyliden-essigsäure-allylester (Silbersalz) mit Allyloxycarbonylaminoacetylchlorid in die Titelverbindung überführt. '

IR (CH₂Cl₂): 3440; 1750; 1740; 1700; 1620cm"¹.

Beispiel 5: (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-[(1'R)-l-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure

Eine Lösung von 425 mg (5R,6S)-2-Allyloxycarbonylaminomethyl-6-[(l^IR)-l-allyloxycarbonyloxyäthyl3-2-penem-3-carbonsäure-allylester in 20 ml abs. THF,wird bei -10° mit 60 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und anschliessend mit 1,07 ml Tributylzinn-

hydrid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei -10° werden 0,3 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird nach Entfernen des Kühlbades 30 Minuten weitergerührt. Nach Konzentrieren am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Wasser-Aethylacetat aufgenommen, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase noch 3 mal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden nach kurzem Kontentrieren am Rotationsverdampfer lyophilisiert.

λ j 20

max = 308 ηπι.Λ/ _Q (0,07 % in

Wasser): + 220° - 11V '

Beispiel 6; (5R,6S)-2-(N-Methyl-N~allyloxycarbonylaminomethyl)-6-[(I'R)-1-allyloxycarbonyloxyäthyl]^-penem^-carbonsäureal Iy !ester

Analog Beispiel 4 werden 2,42 g 2-[

' ' -

carbonyloxyäthyl]-4-(N-methyl-N-ally.loxycarbonylaminoacetylthio)-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1780; 1745; 1705; 1580 cm ~^l.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: ' . a. N-Allyloxycarbonylsarcosin

/ . ——'" .'»-— » -II— '— - 1---..1.,,,-.Il I - N — _/ '.

Analog Beispiel 1 ea) werden 15 g Sarcosin in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1705 cm

b. N-Allyloxycarbonylaminosarcosylchlorid

Analog Beispiel 1 eb) werden'3,46 g N-Allyloxycarbonylsarcosin mit 6,27 ml Thionylchlorid in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1800; 1710 cm'¹.

c. 2-[(3S_>4R)-3-[(l'R)-l-Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(N-methyl-N-allyloxycarbonylaminoacetylthio)-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-triphenyl·]-phosphoranylidenessigsäureailylester ' , Analog Beispiel Ie) werden 3,75 g Silbersalz des 2-[(3S,4R)-3-

[(l'R)-l-Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4-mercapto-2-oxo-azetidin-lyl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester (vgl. Beispiel 4 I)) mit 1,55 g N-Allyloxycarbonylsarcosylchlorid in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1750; 1700; 1620 cm

Beispiel 7: 2-(N-Methy1-aminomethy1)-6-[(1'R)-1-hydroxyäthyl]-2-penem-3^wcarbonsäure ' .

Analog Beispiel 5 werden 1,3 g (5R,6S)-2-(N-Methyl-N-allyloxycarbonylaminomethyl)-6-[(1^f R)-1-allyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäureallylester in die Titelverbindung überführt. UV(Phosphatpuffer pH'"7.4) K max. = 311 mn.

Beispiel 8: (5R,6S)-2-(N-Formamidinomethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure

.· · ..· . ' . ' · .

Eine Lösung von 109,5 mg Aethyl-formimidat-hydrochlorid und 84 mg Natriumhydrogencarbonat in 4 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 23 mg (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure und 8,4 mg Natriumbicarbonat in 1 ml Wasser versetzt. Nach 50 min. Rühren bei Raumtemperatur wird mit 1 ml IN HCl versetzt und am Hochvakuum eingedampft. Die Röhsubstanz wird durch Chromatographie am OPTI-UP C gereinigt. UV (Phosphatpuffer pH 7.4): X max. 306,5 nm. '.. .-·

Beispiel 9: (5R,6S)-2-(N-Formamidinomethyl)-6-[(1'R)-I-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure

Analog Beispiel 8 werden 51 mg (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-[(l'R)-lhydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure in die Titelverbindung überführt. UV (Phosphatpuffer pH 7.4): \ max. 310 nm.

Beispiel 10: [5R,6S)-2-Chlormethyl-6-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-penem-3-carbonsäureallyl ester

Analog Beispiel 1 werden 0,71 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl) ^-chloracetylthio^-oxoazetidin-l-yl ] -2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1790; 1705; 1560 cm ~ .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

2-[(3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-chloracetyl··· thio-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-

allylester

30 g Silbersalz des 2-[(3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl )-4-mercapto-2-:oxo-azetidin-l-yl3-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-2-allylesters (Beispiel Id) werden in 600 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, auf 0° gekühlt und mit 120 mg 4-Dimethylaminopyridin und 6,8 ml Pyridin versetzt. Nach Zugabe von 5,04 ml Chloracetylchlorid und zusätzlichen 1,5 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0° gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit wässriger NaHCO^Lösung und dann mit Sole gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung an Silicagel (Laufmittel Toluol/Aethylacetat\9:l) erhält man die reine Titelverbindung. DC (Silicagel, ToluoVAethylacetat 1:1): R · - 0,5; IR (CH₂Cl₂): 1750, 1680, 1610 cm "^

Beispiel 11: (5R,6S)-2-Azidomethyl-6-(tert.butyldimethylsilyl·oxymethyl)-2-penem-3-carbonsäureal·lyl·ester

4,04 g (5R,6S)-2-Chlormethyl-6-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-penem-3-carbonsäureallylester werden in 40 ml DMF

gelöst und mit 0,9 g Natriumazid versetzt. Nach 6 stündigem Rühren wird das Lösungsmittel auf ein Fünftel des Volumens reduziert und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser aufgetrennt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohgemisch wird durch Chromatographie an SiIicagel gereinigt (Laufmittel ,Toluol/Essigester:-) IR (Methylenchlorid): 2110; 1790; 1705; 1585 cm ^-1.

Beispiel 12;

carbonsäureallylester . ...' '.

Analog Beispiel 2 werden 1,2 g (5R,6S)-2-Azidomethyl-6-(tert. butyldimethylsiiyloxymethyl)-2-penem-3-carbonsäureallylester in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 3595; 2120; 1790; 1710; 1585 cm"¹. .

Beispiel 13: (5R,6S)-2-Azidomethyl-6-hydrdxymethyl-2-penem-3-carbonsäure · .

Analog Beispiel 3 werden .0,89 g (5R,6S)-2-Azidomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäureallylester .in die Titelverbindung überführt.

UV (Phosphatpuffer pH 7.4):λ max. 309 nm. , -

Beispiel 14: (5R,6S).-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure '

0,53 g (5R,6S)-2-Azidomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure werden in 10 ml eines Gemisches THF/Wasser (1:1) gelöst und in Gegenwart von 0,53 g 10 % Pd/C bei Raumtemperatur 4 Std. unter Normaldruck hydriert. Danach wird filtriert, eingeengt und das Rohgemisch durch Reverse-Phase-Säulen-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Wasser)

UV (Phosphatpuffer pH 7.4))\ max. = 309 nm.

Das Produkt ist mit der gemäss Beispiel 3 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 15; (5R,6S)-2-(Allyloxycarbonylaminomethyl)-6-"[ (I¹R)-l-allyloxycarbonyloxyathy^^-penem^-carbonsaureallylester 317 mg (0.852 mMol) (3S,4R)-3-(l-Allyloxycarbonyloxyäthyl)-4-allyloxycarbonylaminoacetylthio-azetidin-2-on werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und auf -15° gekühlt. Anschliessend wird mit 0,143 ml (1,28 mMol) Allyloxyoxalylchlorid und 0.217 ml Hünig-Base versetzt und 30 Minuten bei -15° gerührt. Die Reaktionslösung wird einmal mit 0,1 N HCl (gekühlt) und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations- · verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol am Rotationsverdampfer abgesogen.

Der ölige Rückstand, enthaltend rohes 2-[(3S,4R)-3-[(l'R)-l-Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4-allyloxycarbonylaminoacetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-oxo-essigsäureallylester, wird in 20 ml Toluol gelöst, mit 0,32 ml Triäthylphosphit versetzt und unter Argon auf 103° während 17 Stunden erwärmt. Die Lösung wird eingeengt und auf Silicagel durch präparative Dünnschichtchromatographie (System: Toluol/ Aethylacetat 3:1) gereini'gt. Das Produkt ist mit dem in Beispiel 4 beschriebenen identisch.

Das Ausgangsmaterial (3S,4R)-3-(l-Allyloxycarbonyloxyäthyl)-4-allyloxycarbpnylaminoacetylthio-azetidin-2-on wird wie folgt hergestellt:

450 mg (2,57 mMol) Allyloxycarbonylamino-thioessigsäure werden in 4 ml Wasser aufgeschlemmt und bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre mit 2,5 ml 1-N Natronlauge versetzt; anschliessend fügt man eine Lösung von 585 mg (1,83 mMol) (3S,4R)-3-[(l'R)-l-Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon (vgl. Beispiel 4g) in 5 ml Methylenchlorid zu und rührt die Emulsion während 1 h

kräftig bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird getrennt und die org. Phase zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (System: Hexan/Aether 1:9) gereinigt.

Beispiel 16: In analoger Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, können,ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

(5R, oS^Z-CN-Acetamidinomethy^-o-hydroxymethyl-Z-rpenem-S-carborisäure UV (Phosphatpuffer pH 7.4)X max. = 307 mn.

C5R,6S)-2-(N-Acetamidinomethyl)-6-[(l^fR)-l-hydroxyäthyl]-2-

penem-3-carbonsäure

UV (Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 311 nm. -

(5R,6S)-2-(N-Guanidinylmeth>D-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure UV (Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 306 nm.

(5R,6S)-2-(N-Guanidinylmethyl)-6-[(l'R)-l-hydroxyäthyl]-2-penem- ' 3-carbonsäure . . "

UV(Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 310 nm.-

. (5R,6S)-2-(N-Aethylaminomethyl)-6-[(l^tR)*-l-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure ''

UV (Phosphatpuffer pH 7.4) \ max. = 310 nm.

(5R, 6S)-2-(N-Ae'thylaminomethyl·)-6-hydroxymethyl·-2-penem-3- ; carbonsäure . .

UV (Phosphatpuffer) pH 7.4) λ max. =311 nm.

(5R,6S)-2-(N-Propylaminomethyl)-6-[(1'R)-1-hydroxyäthyl]-Z- carbonsäure

UV (Phosphatpuffer pH 7.4) λ _max. = 312 mn.'

(5R,6S)-2-(N-Propylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbon-

säure ,

UV (Phosphatpuffer pH 7.4) λ max. = 311 mn.

(5R,6S)-2-(N-Methylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure

UV(Phosphatpuffer pH 7.4) A max. = 306 mn. '

Beispiel 17; (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure-1-äthoxycarbonyloxyäthy!ester .

1,2 g Natriumiodid werden in 3,7 ml Aceton gelöst und mit 0,275 ml Aethyl-1-chloräthylcarbonat versetzt. Das Geraisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Anschliessend wird die Lösung auf 15,0 ml Methylenchlorid getropft und von den ausgefallenen anorganischen Salzen abfiltriert. Die Methylenchloridlösung wird

bis auf 2 ml eingeengt und bei 0° zu einer Lösung von 0,23 g (1 mMol) (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure in 4 ml Dimethylacetamid gegeben. Dann wird während 3 Stunden bei 0° gerührt, anschliessend mit Aethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird" an 10 g Silicagel mit dem Laufmittel Aethylacetat gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. IR-Spektrum (Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 1790 und 1740 cm" .

Beispiel 18: (5R,6S)-Z-Aminomethyl-o-hydroxymethyl-^-petiem-S- '^carko*isäure-pivaloyloxynie thy !ester .

· j

0,6 g Natriumjodid werden in 2 ml Aceton gelöst und mit 0,15 ml Pivalinsäurechlormethylester versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und anschliessend auf 7,5 ml Methylenchlorid getropft. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden abfiltriert. Die Methylenchloridlösung wird bis auf 1 ml eingeengt und zu einer Lösung von 0,092 g (0,4 mMol) (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbansäure und 0,07 ml' Diisopropyläthylamin' in 4 ml Ν,Ν-Dimethy.lacetamid bei 0° gegeben. Dann wird während 3 Stunden.bei 0° gerührt, anschliessend mit Aethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird an 10 g Silicagel mit dem Laufmittel Aethylacetat. gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. IR-Spektrum (Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 1790 und 1730 cm ^-.

Beispiel 19; In analoger Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, erhält man folgende Verbindungen:

(5R,6S)-2-Aminomethy1-6-[(1'R)-1-hydroxyäthvl1-2-penem-3-carbonsäure-

1-äthoxycarbonyloxyäthy!ester, , . . .

, IR (CH₂Cl₂) 1785; 1740 cm"¹

(5R,6S)-2-Aminomethy1-6-[(1'R)-1-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure-^ pivaloyloxymethylester,

IR (CH₂Cl₂): 1790; 1735 cm"¹.

Beispiel 20: Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-[(1'R)-1-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carborisäure als Wirksubstanz werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial):

Wirksubstanz · ." 0,5 g

Mannit 0,05 g ,

Eine sterile wässrige Lösung der Wirksubstanz und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml-Ampullen oder 5 ml-rVials der Gefriertrocknung unterworfen-und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Anstelle des obengenannten Wirkstoffs kann auch dieselbe Menge eines andern Wirkstoffs der vorangehenden Beispiele, wie z.B. die (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure, verwendet werden.

Claims

Ansprüche . '

1. Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen optisch reinen (5R,6S)-konfigurierte Verbindungen der Formel

'^- R

2

worin R durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R₂ Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl darstellt und R Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes· Mathylenamino. oder geschütztes Amino bedeutet, optis.chen Isomeren von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R' ein Chiralitätszentrum aufweisen, Mischungen dieser optischen Isomeren und Salzen von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen,, und von pharmazeutischen Präparaten, welche diese Verbindungen enthalten, gekennzeichnet dadurch, dass man.

a) in einer Verbindung der Formel

RV 2

worin R. die unter Formel (I) angegebene Bedeutung hat, R ' eine geschützte Carboxylgruppe ist und Q eine in den Rast R, überführbare Gruppe ist, die Gruppe Q in den Rest ?»., überführt, oder

b) eine Yl id-Verbindung der Formel

! ' (ID,

-X

worin R. und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, Rl eine geschützte Carboxylgruppe ist, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und X" entweder eine dreifach substituierte. Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusatnmen mit einem Kation darstellt, ringschliesst, oder .

c) eine Verbindung der Formel

du),

worin R und R_ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, Z Sauerstoff oder- Schwefel ist und R' eine geschützte Carboxylgruppe ist, mit einer organischen Verbindung des dreiwertigen Phosphors behandelt,

d) in einer Verbindung der Formel

• * S \ ·

0 · CXJ —Ώ (T T T ' ^

• LH--K- MIX J ,

war in R^ und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R' eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und X für die Gruppe -S- oder für die Gruppe -SO-- steht, den Rest X abspaltet, und wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine geschützte Hydroxygruppe im Rast R in die freie Hydroxygruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht,

in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine geschützte Carboxylgruppe R' in die freie Carboxylgruppe, in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe pder in eine andere geschützte Carboxylgruppe R' oder eine freie Carboxylgruppe R- in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder in eine geschützte Carboxylgruppe R' überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine geschützte Aminogruppe R₃ in die freie Aminogruppe oder eine freie AiTiinogruppe R₃ in eine substituierte Aminogruppe überführt, und/ oder, wenn erwünscht, eine erhältliche Verbindung mit salzbildender ,Gruppe in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomere auftrennt, und/oder eine erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zu einem pharmazeutisch Präparat verarbeitet . ·· .." .
2.. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,, dass man im wesentlichen optisch reine Verbindungen der Formel I herstellt, worin R durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist,. R Carboxyl, unter physiologischen Bedingungen spaltbares verestertes Carboxyl oder geschütztes Carboxyl R^ bedeutet, und R. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, eine Gruppe der Formel -N=C(X , X), worin X₁ Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino,.Niederalkylenamino, Nitroamino, Hydrazine?, Anilino, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, Ν,Ν-Diniederalkylantinoniederalkyl, Nieder-

alkenyl, Phenyl, Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Thienyl,z.B. 2-Thienyl, oder Thiazolyl, z.B. 4-Th.iazolyl ist, und X Amino, Nieder alky !amino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Cyanamino, Hydrazino, Anilino, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Niederalkylthio bedeutet, oder geschütztes Amino ist, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R ein Chiralitatszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten. .
3. Verfahren gemäss Punkt 1,' gekennzeichnet dadurch, dass man im wesentlichen optisch reine Verbindungen der Formel I herstellt,-worin R in α-Stellung durch Hydroxy, Triniederalkylsilyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, Niederalkenyloxycarbonyloxy oder gegebenenfalls durch·Nitro substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyloxy substituiertes Niederalkyl ist, R Carboxyl, Niederalkenyloxycarbonyl, gegebenenfalls durch· Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl, Niederalkanoylmethoxy-

carbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. 1-Niederalkoxycarbonyloxyniederalko.xycarbonyl, Niederalkanoyloxyraethoxycarbonyl, a-Aäiinoniederalkancyloxyaethoxycarbonyl, oder Phühalidyloxycarbonyl, bedeutet, R_ A-nino, Niederalkylaniino, Diniederalkylaniino_i eine Gruppe der Formel -N=C(X ,X), worin X Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Niederalkyl, Phenyl oder Pyridyl, z.B. 2-Pyridyl, und X Acino , Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist, Azido, Phthaliaino, Nitro, Niederalkenyloj:ycarbonyl.anino, segebenenfalls durch Nicro subs:ituiertes Senzyloxycarbonylamino, l-Xiederalkanoyl-niederalk-len-2-ylar:iriO oder l-N'iederalkoxycarbonyl-niederalk-l-en-2-ylaaino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Fornel I, welche im Rest R ein Chiralitätszentrum aufweisen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

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4. Verfahren gemäss Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, dass man im wesentlichen optisch reine Verbindungen der Formel I herstellt, worin R in α-Stellung durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R Carboxyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. 1-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl oder Niederalkancyloxymethoxycarbonyl, bedeutet und R Amino, Niederalkylamino oder Formamidino darstellt, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R ein Chiralitätszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten,

.5. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man im wesentlichen optisch reine Verbindungen der Formel I herstellt,.worin R. Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyäthyl bedeutet,

R ' Carboxyl ist und R Amino darstellt, und Salzä davon.
6. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man von im wesentlichen optisch reinen (5R,6S)-konfigurierten Verbindungen der Formel I¹ ausgeht.
7. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man von im wesentlich optisch reinen (3S,4R)-konfigurierten Verbindungen der Formel II oder III ausgeht.

V'8. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man von im wesentlichen optisch reinen (6R,7S)-konfigurierten Verbindungen der Formel III' ausgeht. .
9. Verfahren gernäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man (5R,6S)-2-Aininomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in im wesentlichen optisch reiner Form herstellt.
10. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man 2-(N-Methyl-aminomethyl)-6-[(l'R)-l-hydroxyäthyl]-2-penem--3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in im wesentlichen optisch reiner Form herstellt.
11. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man (5R,6S)-2-(N-Formamidinomethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in im wesentlichen optisch reiner Form herstellt.
12.· Verfahren gemäss Punkt 1,- gekennzeichnet dadurch, dass man (5R,6S)-2-(N-Fomamidinomethyl)-6-[(l'R)-l-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in im wesentlichen optisch reiner Form herstellt.
13. Verfahren gemäss Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man (5R,6S)-2-(N-Acetamidinomethyl)-6-[(l^tR)-l-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in im wesentlichen optisch reiner Form herstellt.
14. Verfahren gemäss Punkt 1,. gekennzeichnet dadurch, dass man

(5R, 6S) -2-(N-Methyl-aminomethyl)--6-hydroxymethyl-2-penem-3-

' . .'.· \ carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in im wesentlichen optisch reiner Form herstellt.
15. Verfahren gemäs's Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man

(5R, 6S)-2-Aminomethyl-6-[ (l'R)-l-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in im wesentlichen optisch reiner Form herstellt.