HU193054B - Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU193054B
HU193054B HU843295A HU329584A HU193054B HU 193054 B HU193054 B HU 193054B HU 843295 A HU843295 A HU 843295A HU 329584 A HU329584 A HU 329584A HU 193054 B HU193054 B HU 193054B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
priority
compounds
Prior art date
Application number
HU843295A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT34983A (en
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH2510/84A external-priority patent/CH662119A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT34983A publication Critical patent/HUT34983A/hu
Publication of HU193054B publication Critical patent/HU193054B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új 2-amino-metil-penem vegyületek,’ valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
A találmány tárgyát különösen az olyan (I) általános képletű, lényegében optikailag tiszta (5R,6S)-konfigurációjú 2-aminometil-2-penem vegyületek — a képletben Rí jelentése hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, tri (1 — 4 szénatomos)-alkil -szil iloxi- (1—4 szénatomos) -alkil-csoport vagy (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-oxi- (1—4 szénatomos) alkil-csoport,
R2 jelentése karboxilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, 1 —
- [(1 —4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi] - (1 —4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport és
R3 jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport, formamidinocsoport, acetamidinocsoport, guanídinilcsoport vagy (2—5 szénatomos) alkenil-oxi-karbonil-amino-csoport-, valamint az R, szubsztituensben kiralitási centrummal rendelkező (1) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek és ezen optikai izomerek keverékének előállítási eljárása képezi.
Az R2 jelentésében az 1-((1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi] -(1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy az (1—4 szénatomos) a lkil -kar bon il-oxi-metoxi-karbonil-csoport a fiziológiás körülmények között lehasítható csoportok közé tartoznak, melyek orális adagolás esetében a gyomor- bélrendszerben végbemenő sóképzéstől védi az (I) általános képletű vegyűleteket, ezáltal késlelteti az idő előtti kiválasztást.
A leírásunkban alkalmazott definíciók a következőket jelentik:
Hidroxicsoporttal 'szubsztituált R, 1—4 szénatomos alkilcsoport alatt különösen a penem-gyürürendszerhez «-helyzetben kapcsolódó hidroxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például 1-hidroxiprop-l-il-, 2-hidroxibut-2-il-, és elsősorban hidroximetil- és l-hidroxietil-csoportot értünk.
Leírásunkban a „rövidszénláncú“ csoportok és vegyületek alatt olyan csoportokat, illetve vegyűleteket értünk, melyek — amenynyiben ezt másképp nem definiáljuk — legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
(l -4 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport alatt például acetoxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karboníl-csoport értendő.
1- [(1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxij-( 1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport alatt például etoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonii- vagy 1-etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport értendő.
1—4 szénatomos alkil-amino-csoport például a metii-amino-, etilamino-,n-propilamino-, izopropilamino- vagy az n-butilamino-csoport. 2
1—4 szénatomos alkoxiesoport lehet például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy a terc-butoxicsoport.
1—4 szénatomos alkilcsoport lehet például a metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport.
Az 1—4 szénatomos alkenilcsoport jelentése például allil-, n-propenil- vagy izopropenilcsoport.
Előnyös, fiziológiás körülmények között hasítható, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil csoportok például az acetoxi-metoxi-karbonil- vagy a pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport és az 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-, példáül az 1-etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport.
A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatositási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, melyek képletében R, jelentése hidroxi-metil-csoport és R2, valamint R3 jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatosan megadott.
Az (I) általános képletű vegyületekben előforduló funkcionális csoportok, mint a hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoportok, különösen az R, csoportban előforduló hidroxi- és az R2 karboxilcsoportokat adott esetben olyan védőcsoportok védik, melyeket a penem-, penicillin-, cefalosporin- és peptidkémiában használnak. E védőcsoportok a megfelelő funkcionális csoportokat nem kivánt kondenzációs, szubsztitúciós és egyéb hasonló reakcióktól védik az (I) általános képletű vegyületek előtermékeikből történő szintézise folyamán.
Ezek a védőcsoportok könnyen — nemkívánt mellékreakciók végbemenetele nélkül— például szolvolitikusan, reduktlven vagy fiziólógiás körülmények között — lehasíthatók.
Az ilyen védőcsoportokat, valamint bevezetésüket és lehasltásukat például
J.F.W. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry'1, Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981,
Schroeder und Luebke: „The Peptides, Academic Press, Kiad., London, New York, 1965, és
Houben-Weyl: „Methoden dér Organischen Chemie, 15/1 köt., Georg Thieme Kiad., Stuttgart, 1974. monográfiái írják le’.
Az (1) általános képletű vegyületekben az R, csoport hidroxiesoportjai védhetők. Alkalmas hidroxi védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoportok, így a tri(1-4 szénatomos) alkil-szilil-csoport, például a trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és a (2—5 szénatomos alkenil)-oxi-karbonil-csoport.
Az R2 karboxilcsoportokat szokásos módon észterezett alakban védjük, mimellett
-2193054 ι
az észtercsoportok kíméletes, reduktív, hidrogenolitikus vagy kíméletesen szolvolitikus, mint acidolitikus vagy különösen bázikus vagy semleges hidrolitikus körülmények között, könnyen lehasíthatók. Védett karboxilcsoport lehet továbbá valamely, könnyen másík funkcionálisan átalakított karboxilcsoport, mint valamely más észterezett karboxilcsoporttá átalakítható, észterezett karboxilcsoport.
Előnyös, észterezett alakban lévő karboxilcsoport a 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, például az allil-oxi-karbonil-csoport.
Védett R3 aminocsoport lehet például egy (2—5 szénatomos) alkenil-oxi-karbonil-csoport, például az allil-oxi-karbonil-csoport.
Mint említettük, az (I) általános képlett! penem-vegyületek az 5-ös szénatomon R- és a. 6-os szénatomon S-konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületeknek az R, szubsztituens révén egy további kiralitási centrumuk lehet, amely R-, Svagy racém RS-konfigurációjú lehet. Az előnyös (I) általános képlett! vegyületekben az α-helyzetben (az 1’ szénatomon) hidroxicsoporttal aszimmetrikusan szubsztituált Ri csoport — különösen az 1’-hidroxietil-csoport-R-konfigurációjú.
Az (I) általános képletű vegyületek lényegében optikailag tiszta alakban vannak jelen, vagyis lényegében mentesek az (5R, 6S) konfigurációtól eltérő izomerektől, különösen a megfelelő (5S, 6R)-izomerektől.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyős csoportjánál az R, szubsztituens jelentése hidroxicsoporttal vagy védett hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport vagy funkcionálisan átalakított karboxilcsoport és R3 jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportjánál az R, szubsztituens jelentése hidroxicsoporttal vagy védett hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport vagy funkcionálisan átalakított karboxilcsoport és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport,
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása képezi, melyekben R, szubsztituens jelentése hidroxicsoporttal vagy helyettesített hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport, fiziológiás körülmények között lehasítható észterezett karboxilcsoport vagy helyettesített karboxilcsoport, és R3 jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-aminocsoport, továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek előállítási eljárása, melyeknek az R[ szubsztituensben egy kiralitási centruma van és ezen optikai izomerek elegyeinek előállítási eljárása, lényegében optikailag tiszta alakban.
A találmány szerinti eljárás tárgyát mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása képezi, melyekben az R, szubsztituens α-helyzetben hidroxi-, tri (1—4 szénatomos) alki 1-szililoxí-, vagy 2—5 szénatomos alkenií-oxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, fiziológiás körülmények között lehasltható, észterezett karboxilcsoport, például 1- [ (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi] -(1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-amino-csoport, továbbá az (I) általános képletű vegyületek olyan optikai izomerjeinek előállítása, melyeknek az R, csoportban kiralitási centrumuk van, és ezen optikai izomerek keverékeinek előállítása, lényegében optikailag tiszta alakban.
A találmány főképpen az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében R, jelentése α-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoport, például l-f(l—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi] - (1 -4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy . 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-cspport és R3 jelentése amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino- vagy formamidinocsoport, valamint az olyan (1) általános képletű vegyületeknek, amelyek* az R, szubsztituensben kiralitási centrummal rendelkeznek, optikai izomerjei és ezen optikai izomerek elegyeinek lényegében optikailag tiszta alakban való előállítási eljárására vonatkoznak.
A találmány szerinti eljárás tárgyát főleg olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása képezi, melyekben R, szubsztituens jelentése hidroximetil- vagy 1-hidroxietilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport és R3 jelentése aminocsoport, lényegében optikailag tiszta alakban.
A találmány szerinti eljárás továbbá mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek tiszta optikai izomereinek előállítására vonatkozik, melyek R, szubsztituensének egy kiralitási centruma van, különösen az (I) altalános képletű vegyületek olyan (l’R)izomerjeinek előállítására, melyekben R, jelentése l’-hidroxietilcsoport.
A találmány szerinti eljárás különösen a példákban említett (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek önmagában ismert módszerrel állíthatók elő.
-3193054
Az új vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (Γ) általános képlett! — ahol R, jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, R2 jelentése védett karboxilcsoport és Q jelentése azidocsoport, — vegyületben az azidocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át,
b) valamely (II) általános képlett! ilidvegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R’2 jelentése védett karboxilcsoport, Z jelentése oxigénatom és X® háromszorosan szubsztituált foszfoniócsoportot jelent — gyűrözárunk, vagy
c) valamely (III) általános képlett! vegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, Z jelentése oxigénatom, és R2 jelentése védett karboxilcsoport — a háromvegyértékú foszfor valamilyen szerves vegyületével kezelünk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben egy R,, R2 és/vagy R3 védett funkcionális csoportot a szabad R,, R2 és/vagy R3 funkcionális csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben R2 jelentésében a szabad karboxilcsoportot 1—[(1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi] - (1 -4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoporttá vagy egy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben Rs jelentésében egy szabad aminocsoportot formamidinocsoporttá, acetamidínocsoporttá vagy guanidinilcsoporttá alakítunk át.
Az (Γ), (II) és (III) általános képletö vegyületekben a funkcionális csoportok, mint az R, szubsztituens szabad hidroxilcsoport ja és különösen az R3 szabad aminocsoport előnyösen szokásos — például a fentiekben említett — védőcsoportokkal védett.
a) Az azidocsoport átalakítása aminocsoporttá
Azidocsoportot például redukcióval alakítunk át szabad aminocsoporttá, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint platinaoxid vagy palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel vagy cinkkel, valamely sav, mint ecetsav jelenfétében végzett kezeléssel.
Az (Γ) általános képlete vegyületek a b) eljárás alatt leírtakkal analóg módon a (II’) általános képletű — ahol Z és X® jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott — foszforán vegyületek györfizárása útján állíthatók elő.
b) A (II) általános képletű vegyületek ciklizálása
A (II) általános képletű vegyületek X® csoportja valamely, a Wittig-féle kondenzácjós reakcióknál használatos foszfoniocsoport, különösen valamely triaril-, például trifenil- vagy tri (rövidszénláncú) alkilcsoport, például tri (n4 butil)-foszfonio-csoport. X® csoportként előnyös a trifenil-foszfonio-csoport.
A (II) általános képletű ilídvegyületekben a negatív töltést a pozitív töltésű foszfoniocsoporttal semlegesítjük. A gyfirflzárás végezhető spontán, vagyis a kiindulási anyagok előállítása során vagy melegítés, például 30—160°C hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 50—100°C hőmérséklettartományban, végzett melegítés útján. A reakciót előnyösen valamely alkalmas, iners oldószerben, így valamely alifás, cikloalifás, vagy aromás szénhidrogénben, például ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, valamely éterben, például dietiléterben, valamely ciklikus éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely karbonsavamidban, például dimetilformamidban, valamely di (rövidszénláncú) alkilszulfoxidban, például dimetilszulfoxidban vagy valamely rövidszénláncú alkanolban, például etanolban vagy ezek elegyében, és szükség esetén inért gázban, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre.
c) A (111) általános képletű vegyületek ciklizálása
A háromértékű foszfor valamely szerves vegyülete, például a foszforossavból vezethető le,és különösen annak valamely rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal képezett észtere, és/vagy adott esetben szubsztituált aromás hidroxivegyülettel, például fenollal vagy brenzkatehinnel képezett észtere vagy a foszforossav valamely P(ORa)2— N(Rí,)2 általános képletű — ahol Ra és Rí, jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport vagy arilcsoport, például fenilcsoport — amidésztere. A három vegyértékű foszfor előnyösen alkalmazható vegyületei például a t i (rövidszénláncú) alkil-foszfitek, így a trimetilfoszfit vagy a trietilfoszfit.
A reakciót előnyösen valamely inért oldószerben, így aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, valamely éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy kloroformban, kb. 20— 150°C, előnyösen kb. 40—120°C hőmérsékleten' hajtjuk végre, mimellett 1 mólekvivalens (III) általános képletö vegyületet 2 mólekvivalens foszforvegyülettel reagáltatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületet valamely iners oldószerbe visszük be és az előnyösen azonos iners oldószerben oldott foszforvegyületet hosszabb időtartam, például 2—4 órán át, cseppenként hozzáadjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módjánál úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű kiindulási vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő, és a reakcióelegyből izolálás nélkül a háromvegyértékű foszfor szerves vegyületével rea-4193054 gáltatjuk, mimellett az (I) általános képletű végtermékek képződnek.
Előnyösen olyan (Γ), (II), (IH) és (ΠΓ) általános képletö kiindulási anyagokat használunk, melyek a bevezetőben említett, különösen előnyös (I) általános képletö vegyületekhez vezetnek.
Az előállítható (1) általános képletö olyan vegyületekben, melyekben egy- vagy több funkcionális csoport védett, e védett csoportok például védett karboxil-, hidroxi- és aminocsoportok — önmagában ismert módon szolvolizissel, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolizissel vagy redukcióval,különösen hidrogenolizissel· vagy kémiai redukcióval,adott esetben szakaszosan vagy egyidejűén tehetők szabaddá.
A találmány szerinti eljárással előállítható, olyan (I) általános képletö vegyületekben, melyekben R2 jelentése védett karboxilcsoport, a védett karboxilcsoport önmagában ismert módon tehető szabaddá.
Az állil védőcsoport lehasítása történhet például valamely palládiumvegyülettel, például tetrakisz- (trifenil foszf in) - palládiummal trifenilfoszfin jelenlétében és valamely karbonsav, például 2-etilhexánsav vagy ennek sója hozzáadása mellett végzett reakcióval.
Másrészről az olyan (I) általános képletö vegyületek, amelyekben R2 jelentése karboxilcsoport, átalakíthatok olyan (I) általános képletö vegyületekké, melyekben R2 jelentése védett karboxilcsoport, különösen észterezett karboxilcsoport vagy valamely fiziológiás körülmények közölt lehasitható, észterezett karboxilcsoport. így például a szabad karboxilcsoport valamely észterezésre alkalmas alkohollal, észterező szer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, valamint karbonil-diimidazol jelenlétében végzett kezeléssel észterezhető.
Eszterek úgy is előállithatók, hogy a sav adott esetben in situ előállított sóját valamely alkohol reakcióképes észterével és egy erős szervetlen savval, mint kénsavval vagy erős szerves szulfonsawal, mint 4-toluolszulfonsavval reagáltatjuk. Ezen túlmenően a savhalogenidek, így (például oxalilkloriddal végzett kezeléssel előállított) savkloridok, (például N-hidroxi-nitrogénvegyületekkel, így N-hidroxi-szukcinimidekkel képezett) aktivált észterek vagy (például halogénezett hangyasav- (rövidszénláncú) alkilészterekkel, igy klórhangyasav.-etilészterrel vagy klórhangyasav-izo-butilésztefrrel vagy halogénezett ecetsavhalogenidekkel, így triklórecetsavkloriddal képezett) vegyes anhidridek, alkalmas alkoholokkal — adott esetben valamely bázis, így piridin jelenlétében — végzett reagáltatásával alakíthatók át észterezett karboxilcsoporttá.
A találmány szerinti eljárással nyerhető (I) általános képletö vegyületekben az R, csoportban jelenlévő védett hidroxilcsoport önmagában ismert módon szabad hidroxicsoporttá alakítható át.Például,valamely alkalmas szerves szililcsoportta 1 védett hidroxicsoport valamely megfelelően védett aminocsoporthoz hasonlóan tehető szabaddá, például hidrolízissel vagy alkoholízissel; valamely tri (rövidszénláncú) a Ikilszilil-csoport, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal és ecetsavval is szabaddá tehető (ilyen körülmények között a triszubsztituált .szilil-etoxi-csoporttal szubsztituált karboxilcsoportok nem hasadnak le.
A találmány szerinti eljárással nyerhető R3 védett aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletö vegyületekben ez az aminocsoport önmagában ismert módon, például a védőcsoport jellegétől függően, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval alakítható át szabad aminocsoporttá. Az alliloxi-karbonil-amino-csoport valamely palládiumvegyülettel, például tetrakisz-(trifenilfoszfin) palládiummal trifenilfoszfin jelenlétében és valamely karbonsavval, például 2-etil-hexánsavval vagy annak sójával végzett keveléssel hasítható le.
Továbbá valamely R3 szabad aminocsoport önmagában ismert módon alakítható át amidino- vagy guanidinilcsoporttá, például a 2 652 679 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárással.
A (II) és (III) általános képletö kiindulási anyagok az 1. reakcióséma szerint állíthatók elő.
A (II), (V) és (VI) általános képletö vegyületekben R4 jelentése vagy R3-mal azonos vagy valamely Q csoport.
1. Szakasz
Valamely (V) általános képletö tioaze’idiont úgy állítunk ejő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely
S-C(=Z)-CH2-R4 csoport bevezetésére alkalmas vegyülettel reagáltatunk.
A (III) általános képletű kiindulási anyagban W jelentése valamely nukleofug, -S-C(=Z)-CH2-R4 csoporttal helyettesíthető csoport. Ilyen W csoport például acil-oxicsoport, R0-SO2- általános képletű — ahol Ro jelentése szerves csoport, azidocsoport vagy halogénatom. A W acil-oxi-csoportban az acilcsoport például valamely szerves karbonsavcsoport, és jelentése például rövidszénláncú alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoport, adott esetben szubsztituált benzoil-, például benzoil-, vagy 2,4-dinitro-benzoil-csoport vagy fenil-(rövidszénláncú) alkanoil-, például fenilacetil-csoport. Az R0-SO2-szulfonilcsoportban Ro jelentése például adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, így metil-, etil-, terc-butil-, 1 -hidroxiprop-2-il, 1-hidroxi-2-metil-prop-2-il- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, benzilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, így fenil-, 4-brómfenilvagy 4-metil-fenil-csoport. Ilyen W halogéncsoport, például bróm-, jód- vagy különösen 5
-5193054 klóratom. W jelentése előnyösen metil-, terc•butil- vagy 2-hidroxi-etil-szulfonil-, acetoxicsoport vagy klóratom..
Valamely -S-C(=Z)-CH2-R4 csoport bevezető vegyület példáúl valamely R4-CH2· 5
-C(=Z)-SH általános képletü sav vagy különösen annak valamely sója,például alkálifém, így nátrium- vagy káliumsója. A szubsztitúció valamely szerves oldószerben, így valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanol- io bán vagy etanolban, valamely rövidszénláncú alkanonban, például acetonban, rövidszénláncú alkánkarbonsav-amidban, például dimetil-formamidban, valamely ciklikus éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy 15 valamely hasonló iners oldószerben hajtandó végre. A reakciót szokásos módon szobahőmérsékleten végezzük, de az végezhető megemelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például kb. O°C-tól kb. 40°C-ig terjedő hőmér- 20 sékleten is. A reakció a jódhidrogénsav vagy tiociánsav valamely sójának, például alkálifém-, így nátriumsójának hozzáadása útján gyorsítható.
A.belépő -S-C(==Z)-CH2-R4 csoportot az 25 R, szubsztituens előnyösen transz- helyzetbe irányítja. Ezért kiindulási anyagként mind (SS, 4R)-, mind (3S, 4S) - konfigurációjú (IV) általános képlett) vegyületek felhasználhatók. Noha főként transz-izomerek képződ- βθ nek, azért esetlegesen kis mennyiségű cisz-izomerek is képződhetnek. A cisz-izomerek elválasztása, mint fentebb leírtuk, konvencionális módszerekkel, különösen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással történik. 35
Alkalmas (IV) általános képletü kiindulási vegyületek például a 82113. sz. európai szabadalmi leírásból, a 3 013 997. vagy 3 224 055 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból is- 40 mertek vagy az azokban leírtakkal azonos módon állíthatók elő. A kiindulási vegyületek a példákban leírt eljárással is előállíthatok.
2. Szakasz
A (III) általános képletü kiindulási vegyületeket úgy nyerjük, hogy valamely (V) általános képletü — ahol R4 jelentése 59 R3-al azonos — azetidinont valamely R’2-COOH általános képletü savval vagy különösen annak valamely reakcióképes származékával, így észterével vagy savhalogenidjével, például savkloridjával -20°C és 80°C közötti hő- 55 mérsékleten, előnyösen -20°C és 40°C közötti hőmérsékleten, ínért oldószerben — így valamely, a (III) általános képletü vegyületek (I) általános képletü vegyületekké történő átalakításához említett oldószerben — keze- θθ lünk. Savhalogenid használata esetén előnyösen valamely savmegkötőszer, mint tercier alifás amin, például trietilamin vagy diizopropil-etilamin („Hünig féle bázis), aromás amin, például piridin vagy különösen valamely g_ alkálifém — vagy földalkálifém-karbonát ö vagy — hidrokarbonát, például káiiumkarbonát vagy kalciumkarbonát jelenlétében dolgozunk.
3. Szakasz
Az olyan (VI) általános képletü vegyületeket, melyekben Xo jelentése reakcióképes, észterezett hidroxicsoport, különösen halogén-, például klór- vagy brómatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, például rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-, mint metánszulfonil-oxi- vagy arénszulfonil-oxi-csoport, például benzol- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet valamely OHC-R2 általános képjetü glioxilsav-vegyülettel vagy annak alkalmas származékával, így hidrátjával, hemihidrátjával vagy félacetáljával, például valamely rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal reagáltatunk, és a nyert (VI) általános képletü vegyületben, melyben Xo jelentése hidroxicsoport, a hidroxiesoportot reakcióképes észterezett hidroxiesoporttá alakítjuk át,
A (VI) általános képletü vegyületeket általában [a-CH(R2’~X0 csoportot illetően] mindkét izomer elegye alakjában kapjuk meg. Ebből az elegyből azonban a tiszta izomerek is izolálhatók, például kromatográfiás módszerrel.
A glioxilsavészter vegyületnek az (V) általános képletü vegyület laktámgyflrüjének nitrogénatomjára történő kapcsolása szobahőmérsékleten vagy szükség esetén melegítéssel, például kb, 100°C-on végzett melegítéssel, éspedig kondenzálószer távollétében történik. A glioxilsav-vegyület hidrátjának használata esetén víz képződik, melyet szükség esetén desztillációval, például azeotrop desztillációval vagy alkalmas dehidratálószer, például molekulaszita használatával távolítunk el.Előnyösen valamely alkalmas oldószer, így például dioxán, toluol vagy dimetilformamid vagy oldószerelegy jelenlétében vagy szükség esetén inertgázban, például nitrogénatmoszférában dolgozunk.
Az Xo hidroxicsoport reakcióképes, észterezett X„-csoporttá alakítását valamely (VI) általános képletü vegyületben valamely alkalmas észterezőszerrel, például tionilhalogeniddel, például -kloriddal, foszfor-oxi-halogeniddel, különösen -kloriddal, halogénezett foszfónium-halogeniddel, így trifenil-foszfónium-dibromiddal vagy -dikloriddal vagy valamely alkalmas szerves szulfonsavhalogeniddel, így -kloriddal, előnyösen valamely bázikus, elősorban szerves bázikus szer, így alifás tercier amin, például trietilamin vagy diizopropil-amin vagy piridin-típusú heterociklusos bázis, például piridin vagy kollidin jelenlétében végzett kezeléssel hajtjuk végre. Előnyösen alkalmas oldószer, például a dioxán vagy tetrahidrofurán vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtés közben, például kb. —30°C-tól 30°C-ig terjedő hőmérsékleten.
-6193054 és adott esetben inertgázban, így nitrogénatmoszférában dolgozunk.
4. Szakasz
A (II) általános képlett! vegyületeket úgy nyerjük, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet alkalmas foszfin-vegyülettél, így valamely tri (rövidszénláncú) alkilfoszfinnal, például tri(n-butil)foszfinnal vagy valamely triarilfoszfinnal, például trifenilfoszfinnal vagy valamely alkalmas foszfit-vegyülettel, így tri (rövidszénláncú) alkil foszfittal, például trietilfoszfittál vagy valamely alkálifém-di (rövidszénláncú) alkilfoszfittal, például—dietilfoszfittál kezelünk.
A fenti reakciót előnyösen valamely alkalmas inért oldószer, így szénhidrogén, például ciklohexán vagy benzol vagy éter, például dioxán vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. A reakciókészségtől függően hűtéssel vagy megemelt hőmérsékleten, kb. —10°C és -(-100oC közötti, előnyösen kb. 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten, és/vagy inért gázban, így nitrogénatmoszférában dolgozunk. Oxidafiv folyamatok gátlása céljából a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű antidioxidáns, például hidrokinon adható.
Ilyenkor szokásos módon valamely bázikus szer, így szerves bázis, például valamely amin, így trietilamin, diizopfopiletilamin, piridin, lutidin vagy polisztirol - Hünig-bázis vagy valamely szervetlen bázis, például alkálifémkarbonát, így nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében dolgozunk, mimellett a priméren képződő, (Ila) általános képletű — ahol X’ jelentése az Xo csoport jelentésétől függően foszfonocsoport, vagy valamely anionnal, például kloriddal együtt foszfoniocsoport — vegyületet (II) általános képletű ilid-kiindulási vegyületté alakítjuk át. Dolgozhatunk azonban bázis távollétében is, és izolálhatunk valamely (Ila) általános képletű, különösen valamely megfelelő foszfono-vegyületet is, és ezt az (I) általános képletű végtermék előállításánál in situ, a (II) általános képletű kiindulási anyaggá alakíthatjuk át.
5. Szakasz
A (II) általános képletű vegyületek továbbá úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű — ahol M jelentése fémkationmerkaptidot valamely R4-CH2-C-(=Z)-csoportot bevezető acilezőszerrel kezelünk.
A (VII) általános képletű vegyületben az M fémkation például valamely M+ vagy M2+/2 általános képletű kation, mimellett M+ jelentése különösen ezüstkation és M2+ jelentése különösen valamely alkalmas átmeneti fém, például réz, ólom vagy higany kétértékű kationja.
Az R4-CH2-C (=Z)-csoportot bevezető vegyület például az R4-CH2-C(=Z)-OH általá2 nos képletű sav vagy különösen annak reakcióképes, funkcionális származéka, mint savhalogenidje, például savkloridja vagy savbromidja, azidja vagy anhidridje.
Az acilezés R4-CH2-C(=Z)-OH általános képletű sav reakcióképes funkcionális származéka, például savkloridja használata esetén valamely inért oldószerben, mint - klórozott szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy valamely éterben, például dietiléterben vagy dioxánban, szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés mellett, kb. —50°C és +60°C közötti — előnyösen —30°C és +20°C közötti hőmérsékleten történik.
A (VII) általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű azetidinont valamely tio- (rövidszénláncú) alkánkarbonsav, például tioecetsav vagy trifenil-metil-merkaptán alkálifémsójával, például nátriumsójával valamely (VIII) általános képletű — ahol W’ jelentése triíenil-metil-tio- vagy rövidszénláncú alkanoiltio-csoport, például acetiltio-csoport-vegyületté alakítunk át, ezt a 3. és 4. reakciószakaszban leírt eljárással valamely (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd ezt valamely bázis, például piridin vagy tri (n-butil) amin jelenlétében, alkalmas oldó szerben, például dietiléterben vagy metanolban valamely MA általános képletű — ahol M jelentése a fenti, de különösen ezüst-kation, és A jelentése valamely szokásos anion, amely elősegíti az MA só oldhatóságát a kiválasztott oldószerben, például nitrát-, acetát- vagy fluorid anion — sóval reagáltatjuk.
A (II) általános képletű ilidek közvetlenül felhasználhatók az (I) általános képletű végtermékek előállítására szolgáló ciklizáló reakcióban. De eljárhatunk úgy is, hogy az olyan (II) általános képletű vegyületekben, melyekben R, jelentése valamely védett hidroxicsoporttal, például hidrolitikusan könnyen lehasítható, védett hidroxicsoporttal mint triszubsztituált szilil-oxi-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, előbb lehasítjuk a hidroxi-védőcsoportot, majd a nyert (II) általános képletű — ahol R, jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport — vegyületet használjuk a ciklizálási reakcióra.
A (III’) általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben X jelentése -S- csoport, ismertek (például a 898382. sz. belga szabadalmi leírásból és a Tetrahedron Letters, 1983, 1631 —1634 oldalon közölt cikkből) vagy analóg módon állíthatók elő. Az olyan (ΙΙΓ) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése -SO2-szulfonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű — ahol R, és R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R2 jelentése védett karboxicsoport — vegyületet alifás vagy aromás perkarbonsavval, például perecetsavval, m-klórperbenzoesavval vagy monoperftálsavval, iners oldószerben vagy oldószerelegyben, például va7
-7193054 lamely halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, valamely éterben vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban kb. O°C-tól 60°C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatunk.
Az (Γ), (II), (III), (IIP) és (IV-X) általános képletö kiindulási illetve közbenső termékekben lévő funkcionális csoportok az (I) általános képletű végtermékkel kapcsolatban leírtakkal analóg módon szokásos védőcsoportokkal védettek lehetnek.
A (II-X) általános kepletö vegyűletekben a jelenlevő funkcionális csoportok védett funkcionális csoportokká vagy a jelenlevő védett funkcionális csoportok a szabad vagy másképpen védett csoportokká alakíthatók át. Ezen túlmenően, a (II), (III), (IIP), (V) és (VI) általános képletű vegyűletekben az R3 csoport valamely rhás R3 csoporttá alakítható át. Ezeknél az átalakításoknál a molekula további szubsztituenseinek figyelembevétele mellett ugyanazok a módszerek alkalmazhatók, mint amelyeket az (I) általános képletö vegyületekké történő átalakításokkal kapcsolatban megadtunk.
Az (P), (II), (III) és (V-VII) általános képletű vegyületek előállítására leírt, valamint az (I) általános képletű végtermékek előállítására megadott 1 reakcióséma szerinti eljárás optikailag inaktív vegyületekkel is kivitelezhető és az eljárás tetszőleges szakaszában a nyert diasztereomerelegyből vagy racemátból — a fentiekben leírtak szerint — az optikailag aktív vegyületek a jelen találmány szerinti'eljárással izolálhatok.
A találmány tárgyát képezi továbbá az új kiindulási anyagok, valamint új közbenső termékek, mint a (II), (III), (V-VII), (IX) és (X) általános képletű vegyületek előállítási eljárása is.
Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előbbiekben különöI. táblázat sen előnyösnek említett vegyületekhez jussunk.
Az (I) általános képletö vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik van5 nak vagy közbenső termékként ilyen értékes farmakológiai tulajdonságú vegyületek előállítására használhatók fel. Az olyan (I) általános képletű vegyületeknek, melyekben R, jelentése hidroxi- (rövidszénláncú) alkilcso10 port, R2 jelentése karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között lehasítható, észterezett karboxilcsoport, és R3 jelentése amino-, rövidszénláncú alkilamino-, di-(rövidszénláncú) alkilamino-csoport vagy — mint megad15 tűk — szubsztituált metilénamino-csoport, valamint ilyen sóképző csoportokkal rendelkező vegyületeknek amtibakteriális hatásuk van. így például in vitro Grampozitlv és Gramnegatfv Coccusok, például Staphylococ20 cus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis és Neisseria gonorrhoeae, enterobakteriumok,például Escherichia coli, Proteus mirabilis és Klebsiella 25 pneumoniae, Haemophilis influenzáé, Pseudomonas aeruginosa és Anaerobier, például Bacteroides sp., és Clostridium Sp. ellen kb. 0,02-től kb. 64 pg/ml-ig terjedő minimális koncentrációban hatásosak. In vivő, egér30 nek például Staphylococcus aureus, Escherichia coli vagy Streptococcus pyogenes-el Történő szisztémás fertőzésnél szubkután vagy orális adagolásnál kb. 0,3-kb. 30 mg/kg ED^-értékek adódnak.
Így az (5R, 6S)-2-aminometil-6-[(l’R)-l-hidroxietil] -2-penem-3-karbonsav (A vegyü· let) és (5R, 6S)-2-aminometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav (C vegyület) in vitro a 4 272 437 sz. Észak-Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírásból ismert racém (1 ’R,5R,6S-(- l'S,5S,6R) -2-aminometíl-6-(r-hidroxietil)-2-penem-3-karbonsavhoz (B vegyület) képest a következő jobb hatásokat mutatják:
Az (I) általános képlete vegyületek, és a korábban ismert B-összehasonlító vegyületek in vitro antibiotikus hatásossága
mikroorganizmus A vegyület B vegyület C vegyület
Staphylococcus aureus 10 B 0,05 0,1 0,2
Staphylococcus aureus 2999i+p + 0,05 0,2 0,5
Staphylococcus aureus A 124 0,1 0,2 1
Staphylococcus aureus Wcod 46 0,05 C,1 0,2
-8193054
I. táblázat folytatása
mikroorganisinus A vegyület B vegyület C vegyület
Streptococcus pyogenes aronson 1129 0,2 0,5 2
Streptococcus pneumoniae III/84 0,1 0,2 0,5
Neisseria meningitídís 1316 0,5 1 1
Neisseria gonorrhoeae 1317/4 0,5 1 1
Haemophilus influenzáé NCTC 4560 1 2 1
Escherichia coli 205 2 8 1
Escherichia coli 205 R + TEM 4 8 2
Escherichia coli 16 4 8 2
Escherichia coli 2018 2 4 1
Escherichia coli UB 1005 4 15 2
Escherichia coli DC 2 8 16 4
Escherichia coli B-1385 4 8 2
Klebsiella pneumoniae 327 2 4 1
Serratia marcescens 344 4 8 2
Enterobacter cloacae P 99 4 8 4
Enterobacter cloacae ATCC 13047 4 16 4
Proteus mirabilis 774 1 4 1
Proteus mirabilis 1219 2 8 4
Proteus rettg'eri 856 0,5 1 0,5
Proteus morganii 2359 0,5 2 1
Proteus morganii 1518 2 4 2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 0,05 OJ 0,2
Pseudomonas aeruginosa K 799/61 0,1 0,2 0,5
-9193054
I. táblázat folytatása mikroorganizmus
A vegyület B vegyület C vegyület
Pseudomonas
143738R
Clostridium
Bacteroides aeruginosa perfringens fragilis L 01
0,5
0,5
A megfelelő, előzetesen ismert racemáttal (B vegyület) szemben a találmány szerinti optikailag aktív A vegyület valamennyi vizsgált törzsnél a 2-4 faktorral nagyobb aktivitást mutat. A találmány szerinti C optikailag aktiv vegyület valamennyi vizsgált törzsnél említésre méltó konstans aktivitást mutat és az előzetesen ismert racem homológokhoz (B vegyület) képest főleg a Gram-negatív tartományban 2-8-szorosan jobb.
Az A, B és C vegyületek az emberi vese dehidropeptidáz enzimével szemben a következő stabilitást mutatják (a stabilitást a ti/2 felezési idővel tüntetjük fel):
t ip (óra)
A vegyület 6,75
B vegyület 2,20
C vegyület 5,50
Az előzetesen leírt racemáthoz képest (B vegyület) a találmány szerinti A és C vegyületek meglepő módon lényegesen nagyobb felezési idővel rendelkeznek vese-dehidropeptidáz behatásnál.
Az új vegyületek ezért orálisan vagy parenterálisan adagolható antibakteriális antibiotikumok, például megfelelő gyógyszerkészíttnények alakjában fertőzések kezelésére használhatók.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a jelenlévő funkcionális csoportoknak legalább egyike védett — mimellett a védett karboxilcsoport a fiziológiásán lehasltható észterezett karboxilcsoporttól különböző - közbenső termékekként használhatók a fentnevezett farmakológiailag hatásos (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány szerinti, íarmakológiailag használható vegyületek például olyan gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, melyek a hatóanyag egy hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetüeg használható hordozóanyagokkal együtt vagy azokkal képezett keverék alakjában tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális, 10 vagyis intramuszkulárjs, szubkután .vagy intraperitoneális adagolásra alkalmasak.
Orális adagolásra tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, melyek a ható20 anyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrozzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicerinnel vagy kenőanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy sóival, mint mag25 nézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt így kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökés ke30 ményítőt, zselatint, tragakantát, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/ /vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben eloszlatószert, például keményítőt, agart, alginsávat vagy annak valamely sóját, mint nátriumalginátot, és/vagy pezsgők^veréket vagy adszorbenst, színezéket, ízesítáanyagot vagy édesítőszert is tartalmaznak.
Parenterális' adagolásra elsősorban infúziós oldatok, előnyösen izotóniás vizes olda40 tok vagy szuszpenziók alkalmasak, mimellett ezek liofilizált, csak a hatóanyagot tartalmazó vagy a hatóanyagot valamely hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazó készítményekből felhasználás előtt állít45 hatók elő. Az ilyen készítmények lehetnek sterilizáltak, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőés/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, az ozmózis nyomás szabályozá50 sára alkalmas szereket és/vagy puffereket tartalmazhatnak.
E gyógyszerkészítmények, melyek kívánt esetben további, farmakológiailag értékes 55 anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például konvencionális keverési, oldódási vagy liofilizálási eljárással állíthatók elő, és kb. 0,1%-tói 100%-ig, különösen 1 %-tól kb. 50 %-ig terjedő mennyiségű, a iiofilizátumok 100 %-ig terjedő mennyi60 ségű hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az infekció minőségétől, és a fertőzött szerv állapotától függően melegvérűek kezelésénél (embereknél és állatoknál) 125 mg-tól 65 5 g-ig terjedő napi dózist alkalmazunk.
-10193054
A következő példák a találmány szemléltetését célozzák. A hőfok-adatok Celsius fokban értendők.
A példákban a következő rövidítéseket használjuk:
IR = infravörös srektrum,
UV = ultraibolya spektrum,
NMR = magmágneses rezonancia-spektrum, DBU = 1,5-Diazabiciklo [5.4.0] undec-5-en. THF = tetrahidrofurán,
DMF = dimetilformamid.
Kísérleti rész
1. példa (5R,6S)-2-(Alliloxi-karbonil-amino-metil)-6-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allilészter
3,05 g 2- [ (3S, 4R) -3- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -4- (alliloxi-karbonil-amino-acetiltio) -2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforaniliden-ecetsav-allilészter 200 ml abszolút toluollal készült oldatát argonatmoszféra alatt 90 percen át forráshőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer 9:1 arányú toluol-etilacetát elegy. IR (CH2C12):3435, 1785, 1710, 1580 cm'’).
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) (3S,4R)-3-(terc-Butíl-dimetil-sziI il-oxi-metil)-4-trifen i l-metil tlo-azetidin-2-on
12,5 g trifenil-metil-merkaptánt ml metanolban 0°C-on szuszpendálunk, és 10 perc alatt részletekben 2,2 g 55%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk hozzá. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,1 g (3S, 4R)-3-(terc-butil-dímetil-szilil-oxi-metil) -4-meti Iszulfoni l-azetidin-2-on (82113 sz. Európai szabadalmi leírás) 70 ml acetonnal és 70 ml vízzel készült emulzióját. 30 perces 0°C hőmérsékleten, és 1 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk, metilénkloridot adunk hozzá, és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves oldószeres oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után a nyers, címben jelzett vegyületet szilikagélen kromatográfiásan (futtatószer 9:1 arányú toluol/etil-acetát elegy) tisztítjuk. DC (9:1 arányú toluol-etil-acetát elegy) :Rf=O,64; IR (metilénklorid) :3390 1760, 1117, 835 cm-'. b) 2-.[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-trifenil-meti ltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2-hidroxi-ecetsav-allilészter
8,4 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szil il-oxi-metil) -4-trifenil-metil tio-azetidin -2-ont és 8,23 g glioxilsav-al 1 ilészter-etil-hemiacetált 170 ml abszolút toluolban 27 g (4 Á-ös) molekulaszitával elegyítünk, és 10 órán át 55°C-on keverünk. Szűrés és rotá ciós bepárlóberendezésen, csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer 95:5 arányú toluoj/etilacetát elegy); DC (10:1 arányú toluol/etilacetát elegy) ; R,=0,37 és 0,27; IR (CH2CI2) :3520, 1760, 1745 cm-'.
c) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimeti|-szilil-oxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -il] -2-trifenil-főszforaniliden-ecetsav-allilészter
604 mg 2-[3S,4R)-3-(terc-butil-dim^til-szllil-oxi-metil) -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin -1 - il] -2-hidroxi-ecetsav-allilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben —15°C-on 5 percen belül egymás után 80 μΙ tioniikloridot és 88 μΐ piridint adunk. A fehér színű szuszpenziót 1 órán át — 10°-on keverjük és Hyflo-n szűrjük. A maradék toluollal végzett mosása után a szfirletet rotációs bepárlóberendezésen bepároljuk. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, 293 mg trifenilfoszfint és 0,13 ml
2,6-lutidint adunk hozzá és 2 órán át 115° fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet Hyflo-n szűrjük, és maradékát toluollal mossuk. Az egyesített szőrieteket bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett kromatografálása a tiszta terméket szolgáltatja, (futtatószer toluol-etilacetát 95:5 arányú elegye); DC (szilikagélen, 1:1 arányú toluol-efilacetát eleggyel) :R/=0,18; IR (CH2C12) :1745, 1605 cm'1.
d) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metií)-4-merkapto-2-oxo-aze- ti din -1-il]- 2-trife nil-fősz foranilidén-ecetsav-allilészter-ezüst só
7,5 g 2-[(3S, 4R) -3-(terc-butil-dimetil-szil il-oxi-metil) -4-trifenil-meti ltio-2-oxo’-azetidin-1 -il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészterhez 87 ml éterben, szobahőmérsékleten 70 ml 0,5-ös M vizes ezüstnitrát oldatot adunk. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként 3,6 ml tributilamin, 0,18 ml trifluorecetsav és 25 ml éter elegyét adjuk, és további 20 percen át keverjük. Ezután a szilárd anyagot vákuumszűrőn leszűrjük (nuccsoljuk), majd éterrel, vízzel és éterrel mossuk. A szilárd anyagot tisztítás céljából 40 ml éterben és 40 ml vízben feliszapoljuk, szívatással leszűrjük és szárítjuk. IR (CH2C«2) :1760, 1620 cm-4.
e) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-(allil-oxi-karbonil-amino-acetiltio)-2-oxo-azetidin-l-1-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter
-11193054
A 2- ] (3S,4R) -3- (terc-butil-dimetil-szilii-oxi-metil) -4-merkapto-2-oxo-azetidin-1 -il) -2-triíenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter ezüst sójának 5 g-jához 20 ml abszolút metilénkloridban 1,7 ml piridint, majd 0°-on csfeppenként 1,87 g alliloxi-karbonil-amino-acetilklorid és 10 ml abszolút metilénklorid elegyét adjuk. 30 perc keverés után a szilárd anyagot Hyflo-n leszűrjük, és a szürletet vizes NaHCO3-oldattal, majd telített konyhasó oldattal mossuk. Na2SO4-on végzett szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan (futtatószer: toluol/etilacetát 4:1 arányú elegye) tisztítjuk. IR (CH2CL2) :3435, 1750, 1735, 1695, 1615 cm’*
A kiindulási anyagként használt alliloxi-karbonil-amino-acetilklorid a kővetkező módon állítható elő.
ea) Alliloxi-karbonil-amino-ecetsav
7,51 g 20 ml vízben és 44 ml 5N NaOH-oldatban glicinhez 0°-on 12 ml klórhangyasav-allilésztert adunk cseppenként. A szuszpenziót 16 órát át szobahőmérsékleten keverjük még. Az oldhatatlan anyag szűréssel végzett eltávolítása után a szürletet 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer CH2Cf.2-al mossuk. A vizes fázis pH-ját 4N HCI -al 2-re állítjuk be, és kétszer CH2Cf 2-al extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat először telített konyhasóoldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk, és a címben jelzett vegyület fehér színű kristályaivá pároljuk be. IR (CH2Cl2-ban): 3450, 1715 cm'1.
eb) Alliloxi-karbonil-amino-acetilk lórid
3,18 g alliloxi-karbonil-amino-ecetsavhoz 0°-on 5,7 ml tionilkloridot adunk.Az elegyet azután ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át védőgáz alatt keverjük.Ezután abszolút toluollal hígítjuk és rotációs bepárlóberendezésben bepároijuk. lR(CH2Cl2-ban) :3435, 1800, 1725 cm1.
példa (5R,6S)-2-AIIiloxi-karboniI-amino-metil)-6hidroximetil-2-penem-karborisav-allilészter
1,79 g (5R,6S)-2-(alliioxi-karbonil-amino-metil) -6- (terc-butif- cfimetil-szilil-oxi-metil) -2-penem-3-karbonsav-allilészter 50 ml abszolút THF-al készült oldatához egymás után 1,83 ml ecetsavat és 80 ml 0,lN, THF-al készült tetra-butil-ammónium-íluorid oldatot adunk. 4,5 órást keverés után a reakcióelegyet 1,4 1 CH2Cl2-al hígítjuk és 200 ml telített vizes NaHCO3-oldattal mossuk. A szerves fázist azután telített konyhasóoldatta] mossuk, MgS04-on szárítjuk és szűrés után bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: 1:1 arányú toluol-etilacetát elegyből indulva tiszta, abszolút etilacetátig). IR (CH2C12) :3600,
3435, 1785, 1695, 1615'cm-'.
3. példa (5R,6S)-2-Aminometil-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav
550 mg (5R, 6S)-2-alliloxi-karbönil-amino-metil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav.allilészterhez 20 ml abszolút THF-ben — 10°-on 60 mg tetrakisz- (trifenilfoszfin) -palládiumot, majd ezt követően 1 ml tributil-ónhidridet adunk. 20 perc múlva —10°-on 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet a hűtőfürdő eltávolítása után 30 percig, tovább keverjük. Rotációs bepárlóberendezésben végzett koncentrálás után a maradékot vlz-etilacetát elegyben felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist még háromszor vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat rövid koncentrálás után rotációs bepárlóberendezésben liofilizáljuk. UV (pH=7,4-es foszfátpuffer): :Amax=309 nm.
4. példa (5R,6S)-2-(Alliloxi-karbonil-aminometil)-6-[ (1 ’ R) -1 -al liloxi-karbonil-oxi-etil] -2-penem-3-karbonsav-allilészter
2,42 g 2-[ (3S,4R)-3-[ (i’R) -1-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4- (alliloxi-karbonil-amino-acetiltio) -2-oxo-azetidin- 1-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilésztert 300 ml abszolút toluolban argonatmoszféra alatt 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, forralás közben keverünk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, (futtatószer: toluol-etilacetát 9:1 arányú elegye). IR (CH2CI2) :3435, 1790, 1740, 1720, 1580 cm'1.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) N-p-Metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil-ammoniumklorid
10,69 g (23,9 mmól) l,3,5-trisz(p-metoxi
-benzil)-hexahidro-1,3,5-triazint (mely vegyület a 2 431 862. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírtakkal analóg módon állítható elő) 170 ml acetonitrilben, szobahőmérsékleten egymás után 2,88 g (78,8 mmól) sósav 20 ml acetonitrillel készült oldatával kezelünk, és 6,45 g (71,66 mmól) terc-butilmerkaptánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át keverjük. A fel nem oldott anyagot szívatással leszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, melyet éterrel keverünk el, majd leszivatjuk. Op.: 142°.
b) (2S,3R)-N-p-Metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid 1,83 g (10 mmól) (2S, 3R,)-2-bróm-3hidroxi-vajsavhoz (melyet a Shimohigashi, és mások, Bull. Chem. Soc. Japan 52, 949 (1979) által leírt eljárással analóg módon állítunk elő) szobahőmérsékleten egymás után 2,76 g (10 mmól) N-p-metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil-ammónium -kloridot, 2,06 g (10 mmól) diciklohexil-karbodiimidet
-12193054 ι
és cseppenként 1,40 ml (10 mmól) trietilamint adunk. A kapott reakcíóelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szívatással leszűrjük, a szürletet metilénkloriddal hígítjuk, és vízzel, valamint pH=8 -as foszfátpuffer-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot kovasavgélen toluol-etilacetát elegygyel kromatografáljuk. A címben jelzett vegyületet színtelen sűrűn folyó olaj alakjában kapjuk meg. R/ (1:1 arányú toluol-etilacetát elegyben) :0,55;' IR (metilénkloridban): 3550—3200, 2950—2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028 cm-1.
c) (2S,3R)-N-p-Metoxibenzil-N-terc-butilszulfonil-metil-2-bróm-3-hidroxí-butiramid
1,97 g (4,89 mmól) (2S,3R)-N-p-metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramidhoz 50 ml metilénkloridban —14°-on 2,06 g (kb. 2,2 ekvivalens) 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcíóelegyet 80 percen át 0°-on keverjük. A kivált m-klórbenzoesavat leszűrjük, a szürletet metilénkloriddal hígítjuk és egymás után 3%-os vizes nátriumhidrogén-szulfit és 8%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen 7:1 és 6:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A címben jelzett vegyületet színtelen, sűrűn folyó olaj alakjában kapjuk meg. R/ (toluol-etilacetát 1:1 arányú elegyben) 0,43; ία]=+88±Γ (1,01% kloroformban). Az Ή-NMR-spektrum (400 MHz-en CDCf 3-ban) két, 1,3:1 arányú rotamer létezésére utal.
d) (2R,3R)-N-p-Metoxibenzil-N-terc-butilszulfonll-metil-2,3-epoxi-butiramid 486 mg (1,1 mmól) (2S,3R)-N-p-metoxi-benzil-N-terc-butilszulíonil-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához —14°-on, nedvesség kizárása mellett 1 ml tetrahidrofuránban 340 ml
1,5-diazabiciklo-j5.4.0] undec-5-ent adunk. Az oldatot 75 percig szobahőmérsékleten keverjük. Metilénklorid hozzáadása után a szerves fázist 15%-os vizes citromsavoldattal és 8%-os vizes nátriumhidrokarbonát-oldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 4:1 arányú toluol-etilacetát eJeggyel végzett kromatografálása után a ‘ címben jelzett vegyületet színtelen, sűrűn folyó olaj alakjában nyerjük. R/ (1:1 arányú toluol-etilacetát elegyben): :0,29; [a]=+45±l° (1,065% CHCí.3-ban). A ’H-NMR spektrum (400 MHz CDC? 3-ban) két, 1:2,8 arányú rotamer jelenlétére utal.
e) (3S,4R)-l-p-Metoxibenzil-3- [(t’R)-l-hidroxíetll] -4-terc-butilszulfonil-2-azetidinon
398 mg (1,12 mmól) (2R,3R)-N-p-metoxibenz.il-N-terc-butilszulfonil-metil-2,3-epoxibutiramid 2,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°-on, keverés közben és nedvesség kizárása mellett — 5 g tetra (n-butil) ammónium-fluorid-trihidrát 55°-on és 0,1 forr nyomáson történt víztelenítése és 20 ml tetrahidrofuránnal történt íeltöltése utján nyert — víztelenített tetra (n-butil)ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatának 7 ml*ét adjuk cseppenként. A reakcióelegyhez 4A-ÖS, aktíváit molekulaszitát adunk és azt 10 két órán át keverjük. A molekulaszitát kiszűrjük és négyszer, egyenként 20 ml metilénkloriddal mossuk. Minden szürlethez külön 5 rész dietilétert adunk, majd azokat egymás után pH=8-as vizes foszfátpuffer15 -oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen 3:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk, és a 20 kristályos, címben jelzett vegyületet kapjuk meg. Op.: 112—113° (Kofler, metilénkloridból, dietiléterböl, pentánból átkrisíályosítva); R/ (1:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel): :0,27; [<x]=+9±l° (1,105%-os, kloroformos oldat); ’H;NMR-spektrum (400 MHz-en, CDCl3-ban) :6=4,65 a 4(R)-C atom protonjára (a); 6=3,61 a 3(S)-C atom protonjára (b); és 6=4,09 a hidroxietilcsoport l’(R)-C atomjának protonjára (c); J a—b: kb. 2,
J b—c: kb. 7.
f) (3S,4R)-l-p-Metoxibenzil-3- [(1 ’R)-l -aIliloxi-karboniloxi-etíl)-4-terc-butílszulfonil-2-azetidinon
1,77 g (5 mmól) (3S,4R)-l-p-metoxi35 benzil-3- [(1 ’R)- 1-hidroxietil] -4-terc-butilszuIfonil-2-azetidinon 20 ml metilénkloridos oldatából és 20 ml IN vizes nátriumhidroxid oldatból álló kétfázisú elegyhez 0,68 g (2 mmól) tetra(n-butil)ammónium40 -hidrogénszulfátot adunk. .Erőteljes keverés közben 0°'-on 0,8 ml (7,5 mmól) klórhangyasav-allilésztert adunk hozzá. 20 és 40 perc múlva ismét 0,8 ml klórhangyasav-allilésztert adunk az elegyhez. 60 perc reakcióidő után 45 az elegyhez metilénkloridot adunk, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist egymás után 5%-os vizes citromsavoldattal, majd 8%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázis nátriumszul50 fáton végzett szárítása és csökkentett nyomáson végzett bepárlása után a nyersterméket maradékként kapjuk meg, melyet Merck-kovasavgélen 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. Derme55 déspont: 90—91°; R/ (4:1 arányú toluol-etilacetát elegyben) :0,43; [a] = +46°±l° (1,49% kloroformban).
g) (3S, 4R)-3-[(rR)-l-Alliloxi-karbonil-oxi-etil]-4-terc-butilszulfonil-2-azetidinon
518 mg (1,18 mmól) (3S,4R) -í-p-metoxibenzil-3- [ (1 ’R) -1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-terc-butilszulfonil-2-azetidinon 12 ml acetonitriliel készített oldatához 0°-on 2,46 g 6 ml vízben oldott(4,48 mmól) cérium (IV)-ammoniumnitrát-oldatot adunk és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Etilacetáttal
-13193054 végzett extrakció, a szerves fázis nátriumszulfáton végzett szárítása, és csökkentett nyomáson végzett bepárlása után megkapjuk a nyersterméket, melyet 20 g Merck kovasavgélen 4:1 és 1:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel' kromatográfiásan tisztítjuk. Dermedéspont: 137—138°; [a] =+49±l° (1,067%, kloroformban); fy (1:1 arányú toluol-etilacetát elegyben) :0,48. .
h) (3S,4R)-3-[(rR)-l-Alliloxi-karboníl-oxi-etil]-4-trifenil-metiltio-azetidin-2-on Az la) példában leírttal andlóg módon
0,86 g (3S, 4R)-3- {(l’R) -alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-terc-butilszulfonil-azetidin-2-ont a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (CH2Cl2-ben):3395, 1770, 1750 cm-'.
i) 2- [(3S,4R)-3- [l’R)-l-Alliloxi-karboniloxi-etil] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2-hidroxi-ecetsav-allí(észter Az lb) példában leírt módon 0,82 g (3S,4R) -3- [ (1 ’R) -1 -aIliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-terc-butilszulfonil-azetidin-2-ont a címben jelzett vegyületté alakítjuk át.
IR (CH,C12):3510, 1770, 1745 cm~'.
k) 2-[(3S,4R)-3-[(l’R)-l-Alliloxi-karbonil-oxi-etil ] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter
Az le) példában leírttal analóg módon g 2-[ (3S,4R)-3- [ 1’R)-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -il]-2-hidroxi-ecetsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át.
IR (CH2C12) :1745, 1620 cm1.
l) 2- ](3S,4R)-3- ](l’R)-l-Alliloxi-karbonib -oxi-etil] -4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter- ezüst só
Az ld) példában leírttal analóg módon
0,46 g 2- [ (3S, 4R) -3- [ (l’R) -alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -il] -2-trifeniI-foszforanilidén-ecetsav-allilésztert a címb'en jelzett vegyületté alakítunk át. IR (CH2C12) :1765, 1745, 1630 cm-',
m) , 2-[(3S,4R)-3-[(l’R)-l-Alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-(alliloxi-karbonil-amino-acetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter Az le) példában leírttal analóg módon
0,385 g 2- [ (3S, 4R)-3- [ (1 ’R) -1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-merkapto-2-oxo-azetidin-1 -il] -2-trifenií-foszforanilidén-ecetsav-allilészter (ezüst sót) alliloxi-karbonil-amino-acetil-kloriddal a címben jelzett vegyületté alakítunk át. ÍR (CH2CÍ2) :3440, 1750, 1740, 1700, 1620 cm-1.
5. példa (5R,6S)-2-Aminometil-6- [(1’R)-l-hidroxietil ] -2-penem-3-karbonsav
425 mg (5R.6S)-2-Alliloxi-karbonil-amino-metil-6- [ (1 ’R) -1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-allilészter 20 ml abszolút THF-al készült oldatához —10°-on 60 mg tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládiumot, majd ezt követően 1,07 ml tributil-ónhidridet 14 adunk. 20 perces, —10°-on végzett keverés után 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá; és a reakcióelegyet a hütőfürdő eltávolítása után még 30 percig keverjük. Rotációs bepárló berendezésen végzett koncentrálás után a maradékot víz-etilacetát elegyben vesszük fel, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist még háromszor vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat rotációs bepárlóberendezésen végzett rövid koncentrálás után liofilizáljuk. UV (pH=7,4-es foszfátpuffer): :Xmax=308 nm; [a]20 (0,07%-os vizes oldatban) :+220°±l 1°.
6. példa (5R, 6S)-2-(N-Metil-N-alliloxi-karbonil-amino-metil)-6- [(l’R)-1-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -2-penem-3-karborisav-allilészter
A 4. példában leírttal analóg módon
2,42 g 2-[(3S, 4R)-3- [(1’R)-1-alliloxi-karbonil -oxi-etil] -4- (N-metil-N-alliloxi-karbonil-amino-acetiltio) -2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (metilénkloridban) :1780, 1745, 1705, 1580 cm1.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) N-alliloxi-karbonil-szarkozin
Az lea) példában leírt módon 15 g szarkozint a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (metilénkloridban) :1705 cm-1.
b) N-alliloxi-karbonil-amino-szarkozilklorid
Az leb) példában leírttal analóg módon
3,46 g alliloxi-karbonil-szarkozint 6,27 ml tíonílkloriddal a címben jelzett vegyületté alakítunk át.IR (metilénkloridban): 1800,1710 cm'1.
c) 2-[(3S,4R)-3-[(rR)-l-ÁIliloxi-karboníl-oxi-etií]-4-(N-metil-N-aIIiloxi-karbónil-amino-acetiltio)-2-oxo-azetídin-l-il]-2-trifenil] -íoszíoranilidén-ecetsav-allilészter
Az le) példában leírttal analóg módon a 2- ](3S, 4R)-3- [(l’R)-1-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-merkapto-2-oxo-azetidín-l-il] -2-trifenil-foszforánál idén-ecetsav-allilészter (vö. 4 1/ példa) ezüstsójának 3,75 g-ját 1,55 g N allil-oxi-karbonil-szarkozilkloriddal a címben jelzett vegyületté alakítjuk át. IR. (metilénkloridban) :1750, 1700, 1620 cm-1.
7. példa
2-(N-Metil-amino-metil)-6- [(l’R)-l-hídroxietil] -2-penetn-3-karbonsav
Az 5. példában leírttal analóg módon
1,3 g (5R, 6S)-2-(N-metil-N-alliloxi-karbonil-amino-metil)-6- [ (1 ’R) -1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-allilésztert a címben nevezett vegyületté alakítunk át.
UV (pH=7,4-es foszfátpuffer): Xmaxs»311 nm.
8. példa (5R, 6S)-2-(N-Formamidino-metil)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav
109,5 mg etil-formimidát -hidroklorid és 84 mg nátrium-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 23 mg (5R, 6S)-2-aminometil-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és 8,4 mg nátriumkarbonát 1 ml vízzel készített olda-14193054 tát. 50 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után 1 ml IN HCl-t adunk hozzá és nagyvákuumban bepároljuk. A nyers anyagöt OPTI-UP C12-n végzett kromatografálással tisztítjuk. UV (pH=7-es foszfátpuffer) •λ/ποχ- 306,5 nm.
9. példa (5R,6S)-2-( N-Formamidino-metil )-6- [ (1 *R)-1 -hidroxi-etil ] -2-penem-3-karbonsav
A 8. példában leírttal analóg módon 51 mg (5R,6S) -2-aminometil-6- [ (1’R) -1-hidroxietil]-2-penem-3-karbonsavat a címben nevezett vegyületté alakítunk át. UV (pH=7,4 foszfátpuffer) :Xmax=310 nm.
10. példa (5 R,6S)-2-Klórmetil-6-( terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-penem-3-karbonsav-allÍlészter
Az 1. példában leírttal analóg módon 0,71 g 2- [ (3S.4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -4-klór-acetiítio-2-oxoazetidin-1 - il ] -2-trifenil-f'oszforanilidén-ecetsav-allilésztert a címben nevezett vegyületté alakítunk át. ÍR (metilénkloridban): 1790, 1705,
1560 cnT1.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2- [(3S,4R )-3-( tere-Buti l-dimetil-szilil-oxi-metil] -4-klór-acetiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszforaniliden-ecetsav-allilészter
A 2- [ (3S,4R) -3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-1 -il] -2-trifenil-foszforaniliden-ecetsav-allilészter ezüst sójának (1. példa) 30 g-ját 600 ml abszolút metilénkloridban oldjuk, 0°-ra lehűtjük, és hozzáadunk 120 mg
4-dimetil-amino-piridint, valamint 6,8 ml piridint. 5,04 ml klóracetilklorid és további
1,5 ml piridin hozzáadása után a reakcióelegyet 0°C-on 30 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, és a szűrletet vizes NaHCO3-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, Na2SO4-on szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen végzett tisztítás (futtatószer 9:1 arányú toluol-etilacetát elegy) után a tiszta, címben jelzett, vegyületet kapjuk meg. DC (szilikagél, 1:1 arányú toluol-etilacetát elegy) :Rf = 0,5; IR (CH2Cf2) :1750, 1680, 1610 cm-U
11. példa (5 R,6S)-2-Azi dometi 1-6-(terc-bu til-dlmetil-szililoxi-metil)-2-penem-karbonsav-allilészter
4,04 g (5R,6S)-2-klórmetil-6- (terc-butil- dimetil-szil iloxi-metil) -2-penem-3-karbonsav-allilésztert 40 ml DMF-ban oldunk, és 0,9 g nátriumazidot adunk hozzá. 6 órás keverés után a reakcióelegyet térfogatának ötödére pároljuk be, és a maradékot etil-acetát-vlz eleggyel kirázzuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után az oldószert lepároljuk. A nyers elegyet szilikagélen végzet kromatografálással tisztítjuk (futtatószer: toluol-ecetészter). IR (metilénklorid) :2110, 1790, 1705, 1585 cm’ .
12. példa (5R,6S)-2-Azidometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav?-allilészter
A 2. példában leírttal analóg módon
1,2 g (5R,6S)-2-azidometil-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -2-períem-karbonsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (metilénklorid) :359.5, 2120, 1790, 1710, 1585 cm-’.
13. példa (5R,6S)-2-AzidometiI-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav
A 3. példában 0,89 g (5R,6S)-2-azidometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át. UV (pH=7,4 foszfátpuffer): :Xmax=309 nm.
14. példa (5R,6S)-2-AminometiI-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav
0,53 g (5R,6S)-2-azidometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsavat 10 ml 1:1 arányú THF-víz elegyben oldunk és az oldatot 0,53 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 4 órán át normál nyomáson hidrogénezzük. Ezután leszűrjük, bepároljuk és a nyers elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (futtatószer: víz). UV (pH—7,4 foszfátpuffer) kmar= =309 nm.
A termék a 3. példában leírt módon előállított vegyülettel azonos.
15. példa (5R,6S)-2-(Alliloxi-karbonil-amino-metil)-6- [(l’R)-l-alliloxí-karbonil-oxi-etil] -2-penem-3-karbonsav-allilészter
317 mg (0,852 mmól) (3S,4R)-3-( 1-aiíiloxi-karbonil-oxi-etil) -4-alliloxi-karbonil-amino-acetiltio-azetidin-2-ont .5 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot -15°-ra hütjük le. Ezután 0,143 ml (1,28 mmól) alliloxi-oxalilkloridot és 0,217 ml Hünig-féle bázist adunk hozzá és 30 percig —15°C-on keverjük. A reakcióoldatot egy alkalommal (Kötött) 0,1 N HCI-al és két alkalommal telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárló berendezésben bepároljuk. A maradékról két alkalommal rotációs bepárló berendezésben toluolt szívatunk le.
Az olajos, nyers 2- ](3S,4R)-3- ](l’R)-l-alliloxi-karboniloxi-etil]-4-alliloxi-karbonil-amino-acetiltio-2-oxo-l-azetidinil] -2-oxo -ecetsav-allilésztert 20 ml toluolban oldjuk, 0,32 ml trietilfoszfitot adunk hozzá, és argon gáz álatt 103°-on 17 órán át melegítjük. Az oldatot bepároljuk és szilikagélen, preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (3:1 arányú toluol-etil-acetát rendszer) tisztítjuk. A termék a 4. példában leírt módon előállítottal azonos. A (3S.4R) -3- (1-alliloxi-karboniloxi-etil) -4-alliloxi-karbonil-amino-acetiltio-azetidin-2-on kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
-15193054 ί
450 mg (2,57 mmól) alliloxi-karbonil-amino-tioecetsavat 4 ml vízben iszapolunk fel, és szobahőmérsékleten, nitrogéngázatmoszféra alatt 2,5 ml IN nátronlugot adunk hozzá; ezt követően hozzáadjuk 585 mg (1,83 mmól) (3S,4R)-3-[(l’R)-l-aIliloxi-karbon il-oxi-etil ] -4-terc-butilszulfonil-2-azeti dinon (v.ö. a 4 g példával) 5 ml metilénkloriddal készült oldatát és az emulziót 1 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet elválasztjuk, és a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázist kétszer metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárló berendezésben bepároljuk. A nyersterméket^reparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (1:9 arányú hexán-éter rendszer).
16.példa
Az előző példákban leírtakkal analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva, a következő vegyűletek állíthatók elő:
(5 R,6S)-2-( N-Acetam idino-metil )-6-( hidroxi-metil )-2-penem-3-karbonsav UV (pH—7,4 foszfátpuffer) λ„οχ=307 nm. (5R,6S)-2-( N- Acetamidino-metil )-6- [ ( Γ R)-1 -h idroxietil ] -2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) Lmax=311 nm. (5R,6S)-2-(N-Guanidinil-metil-)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) Xmai=306 nm. (5R,6S)-2-( N-Guanidinil-metil )-6- [(l’R)-l-hidroxi-etil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) Áraax=310 nm. (5R,6S)-2-( N-Etilamino-metil)-6-((1’R)-1-hidroxi-etil] -2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) Xmax=310 nm. (5R,6S)-2-(N-Etilamino-metiI)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) Xmax=311 nm. (5R,6S)-2-(N-Propilamino-metil)-6- [(l’R)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) Xmax=312 nm. (5R,6S)-2-(N-Propilamino-metil)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) Xmax=311 nm. (5R,6S )-2-( N-Metilamino-meiiI)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) λ„,αχ=306 nm. 17 példa (5R,6S)-2-Aminometil-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karbonil-oxi-etilészter
1,2 g nátriumjodidot 3,7 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 0,275 ml etil-l-klóretil-karbonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldatot 15,0 ml metilénkioridra csepegtetjük, és a kicsapódott szervetlen sóktól leszűrjük. A metilénkloridos oldatot 2 ml-re pároljuk be és 0°-on 0,23 g (1 mmól) (5R,6S)-2-aminometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav 4 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához adjuk. Ezután 3 órán át 0°-on keverjük, 16 ezt követően etilacetáttal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. A nyersterméket. 10 g szi'ikagélen etilacetát futtatószerrel tisztítjuk. A címben jelzett vegyületet fehér hab alakjában kapjuk meg. IR-spektrum (metilénkloridban) : abszorpciós sávok 1790 és 1740 cm_lnél
18. példa (5R,6S)-2-Aminometil-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter
0,6 g nátriumjodidot 2 ml acetonban oldunk, és 0,15 ml pivalinsav-klór-metilésztert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 7,5 ml metilén-kloridra csepegtetjük. A kicsapódott szervetlen sókat leszűrjük. A metilénklorid-oldatot 1 ml-re pároljuk be, és hozzáadjuk 0,092 g (0,4 mmól) (5R,6S)-2-aminometil-6-hidroximetil-2-penem-karbonsav és 0,07 ml diizopropil-etilamin 4 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0°-on.Ezután 3 órán át 0°-on keverjük,majd etilacetáttal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk.A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. A nyersterméket 10 g szilikagélen etilacetát futtatószerrel tisztítjuk. A címben jelzett vegyületet fehér színű hab alakjában kapjuk meg. IR-spektrum (metilénklorid): abszorpciós sávok 1790 és 1730 crrr'-en.
19. példa
Az előző példákban leírtakkal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(5R,6S)-2-Aminometil-6-[(rR)-l-hidroxietil]-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karbonil-oxi-etilészter
IR (CH2C12) 1785, 1740 cm1 (5R,6S)-2-Aminoetil-6-[(l’R)-l-hidroxietil]-2-penem-3-karbonsav-pivaloií-oxi-metilészter
IR (CH2C12): 1790, 1735 cm-'.
20. példa
5 g (5R,6S)-2-Aminometil-6- [(l’R)-l-hidroxietil ] -2-penem-3-karbonsavat, mint hatóanyagot tartalmazó szárazampullákat vagy fiolákat a következő módon állítunk elő:
összetétel (1 ampullára vagy fiolára) hatóanyag 0,5 g mannit 0,05 g
A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákban vagy 5 ml-es fiolákban liofilizálunk és az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk és megvizsgáljuk.
A fent nevezett hatóanyag helyett a példákban említett egyéb hatóanyagot, mint például (5R,6S) -2-aminometil-6-hidroximetiI-2-penem-3-karbonsavat is használhatunk.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás lényegében optikailag tiszta (5R,6S)-konfigurációjú (I) általános kepletü vegyűletek — a képletben
    -16193054
    R, jelentése hidroxi-(1—4 szénatomos) alkil-csoport, tri(l—4 szénatomos)alkil-szililoxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport vagy (2—5 szénatomos) alkenil-oxi-karbonil-oxi- (1 —4 szénatomos) alkil-csoport,
    R2 jelentése karboxilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, 1-[(1— 4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi] - (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy (1—4 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport és
    R3 jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport, formamidinocsoport, acetamidinocsoport, guani dini lesöpört vagy (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-amino-csoport-, valamint az R, szubsztituensben kiralitási centrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek, és ezen optikai izomerek keverékének előállítására, azzal jellémezve, hogy
    a) valamely (Γ) általános képletű vegyületben — a képletben R, jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R2 jelentése védett, előnyösen észterezett karboxilcsoport és Q jelentése azidocsoport — az azidocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át, vagy
    b) valamely (II) általános képletű ilidvegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R2 jelentése védett, előnyösen észterezett karboxilcsoport, Z jelentése oxigénatom és X® háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoportot jelent — gyűrűzárunk, vagy
    c) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, Z jelentése oxigénatom, és R2 jelentése védett, előnyösen észterezett karboxilcsoport — a háromvegyértékü foszfor valamilyen szerves vegyületévél kezelünk, és kívánt esetben valamely kapott (I) áltar lános képletű vegyületben egy R,, R2 és/vagy R3 védett funkcionális csoportot a szabad R,, R2 és/vagy R3 funkcionális csopőrttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben R2 jelentésében a szabad karboxilcsoportot 1-[(1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi] - (1 —4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoporttá vagy egy 1—4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben R3 jelentésében egy szabad aminocsoportot formamidinocsoporttá, acetamidinocsoporttá vagy guanidinilcsoporttá alakítunk át.
    (Elsőbbsége: 1984. augusztus 31.)
  2. 2. Eljárás lényegében optikailag tiszta (5R,6S)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    R, jelentése hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, tri (1—4 szénatomos) alkil-Szililoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy
    2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport,
    R2 jelentése karboxilcsoport, 2—5 szénatomos alkénil-oxi-karbonil-csoport, 1- [(1 — 4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-oxi] - (1 —4 szénatomos) -alkoxi-karbonibesöpört vagy
    1— 4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport és
    R3 jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport, formamidinocsoport, acetamidinocsoport, guanidinilcsoport vagy
    2— 5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-amino-csoport-, valamint az R, szubsztituensben kiralitási centrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek,és ezen optikai izomerek keverékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Γ) általános képletű vegyületben — a képletben R, jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R2 jelentése védett, előnyösen észterezett karboxilcsoport és Q jelentése azidocsoport — az azidocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át, vagy
    b) valamely (II) általános képletű ilidvegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R2 jelentése védett, előnyösen észterezett karboxilcsoport, Z jelentése oxigénatom és X® háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoportot jelent — gyürüzárunk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben egy Rj, R2 és/vagy R3 védett funkcionális csoportot a szabad R,, R2 és/vagy R3 funkcionális csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben R2 jelentésében a szabad karboxilcsoportot 1-](1 — 4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi] -(1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttá vagy egy 1—4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben R3 jelentésében egy szabad aminocsoportot formamidinocsoporttá, acetamidinocsoporttá vagy guanidinilcsoporttá alakítunk át.
    (Elsőbbsége: 1984. május 22.)
  3. 3. Eljárás lényegében optikailag tiszta (5R,6S)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    R, jelentése hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy tri(l—4 szénatomos)alkil-szililoxi-(1 —4 szénatomos) -alkil-csoport, R2 jelentése karboxilcsoport, vagy 2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, és R3 jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-amino-csoport-, valamint az R, szubsztituensben kiralitási centrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek, és ezen optikai izomerek keverékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű ilidvegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R*2 jelentése védett, előnyösen észterezett karb17
    -17193054 oxilcsoport, Z jelentésé oxigénatom és X® háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoportot jelent — gyűrűzárunk^és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben egy R,, R2 és/vagy R3 védett funkcionális csoportot a szabad R„ R2 és/vagy R3 funkcionális csoporttá alakítunk át.
    (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan, lényegében optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R, jelentése α-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport,
    1 - {1 —4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-oxi] - (1 —4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport és R3 jelentése aminocsoport 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy formamidinocsoport — az R, csoportban kiralitási centrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek, és ezen optikai izomerek keverékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.augusztus 31.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti' a) vagy b) eljárás,olyan, lényegében optikailag tiszta (1) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R, jelentése α-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport, I- [ (1—4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-oxi- (1 —4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonilcsoport és R3 jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy formamidinocsoport — az R, csoportban kiralitási centrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek, és ezen optikai izomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.május 22.)
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, olyan, lényegében optikailag tiszta (1) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R, jelentése hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, R2 jelentése karboxilcsoport és R3 jelentése aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport — az R, csoportban kiralitási centrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek, és ezen optikai izomerek keverékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.szeptember 2.1
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan, lényegében optikailag tiszta (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidroxi-metil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport, R2 jelen18 tése karboxilcsoport és R3 jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.augusztus 31.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan, lényegében optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R, jelentése hidroxi-metil-csoport vagy 1-hidroxi-etil-csoport, R2 jelentése karboxilcsoport és R3 jelentése aminocsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.május 22.)
  9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan, lényegében optikailag · tiszta (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R, jelentése hidroxi-metil-csoport vagy 1-hidroxi-etil-csoport, R2 jelentése karboxilcsoport és R3 jelentése aminocsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.szeptember 2.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (5R,6S) -2-amino-metil-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására,azzal jellemezve,hogy megfelelően szubsztituált (Γ) vagy (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.augusztus 31.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (5R,6S) -2-amino-metil-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (Γ) vagy (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.május 22.)
  12. 12. A 3. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-amino-metil-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás (5R,6S) -2-amino-metil-6- [ (l’R (1 -hidroxi-etil] -2-pentem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.augusztus 31.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti b) eljárás (5R,6S) -2-amino-metil-6- [(l’R)-1 -hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.május 22.)
  15. 15. A 3. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-a minő-metil-6- [ (1 ’R) -1 -hid roxi-etil] -2-18193054 ι
    -penem-3-l<arbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képlete kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.szeptember 2.)
  16. 16. Az 1. igénypo’nt szerinti b) eljárás
    2-(N-metil-amino-metil)-6- [ (l’R)-1 -hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.augusztus 31.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti b) eljárás 2-(N-metil-amino-meti 1).-6- [(l’R)-1-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletfi kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.május 22.)
  18. 18. A 3. igénypont szerinti eljárás 2-(N-metil-amino-metil) -6- í (l’R)-l-hidroxi-etil] -2-penem-3-karbonsav lényegében optikailag tiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.szeptember 2.)
  19. 19. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az l., 4., 10., 13. vagy 16. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből, szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő
    5 anyagokkal, kenőanyagokkal, hfgítószerekkel, és hasonlókkal, tablettákat, kapszulákat, infúziós oldatokat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
    (Elsőbbsége: 1984.augusztus 31.)
    10
  20. 20. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2., 5., 8., 11., 14 vagy 17. igénypont szerint előállított (I) általános képletfi vegyületből, szokásos hordozóanya15 gokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, kenőanyagokkal, hígítószerekkel, és hasonlókkal, tablettákat, kapszuládat, infúziós oldatokat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
    (Elsőbbsége: 1984.május 22.)
  21. 21. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3., 6., 9., 12., 15. vagy 18.
  22. 25 igénypont szerint előállított (I) általános képletfi vegyületből, szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, kenőanyagokkal, hígitószerekkel, és hasonlókkal, tablettákat, kapszulákat, infu30 ziós oldatokat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
HU843295A 1983-09-02 1984-08-31 Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof HU193054B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH483183 1983-09-02
CH2510/84A CH662119A5 (en) 1984-05-22 1984-05-22 Aminomethyl-penem compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34983A HUT34983A (en) 1985-05-28
HU193054B true HU193054B (en) 1987-08-28

Family

ID=25690638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843295A HU193054B (en) 1983-09-02 1984-08-31 Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4656165A (hu)
AT (1) ATA279784A (hu)
AU (1) AU3264484A (hu)
BE (1) BE900477A (hu)
DD (1) DD222314A5 (hu)
DE (1) DE3431980A1 (hu)
DK (1) DK419084A (hu)
ES (3) ES8701763A1 (hu)
FI (1) FI843427A (hu)
FR (1) FR2551441A1 (hu)
GB (2) GB2146021B (hu)
GR (1) GR80270B (hu)
HU (1) HU193054B (hu)
IL (1) IL72831A (hu)
IT (1) IT1177980B (hu)
LU (1) LU85519A1 (hu)
NL (1) NL8402668A (hu)
NO (2) NO843469L (hu)
PT (1) PT79143B (hu)
SE (1) SE8404297L (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
EP0290385B1 (de) 1987-05-04 1992-10-21 Ciba-Geigy Ag Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
FI75163C (fi) * 1979-02-24 1988-05-09 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar.
US4386030A (en) * 1979-12-31 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS56166194A (en) * 1980-05-27 1981-12-21 Sankyo Co Ltd Penem derivative and its preparation
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
DE3277696D1 (en) * 1981-07-15 1987-12-23 Sumitomo Pharma Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
EP0109044B1 (en) * 1982-11-16 1986-10-15 Schering Corporation Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI843427A (fi) 1985-03-03
IL72831A (en) 1987-12-31
ES8704953A1 (es) 1987-04-16
ES549383A0 (es) 1987-04-16
GR80270B (en) 1985-01-02
FR2551441A1 (fr) 1985-03-08
ATA279784A (de) 1987-08-15
DE3431980A1 (de) 1985-04-18
SE8404297D0 (sv) 1984-08-29
US4656165A (en) 1987-04-07
ES8704954A1 (es) 1987-04-16
ES549384A0 (es) 1987-04-16
GB2183230B (en) 1988-01-13
LU85519A1 (de) 1985-04-24
GB8421773D0 (en) 1984-10-03
BE900477A (fr) 1985-02-28
IT1177980B (it) 1987-09-03
FI843427A0 (fi) 1984-08-31
NO850932L (no) 1985-03-04
DK419084A (da) 1985-03-03
IT8448789A1 (it) 1986-03-03
HUT34983A (en) 1985-05-28
GB2146021B (en) 1988-01-13
ES535582A0 (es) 1986-12-01
IT8448789A0 (it) 1984-08-31
PT79143B (en) 1986-11-14
AU3264484A (en) 1985-03-07
NL8402668A (nl) 1985-04-01
DD222314A5 (de) 1985-05-15
GB2183230A (en) 1987-06-03
PT79143A (en) 1984-09-01
IL72831A0 (en) 1984-11-30
DK419084D0 (da) 1984-08-31
NO843469L (no) 1985-03-04
GB2146021A (en) 1985-04-11
SE8404297L (sv) 1985-03-03
GB8625937D0 (en) 1986-12-03
ES8701763A1 (es) 1986-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010015885A (ko) 포스포노세펨 유도체, 그 제법 및 용도
CZ254193A3 (en) Antibiotic compounds
HU193054B (en) Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof
HU194889B (en) Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
CA1276014C (en) 2-heterocyclylthio penems
JPH0339514B2 (hu)
HU192985B (en) Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
AU598832B2 (en) Bicyclic thiaaza compounds
AU661192B2 (en) 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics
KR910009270B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
JPS61243088A (ja) ヘテロシクリル−ペネム化合物
HU194249B (en) Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives
HU197014B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
JPH06192273A (ja) カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体
DD260070A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminoacyloxymethyl-verbindungen
PT87779B (pt) Processo para a preparacao de compostos penem substituidos
AP294A (en) &#34;10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives&#34;.
HU194570B (en) Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same
EP0257602A1 (en) (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrolidin-2-one-3-yl-)thiopenem-3-carboxylic acid
JPH06179676A (ja) カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体
HU221318B1 (en) Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0275233A1 (de) 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤