NL8402668A - 2-aminomethylpenemverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten alsmede de toepassing daarvan. - Google Patents

2-aminomethylpenemverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten alsmede de toepassing daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8402668A
NL8402668A NL8402668A NL8402668A NL8402668A NL 8402668 A NL8402668 A NL 8402668A NL 8402668 A NL8402668 A NL 8402668A NL 8402668 A NL8402668 A NL 8402668A NL 8402668 A NL8402668 A NL 8402668A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compounds
group
amino
protected
Prior art date
Application number
NL8402668A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH2510/84A external-priority patent/CH662119A5/de
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of NL8402668A publication Critical patent/NL8402668A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

N.0. 32.684 *· S.
/. 1 2-Aminoraethylpenemverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die dergelijke verbindingen bevatten alsmede de toepassing daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 2-aminome-thylpenemverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische preparaten, die dergelijke verbindingen bevatten en de toepassing daarvan ter bereiding van farmaceutische preparaten of als farmacologisch 5 werkzame verbindingen.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op in hoofdzaak optisch zuivere 2-aminomethyl-2-penemverbindingen met de formule 1, waarin R]_ met hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, B.2 carboxy of functioneel gewijzigd carboxy voor stelt en R3 10 amino, met klein-alkyl gesubstitueerd amino, gesubstitueerd methyleen-amino of beschermd amino voorstelt, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die in de rest R]_ een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels van deze optische isomeren en zouten van dergelijke verbindingen met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten.
15 De hiervoor en hierna vermelde toegepaste definities hebben in het kader van de onderhavige beschrijving bij voorkeur de volgende betekenissen:
Functioneel gewijzigd carboxy R2 is in het bijzonder onder fysiologische omstandigheden splitsbaar, veresterd carboxy of beschermd 20 carboxy R*2*
Sen onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde car-boxylgroep R2 beschermt de verbindingen met de formule 1 tegen zoutvorming in het maag-darmkanaal bij orale toediening, waarmee de voortijdige excretie verhinderd wordt en is in de eerste plaats een acyl-25 oxymethoxycarbonylgroep, waarin acyl bijvoorbeeld de rest van een organisch carbonzuur, in de eerste plaats een eventueel gesubstitueerd kleinmoleculig alkaancarbonzuur voorstelt en waarin acyloxymethyl de rest van een lacton vormt. Dergelijke groepen zijn bijvoorbeeld klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl, amino-klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl, in 30 het bijzonder a-amino-klein-alkanoyloxymethoxycarbouyl, 4-crotonolacto-nyl en 4-butyrolacton-4-yl. Andere onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroepen R2 zijn bijvoorbeeld 5-indanyl-oxycarbonyl, 3-ftalidyloxycarbonyl, 1-klein-alkoxycarbonyloxy-klein-al-koxycarbonyl, 1-klein-alkoxy-klein-alkoxycarbonyl of 2-oxo-l,3-dioxo-35 leen-4-ylmethoxycarbonyl, dat op de plaats 5 van de dioxoleenring eventueel met klein-alkyl of fenyl gesubstitueerd is.
840266 8
ί V
2
Met klein-alkyl gesubstitueerd amino R3 is bijvoorbeeld klein-alkylamino of di-klein-alkylamino·
In gesubstitueerd methyleenamino R3 is de methyleenrest bij voorkeur mono- of di-gesubstitueerd. Gesubstitueerd methyleenamino is 5 bijvoorbeeld een groep met de formule 11, waarin X]_ waterstof, eventueel gesubstitueerd amino, bijvoorbeeld amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino , klein-alkyleenamino, nitroamino, hydrazino of anilino, veretherd hydroxy, bijvoorbeeld klein alkoxy of fenyl-klein-alkoxy, veretherd thio, bijvoorbeeld klein-alkylthio, eventueel gesubstitueerd 10 klein alkyl, bijvoorbeeld klein-alkyl, amino-klein-alkyl, N-klein-al-kylamino-klein-alkyl of N,N-di-klein-alkylamino-klein-alkyl, klein-al-kenyl, fenyl of monoeyclisch heteroaryl, zoals bijvoorbeeld een hetero-aryl 5- of 6-ring met een of twee stikstofatomen en/of een zuurstof- of zwavelatoom, zoals pyridyl, bijvoorbeeld 2- of 4-pyridyl, thionyl, bij-15 voorbeeld 2-thienyl of thiazolyl, bijvoorbeeld 4-thiazolyl is, en X2 eventueel gesubstitueerd amino, bijvoorbeeld amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, klein-alkyleenamino, cyaanamino, hydrazino of ani-lino, verether hydroxy, bijvoorbeeld klein-alkoxy of fenyl-klein-alkoxy of veretherd thio, bijvoorbeeld klein-alkylthio, voorstelt.
20 In resten met de formule 11, die de voorkeur verdienen, is X]_ waterstof, amino, klein-alkylamino en klein-alkyl en is X2 amino.
Resten met de formule 11, die aan het α-atoom van de substituent X]_ en/of de substituent X2 een waterstofatoom bevatten, bijvoorbeeld resten met de formule 11, waarin Xj^ amino, klein-alkylamino, 25 nitroamino, hydrazino, anilino of eventueel gesubstitueerd klein-alkyl is en/of X2 amino, klein-alkylamino, hydrazino of anilino is, kunnen ook in een van de tautomere vormen met de formules 12 of 13, waarin X'l resp. X*2 geschikt gesdubstitueerd of niet gesubstitueerd me-thyleen of imino is, aanwezig zijn.
30 In de onderhavige beschrijving beduidt de in samenhang met de de finities van de groepen en verbindingen toegepaste uitdrukking "klein", dat de overeenkomstige groepen resp. verbindingen, voor zover niet uitdrukkelijk anders gedefinieerd, ten hoogste 7, bij voorkeur ten hoogste 4 koolstofatomen bevatten.
35 Met hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl R^ is in het bijzonder op de a-plaats ten opzichte van het penem-ringskelet met hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl en stelt bijvoorbeeld 1-hydroxyprop-l-yl, 2-hydroxy-but-2-yl en in de eerste plaats hydroxymethyl en 1-hydroxyethyl voor.
Klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl is bijvoorbeeld acetoxymethoxy-40 carbonyl of pivaloyloxymethoxycarbonyl. a-Amino-klein-alkanoyloxymetho- 8402668 " * i , 3 xycarbonyl is bijvoorbeeld glycyloxymethoxycarbonyl, L-valyloxymethoxy-carbonyl of L-leucyloxyme thoxycarbony1.
l-Klein.-alkoxycarbonyloxy-klein.-alkoxycarbon.yl is bijvoorbeeld ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl of 1-ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl.
5 1-Klein-alkoxy-klein-alkoxycarbonyl is bijvoorbeeld methoxymetho- xycarbonyl of 1-methoxyethoxycarbonyl.
Bij een 2-oxo-l,3-dioxoleen-4-ylmethoxygroep, die op de plaats 5 van de dioxoleenring eventueel met klein-alkyl of fenyl gesubstitueerd is, gaat het in het bijzonder om een 5-fenyl- en in de eerste plaats om 10 een 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoleen-4-ylmethoxygroep.
Klein-alkylamino is bijvoorbeeld methylamino, ethylamino, n-pro-pylamino, isopropylamino of n-butylamino, terwijl di-klein-alkylamino bijvoorbeeld dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino of di-n-bu-tylamino voorstelt.
15 Klein-alkyleenamino bevat in het bijzonder 4 tot 6 koolstofketen leden en stelt bijvoorbeeld pyrrolidino of piperidino voor.
Klein-alkoxy is bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropo-xy, n-butoxy en tert.butoxy, terwijl fenyl-klëin-alkoxy bijvoorbeeld benzyloxy is.
20 Klein-alkylthio is bijvoorbeeld methylthio, ethylthio, n-propyl- thio, isopropylthio of n-butylthio.
Klein-alkyl is bijvoorbeeld methyl» ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl sec.butyl of tert.butyl.
Mino-klein-alkyl is bijvoorbeeld 2-aminoethyl of 3-aminopropyl.
25 N-klein-alkylamino-klein-alkyl is bijvoorbeeld 2-methyl- of 2-ethylaminoethyl, terwijl N,N-di-klein-alkylamino-klein-alkyl bijvoorbeeld 2-dimethylaminoethyl of 2-diethylaminoethyl voorstelt.
Klein-alkenyl is bijvoorbeeld allyl, n-propenyl of isopropenyl.
Onder fysiologische omstandigheden splitsbare, veresterde carbo- 30 xylgroepen S.2> de de voorkeur verdienen, zijn bijvoorbeeld ftalidyl-oxycarbonyl, klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl, bijvoorbeeld acetoxyme-thoxycarbonyl of pivaloyloxymethoxycarbonyl en 1-klein-alkoxycarbonyl-oxy-klein-alkoxycarbonyl, bijvoorbeeld 1-ethoxycarbonyloxyethoxycarbo-nyl.
35 Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding, die de voorkeur verdient, heeft betrekking op verbindingen met de formule 1, waarin hydroxymethyl is en 1¾ en % de onder de formule 1 aangegeven betekenissen hebben.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding, die de 40 voorkeur verdient, heeft betrekking op verbindingen met de formule 1, 8402668 4 r waarin R^ 1-hydroxyethyl is en S-2 en R3 de onder de formule 1 aangegeven betekenissen hebben.
De in de verbindingen met de formule 1 aanwezige functionele groepen, zoals hydroxyl-, carboxyl- of aminogroepen, in het bijzonder de 5 hydroxylgroep in de rest Β.χ en de carboxylgroep R2, zijn eventueel met beschermende groepen beschermd, die in de penem-, penicilline, ce-falosporine, en peptidechemie toegepast worden. Dergelijke bescher-mingsgroepen beschermen de betreffende functionele groepen tegen ongewenste condensatiereacties, substitutiereacties en dergelijke tijdens 10 de synthese van de verbinding met de formule 1 uit de voortrappen daarvan.
Dergelijke beschermittgsgroepen kunnen gemakkelijk, d.w.z. zonder dat ongewenste nevenreacties optreden, bijvoorbeeld door solvolyse, door reductie of ook onder fysiologische omstandigheden, afgesplitst 15 worden.
Beschermingsgroepen van dit type alsmede het invoeren en het afsplitsen ervan zijn bijvoorbeeld beschreven in J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, 20 T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,
New York, 1981, "The Peptides", deel 1, Schroeder und Luebke, Academic Press,
London, New York, 1965 en
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", deel 15/1, 25 Georg Tieme Verlag, Stuttgart, 1974.
In verbindingen met de formule 1 kan de hydroxylgroep in de rest Rj_ bijvoorbeeld door acylresten beschermd zijn. Geschikte acylresten zijn bijvoorbeeld eventueel met halogeen gesubstitueerd klein-alkanoyl, bijvoorbeeld acetyl of trifluoracetyl, eventueel met nitro gesubsti-30 tueerd benzoyl, bijvoorbeeld benzoyl, 4-nitrobenzoyl of 2,4-dinitroben-zoyl, eventueel met halogeen gesubstitueerd klein-alkoxycarbonyl, bijvoorbeeld 2-broomethoxycarbonyl of 2,2-trichloorethoxycarbonyl, klein-alkenyloxycarbonyl, bijvoorbeeld allyloxycarbonyl, of eventueel met nitro gesubstitueerd fenyl-, klein-alkoxycarbonyl, bijvoorbeeld 4-nitro-35 benzyloxycarbonyl. Andere geschikte hydroxy beschermende groepen zijn bijvoorbeeld getrisubstitueerd silyl, zoals tri-klein-alkylsilyl, bijvoorbeeld trimethylsilyl of tert.butyldimethylsilyl, 2-halogeen-klein-alkylgroepen, bijvoorbeeld 2-chloor-, 2-broom-, 2-jood- en 2,2,2-tri-chloorethyl en eventueel met halogeen, bijvoorbeeld chloor, klein-alko-40 xy, bijvoorbeeld methoxy, en/of nitro gesubstitueerd fenyl-klein-alkyl, 8402668 .. » λ 5 zoals overeenkomstig benzyl. Als hydroxy beschermende groepen verdienen tri-klein-alkylsiiyl, klein-alkenyloxycarbonyl en met halogeen gesubstitueerd klein-alkoxycarbonyl de voorkeur.
Een carboxyIgroep 1¾ is gewoonlijk in veresterde vorm beschermd, 5 waarbij de estergroep onder voorzichtige omstandigheden, bijvoorbeeld onder voorzichtig reductieve, zoals hydrogenolytische, of voorzichtig solvolytische, zoals acylolytische of in het bijzonder basisch of neutraal hydrolytische omstandigheden, gemakkelijk splitsbaar is. Een beschermde carboxylgroep kan voorts een gemakkelijk in een andere func-10 tioneel gewijzigde carboxylgroep, zoals in een andere veresterde carbo-xylgroep om te zetten, veresterde carboxylgroep voorstellen.
Dergelijke veresterde carboxylgroepen bevatten als veresterende groepen in de eerste plaats op de plaats 1 vertakte of op de plaats 1 of 2 geschikt gesubstitueerde klein-alkylgroepen. In veresterde vorm 15 aanwezige carboxylgroepen, die de voorkeur verdienen, zijn o.a. klein-alkoxycarbonyl,. bijvoorbeeld methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopro-poxycarbonyl of tert.butoxycarbonyl en (hetero-)arylmethoxycarbonyl met 1 tot 3 arylresten of een monocyclische heteroarylrest, waarbij deze eventueel bijvoorbeeld met klein-alkyl, zoals tert.-klein-alkyl, bij-20 voorbeeld tert.butyl, halogeen, bijvoorbeeld chloor en/of nitro mono of poly gesubstitueerd zijn. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn eventueel bijvoorbeeld zoals boven vermeld, gesubstitueerd benzyloxycarbo-nyl, bijvoorbeeld 4-nitrobenzyloxycarbonyl, eventueel, bijvoorbeeld zoals boven vermeld, gesubstitueerd difenylmethoxycarbonyl, bijvoorbeeld 25 difenylmethoxycarbonyl of trifenylmethoxycarbonyl, of eventueel, bijvoorbeeld zoals boven vermeld, gesubstitueerd picolyloxycarbonyl, bijvoorbeeld 4-picolyloxycarbonyl of furfuryloxycarbonyl, zoals 2-furfu-ryloxycarbonyl. Andere geschikte groepen zijn klein-alkanoylmethoxycar— bonyl, zoals acetonyloxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl, waarin de 30 aroylgroep bij voorkeur eventueel, bijvoorbeeld met halogeen, zoals broom, gesubstitueerd benzoyl voorstelt, bijvoorbeeld fenacyloxycarbo-nyl, halogeen-klein-alkoxycarbonyl, zoals 2-halogeen-klein-alkoxycarbo-nyl, bijvoorbeeld 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2-chloorethoxycarbo-nyl, 2-broomethoxycarbonyl of 2-joodethoxycarbonyl, of ω-halogeen-35 klein-alkoxycarbonyl, waarin klein-alkoxy 4 tot 7 koolstofatomen bevat, bijvoorbeeld 4-chloorbutoxycarbonyl, ftaaliminomethoxycarbonyl, klein-alkenyloxycarbonyl, bijvoorbeeld allyloxycarbonyl, of op de plaats 2 met klein-alkylsulfonyl, cyaan of getrisubstitueerd silyl, zoals tri-klein-alkylsilyl of trifenylsilyl, gesubstitueerd ethoxycarbonyl, bij-40 voorbeeld 2-ethylsulfonylethoxycarbonyl, 2-cyaanethoxycarbonyl, trime- 8402668 6 thylsilylethoxycarbonyl of 2-(di-n-butylmethylsilyl)-ethoxycarbonyl.
Andere in veresterde vorm aanwezige beschermde carboxylgroepen 1 zijn overeenkomstige organische silyloxycarbonyl-, voorts overeenkom stige organische stannyloxycarbonylgroepen. Daarin bevat het silicium-5 resp. tinatoom bij voorkeur klein-alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl, voorts klein-alkoxy, bijvoorbeeld methoxy, als substituenten. Geschikte silyl- resp. stannylgroepen zijn in de eerste plaats tri-klein-alkylsilyl, in het bijzonder trimethylsilyl of dimethyl-tert.bu-tylsilyl, of overeenkomstig gesubstitueerde stannylgroepen, bijvoor-10 beeld tri-n-butylstannyl.
Beschermde carboxylgroepen S.f2> die de voorkeur verdienen, zijn de 4-nitrobenzyloxycarbonyl-, klein-alkenyloxycarbonyl-, in het bijzonder allyloxycarbonyl-, of de op de plaats 2 met klein-alkylsulfonyl, cyaan of tri-klein-alkylsilyl, bijvoorbeeld trimethylsilyl of di-klein-15 butylmethylsilyl, gesubstitueerde ethoxycarbonylgroep.
Een beschermde aminogroep in de rest R3 kan bijvoorbeeld in de vorm van een gemakkelijk splitsbare acylamino-, acylimino-, veretherde mercaptoamino-, silyl- of stannylaminogroep of als enamino-, nitro- of azidogroep aanwezig zijn.
20 In een overeenkomstige acylaminogroep is acyl bijvoorbeeld de acylrest van een organisch zuur met bijvoorbeeld ten hoogste 18 kool-stofatomen, in het bijzonder een eventueel bijvoorbeeld met halogeen of fenyl, gesubstitueerd alkaancarbonzuur of eventueel bijvoorbeeld met halogeen, klein-alkoxy of nitro, gesubstitueerd benzoëzuur, of een 25 koolzuurhalfester. Dergelijke acylgroepen zijn bijvoorbeeld klein-alka-noyl, zoals formyl, acetyl of propionyl, halogeen-, klein-alkanoyl, zoals 2-halogeenacetyl, in het bijzonder 2-fluor-, 2-broom-, 2-jood-, 2,2,2-trifluor- of 2,2,2-trichlooracetyl, eventueel gesubstitueerd benzoyl, bijvoorbeeld benzoyl, halogeenbenzoyl, zoals 4-chloorbenzoyl, 30 klein-alkoxybenzoyl, zoals 4-methoxybenzoyl of nitrobenzoyl, zoals 4-nitrobenzoyl. In het bijzonder is ook klein-alkenyloxycarbonyl, bijvoorbeeld allyloxycarbonyl, of eventueel op de plaats 1 of 2 gesubstitueerd klein-alkoxycarbonyl geschikt, zoals klein-alkoxycarbonyl, bijvoorbeeld methoxy- of ethoxycarbonyl, eventueel gesubstitueerd benzoyl-35. oxycarbonyl, bijvoorbeeld benzyloxycarbonyl of 4-nitrobenzyloxycarbo-nyl, aroylmethoxycarbonyl, waarin de aroylgroep bij voorkeur eventueel, bijvoorbeeld met halogeen, zoals broom, gesubstitueerd benzoyl voorstelt, bijvoorbeeld fenacyloxycarbonyl, 2-halogeen-klein-alkoxycarbo-nyl, bijvoorbeeld 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2-chloorethoxycarbo-40 nyl, 2-broomethoxycarbonyl of 2-joodethoxycarbonyl of 2-(getrisubsti- 8402668 7 tueerd silyl)-ethoxycarbonyl, zoals 2-tri-fclein-alkylsilylethoxycarbo-nyl, bijvoorbeeld 2-trimethylsilylethoxycarbonyl of 2-(di-n.butylme-thylsilyl)-ethoxycarbonyl of 2-triarylsilylethoxycarbonyl, zoals 2-tfi-feaylsilylethoxycarbonyl.
5 In een acylaminogroep is acyl bijvoorbeeld een acylrest van een organisch dicarbonzuur met bijvoorbeeld ten hoogste 12 koolstofatomen, in het bijzonder een geschikt aromatisch dicarbonzuur, zoals ftaalzuur. Een dergelijke groep is in de eerste plaats ftaalimino.
Een veretherde mercaptoaminogroep is in de eerste plaats een even-10 tueel met klein-alkyl, zoals methyl of tert.butyl, klein-alkoxy, zoals methoxy, halogeen, zoals chloor of broom en/of nitro gesubstitueerde fenylthioaminogroep of een pyridylthioaminogroep. Geschikte groepen zijn bijvoorbeeld 2- of 4-nitrofenylthioamino of 2-pyridylthioamino.
Een silyl- of stannylaminogroep is in de eerste plaats een organi-15 sche silyl- rasp. stannylaminogroep, waarin het silicium- resp. tin-atoom bij voorkeur klein-alkyl, bijvoorbeeld methyl, ethyl, u-butyl of tert.butyl, voorts klein-alkoxy, bijvoorbeeld methoxy als substituenten bevatten. Geschikte silyl- of stannylgroepen zijn in de eerste plaats tri-klin-alkylsilyl, in het bijzonder trimethylsilyl, voorts dimethyl-20 tert.butylsilyl of overeenkomstig gesubstitueerd stannyl, bijvoorbeeld tri-n-butylstannyl.
Andere beschermde aminogroepen zijn bijvoorbeeld enaminogroepen, die aan de dubbele binding op de plaats 2 een elektronenaantrekkende substituent, bijvoorbeeld een carbonylgroep bevatten. Beschermende 25 groepen van dit type zijn bijvoorbeeld l-acyl-klein-alk-l-een-2-yl-res-ten, waarin acyl bijvoorbeeld de overeenkomstige rest van een klein-al-kaancarbonzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, een eventueel, bijvoorbeeld met klein-alkyl, zoals methyl of teet.butyl, klein-alkoxy, zoals methoxy, halogeen, zoals chloor, en/of nitro gesubstitueerd benzoëzuur, of in 30 het bijzonder een koolzuurhalfester, zoals een koolzuur-klein-alkyl-halfester, bijvoorbeeld -methylhalfester of -ethylhalfester, een klein-alk-l-een in het bijzonder 1-propeen voorstelt. Geschikte beschermende groepen zijn in de eerste plaats l-klein-alkoxy-prop-l-een-2-yl, bijvoorbeeld l-acetylprop-l-een-2-yl, of 1-klein-alkoxycarbonylprop-l-een-35 2-yl, bijvoorbeeld l-ethoxycarbonylprop-l-een-2-yl.
Beschermde aminogroepen, die de voorkeur verdienen, zijn bijvoorbeeld azido, ftaalimido, nitro, klein-alkenyloxycarbonylamino, eventueel met nitro gesubstitueerd benzyloxycarbonylamino, 1-klein-alkanoyl-klein-alk-l-een-2-yl-amino of 1-klein-alkoxycarbonyl-klein-alk-l-een-40 2-yl-amino.
8402668 ' 8
Zouten van verbindingen volgens de uitvinding zijn in de eerste plaats farmaceutisch aanvaardbare, niet toxixische zouten van verbindingen met de formule 1. Dergelijke zouten worden bijvoorbeeld uit de in de verbindingen met de formule 1 aanwezige zure groepen, bijvoor-5 beeld de car boxy lgroep 5-2» gevormd en zijn in de eerste plaats metaal- of ammoniumzouten, zoals alkalimetaal- en aardalkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium-, kalium-, magnesium- of calciumzouten, alsmede ammoniumzouten met ammoniak of geschikte organische aminen, zoals · klein-alkylaminen, bijvoorbeeld triethylamine, hydroxy-klein-alkylami-10 nen, bijvoorbeeld 2-hydroxyethylamine, bis-(2-hydroxyethyl)-amine of tris-(2-hydroxyethyl)-amine, basische alifatische esters van carbonzu-ren, bijvoorbeeld 4-aminobenzoëzuur-2-diethylaminoethylester, klein-al-kyleenaminen, bijvoorbeeld 1-ethylpiperidine, cycloalkylaminen, bijvoorbeeld dicyclohexylamine of benzylaminen, bijvoorbeeld Ν,Ν'-diben-15 zylethyleendiamine, dibenzylamine of N-benzyl-β-ίenetylamine. Verbindingen met de formule 1 met een basische groep, bijvoorbeeld met een aminogroep, kunnen zuuradditiezouten, bijvoorbeeld met anorganische zu-, ren, zoals zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur, of met geschikte organische carbon- of sulfonzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, barnsteenzuur, fu-20 maarzuur, maleïnezuur, wijnsteenzuur, oxaalzuur, citroenzuur, benzoë-zuur, amandelzuur, appelzuur, ascorbinezuur, methaansulfonzuur of 4-to-lueensulfonzuur vormen. Verbindingen met de formule 1 met een zure en met een basische groep kunnen ook in de vorm van inwendige zouten, d.w.z. in zwitterionogene vorm, aanwezig zijn.
25 Voor het isoleren of zuiveren kunnen ook farmaceutisch niet ge schikte zouten toegepast worden. Tot therapeutische toepassing komen alleen de farmaceutisch aanvaardbare, niet toxixische zouten, die derhalve de voorkeur verdienen.
De penemverbindingen met de formule 1 bevatten aan het koolstof-30 atoom 5 de R-configuratie en aan het koolstofatoom 6 de S-configuratie. De verbindingen met de formule 1 kunnen in de substituent een ander chiraliteitscentrum bezitten, dat in de R-, S- of de racemische R, S-configuratie aanwezig kan zijn. In verbindingen met de formule 1, die de voorkeur verdienen, bevat een rest R^, die op de α-plaats (aan 35 het koolstofatoom 1') met hydroxy asymmetrisch gesubstitueerd is, in het bijzonder l'-hydroxyethyl, de R-configuratie.
De verbindingen met de formule 1 zijn in in hoofdzaak optisch zuivere vorm aanwezig, d.w.z. zij zijn in hoofdzaak vrij van isomeren met een andere dan de (5R,6S)-configuratie, in het bijzonder vrij van de 40 overeenkomstige (5S,6R)-isomeren.
8402668 9
Bij een groep verbindingen met de formule 1, die de voorkeur verdient, i3 R]_ met hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl, R2 carboxyl of functioneel gewijzigd carboxyl en S.3 amino of beschermd amino* 5 In een andere groep van verbindingen met de formule 1, die de voorkeur verdient, is % met hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd met klein-alkyl, B-2 carboxyl of functioneel gewijzigd carboxyl . en R3 met klein-alkyl gesubstitueerd amino of gesubstitueerd methy-leenamino.
10 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen mét de formule 1, waarin R]_ met hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, R2 carboxyl, onder fysiologische omstandigheden splitsbaar veresterd carboxyl of beschermd carboxyl R’2 voorstelt, en R3 amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, een groep 15 met de formule -N*C(X;[X2) > waarin X^ waterstof, amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, klein-alkyleenamino, nitroamino, hydra-zino, anilino, klein alkoxy, fenyl-klein-alkoxy, klein-alkylthio, klein alkyl, amino-klein-alkyl, N-klein-alkylamino-klein-alkyl, N, N-dl-klein-alkylamino-klein-alkyl, klein-alkenyl, fenyl, pyridyl, bijvoorbeeld 2-20 of 4-pyridyl, thionyl, bijvoorbeeld 2-thienyl of thiazolyl, bijvoorbeeld 4-thiazolyl is, en X2 amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, klein-alkyleenamino, cyaanamino, hydrazino, anilino, klein-alko-xy, fenyl-klein-alkoxy of klein-alkylthio, voorstelt of beschermd amino is, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die de rest 25 R£ en een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels van deze optische isomeren en zouten van dergelijke verbindingen met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten, in in hoofdzaak optisch zuivere vorm.
De uitvinding betreft in het bijzonder verbindingen met de formule 1, waarin R^ op de o-plaats met hydroxy, tri-klein-alkylsilyloxy, 30 2-halogeen-klein-alkoxy, 2-halogeen-alkoxycarbonyloxy, klain-alkenyl-oxycarbonyloxy of eventueel met nitro gesubstitueerd fenyl-klein-alko-xycarbonyl gesubstitueerd klein-alkyl is, R2 carboxyl, klein-alkenyl-oxycarbonyl, eventueel met nitro gesubstitueerd benzyloxycarbonyl, klein-alkanoyimethylcarbonyl, 2-halogeen-klein-alkoxycarbonyl, 2-tri-35 klein-alkylsilylethoxycarbonyl of een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep, bijvoorbeeld 1-klein-alkoxy-carbonyloxy-klein-alkoxycarbonyl, klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl, α-amino-kleln-alkanoyloxymethoxycarbonyl of fthalidyloxycarbonyl, voorstelt , R3 amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, een groep met 40 de formule -Ν=0(Χ^Χ2)} waarin Xi waterstof, amino, klein-alkyl- 8402668 4 » 10 amino, klein-alkyl, fenyl of pyridyl, bijvoorbeeld 2-pyridyl, en X2 amino, klein-alkylamino of di-klein-alkylamino is, azido, ftaalimino, nitro, klein-alkenyloxycarbonylamino, eventueel met nitro gesubstitueerd benzyloxycarbonylamino, 1-klein-alkanoyl-klein-5 alk-1-een-2-yl-amino of l-klein-alkoxycarbonyl-klein-alk-l-een-2-yl-amino voorstelt, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die in de rest een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels van deze optische isomeren en zouten van verbindingen met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten, in in hoofdzaak optische zuivere vorm.
10 De uitvinding heeft in de eerste plaats betrekking op verbindingen met de formule 1, waarin Rt[ op de α-plaats met hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, R2 carboxyl of een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep, bijvoorbeeld 1-klein-alkoxycarbo-nyloxy-klein-alkoxycarbonyl of klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl, voor- 15 stelt en R3 amino, klein-alkylamino of formamidino voorstelt, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die in de rest R]_ een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels van deze optische isomeren en zouten van dergelijke verbindingen met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten, in hoofdzaak optisch zuivere vorm.
20 De uitvinding heeft in hoofdzaak betrekking op verbindingen met de formule 1, waarin hydroxymethyl of 1-hydroxyethyl voorstelt, R2 carboxyl is en R3 amino voorstelt, en zouten daarvan, in in hoofdzaak optisch zuivere vorm.
t
De uitvinding heeft voorts in het bijzonder betrekking op de zui- 25 vere optische isomeren van dergelijke verbindingen met de formule 1, die in de substituent Ri een chiraliteitscentrum bezitten, in het bijzonder het (lTR)-isomeer van verbindingen met de formule 1, waarin Rl 1’-hydroxyethyl is, en zouten van dergelijke verbindingen met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten.
30 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de in de voor beelden genoemde verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen volgens op zichzelf bekende werkwijzen bereid worden.
35 De nieuwe verbindingen worden bijvoorbeeld bereid, doordat men a) in een verbinding met de formule 14, waarin R]_ de bij de formule 1 aangegeven betekenis heeft, R*2 aen beschermde carboxylgroep is en Q een in de rest R3 om te zetten groep is, de groep Q in de rest R3 omzet, of 40 b) een ylideverbinding met de formule 2, waarin Ri en R3 de 8402668 11 bij de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, R*2 een beschermde φ carboxylgroep is, Z zuurstof of zwavel voorstelt en X hetzij een drievoudig gesubstitueerde fosfoniogroep hetzij een tweevoudig ver-esterde fosfonogroep tezamen met een kation voorstelt, doet ringslui-5 ten, of c) een verbinding met de formule 3, waarin R^ en R3 de bij de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, Z zuurstof of zwavel is en R*2 een beschermde carboxylgroep is, met een organische verbinding van het drie waardige fosfor behandelt, 10 d) in een verbinding met de formule 15, waarin R]_ en R3 de bij de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, R*2 een beschermde carboxylgroep voorstelt en X de groep -S- of de groep -S02“ voorstelt, de rest X afsplitst, en indien gewenst of noodzakelijk, in een verkregen verbinding met de formule 1 een beschermde hydroxylgroep in de rest 15 in de vrije hydroxylgroep amzet, en/of desgewenst in een verkregen verbinding met de formule 1 een beschermde carboxylgroep R*2 it de vrije carboxylgroep, in een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep of in een andere beschermde carboxylgroep R*2 of een vrije carboxylgroep R2 in een onder fysiologische om-20 standigheden splitsbare veresterde carboxylgroep of in een beschermde carboxylgroep R*2 omzet, en/of indien gewenst, een beschermde amino-groep R]_ in de vrije aminogroep of een vrije aminogroep R^ in een gesubstitueerde aminogroep omzet, en/of desgewenst een verkregen verbinding met een zoutvormende groep in een zout of een verkregen zout in 25 de verbinding of in een ander zout omzet, en/of desgewenst een verkregen mengsel van isomere verbindingen met de formule 1 in de afzonderlijke isomeren scheidt.
In de uitgangsverbindingen met de formules 14, 2 en 3 zijn functionele groepen, zoals een vrije hydroxylgroep in de rest R^ en in 30 het bijzonder een vrije aminogroep R3, bij voorkeur met gebruikelijke beschermende groepen, bijvoorbeeld een van de bovengenoemde, beschermd.
a) Invoering van de rest R^
Een in een rest R3 om te zetten groep Q is in het bijzonder een geschikte, door nucleofiele reactie om te zetten groep. Dergelijke 35 groepen Q zijn in het bijzonder veresterde hydroxylgroepen, zoals met een waterstofhalogenide, een di-klein-alkyl- of diarylfosforzuur, een eventueel met oxo of halogeen gesubstitueerd klein-alkaancarbonzuur, een eventueel met halogeen gesubstitueerd klein-alkaan- of een eventueel met halogeen of klein-alkyl gesubstitueerd benzeensulfonzuur ver-40 esterde hydroxylgroepen. Dergelijke groepen Q zijn bijvoorbeeld halo- 84026«8 f· 12 geen, zoals chloor, broom of jood, di-klein-alkyl- of diarylfosforyl-oxy, bijvoorbeeld dimethyl-, diethyl- of difenylfosfonyloxy, eventueel met halogeen of oxo gesubstitueerd klein-alkanoyloxy, bijvoorbeeld for-myloxy, acetyloxy of aceetacetyloxy, eventueel met halogeen gesubsti-5 tueerd klein-alkaansulfonyloxy, bijvoorbeeld methaansulfonyloxy of tri-fluormethaansulfonyloxy, of eventueel met halogeen of klein-alkyl gesubstitueerd benzeensulfonyloxy, bijvoorbeeld benzeensulfonyloxy, 4-chloor-, 4-broom- of 4-methylbenzeensulfonylóxy.
De omzetting heeft met een verbinding met de formule U3-H 10 plaats, waarin K.3 de boven aangegeven betekenissen heeft, of een zout, zoals een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld het natrium- of kalium-zout daarvan, d.w.z. met NH3 of met ftaalimide of in het bijzonder met alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld het natrium- of kaliumzout daarvan, voorts met ammoniak, klein-alkyl- en di-klein-alkylaminen, amidi-15 nen, guanidinen en dergelijke, die eventueel in verschillende vormen aanwezig zijn, waarbij aan de reagerende aminogroep echter ten minste een waterstofatoom aanwezig moet zijn. De reactie wordt in een inert oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld een kleinmoleculige alkano1, DMF, een cyclische ether, bijvoorbeeld dioxaan, of in DMSQ, bij kamertemperatuur 20 of enigszins verhoogde of verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld bij ongeveer 0° tot 40°C, in het bijzonder bij kamertemperatuur uitgevoerd.
De uitgangsverbindingen met de formule 14 kunnen op analoge wijze, zoals onder werkwijze b) beschreven, door ringsluiting van het fosfo-ran met de formule 16, waarin Z en X de bij de formule 2 aange-25 geven betekenissen hebben, bereid worden.
b) Ringsluiting van de verbinding met de formule 2 De groep X in het uitgangsprodukt met de formule 2 is een bij de Wittig-condensatiereacties gebruikelijke fosfonio- of fosfono-groep, in het bijzonder een diaryl-, bijvoorbeeld trifenyl-, of tri-30 klein-alkyl-, bijvoorbeeld tri-n-butylfosfoniogroep, of een met klein-alkyl, bijvoorbeeld ethyl, tweevoudig veresterde fosfonogroep, waarbij φ het symbool X in het geval van de fosfonogroep bovendien het kation van een sterke base, in het bijzonder een geschikt metaal-, zoals alkalimetaalion, bijvoorbeeld het lithium-, natrium- of kaliumion, φ 35 omvat. De voorkeur als groep X verdient enerzijds trifenylfos- fonio en anderzijds diethylfosfono tezamen met een alkalimetaal-, bijvoorbeeld het natriumion.
In fosfonioverbindingen met de formule 2 wordt de negatieve lading door de positief geladen fosfoniogroep geneutraliseerd. In fosfonover-40 bindingen met de formule 2 wordt de negatieve lading door het kation 8402668 13 van een sterke base geneutraliseerd, dat al naar gelang de bereidingswijze van het fosfono-uitgangsprodukt bijvoorbeeld een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium-, lithium- of kaliumion, kan zijn. De fosfono-uit-gangsgroepen worden derhalve als zouten bij de reactie gebruikt. De 5 ringsluiting kan spontaan, d.w.z. bij de bereiding van de uitgangsstoffen, of door verwarmen, bijvoorbeeld in een temperatuurtraject van ongeveer 30° tot 160eC, bij voorkeur van onmgeveer 30° tot ongeveer 100°C, plaats hebben. De reactie wordt bij voorkeur in een geschikt inert oplosmiddel, zoals in een alifatische, cycloalifatische of aroma-10 tische koolwaterstof, bijvoorbeeld cyclohexaan, benzeen of tolueen, een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan, een ether, bijvoorbeeld diethylether, een cyclische ether, bijvoorbeeld dioxaan of tetrahydrofuran, een carbonzuuramide, bijvoorbeeld dimethylformamide, een di-klein-alkylsulfoxide, bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, of een 15 kleinmoleculige alkanol, bijvoorbeeld ethanol, of in een mengsel daarvan, en indien noodzakelijk, in een atmosfeer van een inert gas, bijvoorbeeld stikstof, uitgevoerd.
c) Ringsluiting van de verbinding met de formule 3 Een organische verbinding van het driewaardige fosfor is bijvoor-20 beeld van fosforzuur afgeleid en is in het bijzonder een ester daarvan met een kleinmoleculige alkanol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, en/of een eventueel gesubstitueerde aromatische hydroxyIverbinding, bijvoorbeeld fenol of pyrocatechol, of een amideester daarvan met de formule P(0Ra)2~N(R^)2» waarin Ra en R^ onafhankelijk van 25 elkaar klein-alkyl, bijvoorbeeld methyl, of aryl, bijvoorbeeld fenyl, voorstellen. Verbindingen van het driewaardige fosfor, die de voorkeur verdienen, zijn tri-klein-alkylfosfieten, bijvoorbeeld trimethylfosfiet of triethylfosfiet.
De reactie wordt bij voorbeur in een inert oplosmiddel, zoals een 30 aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld tolueen of xyleen, een ether, bijvoorbeeld dioxaan of tetrahydrofuran, of een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan of chloroform, bij een temperatuur van ongeveer 20° tot 150°C, bij voorkeur van ongeveer 40° tot ongeveer 120°C, uitgevoerd, waarbij men 1 molequivalent van een verbin-35 ding met de formuler 3 met 2 molequivalenten van de fosforverbinding omzet. Bij voorkeur gaat men uit van een verbinding met de formule 3 in een inert oplosmiddel en voegt men de fosforverbinding, bij voorkeur in hetzelfde inerte oplosmiddel opgelost, via een vrij lange tijdsperiode, bijvoorbeeld gedurende een tijdsperiode van 2 tot 4 uren, druppelsge-40 wijs toe. Bij een uitvoeringsvorm van de werkwijze, die de voorkeur 8402668 14 verdient, bereidt men het uitgangsprodukt met de formule 3 zoals verder hierna aangegeven en zet men dit zonder isoleren uit het reactiemengsel met de organische verbinding van het driewaardig fosfor om, waarbij de eindprodukten met de formule 1 ontstaan* 5 d) Eliminering van de rest X uit verbindingen met de formule 15
Bij de verbindingen met de formule 15 gaat het om geschikt gesubstitueerde 2-thia-3-cefem-4-carbonzuren en in het bijzonder om 2-thia- 3-cefem-4-carbonzuur-l,1-dioxide.
Het elimineren van zwavel uit een 2-thia-3-cefem-4-carbonzuur met 10 de formule 15 (X=S) heeft bijvoorbeeld plaats met een organische verbinding van het driewaardig fosfor, zoals bijvoorbeeld een van de onder werkwijze c) genoemde verbindingen. Geschikte verbindingen van het driewaardige fosfor zijn bijvoorbeeld tri-klein-alkylfosfieten, bijvoorbeeld triethylfosfiet, en in het bijzonder trifenylfosfiene. De 15 eliminering wordt bij kamertemperatuur of enigszins verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld bij ongeveer 20° tot ongeveer 60°C, in een inert oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld in een koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform, of een kleinmoleculig alkanon, bijvoorbeeld aceton, 20 indien noodzakelijk onder een atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof, uitgevoerd.
Het elimineren van zwaveloxide uit een verbinding met de formule 15, waarin X SO2 voorstelt, heeft in een oplossing, die deze verbinding bevat, door voorzichtig tot matig verwarmen, bijvoorbeeld op onge-25 veer 30° tot ongeveer 80eC plaats, waarbij als oplosmiddel in het bijzonder inerte oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld eventueel gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform, alifatische ethers, of aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, in aanmerking komen.
Bij voorkeur worden zodanige uitgangsprodukten met de formules 14, 30 2, 3 en 15 toegepast, die tot verbindingen met de formule 1 leiden, die in het begin als bijzonder de voorkeur verdienende genoemd werden.
In een verkregen verbinding met de formule 1, waarin een of meer functionele groepen beschermd zijn, kunnen deze, bijvoorbeeld beschermde carboxyl-, hydroxyl- en aminogroepen, op op zichzelf bekende wijze 35 door middel van solvolyse, in het bijzonder hydrolyse, alcoholyse of acylolyse, of door middel van reductie, in het bijzonder hydrogenolyse of chemische reductie, eventueel trapsgewijze of gelijktijdig vrij worden gemaakt*
In een volgens de uitvinding te verkrijgen verbinding met de for-40 mule 1, waarin S-2 een beschermde carboxylgroep voorstelt, kan de be- 8402668 15 schermde carboxylgroep op op zichzelf bekende wijze worden vrijgemaakt. Zo kan men tert.-fclein-aikoxycarbonyl of op de plaats 2 met een getri-substitueerde silylgroep of een op de plaats 1 met klein-alkoxy gesubstitueerde klein-alkoxycarbonyl of eventueel gesubstitueerd difenylme-5 thoxycarbonyl bijvoorbeeld door behandelen met een carbonzuur, zoals mierezuur of trifluorazijnzuur, eventueel onder toevoeging van een nu-cleofiele verbinding zoals fenol of anisool, in vrij carboxyl omzetten. Eventueel gesubstitueerd benzyloxycarbonyl kan bijvoorbeeld door middel van hydrogenolyse, d.w.z. door behandelen met waterstof bij aanwezig-10 heid van een metallieke hydrogeneringskatalysator, zoals een palladium-katalysator, gesplitst worden. Voorts kan men geschikt gesubstitueerd benzyloxycarbonyl, zoals 4-nitrobenzyloxycarbonyl, ook door middel van chemische reductie, bijvoorbeeld door behandelen met een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natriumthioniet, of met een reducerend metaal, bijvoor-15 beeld tin, of metaalzout, zoals een chroom(ll)zout, bijvoorbeeld chroom(II)chloride, gewoonlijk bij aanwezigheid van een waterstof afgevend middel, dat tezamen met metaalwaterstof in statu nasciendi kan vóórtbrengen, zoals een geschikt carbonzuur, bijvoorbeeld een eventueel, met hydroxy, gesubstitueerd klein-alkaancarbonzuur, bijvoorbeeld 20 azijnzuur, mierezuur of glycolzuur, of een alcohol of thiol, waarbij men bij voorkeur water toevoegt, in vrij carboxyl omzetten.
De afsplitsing van een beschermende ailylgroep kan bijvoorbeeld door omzetting met een verbinding van palladium, bijvoorbeeld tetrakis-(trifenylfosfine)palladium, bij aanwezigheid van trifenylfosfine en on-25 der toevoeging van een carbonzuur, bijvoorbeeld 2-ethylhexaanzuur, of een zout daarvan plaats hebben. Door behandeling met een reducerend metaal of metaalzout, zoals boven beschreven, kan men 2-halogeen-klein-alkoxycarbonyl (eventueel na omzetting van een 2-broom-klein-alkoxycar-bonylgroep in een overeenkomstige 2-jood-klein-alkoxycarbonylgroep) of 30 aroylmethoxycarbonyl in vrij carboxyl omzetten, terwijl aroylmethoxy-carbonyl eveneens door behandelen met een nucleofiel, bij voorkeur zoutvormend reagens, zoals natriumthiofenolaat of natriumjodide, gesplitst kan worden. Gesubstitueerd 2-silylethoxycarbonyl kan ook door behandelen met een het fluorideanion leverend zout van waterstoffluori-35 de, zoals een alkalimetaaifluoride, bijvoorbeeld natriumfluoride, bij aanwezigheid van een macrocyclische polyether ("kroonether") of met een fluoride van een organische quaternaire base, zoals tetra-klein-alkyl-ammoniumfluoride, bijvoorbeeld tetrabutylammoniumfluoride, in vrij carboxyl worden omgezet. Met een organische silyl- of stannylgroep, zoals 40 tri-klein-alkylsilyl of -stannyl, veresterd carboxyl kan op gebruike- 8402668 16 lijke wijze door solvolyse, bijvoorbeeld door behandelen met water of een alcohol, vrijgemaakt worden. Een op de plaats 2 met klein-alkylsul-fonylcyaan gesubstitueerde klein-alkoxycarbonylgroep kan bijvoorbeeld door behandelen met een basisch middel, zoals een alkalimetaal- of 5 aardalkalimetaalhydroxide of -carbonaat, bijvoorbeeld natrium- of ka-liumhydroxide of natrium- of kaliumcarbonaat in vrij carboxyl worden omgezet.
Anderzijds kunnen ook verbindingen met de formule 1, waarin 1¾ carboxy voorstelt, in verbindingen met de formule 1 worden omgezet, 10 waarin 1¾ een' beschermde carboxylgroep, in het bijzonder een veres-terde carboxylgroep, of een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep voorstelt. Zo kan men de vrije carboxy1-groep bijvoorbeeld door behandelen met een geschikte diazoverbinding, zoals een diazo-klein-alkaan, bijvoorbeeld diazomethaan, of een fenyl-15 diazo-klein-alkaan, bijvoorbeeld difenyldiazomethaan, indien noodzakelijk bij aanwezigheid van een Lewis-zuur, zoals bijvoorbeeld boortri-fluoride, of door omzetten met een voor de verestering geschikte alcohol bij aanwezigheid van een veresteringsmiddel, zoals een carbodiimi-de, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide, alsmede carbonyldiimidazool 20 veresteren. Esters kunnen ook door omzetting van een eventueel in situ bereid zout van het zuur met een reactieve ester van een alcohol en een sterk anorganisch zuur, zoals zwavelzuur, of een sterk organisch sul-fonzuur, zoals 4-tolueensulfonzuur, bereid worden. Voorts kunnen zuur-halogeniden, zoals chloriden (bijvoorbeeld bereid door behandelen met 25 oxalylchloride), geactiveerde esters, (bijvoorbeeld gevormd met N-hy-droxystikstofverbindingen, zoals ïï-hydroxysuccinimide) of gemengde an-hydriden (bijvoorbeeld verkregen met halogeenmierezuur-klein-alkyles-ter, zoals chloormierezuurethyl- of chloormierezuurisobutylester, of met halogeenazijnzuurhalogeniden, zoals trichloorazijnzuurchloride) 30 door omzetten met geschikte alcohol, eventueel bij aanwezigheid van een base, zoals pyridine, in een veresterde carboxylgroep worden omgezet.
In een verbinding met de formule 1 met een veresterde carboxylgroep kan deze in een andere veresterde carboxylgroep worden omgezet, bijvoorbeeld 2-chloorethoxycarbonyl of 2-broomethoxycarbonyl door be-35 handelen met een joodzout, bijvoorbeeld natriumjodide, in 2-joodethoxy-'carbonyl. Voorts kan men in verbindingen met de formule 1, die een in veresterde vorm beschermde carboxylgroep bevatten, de de carbonzuur-groep beschermende groep zoals boven beschreven afsplitsen en een ontstane verbinding met de formule 1 met een vrije carboxylgroep of een 40 zout daarvan door omzetten met de reactieve ester van een geschikte al- 8402668 ·-. * * 17 cohol in een verbinding met de formule 1 omzetten, waarin 1¾ een fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep voorstelt·
In volgens de uitvinding te verkrijgen verbindingen met de formule 5 1 kan een in de rest aanwezige beschermde hydroxylgroep op op zichzelf bekende wijze in de vrije hydroxylgroep worden omgezet. Bijvoorbeeld wordt een met een geschikte acylgroep of een organische si— lyl- of stannylgroep beschermde hydroxylgroep, zoals een geschikt beschermde aminogroep vrijgemaakt (zie onder)j een tri-klein-alkylsilyΙ-ΙΟ groep bijvoorbeeld ook met tributylammoniumfluoride en azijnzuur (onder deze omstandigheden worden met getrisubstitueerd silylethoxy beschermde carboxylgroepen niet gesplitst). Een 2-halogeen-fclein-alkylgroep en een eventueel gesubstitueerde benzylgroep worden door reductie afgesplitst.
In een volgens de uitvinding verkregen verbinding met de formule 1 15 met een beschermde aminogroep R3 kan deze op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld al naar gelang de beschermende groep, bij voorkeur door middel van solvolyse of reductie, in de vrije aminogroep worden omgezet. Bijvoorbeeld kan 2-halogeen-klein-alkoxycarbonylamino (eventueel na omzetting van een 2-broom-klein-alkoxycarbonylaminogroep in een 20 2-jood-klein-alkoxycarbonylaminogroep), aroylmethoxycarbonylamino of 4-nitrobenzyloxycarbonylamino door behandelen met een geschikt chemisch reductiemiddel, zoals zink bij aanwezigheid van een geschikt carbon-zuur, zoals waterig azijnzuur, of katalytisch met waterstof bij aanwezigheid van een palladiumkatalysator worden gesplitst. Aroylmethoxycar-25 bonylamino kan ook door behandelen met een nucleofiel, bij voorkeur zoutvormend reagens, zoals natriumthiofenolaat, en 4-nitrobenzyloxycar-bonylamino of door behandelen met een alkalimetaal-, bijvoorbeeld na-triumdithioniet gesplitst worden. Eventueel gesubstitueerd benzyloxy-carbonylamino kan bijvoorbeeld door middel van hydrogenolyse, d.w.z.
30 door behandelen met waterstof bij aanwezigheid van een geschikte hydro-generingskatalysator, zoals een palladiumkatalysator en allyloxycarbo-nylamino door omzetten met een verbinding van palladium, bijvoorbeeld tetrakis(trifenylfosfine)palladium, bij aanwezigheid van trifenylfosfi-ne en behandelen met een carbonzuur, bijvoorbeeld 2-ethylhesaanzuur, of 35 een zout daarvan, gesplitst worden. Met een organische silyl-stannyl-groep beschermende aminogroep kan bijvoorbeeld door middel van hydrolyse of alcoholyse, een met 2-halogeen-klein-alkanoyl, bijvoorbeeld 2-chlooracetyl, beschermde aminogroep door behandelen met thioureum, bij aanwezigheid van een base of met een thiolaatzout, zoals een alka-40 limetaalthiolaat, van het thioureum en daarop volgende solvolyse, zoals 8402668 18 alcoholyse of hydrolyse van het ontstane condensatieprodukt vrijgemaakt worden. Een met 2-gesubstitueerd silylethoxycarbonyl beschermde amino-groep kan door behandelen met een fluorideanion leverend zout van waterstof fluoride, als een alkalimetaalfluoride, bijvoorbeeld natriumflu-5 oride, bij aanwezigheid van een macrocyclische polyether ("kroonether") of met een fluoride van een organische quaternaire base, zoals tetra-klein-alkylammoniuafluoride, bijvoorbeeld tetraethylammonjumfluoride, in de vrije aminogroep worden omgezet. Een in de vorm van een azido- of nitrogroep beschermde aminogroep wordt bijvoorbeeld door reductie in 10 vrij amino omgezet, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering met waterstof bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator zoals pla-tinaoxide of palladium of door behandelen met zink bij aanwezigheid van een zuur, zoals azijnzuur. Een in de vorm van een ftaalimidogroep beschermde aminogroep kan door omzetten met hydrazine in de vrije amino-15 groep worden omgezet. Voorts kan een arylthioaminögroep door behandelen met nucleofiele reagens, zoals zwavelig zuur, in amino worden omgezet.
Voorts kan men een vrij aminogroep R3 op op zichzelf bekende wijze in een gesubstitueerde aminogroep omzetten. Zo kan men bijvoorbeeld amino door omzetten met een geschikt acylhalogenide, zoals -chlo-20 ride, in acylamine R3 en met een g-carbonylverbinding zoals een 1-klein-alkanoylaceton of een aceetazijnzuur-klein-alkylester, in 1-klein-alkanoyl resp. l-klein-alkanoylcarbonylprop-l-een-2-ylamino omzetten. Door omzetting van aminogroepen in amidino-, guanidino-, iso-ureum-, imidoether- en imidothioethergroepen kan bijvoorbeeld volgens 25 een in het Duitse Offenlegungsschrlft 2.652.679 genoemde werkwijze uitgevoerd worden. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met de formule 1, waarin R3 amino voorstelt, door omzetten met een imidohalogenide of Φ Θ -ester met de formule [(Χ^,Υ^ΟΧ^Η] "ϊχ , waarin X^ waterstof, klein-alkyl, gesubstitueerd klein-alkyl, klein-alkenyl, 30 fenyl of monocyclisch hetereoaryl voorstelt, X2 eventueel gesubstitueerd imino is, Y]_ halogeen, bijvoorbeeld chloor, of klein-alkoxy, bijvoorbeeld ethoxy, is en Υχ een anion, bijvoorbeeld chloride, voorstelt, in amidinen of door omzetten met een thioureum met de formule Xl-C(-S)-X2> waarin X]_ en X2 gelijke of verschillende, eventu-35 eel gesubstitueerde aminoresten voorstellen, of met een isoureum resp. isothioureum met de formule (X^Y3)CssXt2» waarin Y3 klein-alkoxy of klein-alkylthio is, Xq eventueel gesubstitueerd amino en Xf2 eventueel gesubstitueerd imino voorstelt, in guanidinen worden omgezet. Voorts kan men een vrije aminogroep R3 in een met klein-alkylmono- of 40 di-gesubstitueerde aminogroep omzetten. De invoering van de klein-al- 8402668 19 kylgroep(en) heeft bijvoorbeeld plaats door omzetten met geschikte reactieve klein-alkylesters, zoals halogeniden, bijvoorbeeld -chloriden of -bromiden, of -sulfonaten, bijvoorbeeld -methaan- of p-tolueensulfo-naten, bij aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel, zoals een 5 alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxide of -carbonaat, bijvoorbeeld kaliumhydroxide of natriumcarbonaat, in een inert oplosmiddel, zoals een kleinmoleculige alkanol, bij kamertemperatuur of verhoogde of verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld bij ongeveer -20° tot +80°C.
Zouten van verbindingen met de formule 1 met zoutvormende groepen 10 kunnen op op zichzelf bekende wijze bereid worden. Zo kan men zouten van verbindingen met de formule 1 met een vrije carboxyl- of sulfo-groep, bijvoorbeeld door behandelen met metaalverbindingen, zoals alka-limetaalzout van geschikte organische carbonzuren, bijvoorbeeld het na-triumzout van α-ethylearbonzuur, of met anorganische alkalimetaal- of 15 aardalkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat, of met ammoniak of met een geschikt organisch amine vormen, waarbij men bij voorkeur stoechiometrische hoeveelheden of slechts een kleine overmaat van het zoutvormende middel toepast. Zuuradditiezouten van verbindingen met de formule 1 verkrijgt men op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld 20 door behandelen met een geschikt zuur of een geschikt anionenuitwisse-laarsreagens. Inwendige zouten van verbindingen met de formule 1 kunnen bijvoorbeeld door neutraliseren van zouten, zoals zuuradditiezouten, tot het isoelektrische punt, bijvoorbeeld met zwakke basen of door behandelen met ionenuitwisselaars gevormd worden.
25 Zouten kunnen op gebruikelijke wijze in de vrije verbindingen wor den omgezet, metaal- en ammoniumzouten bijvoorbeeld door behandelen met geschikte zuren en zuuradditiezouten bijvoorbeeld door behandelen met een geschikt basisch middel.
Verkregen mengsels van isomere verbindingen kunnen volgens op op 30 zichzelf bekende werkwijzen in de afzonderlijke isomeren worden gescheiden.
Bijvoorbeeld kan men een verkregen racemaat met een optisch actieve koolstof laten reageren, het daarbij ontstane mengsel van twee dia-stereomere verbindingen met behulp van geschikte fysische-chemische me-35 thoden (bijvoorbeeld gefractioneerde kristallisatie, adsorptiechromato-grafie) scheiden en de afzonderlijke diastereomere verbindingen vervolgens in de optisch actieve verbindingen splitsen. Voor het scheiden in antipoden bijzonder geschikte racematen zijn die, die een zure groep bevatten, zoals bijvoorbeeld racematen van verbindingen met de formule 40 1, waarin Rj carboxy is. Deze zure racematen kunnen met optisch ac- 8402668 20 tieve basen, bijvoorbeeld esters van optisch actieve aminozuren of (-)-brucine, (+)-chinidine, (-)-kinine, (+)-cinchonine, (+)-dehydroabi-etylamine, (+)- en (-)-efedrine, (+)” en (-)-l-fenylethylamine of de N-mono of N,N-di-gealkyleerde derivaten daarvan tot mengsels, bestaande 5 uit twee diastereomere zouten, omgezet worden.
In carboxylgroepen bevattende racematen kunnen deze carboxylgroe-pen ook door een optisch actieve alcohol, zoals (-)-menthol, (+)-bor-neol, (+)- of (-)-2-octanol veresterd worden, waarbij nadat de isolering van het gewenste diastereomeer heeft plaatsgevonden, de carboxyΙ-ΙΟ groep wordt vrijgemaakt.
Bij een scheiding van het racemaat kan ook een aanwezige hydroxyl-groep met optisch actieve zuren of reactieve, functionele derivaten daarvan, veresterd worden, waarbij diastereomere esters gevormd worden. Dergelijke zuren zijn bijvoorbeeld (-)-abietinezuur, D(+)- en L(-)-ap-15 pelzuur, N-geacyleerde optisch actieve aminozuren, (+)- en (-)-kamfaan— zuur, (+)- en (-)-ketopinezuur, L(+)-ascorbinezuur, (+)-kamferzuur, (+)-kamfer-1 Q-sulfonzuur(β), (+)- of (-)-a-broomkamfer-'l-sulfonzuur, D(-)-kinazuur, D(-)-isoascorbinezuur, D(-) en L(+)-amandelzuur, (+)-l-menthoxyazijnzuur, D(-)— en L(+)-wijnsteenzuur of de di-O—benzoyl— en 20 di-O-p-tolylderivaten daarvan.
Door omzetting met optisch actieve isocyanaten, zoals met (+)- of (-)-l-fenylethylisocyanaat, kunnen verbindingen met de formule 1, waarin &2 beschermd carboxy en met hydroxy gesubstitueerd klein-al-kyl voorstelt, in een mengsel van diastereomere urethanen worden omge-25 zet.
Basische racematen, bijvoorbeeld verbindingen met de formule 1, waarin S.3 amino is, kunnen met de genoemde optisch actieve zuren diastereomere zouten vormen.
De splitsing van de gescheiden diastereomeren in de optisch actie— 30 ve verbindingen met de formule 1 heeft eveneens volgens gebruikelijke methoden plaats. Uit de zouten bevrijdt men de zuren of de basen bijvoorbeeld door behandelen met sterkere zuren resp. basen dan de oorspronkelijk toegepaste. Uit de esters en urethanen verkrijgt men de gewenste optisch actieve verbindingen bijvoorbeeld na alkalische hydroly-35 se of reductie met een complex hydride, zoals lithiumaluminiumhydride.
Een andere methode voor de scheiding van de racematen bestaat in chromatografie aan optisch actieve adsorptielagen, bijvoorbeeld aan rietsuiker.
Volgens een derde methode kunnen de racematen in optisch actieve 40 oplosmiddelen opgelost worden en kunnen de moeilijk oplosbare optische 8402668 21 antipoden gekristalliseerd worden.
Bij een vierde methode gebruikt men het verschillende reactievermogen van de optische antipoden ten opzichte van biologisch materiaal, als microörganismen of geïsoleerde enzymen.
5 Volgens een vijfde methode lost men de racematen op, kristalli seert men een van de optische antipoden uit door enten met een kleine hoeveelheid van een volgens de bovengenoemde methoden verkregen optisch actief produkt.
De scheiding van de racematen in de optische antipoden kan bij een 10 willekeurige werkwijzetrap, d.w.z. bijvoorbeeld ook bij de trap van de uitgangsverbindingen met de formules 14, 2, 3 of 15 of op een willekeurige trap van de hierna beschreven werkwijzen ter bereiding van de uit-gangsverbindingen met de formules 14, 2, 3 of 15 uitgevoerd worden.
Bij alle omzettingen achteraf verkregen verbindingen met de formu-15 le 1 verdienen die reacties de voorkeur, die onder alkalische of in het bijzonder neutrale -omstandigheden plaats hebben.
De werkwijze omvat ook die uitvoeringsvormen, volgens welke als tussenprodukten verkregen verbindingen als uitgangsstoffen toegepast en de overige werkwijzen met deze uitgevoerd worden, of de werkwijze tij-20 dens een of andere willekeurige trap afgebroken wordt. Voorts kunnen uitgangsstoffen in de vorm van derivaten toegepast of in situ, eventueel onder reactieomstandigheden, bereid worden.
De uitgangsverbindingen met de formules 2 en 3, kunnen, als in het reactieschema van het formuleblad aangegeven, bereid worden. In de ver-25 bindingen met de formules 2, 5 en 6 is R4 hetzij de rest R3 of een groep Q.
Trap 1
Een thioazetidinon met de formule 5 wordt verkregen, wanneer men een verbinding met de formule 4 met een verbinding omzet, die de rest 30 -S-C(3*Z)-CH2“R4 invoert.
In een uitgangsprodukt met de formule 4 is W een nueleofiele, door de groep -S-C(=2)-0¾-¾ vervangbare rest. Dergelijke resten ¥ zijn bijvoorbeeld acyloxyresten, sulfonylresten Ro-S02-, waarin R0 een organische rest, azido, of halogeen is. In een acyloxyrest W is acyl 35 bijvoorbeeld de rest van een organisch carbonzuur en stelt bijvoorbeeld klein-alkanoyl, bijvoorbeeld acetyl of propionyl, eventueel gesubstitueerd benzoyl, bijvoorbeeld benzoyl of 2,4-dinitrobenzoyl, of 4-klein-alkanoyl, bijvoorbeeld fenylacetyl voor. In een sulfonylrest RQ-S02- is Rq bijvoorbeeld eventueel met hydroxy gesubstitueerd 40 klein-alkyl, zoals methyl, ethyl, tert.butyl, l-hydroxyprop-2-yl, 1-hy- 8402668 22 droxy-2-methyl-prop-2-yl of 2-hydroxyethyl, benzyl of eventueel gesubstitueerd fenyl, zoals fenyl, 4-broomfenyl of 4-methylfenyl. Een halo-geenrest W is bijvoorbeeld broom, jood of in het bijzonder chloor. W is bij voorkeur methyl-, tert.butyl- of 2-hydroxyethylsulfonyl, acetoxy of 5 chloor.
Een verbinding, die de rest -S -C (- Z)-0¾-R4 invoert is bijvoorbeeld een zuur met de formule S.4-CÜ2C(=Z)-CH of in het bijzonder een zout, bijvoorbeeld een alkalimetaalzout, zoals het natrium- of kaliumzout daarvan. De substitutie kan in een organisch oplosmiddel, 10 zoals in een kleinmoleculige alkanol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, een kleinmoleculig alkanon, bijvoorbeeld aceton, een klein-alkaancar-bonzuuramide, bijvoorbeeld dimethylformamide, een cyclische ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxaan, of in een soortgelijk inert oplosmiddel, uitgevoerd worden. De reactie wordt gewoonlijk bij kamertem-15 peratuur uitgevoerd, maar kan ook verhoogde of verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld bij ongeveer 0° tot ongeveer 40°C, uitgevoerd worden. Door toevoeging van een zout van waterstofjodide of van thiocyaanzuur, bijvoorbeeld een alkalimetaal-, zoals natriumzout, kan de reactie versneld worden.
20 De intredende groep -S-C(=Z)-CH2R4 wordt door de rest R]_ bij voorkeur naar de trans-plaats gedirigeerd. Derhalve kunnen zowel (3S,4R)— alsook (3S,4S)-geconfigureerde uitgangsverbindingen met de formule 4 toegepast worden. Hoewel de transisomeren overwegend gevormd worden, kunnen toch zo nu en dan ook geringe hoeveelheden van het cis-25 isómeer ontstaan. De afscheiding van de cis-isomeren heeft plaats, zoals boven beschreven, volgens gebruikelijke methoden, in het bijzonder door chromatografie en/of door kristallisatie.
Geschikte uitgangsverbindingen met de formule 4 zijn bijvoorbeeld uit de Europese octrooiaanvrage 82.113, het Duitse Offenlegungsschrift 30 3.013.997 of het Duitse Offenlegungsschrift 3,224.055 bekend of kunnen op analoge wijze bereid worden. Zij kunnen ook volgens de in de voorbeelden beschreven werkwijzen bereid worden.
Trap 2
Een uitgangsverbinding met de formule 3 wordt verkregen, doordat 35 men een azetidinon met de formule 5, waarin R4 de rest R3 voorstelt, met een zuur met de formule R^COOH of in het bijzonder een reactief derivaat, zoals een ester of zuurhalogenide, bijvoorbeeld het zuurchloride, daarvan bij een temperatuur van -20° tot 80eC, bij voorkeur bij -20° tot 40°C, in een inert oplosmiddel, zoals een van de bij 40 de omzetting van verbindingen met de formule 3 tot verbindingen met de 8402668 / , ; 23 formule 1 genoemde, behandeld* Bij toepassing van een zuurhalogenide werkt men bij voorkeur bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, zoals een tertiair alifatisch amine, bijvoorbeeld triethylamine of diiso-propylethylamine ("Hünig-Base"), een aromatisch amine, bijvoorbeeld 5 pyridine, of in het bijzonder een alkalimetaal- of aardalkalimetaalcar-bonaat of -waterstofcarbonaat, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat of calcium-carbonaat*
Trap 3
Verbindingen met de formule 6, waarin X0 een reactieve verester-10 de hydroxylgroep, in het bijzonder halogeen, bijvoorbeeld chloor of broom, of organisch sulfonyloxy, bijvoorbeeld klein-alkaansulfonyloxy, zoals methaansulfonyloxy, of areensulfonyloxy, bijvoorbeeld benzeen- of 4-methylbenzeensulfonyloxy, voorstelt, worden bereid, doordat men een verbinding met de formule 5 met een glyoxylzuurverbinding met de formu-15 le OHC-R’2 of een geschikt derivaat daarvan, zoals hydraat, hemihy- draat of halfacetaal, bijvoorbeeld een halfacetaal met een kleiamolecu-lige alkanol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, omzet, en in een verkregen verbinding met de formule 6, waarin XQ hydroxy voorstelt, de hydroxylgroep ia een reactieve veresterde hydroxylgroep omzet.
20 De verbindingen met de formule 6 kunnen gewoonlijk als mengsel van de beide isomeren [met betrekking tot de groep -CÏÏ(R’ 2)^¾] verkregen* Hen kan evenwel ook de zuivere isomeren daarvan isoleren, bijvoorbeeld door chromatografie*
De additie van de glyoxylzuuresterverbinding aan het stikstofatoom 25 van de lactamring in de verbinding met de formule 5 vindt bij kamertemperatuur of, indien noodzakelijk, onder verwarmen, bijvoorbeeld op ongeveer 100°C, en wel bij afwezigheid van een eigenlijk condensatiemid-del plaats. Bij toepassing van het hydraat van de glyoxylzuurverbinding wordt water gevormd, dat, indien noodzakelijk, door destillatie, bij-30 voorbeeld azeotroop, of door toepassing van een geschikt dehydrate- ringsmiddel, zoals een moleculaire zeef, verwijderd wordt* Bij voorkeur werkt men bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld dioxaan, tolueen of dimethylformamide, of een mengsel van oplosmiddelen, en desgewenst of indien noodzakelijk in de atmosfeer van een 35 inert gas, zoals stikstof.
De omzetting van een hydroxylgroep Xq in een reactieve veresterde hydroxylgroep Xq in een verbinding met de formule 6 wordt door behandelen met een geschikt veresteringsmiddel uitgevoerd, bijvoorbeeld met een thionylhalogenide, bijvoorbeeld -chloride, een fosforoxyhaloge-40 nide, in het bijzonder -chloride, een halogeenfosfoniumhalogenide, zo- 8402668 24 als trifenylfosfoniumdibromide of -dichloride, of een geschikt organisch sulfonzuurhalogenide, zoals -chloride, bij voorkeur bij aanwezigheid van een basisch, in de eerste plaats organisch basisch middel, zoals een alifatisch tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine of diiso-5 propylamine, of een heterocyclische base van het pyridinetype, bijvoorbeeld pyridine of collidine. Bij voorkeur werkt men bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dioxaan of tetrahydrofuran, of een mengsel van oplosmiddelen, indien noodzakelijk onder koelen, bijvoorbeeld bij ongeveer -30° tot ongeveer 30°C en eventueel in de at-10 mosfeer van een inert gas, zoals stikstof.
Trap 4
Het uitgangsmateriaal met de formule 2 wordt verkregen, doordat men een verbinding met de formule 6 met een geschikte fosfineverbindin-gen zoals een tri-klein-alkylfosfine, bijvoorbeeld tri-n-butylfosfine, 15 of een triarylfosfineverbinding, bijvoorbeeld trifenylfosfine of met een geschikte fosfietverbinding, zoals een tri-klein—alkylfosfiet, bijvoorbeeld triethylfosfiet, of een alkalimetaaldi-klein-alkylfosfiet, bijvoorbeeld diethylfosfiet, behandelt.
De bovengenoemde reactie wordt bij voorkeur bij aanwezigheid van 20 een geschikt inert oplosmiddel, zoals een koolwaterstof, bijvoorbeeld cyclohexaan of benzeen, of ether, bijvoorbeeld dioxaan, of een mengsel van oplosmiddelen uitgevoerd. Naar gelang de reactiviteit werkt men onder koelen of bij verhoogde temperatuur, ongeveer tussen 10° en +100°C, bij voorkeur bij ongeveer 20° tot ongeveer 80eC en/of onder de atmos-25 feer van een inert gas, zoals stikstof. Ter verhindering van oxidatieve processen kunnen katalytische hoeveelheden van een anti-oxidatiemiddel, bijvoorbeeld hydrochinon, toegevoegd worden.
Daarbij werkt men gewoonlijk bij aanwezigheid van een basisch middel, zoals een 'organische base, bijvoorbeeld een amine, zoals trlethyl-30 amine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine of "polystyreen-Hünig-base", of een anorganische base, bijvoorbeeld een alkalimetaalcarbo-naat, bijvoorbeeld natrium- of kaliumcarbonaat, waarbij het primair ontstane fosfoniumzout met de formule 17, waarin X' een fosfonogroep of een fosfoniogroep tezamen met een anion, al naar gelang de betekenis 35 van de rest X0 bijvoorbeeld chloride, voorstelt, in het ylide-uit-gangsprodukt met de formule 2 wordt omgezet. Men kan evenwel ook bij afwezigheid van een base werken en een verbinding met de formule 17, in het bijzonder een overeenkomstige fosfonoverbinding, isoleren en deze bij de bereiding van het eindprodukt met de formule 1 in situ in het 40 uitgangsprodukt met de formule 2 omzetten.
8402668
Trap 5 25
Een verbinding met de formule 2 kan voorts verkregen worden, door* dat men een mercaptide met de formule 7, waarin M een metaalkation voorstelt, met een acyleringsmiddel, dat de rest R^Cï^C^Z)- in-5 voert, behandelt.
In het uitgangsprodukt met de formule 7 is het metaalkation M bijvoorbeeld een kation met de formule H& of M^+/2, waarbij M* in het bijzonder een zilverkation en in het bijzonder het tweewaardige kation van een geschikt overgangsmateriaal, bijvoorbeeld koper, 10 lood of kwik voorstelt.
Een acyleringsmiddel, dat de rest R4“CH2CH(=Z)- invoert is bijvoorbeeld het zuur R4-CH2-C(=Z)-OH of in het bijzonder een reactief functioneel derivaat daarvan, zoals een zuurhalogenide, bijvoorbeeld chloride of bromide, azide of anhydride daarvan.
15 De acylering heeft plaats, wanneer een reactief functioneel deri vaat van het zuur met de formule R4-CH2-C(=Z)-0H, bijvoorbeeld het zuurchloride, wordt toegepast, in een inert oplosmiddel, zoals een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan» of een ether, bijvoorbeeld diethylether of dioxaan, bij kamertemperatuur of onder 20 verwarmen of koelen, bijvoorbeeld binnen een temperatuurtraject van ongeveer -50° tot ongeveer +60°C, ia het bijzonder ongeveer -30® tot ongeveer +20®C.
De uitgangsverbindingen met de formule 7 kunnen bijvoorbeeld bereid worden, doordat men een azetidinon met de formule 4 door omzet met 25 een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld het natriumzout, van een thio-klein-alkaancarbonzuur, bijvoorbeeld thioazijnzuur, of het trifenylmethylmer-captan in een verbinding met de formule 8 omzet, waarin W’ trifenylme-thylthio of klein-alkanoylthio, bijvoorbeeld acetylthio, voorstelt, deze analoog aan de bij de reactietrappen 3 en 4 beschreven werkwijzen in 30 een verbinding met de formule 9 omzet en deze bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld pyridine of tri-n-butylamine, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld diethylether of methanol, met een zout met de formule MA, waarin M de bovengenoemde betekenis heeft, in het bijzonder echter een zilverkation voorstelt en A een gebruikelijk anion voor-35 stelt, dat de oplosbaarheid van het zout MA in het gekozen oplosmiddel begunstigt, bijvoorbeeld het nitraat-, acetaat- of fluoride-anion orn-zet.
Yliden met de formule 2 kunnen direct bij de ringsluitingsreactie voor de bereiding van het eindprodukt met de formule 1 gebruikt worden.
40 Men kan echter ook in verbindingen met de formule 2, waarin R]_ met 8402668 26 een beschermde hydroxylgroep, bijvoorbeeld een door hydrolyse gemakkelijk splitsbare beschermde hydroxylgroep, zoals getrisubstitueerd si— lyloxy, gesubstitueerd klein-alkyl is, eerst de de hydroxylgroep beschermende groep afsplitsen en vervolgens de verkregen verbinding met 5 de formule, waarin R]_ met hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, bij de ringsluitingsreactie gebruiken.
De uitgangsverbindingen met de formule 15, waarin X de groep -S-voorstelt, zijn bekend (bijvoorbeeld uit het Belgische octrooischrift 898.382 en uit Tetrahedron Letters 1983, 1631-1634) of kunnen op analo-10 ge wijze bereid worden. Verbindingen met de formule 15, waarin X een sulfonylgroep -SO2- voorstelt, worden bereid, doordat men een verbinding met de formule 10, waarin Rj en S.3 de bij de formule 1 aangegeven betekenissen hebben en R'2 beschermd carboxyl is, met een ali-fatisch of aromatisch percarbonzuur, bijvoorbeeld perazijnzuur, 15 m-chloorperbenzoëzuur of monoperftaalzuur, in een inert oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld in een halogeenkoolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform, een ether of een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, bij een temperatuur van ongeveer 0° tot ongeveer 6Q°C omzet.
20 De in de uitgangs- resp. tussenprodukten met de formules 14, 2, 3, 15 en 4-10 aanwezige functionele groepen kunnen op analoge wijze, zoals bij de eindprodukten met de formule 1 beschreven, door gebruikelijke beschermende groepen beschermd zijn.
In de verbindingen met de formules 2-10 kunnen aanwezige functio-25 nele groepen In beschermde functionele groepen of aanwezige beschermde functionele groepen in de vrije of in anders beschermde groepen omgezet worden. Voorts kan men in verbindingen met de formules 2, 3, 15, 5 en 6 een rest R3 in een andere rest R3 omzetten. Bij deze omzettingen kunnen onder het in acht nemen van de andere in demoleculen aanwezige 30 substituenten dezelfde methoden toegepast worden, zoals bij de overeenkomstige omzettingen in de verbindingen met de formule 1 is aangegeven.
Men kan de in het reactieschema van het formuleblad beschreven werkwijze ter bereiding van de verbindingen met de formules 14, 2, 3 en 5-7, alsmede de aangegeven werkwijzen ter bereiding van de eindproduk-35 ten met de formule 1 ook met optisch actieve verbindingen uitvoeren en bij een willekeurige wérkwijzetrap uit een verkregen diastereomeren-mengsel of racemaat, zoals boven beschreven, de optisch actieve verbinding volgens de onderhavige uitvinding isoleren.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de nieuwe uitgangsver-40 bindingen, alsmede volgens de uitvinding verkregen nieuwe tussenproduk- 8402668 27 ten, zoals die met de formules 2, 3, 5-7, 9 en 10, alsmede de aangege-ven werkwijzen ter bereiding daarvan·
Bij voorkeur worden zodanige uitgangsstoffen toegepast en worden de reactieomstandigheden zodanig gekozen, dat men tot de verbindingen 5 komt, die hiervoor als bijzonder de voorkeur verdienende zijn vermeld.
Be verbindingen met de formule 1 bezitten waardevolle farmacologische eigenschappen en kunnen als tussenprodukten voor de bereiding van dergelijke verbindingen met waardevolle farmacologische eigenschappen toegepast worden* Verbindingen met de formule 1, waarin R]_ hydroxy-10 klein-alkyl voorstelt, 1¾ carboxyl of een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep voorstelt en R3 amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino of zoals aangegeven gesubstitueerd methyleenamino is, en farmacologisch toepasbare zouten van dergelijke verbindingen met zoutvormende groepen hebben antibacteriële wer-15 kingen. Bijvoorbeeld zijn zij in vitro tegen grampositieve en gramnega-tieve coccen, bijvoorbeeld Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis en Neisseria gonorrhoeae, tegen enterobacteriën, bijvoorbeeld Escherichia coli, Proteus mirabilis en Klebsiella pneumoniae, tegen 20 Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa en anaerobe, bijvoorbeeld Bacteriodes sp. en Clostridium sp. in minimale concentraties van ongeveer 0,02 tot 64 pg/ml werkzaam. In vivo bij de systemische infectie van de muis, bijvoorbeeld met Staphylococcus aureus, Escherichia coli of Streptococcus pyogenes resulteren bij subcutane of orale toe-25 passing EDgQ-waarden van ongeveer 0,3 tot ongeveer 30 mg/kg.
Zo hebben (5R, 6S)-2-aminomethyl-6-[ (11R) -1-hydroxyethyl] -2-penem- 3-carbonzuur (verbinding A) en (5R,6S)-2-aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur (verbinding C) in vitro in vergelijking met het uit het Amerikaanse octrooischrift 4.272*437 reeds bekende racemische 30 (lrR,5R,6S + 11S,5S,6R)-2-aminomethy1-6-(1’-hydroxyethyl)-2-penem-3-carbonzuur (verbinding B) de volgende betere werkzaamheden: .
8402668 28
TABEL A
Antibiotische werkzaamheid van verbindingen met de formule 1 en de reeds bekende vergelijkingsverbinding B in vitro 5 in vitro MIC (pg/ml)
Microörganisme verbin— verbin— verbinding A ding B ding C
Staphylococcus aureus 10 B 0,005 0,1 0,2 10 Staphylococcus aureus 2999i+p+- 0,05 0,2 0,5
Staphylococcus aureus A 124 0,1 0,2 1
Staphylococcus aureus Wood 46 0,05 0,1 0,2
Streptococcus pyogenes Aronson 1129 0,2 0,5 2
Streptococcus pneumoniae IIÏ/84 0,1 0,2 0,5 15 Neisseria meningitidis 1316 0,5 1 1
Neisseria gonorrhoeae 1317/4 0,5 1 1
Haemophilus influenzae NCTC 4560 1 2 1
Escherichia coli 205 2 81
Escherichia coli 205 R + TEM 4 8 2 20 Escherichia coli 16 482
Escherichia coli 2018 2 41
Escherichia coli UB 1005 4 16 2
Escherichia coli DC 2 8 16 4
Escherichia coli B-1385 4 82 25 Klebsiella pneumoniae 327 2 41
Serratia marcescens 344 4 82
Enterobacter cloacae P 99 4 84
Enterobacter cloacae ATCC 13047 4 16 4
Proteus mirabilis 774 1 41 30 Proteus mirabilis 1219 2 8 4
Proteus rettgeri 856 0,5 1 0,5
Proteus morganii 2359 0,5 2 1
Proteus morganii 1518 2 42
Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 0,05 0,1 0,2 35 Pseudomonas aeruginosa K 799/61 0,1 0,2 0,5
Pseudomonas aeruginosa 143738R 0,5 2 2
Clostridium perfringens 2 4 32
Bacteroides fragilis L 01 0,5 1 2 40 8402668 29
Ten opzichte van het overeenkomstige reeds bekende racemaat (verbinding B) heeft de optisch actieve verbinding A volgens de uitvinding bij alle onderzochte stammen een activiteit, die met de factor 2-4 hoger is. De optisch actieve verbinding C volgens de uitvinding vertoont 5 bij alle onderzochte stammen een opmerkelijke constante activiteit en is met de factor 2-8 beter dan het reeds bekende racemische homoloog (verbinding B) in het bijzonder in het gramnegatieve gebied.
De verbindingen A, B en C bezitten ten opzichte van het enzym de— hydropeptidase uit menselijke nieren de volgende stabiliteiten (uitge-10 drukt in half waarde tij den
Cl/2 (uren) verbinding A 6,75 verbinding B 2,20 15 verbinding C 5,50
Ten opzichte van het eerder beschreven racemaat (verbinding B) bezitten de verbindingen A en C volgens de uitvinding verrassenderwijze een duidelijk langere halfwaardetijd bij de inwerking van renaal dehy— 20 dropeptidase.
De nieuwe verbindingen kunnen derhalve als oraal of parenteraal toepasbare, antibacteriële antibiotica, bijvoorbeeld in de vorm van geschikte farmaceutische preparaten, voor behandeling van infecties toepassing vinden.
25 Verbindingen met de formule 1, waarin ten minste een van de aanwe zige functionele groepen in beschermde vorm aanwezig is, waarbij een beschermde carboxylgroep verschillend is van een fysiologisch splitsbare veresterde carboxylgroep, kunnen als tussenprodukten ter bereiding van bovengenoemde farmacologisch werkzame verbindingen met de formule 1 30 toegepast worden.
De farmacologisch toepasbare verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen voor de bereiding van farmaceutische preparaten toegepast worden, die een werkzame hoeveelheid van de actieve stof tezamen of gemengd met anorganische of organische, vaste of vloeibare, farma-35 ceutisch toepasbare dragers bevatten, die voor orale en parenterale, d.w.z. intramusculaire, subcutane of intraperitoneale toediening geschikt zijn.
Voor de orale toediening gebruikt men tabletten of gelatinecapsu-les, die de werkzame stof tezamen met verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld 40 lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose en/of glyci- 8402668 ♦ ♦ 30 ne, en glijmiddelen, bijvoorbeeld kiezelaarde, talk, stearinezuur of zouten daarvan, zoals magnesium- en calciumstearaat, en/of polyethy-leenglycol, bevatten; tabletten bevatten eveneens bindmiddelen, bijvoorbeeld magnesiumaluminiumsilicaat, zetmeelsoorten, zoals mais-, tar-5 we-, rijst- of pijlwortelzetmeel, gelatine, tragacant, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose en/of polyvinylpyrrolidon, en, desgewenst, middelen voor het doen uiteenvallen, bijvoorbeeld zetmeelsoorten, agar, alginezuur of een zout daarvan, zoals natriumalginaat en/of bruismengsels, of adsorptiemiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen en 10 zoetstoffen.
Voor de parenterale toediening zijn in de eerste plaats infuusop-lossingen geschikt, bij voorkeur isotone, waterige oplossingen of suspensies, waarbij deze bijvoorbeeld uit gelyofiliseerde preparaten, die de werkzame stof alleen of tezamen met een drager, bijvoorbeeld manni-15 tol, bevatten, voor gebruik bereid kunnen worden. Dergelijke preparaten kunnen gesteriliseerd zijn en/of hulpstoffen, bijvoorbeeld conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigings- en/of emulgeermiddelen, middelen voor het bevorderen van de oplosbaarheid, zouten voor het regelen van de osmotische druk en/of buffers bevatten.
20 De onderhavige farmaceutische preparaten, die desgewenst andere farmacologisch waardevolle stoffen kunnen bevatten, worden op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door middel van gebruikelijke meng-, oplos- of lyofiliseringswerkwijzen bereid en bevatten ongeveer 0,1% tot 100%, in het bijzonder ongeveer 1% tot ongeveer 50%, lyofilisaten tot 25 100% actieve stof.
Naar gelang de aard van de infectie en de toestand van het geïnfecteerde organisme past men dagelijkse doses toe van 125 mg tot 5 g voor het behandelen van warmbloedigen (mensen en dieren) met een gewicht van ongeveer 70 kg.
30 De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uitvinding.
Temperaturen worden in graden Celsius aangegeven.
In de voorbeelden worden de volgende afkortingen toegepast: DC : dunne-laagchromatogram IR : infraroodspectrum 35 UV : ultravioletspectrum NMR : kernresonantiespectrum DBU : l,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-een THF : tetrahydrofuran DMF : dimethylformamide 40 Experimenteel deel 8402668 31
Voorbeeld I
( 5R, 6S) -2-( ally loxycarbonylaminomethyl) -6-( ter t. butyl-dimethylsilyloxymethyl)~2-penem-3-carbonzuurallylester.
Een oplossing van 3,05 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyl-5 oxymethyl)-4-(allyloxycarbonylamino-acetylthio)-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenylfosforanylideenazijnzuur-allylester in 200 ml abs. tolueen wordt onder een atmosfeer van argon 90 min. bij de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft geroerd. Vervolgens wordt het oplosmiddel ingedampt en wordt het onzuivere produkt door chromatografie over 10 silicagel gezuiverd (elueermiddel tolueen-ethylacetaat 9:1). IR (CH2C12): 3435; 1785; 1710; 1580 cm”1.
Het uitgangsprodukt wordt als volgt bereid: a) ( 3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyl-oxymethyl)- 4-trifenylmethylthio-azetidine-2-on
15 12,5 g Trifenylmethylmercaptan worden in 70 ml methanol bij 0°C
gesuspendeerd en in verloop van 10 min. worden in gedeelten in totaal 2,2 g van een 55%*s natrlumhydridesuspensie in olie toegevoegd. Vervolgens wordt een emulsie van 11,1 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl) -4-methyIsulfonyl-azetidine-2-on (Europese octrooiaanvrage 20 nr. 82.113) in 70 ml aceton en 70 ml water in verloop van 30 min druppelsgewijze toegevoegd. Na 30 min. roeren bij 0° en 1 uur bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel op een roterende verdamper geconcentreerd, wordt dichloormethaan toegevoegd en wordt de waterige fase afgescheiden. De organische oplossing wordt met zoutoplossing gewassen en 25 boven natriumsulfaat gedroogd. Na het concentreren wordt de onzuivere titelverbinding door chromatografie over silicagel (loopvloeistof tolueen/ethylacetaat 19:1) gezuiverd. DC (tolueen-ethylacetaat 19:1):
Rf * 0,64; IR (dichloormethaan): 3390; 1760; 1117; 835 cm”1.
b) 2-[3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-trifenylmethyl- 30 thio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-hydroxyazijnzuur-allylester
Aan 8,4 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-tri-fenylmethylthio-azetidine-2-on en 8,23 g glyoxylzuur-allylester-ethyl-hemiacetaal in 170 ml abs. tolueen worden 27 g moleculaire zeef (0,4 nm) toegevoegd en er wordt 10 uren bij 55°C geroerd. Na het affiltreren 35 en concentreren op een roterende verdamper onder verminderde druk wordt het onzuivere produkt door chromatografie over silicagel gezuiverd (loopvloeistof tolueen-ethylacetaat 95:5); DC (tolueen-ethylacetaat 10:1): Rf - 0,37 en 0,27; IR (CH2C12): 3520; 1760; 1745 cm”1.
c) 2-[3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-trifenylmethyl- 40 thio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenylfosforanylideenazijnzuur- 8402668
* '· V
32 allylester_
Aan een oplossing van 604 mg 2- [ (3S, 4R) -3-( tert.butyldimethylsi-lyloxymethyl)-4-tri-fenylmethylthio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-hydroxy-azijnzuur-allylester in 5 ml tetrahydrofuran worden onder roeren bij 5 -15° achtereenvolgens 80 μΐ thionylchloride en 88 μΐ pyridine binnen 5 min. toegevoegd. De witte suspensie wordt 1 uur bij -10° verder geroerd en over Hyflo gefiltreerd'. Na het wassen van het residu met tolueen wordt op een roterende verdamper geconcentreerd. Het residu wordt in 3 ml dioxaan opgelost, 293 mg trifenylfosfine en 0,13 ml 2,6-lutidine 10 worden toegevoegd en er wordt gedurende 2 uren bij een badtemperatuur van 115° geroerd. Het mengsel wordt over Hyflo gefiltreerd en dit residu wordt met tolueen nagewassen. De verenigde filtraten worden ingedampt. De chromatografie van het residu over silicagel geeft het zuivere produkt (loopvloeistof tolueen/ethylacetaat 95:5); DC (silicagel, 15 tolueen-ethylacetaat 1:1): Rf = 0,18; IR (CH2CI2): 1745; 1605 cm-·*·.
d) 2-[3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-thio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenylfosforanylideenazijnzuur-allylester-zilverzout 20 Er wordt uitgegaan van 7,5 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsi- lyloxymethyl)-4-trifenylmethylthio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenyl-fosforanylideenazijnzuur-allylester in 87 ml ether en bij kamertemperatuur worden 75 ml van een 0,5 molaire oplossing van zilvernitraat in water toegevoegd. Daarna voegt men druppelsgewijze een mengsel van 3,6 25 ml tributylamine, 0,18 ml trifluorazijnzuur en 25 ml ether toe en men roert het reactiemengsel nog 20 min. Vervolgens wordt de vaste stof afgezogen en met ether, water en ether gewassen. De vaste stof wordt ter zuivering in 40 ml ether en 40 ml water gesuspendeerd, af gezogen en gedroogd. IR (CH2CI2): 1760; 1620 cm”*.
30 e) 2- [ 3S,4R) -3-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-(allyloxycar- bonylamino-acetylthio)-2-oxo-azetidine-l-l-yl]-2-trifenylfosfor-anylideenazijnzuur-allyles ter.
Aan 5 g zilverzout van 2-[3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyloxyme-thyl)-4-thio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenylfosforanylideenazijnzuur-35 allylester worden in 20 ml abs. dichloormethaan 1,7 ml pyridine en vervolgens bij 0° druppelsgewijze een mengsel van 1,87 g allyloxycarbonyl-aminoacetylchloride en 10 ml abs.· dichloormethaan toegevoegd. Na 30 min. roeren wordt de vaste stof over Hyflo afgefiltreerd en wordt het filtraat met een waterige oplossing van NaHC03 en vervolgens met een 40 zoutoplossing gewassen. Na drogen boven Na^SO^. wordt onder een ver- 8402668 33 minderde druk geconcentreerd* Het residu wordt door chromatografie over silicagei (ioopvloeistof tolueen/ethylacetaat 4:1) gezuiverd. IR (CH2Cl2>: 3435i 1750j 1735; 1692; 1615 cm*1.
Het uitgangsprodukt allyloxycarbonylaminoacetylchloride kan als 5 volgt bereid worden: ea. Allyloxycarhonylamlnoazi j nzuur
Aan een oplossing van 7,51 g glycine in 20 ml water en 44 ml 5 N NaOH-oplossing worden bij 0° 12 ml chloormierezuurallylester druppelsgewijze toegevoegd. De suspensie wordt 16 uren bij kamertemperatuur 10 verder geroerd. Na het verwijderen van het onoplosbare bestanddeel door filtratie wordt het filtraat met 100 ml water verdampt en wordt tweemaal met CH2CI2 gewassen. De waterige fase wordt met 4 N HC1 op een pH van 2 gebracht en tweemaal met CH2CI2 geëxtraheerd. De verenigde organische extracten worden eenmaal met zoutoplossing gewassen, boven 15 MgS04 gedroogd en tot witte kristallen van de titelverbinding ingedampt. IR (CH2C12)· 3450; 1715 cm”1.
eb. Allyloxycarbonylaminoacetylchloride
Aan 3,18 g allyloxycarbonylaminoazijnzuur worden bij 0° 5,7 ml thionylchloride toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens bij dezelfde 20 temperatuur 2 uren onder een beschermend gas geroerd. Vervolgens wordt met abs. tolueen verdund en wordt op een roterende verdamper geconcentreerd. IR (CH2C12): 3435; 1800; 1725 cm"1.
Voorbeeld II
(5R,6S)-2-(allyloxycarbonylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-25 2-penem-3-carbonzuur-allyles ter.
Aan een oplossing van 1,79 g (5R,6S)-2-(allyloxycarbonylaminome-thyl)-6-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-penem-3-carbonzuur-allyl-ester in 50 ml abs. THF worden achtereenvolgens 1,83 ml azijnzuur en 80 ml van een 0,1 N oplossing van tetrabutylammoniumchloride in THF toege-30 voegd. Na 4,5 uren roeren wordt met 1,4 1 CH2CI2 verdund en wordt met 200 ml van een verzadigde oplossing van NaHC03 in water gewassen.
De organische fase wordt vervolgens met zoutoplossing gewassen, boven MgS04 gedroogd en na filtreren ingedampt. Het onzuivere produkt wordt door chromatografie over silicagei gezuiverd (Ioopvloeistof: abs.tolu-35 een-ethylacetaat 1:1 tot ethylacetaat abs.). IR (CH2d2)i 3600, 3435; 1785; 1695; 1615 cm-1.
Voorbeeld III
(5R,6S)-2-aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur
Aan een oplossing van 550 mg (5R,6S)-2-allyloxycarbonylaminome-40 thyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbouzuur-allylester in 20 ml abs. THF
3402668 vr _ l· 34 worden bij -10° 60 mg tetrakis-(trifenylfosfine) palladium en vervolgens 1 ml dibutyltinhydride toegevoegd. Na 20 min. roeren bij -10° worden 0,2 ml azijnzuur toegevoegd en het reactiemehgsel wordt na verwijderen van het koelbad. 30 min. verder geroerd. Na concentreren op een roteren-5 de verdamper wordt het residu in water/ethylacetaat opgenomen, wordt de waterige fase afgescheiden en wordt de organische fase nog driemaal met water geëxtraheerd. De verenigde waterige fasen worden na kort concentreren op een roterende verdamper gelyofiliseerd. UV (fosfaatbuffer pH 7,4): λ max β 309 nm.
10 Voorbeeld IV
(5R, 6S)-2-(allyloxycarbonylaminomethyl)-6-[(1’R)-l-allyloxy-carbonyloxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur-allyles ter
Aan een oplossing van 2,42 g 2-[(3S,4R)-3-[(l'R)-l-allyloxycarbo-nyloxyethyl]-4-< allyloxycarbonylaminoacetylthio)-2-oxo-azetidine-l-yl]-15 2-trifenylfosforanylideenazijnzuur-allylester in 300 ml abs. tolueen wordt onder een atmosfeer van argon 24 uren bij de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft geroerd. Vervolgens wordt het oplosmiddel ingedampt en wordt het onzuivere produkt door chromatografie over silicagel gezuiverd (loopvloeistof tolueen-ethylacetaat 9:1). IR 20 (CH2C12): 3435; 1790; 1740; 1720; 1580 cm”1.
Het uitgangsprodukt wordt als volgt bereid: a) N-p-methoxybenzyl-N-tert.butylthiomethylammoniumchloride
Aan een oplossing van 10,69 g (23,9 mmol) l,3,5-tris-(p-methoxy-benzyl)-hexahydro-l,3,5-triazine, dat analoog aan de voorschriften in 25 het Duitse Offenlegungsschrift 2.431.862 kan worden bereid, in 170 ml acetonitril worden bij kamertemperatuur achtereenvolgens een oplossing .van 2,88 g (78,8 mmol) waterstofchloride in 20 ml acetonitril en 6,45 mg (71,66 mmol) tert.butylmercaptan toegevoegd. Het mengsel wordt 22 uren geroerd. Men zuigt onopgelost produkt af en concentreert het fil-30 traat onder een verminderde druk. Men verkrijgt een kristallijn residu, dat met ether geroerd en afgezogen wordt. Smeltpunt 142°.
b) (2S,3R)-N-p-methoxybenzyl-N-tert.butylthiomethy1-2-broom- 3-hydroxybutyr amide__
Aan een oplossing van 1,83 g (10 mmol) (2S»3R)-2-broom-3-hydroxy-35 boterzuur, bereid analoog aan voorschrift van Shimohigashi c.s., Buil. Chem.Soc.Japan 52, 949 (1979) worden bij kamertemperatuur achtereenvolgens 2,76 g (10 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert.butylthiomethylammonium-chloride, 2,06 g (10 mmol) dicyclohexylcarbodiimide en druppelsgewijze 1,40 ml (10 mmol) triethylamine toegevoegd. Het verkregen reactiemeng-40 sel wordt bij kamertemperatuur 2 uren lang geroerd. Men zuigt het afge- 8402668 ë * 35 scheiden cyclohexylureua af, verdunt het filtraat met dichloormethaan en wast met water en fosfaatbufferoplossing met een pH van 8* Men droogt de organische fase boven natriumsulfaat, dampt in en chromato-grafeert het olieachtige residu over kiezelgel met tolueen/ethylace-5 taat. Men verkrijgt de titelverbinding als kleurloze, dik vloeibare olie. Rf (tolueen-ethylacetaat 1:1): 0,55; IR (in dichloormethaan): 3350-3200; 2950-2850; 1632; 1608; 1508; 1457; 1438; 1407; 1360; 1242; 1202; 1175; 1150; 1028 cnTL.
c) ( 2S, 3R) -N-p-methoxybenzyl-N-tert. butylsulfonylmethyl-2-broom- 10 3-hydroxybutyramide
Aan een oplossing van 1,97 g (4,89 mmol) (2S,3R)-N-p-methoxyben-zyl-N-tert. butyl thiomethyl-2-broom-3-hydroxybutyramide in 50 ml dichloormethaan worden bij -40° onder roeren 2,06 g (ongeveer 2,2 equivalenten) 90%*s m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd. Het reactiemengsel 15 wordt 80 min. bij 0° geroerd. Men filtreert het afgescheiden mrchloor-benzoëzuur af, verdunt het filtraat met dichloormethaan en schudt dit achtereenvolgens met een 3%'s oplossing van natriumwaterstofsulfiet in water en een 8%'s oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water* Men droogt de organische fase boven natriumsulfaat, dampt onder een vermin-20 derde druk in en chromatografeert het residu over kiezelgel met tolueen-ethylacetaat (7:1) en (6:1). Men verkrijgt de titelverbinding als kleurloze, dik vloeibare olie. Rf (tolueen-ethylacetaat 1:1): 0,43; [a] =* +88 + 1° (1,01% in chloroform). Het ^H-NMR-spectrum (400 MHz in CDCI3) wijst op het bestaan van twee rotameren in de verhouding van 25 1,3:1.
d) (2R,3R)-N-p-methoxybenzyl-N-tert.butylsulfonylmethy1- 2,3-epoxybutyramide
Aan een oplossing van 486 mg (1,1 mmol) (2S,3R)-N-p-methoxybenzyl-N-ter t.butylsulfonylmethyl-2-broom-3-hydroxybutyramide in 8 ml tetrahy-30 drofuran worden bij -14° en uitsluiting van vocht 340 ml 1,5-diazabicy-clo[5.4.0]undec-5-een in 1 ml tetrahydrofuran toegevoegd. De oplossing wordt 75 min. bij kamertemperatuur geroerd. Na toevoeging van dichloormethaan wordt de organische fase met een 15%fs oplossing van citroenzuur in water en een 8%’s oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in 35 water uitgeschud. De organische fase wordt boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Na het chromatograferen van het residu over kiezelgel met tolueen-ethylacetaat (4:1) verkrijgt men de titelverbinding als kleurloze, dik vloeibare olie. Rf (tolueen-ethylacetaat 1:1): 0,29; [a] *445 + 1° (1,065% in CHCI3). Het 40 ^H-NMR-spectrum (400 MHz in CDCI3) wijst op het bestaan van twee 8402668 36 rotameren in de verhouding 1:2,8.
e) (3S,4R)-I-p-methoxybenzy1-3—[11R]-1-hydroxyethy1- 4-tert. butylsulf onyl-2-a2etidinon_______
Aan een oplossing van 398 mg (1,12 mmol) (2R,3R)-N-p-methoxyben-5 zy1-N-tert.butylsulfonylmethyl-2,3-epoxybutyramide in 2,5 ml tetrahy-drofutan worden bij 0° onder roeren en uitsluiting van vocht druppelsgewijze 7 ml van een oplossing van ontwaterd tetra-n-butylammoniumfluo-ride in THF, bereid door ontwateren van 5 g tetra-n-butylammoniumfluo-ride-trihydraat bij 55° en 0,013 kPa en aanvullen op 20 ml met tetrahy-10 drofuran, toegevoegd. Men voegt aan het reactiemengsel een geactiveerde moleculaire zeef van 0,4· nm toe en roert 2 uren. Men zuigt de moleculaire zeef af en wast deze viermaal met telkens 20 ml dichloormethaan na. Aan elk filtraat worden afzonderlijk 5 delen diethylether toegevoegd en er wordt achtereenvolgens met een waterige fosfaatbuffer met 15 een pH van 8 gewassen. Men droogt de verenigde organische fasen boven magnesiumsulfaat en dampt onder een verminderde druk in. Men chromato-grafeert het residu over 20 g kiezelgel met tolueen-ethylacetaat (3:1) en verkrijgt de kristallijne titelverbinding. Smeltpunt 112-113° (KofIer, uit dichloormethaan, diethylether, pentaan); Rf (tolueen-20 ethylacetaat 1:1): 0,27; [o] = +9 + 1° (1,105% in chloroform); •'•H-NMR-speetrum (400 MHz in CDCI3): & * 4,65 voor proton (a) aan het 4(R)-C-atoom, ^ - 3,61 voor proton (b) aan het 3(S)-C-atoom en & - 4,09 voor proton (c) aan het 1’(R)-C-atoom van de hydroxyethylgroep; J a-b: ongeveer 2, J b-c: ongeveer 7.
25 f) (3S,4R)-l-p-methoxybenzyl-3-[l'RJ-l-allyloxycarbonyloxyethyl- 4-tert.butylsulfony1-2-azetidinon
Aan een tweefasensysteem bestaande uit een oplossing van 1,77 g (5 mmol) (3S,4R)-l-p-methoxybenzyl-3-[(1 *R)-1-hydroxyethyl]-4-tert.-butylsulfonyl-2-azetidinon in 20 ml dichloormethaan en uit 20 ml van 30 een 1 N waterige natriumhydroxide-oplossing worden 0,68 g (2 mmol) tetra-n-butylammoniumwaterstofsulfaat toegevoegd. Onder sterk roeren worden bij 0° 0,8 ml (7,5 mmol) chloormierezuuralkylester toegevoegd.
Na 20 en 40 min. voegt men nog eens 0,8 ml chloormierezuuralkylester toe. Na een reactietijd van 60 min. wordt aan het reactiemengsel di-35 chloormethaan toegevoegd, wordt de waterige fase afgescheiden en wordt de organische fase achtereenvolgens met een 5%'s oplossing van citroenzuur in water en met een 8%’s oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen. Na drogen van de organische fase boven natriumsul-faat en indampen onder een verminderde kruk verkrijgt men het onzuivere 40 produkt als residu, dat men chromatografisch over kiezelgel van Merck 8402668 37 met tolueen-ethylacetaat (9:1) zuivert. Smeltpunt 90-91°; Rf (tolueen-ethylacetaat 4:1): 0,43; [α] = +46° + 1° (1,49% in chloroform), g) (3S,4R)—3-[(l,R]-l-allyloxycarbonyloxyethyl- 4-tert .butylsulfonyl-2-azetidinon 5 Aan een oplossing van 518 mg (1,18 mmol) (3S,4R)—1-p-methoxyben- zyl-3-[ (1' R) -1-allyloxycarbonyloxy ethyl ] -4-ter t. butylsulf onyl-2-azeti-dinon in 12 ml acetonitril wordt bij 0° een oplossing van 2,46 g (4,48 mmol) cerium(IV) ammoniumnitraat in 6 ml water toegevoegd en er wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na extractie met ethylacetaat, drogen 10 van de organische fase boven natriumsulfaat en indampen onder een verminderde druk verkrijgt men het onzuivere produkt, dat men chromatogra-fisch over 20 g kiezelgel van Merck met tolueen-ethylacetaat (4:1 en 1:1) zuivert. Smeltpunt 137-138°; [a] = +49 + 1° (1,067% in chloroform); Rf (tolueen-ethylacetaat 1:1): 0,48.
15 h) (3S,4R)-3-[(l,R]-l-allyloxycarbonyloxyethyl- 4-trifettylmethylthloazetldine-2-on
Analoog voorbeeld Ia worden 0,86 g (3S,4R)-3-[(l,R)-allyloxycarbo-nyloxyethyl]-4-tert.butylsulfonylazetidine-2-on in de titelverbinding omgezet.
20 IR (CH2C12): 3395; 1770; 1750 cm"1.
i) 2-(3S,4R)-3-[(1'R]-1-allyloxycarbonyloxyethyl- 4-trifenylmethylthio-2-oxo-azetidine-2-yl]-2-hydroxy-azijnzuur-allylester_-
Analoog voorbeeld Ib worden 0,82 g (3S,4R)-3-[(l*R)-l-allyloxycar-25 bonyloxyethyl]-4-tert.butylsulfonylazetidine-2-on in de titelverbinding omgezet.
IR (CH2CI2): 3510; 1770; 1745 cm"1.
k) 2-(3S,4R)-3-[(1 * R]-1-allyloxycarbonyloxyethyl- 4—trifenylmethylthio-2-oxo-azetidlne-l-yl]-2-trifenyl— 30 fosforanylideenazijnzuur-allylester
Analoog voorbeeld Ic worden 1 g 2-(3S,4R)-3-[(l'R)-allyloxycarbo-nyloxyethyl]-4-trifenylmethylthio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-hydroxyazijn-zuur-allylester in de titelverbinding omgezet.
IR (CH2CI2): 1745; 1620 cm"1.
35 1) 2-[(3S,4R)-3-[(l,R)-l-allyloxycarbonyloxyethyl]-4-thio-2-oxo- azetidine-l-yl]-2-trifenylfosforanylideenazijnzuur-allyles ter-zilverzout
Analoog voorbeeld ld worden Q,46 g 2-[(3S,4R)-3-[(l,R)-allyloxy-carbonyloxyethyl]-4-trifenylmethylthio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trife-40 nylfosforanylideen-azijnzuur-allylester in de titelverbinding omgezet.
8402668 38 IR (CH2CI2): 1765; 1745; 1630 cm"1.
m) 2-[(3S,4R)-3-[(1' R]-1-allyloxycarbonyloxyethy1]-4-(allyloxy- carbonylaminoacetylthio)-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenylfosfor-anylideen-azijnzuur-allylester 5 Analoog voorbeeld Xe worden 0,385 g 2-[(3S,4R)-3-[(l,R)-l-allyl- oxycarbonyloxyethyl]-4-thio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenylfosforany-lideen-azijnzuur-allylester (zilverzout) met allyloxycarbonylaminoace-tylchloride in de titelverbinding omgezet.
IR (CH2Cl2)t 3440; 1750; 1740; 1700; 1620 cm"1.
10 Voorbeeld V
(5R,6S)-2-aminomethyl-6-[ (1 ,R)-l-hydroxyethyl] -2-penem-3-carbonzuur Aan een oplossing van 425 mg (5R,6S)-2-allyloxycarbonylaminome-thyl-6-[ (1 'R)-l-allyloxycarbonyloxyethyl] -2-penem-3-carbonzuur-allyl ester in 20 ml abs. THF worden bij -10° 60 mg tetrakis-(trifenylfosfi-15 ne)-palladium en vervolgens 1,07 ml tributyltinhydride toegevoegd. Na 20 min. roeren bij -10° worden 0,3 ml azijnzuur toegevoegd en het reac-tiemengsel wordt na verwijderen van het koelbad 30 min. verder geroerd. Na concentreren op een roterende verdamper wordt het residu in water/-ethylacetaat opgenomen, wordt de waterige fase afgescheiden en wordt de 20 organische fase nog driemaal met water geëxtraheerd. De verenigde waterige fasen worden na kort concentreren op een roterende verdamper gely- \ 20 ofiliseerd. UV (fosfaatbuffer pH 7,4): A max = 308 nm.
(0,07% in water): + 220° + 1Γ.
Voorbeeld VI
25 (5R,6S)-2-(N-methyl-N-allyloxycarbonylaminomethyl)- 6-[ (1 * R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur-allylester Analoog voorbeeld IV worden 2,42 g 2-[(3S,4R)-3-[(l'R)-l-allyloxy-carbonyloxyethyl]-4-(N-methyl-N-allyloxycarbonylaminoacetylthio)-2-οχο-azetidine-l-yl]-2-trifenylfosforanylideen-azijnzuur-allylester in 30 de titelverbinding omgezet.
IR (dichloormethaan): 1780; 1745; 1705; 1580 cm"1.
Het uitgangsprodukt wordt als volgt bereid: a. N-allyloxycarbonylsarcosine
Analoog voorbeeld Iea) worden 15 g sarcosine in de titelverbinding 35 omgezet. IR (dichloormethaan): 1705 cm"1.
b. N-allyloxycarbonylaminosarcosylchloride
Analoog voorbeeld leb) worden 3,465 g N-allyloxycarbonylsarcosine met 7,27 ml thionylchloride in de titelverbinding omgezet.
IR (dichloormethaan): 1800; 1710 cm"1.
40 c. 2-((3S,4R)-3-[(1'R)-l-allyloxycarbonyloxyethyl]-4-(N-methyl- 8402668 39 N-allyloxycarbonylaminoacetylthio ) —2-oxo-azetidine—1-yl] -2— trifenylfosforanylidaen-azijnzuur-allylester Analoog voorbeeld Ie) worden 3,75 g zilverzout van 2-[(3S,4R)-3-£(11¾)-1-allyloxycarbonyloxyethyl]-4-thio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-tri-5 fenylfosforanylideenazijnzuur-allylester (vergelijk voorbeeld IV 1)) met 1,55 g N-allyloxycarbonylsarcosylchloride in de titelverbinding omgezet.
IR (dichloormethaan): 1750; 1700; 1620 cm-*·.
Voorbeeld VII
10 2-(H-methylaminomethyl-6-[ (11R) -l-hydroxye thy 1 ] -2-penem-3-carbonzuur Analoog voorbeeld V worden 1,3 g (5R,6S)-2-(N-methyl-N-allyloxy-carbonylaminomethyl-6-£(1 ’ R) -1 -allyloxycarbonyloxyethyl] -2-penem-3-carbonzuur-allylester in de titelverbinding omgezet. UV (fosfaatbuffer pH 7,4): λ max * 311 nm.
15 Voorbeeld VIII
(5R,6S)-2-(N-formamidinomethyl-6-hydroxymethyl]-2-penem-3-carbonauur Een oplossing van 109,5 mg ethylformimidaat-hydrochloride en 84 mg natriumwater31ofcarbonaat in 4 ml water werden bij kamertemperatuur een oplossing van 23 mg (5R,6S)-2-aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-20 carbonzuur en 8,4 mg natriumwaterstofcarbonaat in 1 ml water toegevoegd. Na 50 min. roeren bij kamertemperatuur wordt 1 ml 1 N HC1 toegevoegd en wordt onder een sterk verminderde druk ingedampt. Het onzuivere produkt wordt door chromatografie aan OPTI-UP C^2 gezuiverd. UV (fosfaatbuffer pH 7,4): λ max * 306,5 nm.
25 Voorbeeld IX
(5R,6S)-2-(N-formamldinomethyl-6-C(l,R)-I-hydroxyethyl]-2-penem- 3-carbonzuur
Analoog voorbeeld VIII worden 51 g (5R,6S)-2-aminomethyl-6-[(1'R)- 1- hydroxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur in de titelverbinding omgezet. UV 30 (fosfaatbuffer pH 7,4): A max = 310 nm.
Voorbeeld Σ (5R,6S)-2-chloormethy1-6-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)- 2- penem-3-carbonzuur-allyles ter
Analoog voorbeeld I worden 0,71 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyldime-35 thylsilyloxyraethyl)-4-chlooracetylthio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trife-nylfosforanylideen-azijnzuur-allylester in de titelverbinding omgezet.
IR (dichloormethaan): 1790; 1705; 1560 cm-·*-.
Het uitgangsprodukt wordt als volgt bereid: 2-(3S,4r)-3-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-4-chlooracetyl-40 thio-2-oxo-azetidine-l-yl]-2-trifenylfos foranylideen-azi jnzuur- 8402668 ί 40 allylester 30 g zilverzout van de 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyldimethylsilyloxyme-thyl) -4-thio-2-oxo-azetidine-l-yl] -2-trifenylfosforanylideen-azijnzuur-2-*allylester (voorbeeld ld) worden in 600 ml abs. dichloormethaan opge— 5 lost, op 0*C gekoeld en 120 mg 4-dimethylaminopyridine en 6,8 ml pyridine worden toegevoegd. Na toevoeging van 5,04 ml acetylchloride en nog eens 1,5 ml pyridine wordt het reactiemengsel 30 min. bij 0° geroerd. Het neerslag wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt met een oplossing van NaHCÜ3 in water en vervolgens met zoutoplossing gewassen, 10 boven Na2S04 gedroogd en ingedampt. Na zuivering over silicagel (loopvloeistof tolueen/ethylacetaat 911) verkrijgt men de zuivere ti— telverbinding. DC (silicagel, tolueen-ethylacetaat 1:1): % β 0,5; IR (CH2CI2): 1750; 1680; 1610 cm”1.
Voorbeeld XI
15 (5R,6S)-2-azidomethy1-6-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)- 2-penem-3-carbonzuur-allylester_ 4,04 g (5R,6S)-2-chloormethyl-6-(tert.butyldimethylsilyloxy-methyl)-2-penem-3-carbonzuur-allylester worden in 40 ml DMF opgelost en 0,9 g natriumazide worden toegevoegd. Na 6 uren roeren wordt het oplos-20 middel tot een vijfde van het volume verminderd en wordt het residu tussen ethylacetaat en water gescheiden. Na drogen boven natriumsulfaat • wordt het oplosmiddel verdampt. Het onzuivere mengsel wordt door chro-matografie over silicagel gezuiverd (loopvloeistof tolueen/ethylacetaat): IR (dichloormethaan): 2110; 1790; 1705; 1585 cm”1.
25 Voorbeeld XII
(5R,6S)-2-azidomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur-allylester Analoog voorbeeld II worden 1,2 g (5R,6S)-2-azidomethyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-penem-3-carbonzuur-allylester in de ti-telverbinding omgezet. IR (dichloormethaan): 3595, 2120, 1790; 1710; 30 1585 cm”1.
Voorbeeld XIII
(5R,6S)-2-azidomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur
Analoog voorbeeld III worden 0,89 g (5R,6S)-2-azidomethyl-6-hydro-xymethy1-2-penem-3-carbonzuur-allylester in de titelverbinding omgezet. 35 UV (fosfaatbuffer pH 7,4): A max. 309 nm.
Voorbeeld XIV
( 5R, 6S ) -2-aminome thyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur 0,53 g ( 5R, 6S ) -2-azidomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbon-zuur worden in 10 ml van een mengsel van THF/water (1:1) opgelost en 40 bij aanwezigheid van 0,53 g 10%’s 'Pd/C bij kamertemperatuur 4 uren on- 8402668 41 der normale drak gehydrogeneerd. Daarna wordt gefiltreerd, geconcentreerd en wordt het onzuivere mengsel door kolomchromatografie met omgekeerde fase gezuiverd (loopvloeistof: water). ÏÏV (fosfaatbuffer pH 7,4); A max. 309 nm.
5 Het produkt is identiek met de volgens voorbeeld III bereide ver binding.
Voorbeeld XV
(5R, 6S ) -2-( ally loxycar bonylaminomethyl) -6-[ (1 'R^l-allyloxycarbonyl-oxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur-allyles ter 10 317 mg (0,852 nmol) (3S,4R)-3-(l-allyloxycarbonyloxyethyl)-4-allyl- oxycarbonylaminoacetylthio-azetidine-2-on worden in 5 ml dichloorme-thaan opgelost en op -15° gekoeld. Vervolgens worden 0,143 ml (1,28 mmol) allyloxyoxalylchloride en 0,217 ml Hünig-base toegevoegd en wordt 30 min. bij 15° geroerd. De reactieoplossing wordt eenmaal met 0,1 N 15 HC1 (gekoeld) en tweemaal met een verzadigde oplossing van natriumchlo-ride gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en op een roterende verdamper geconcentreerd. Het residu wordt tweemaal met tolueen op de roterende verdamper afgezogen.
Het olieachtige residu, dat onzuivere 2-(3S,4R)-3-((l,R)-l-allyl-20 oxycarbonyloxyethyl)-4-allyloxycarbonylaminoacetylthio-2-oxo-l-azeti-dine]-2-oxo-azijnzuur-allylester bevat, wordt in 20 ml tolueen opgelost, 0,32 ml triethylfosfiet worden toegevoegd en onder argon wordt gedurende 17 uren op 103® verhit. De oplossing wordt geconcentreerd en over silicagel door preparatieve dunne-laagchromatografie (systeem: 25 tolueen/ethylaceet 3:1) gezuiverd. Het produkt is met het in voorbeeld IV beschreven produkt identiek.
Het uitgangsprodukt (3S,4R)-3-(l-allyloxycarbonyloxyethyl)-4-allyl-oxycarbonylaminoacetylthio-azetidIne-2-on wordt als volgt bereid; 450 mg (2,57 mmol) allyloxycarbonylaminothioazijnzuur worden in 4 30 ml water gesuspendeerd en bij kamertemperatuur en onder een stikstofatmosfeer worden 2,5 ml 1 N natriumhydroxide toegevoegd; vervolgens voegt men een oplossing van 585 mg (1,83 mmol) (3S,4R)-3-[(l’R)-l-allyloxy-carbonyloxyethyl]-4-tert.butylsulfonyl-2-azetidinon (vergelijk voorbeeld IVg) in 5 ml dichloormethaan toe en roert men de emulsie geduren-35 de 1 uur bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer krachtig. Eet reactiemengsel wordt gescheiden en de organische fase wordt tweemaal met een verzadigde oplossing van keukenzout gewassen. De waterige fasen extraheert men tweemaal met dichloormethaan. De organische oplossingen worden boven natriumsulfaat gedroogd en op een roterende verdamper ge-40 concentreerd. Het onzuivere produkt wordt door preparatieve dunne-laag- 8402668 42 chromatografie (systeem: hexaan/ether 1:9) gezuiverd.
Voorbeeld XVI
Op analoge wijze, zoals in de voorafgaande voorbeelden beschreven, kunnen, uitgaande van de overeenkomstige uitgangsverbindingen, de vol-5 gende verbindingen bereid worden: (5R,6S)-2-(N-aceetamidinomethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur UV (fosfaatbuffer pH 7,4 λ max. = 307 nm.
(5R, 6S)-2-(N-aeeetamidinomethyl)-6-[ (1 'R^l-hydroxyethyl-l-penem- S-carbonzuur 10 ÏÏV (fosfaatbuffer pH 7,4 \ max. = 311 nm.
(5R,6S)-2-(N-guanidinylmethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur UV (fosfaatbuffer pH 7,4 λ max. = 306 nm.
(5R,6S)-2-(N-guanidinylmethyl)-6-[(1’R)-1-hydroxyethyl]-2-penem- 3-earbonzuur 15 UV (fosfaatbuffer pH 7,4 λ max. = 310 nm.
(5R, 6S)-2-(N-ethylaminomethyl) -6-[ (1 'RJ-l-hydroxyethyl] -2-penem- 3-carbonzuur UV (fosfaatbuffer pH 7,4 A max. = 310 nm.
(5R, 6S)-2-(N-ethylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur 20· UV (fosfaatbuffer pa 7,4 λ max. = 311 nm.
(5R, 6S)-2-(N-propylaminomethyl)-6-[ (1 ’Rj-l-hydroxyethylj-l-penem- 3-carbonzuur__ UV (fosfaatbuffer pH 7,4 A aex. » 312 nm.
(5R,6 S)-2-(N-propylaminomethyl)-6-hydroxyethyl-2-penem-3-carbon2uur 25 UV (fosfaatbuffer pH 7,4 A max. = 311 nm.
(5R,6S)-2-(N-propylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur UV (fosfaatbuffer pH 7,4 \ max. a 306 nm.
Voorbeeld XVII
( 5R, 6S ) -2-aminomethyl-6-hydroxyme thyl-2-penem-3-carbonzuur- 30 1-ethoxycarbonyloxyethyles ter_ 1,2 g natriumjodide worden in 3,7 ml aceton opgelost en 0,275 ml ethyl-l-chloorethylcarbonaat worden toegevoegd. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur gedurende 3 uren geroerd. Vervolgens wordt de oplossing op 15,0 ml dichloormethaan gedruppeld en neergeslagen anorganische 35 zouten worden afgefiltreerd. De dichloormethaanoplossing wordt op 2 ml geconcentreerd en bij 0° aan een oplossing van 0,23 g (1 mmol) (5R,6S)-2-aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur ia 4 ml dimethyl-aceetamidé toegevoegd. Vervolgens wordt gedurende 3 uren bij 0° geroerd, daarna wordt met ethylacetaat verdund en wordt driemaal met wa-40 ter gewassen. De organische fasen worden boven natriumsulfaat gedroogd 8402668 43 en op een roterende verdamper geconcentreerd· Het onzuivere produkt wordt over 10 g silicagel met de loopvloeistof ethylacetaat gezuiverd. Hen verkrijgt de titeiverbinding als wit schuim. IR-spectrum (dichloor— methaan): absorptiebanden bij 1790 en 1740 cm"·'·.
5 Voorbeeld XVIII
(SR,6S )-2-aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur-pivaloyloxymethylester
0,6 g natriumjodide worden in 2 ml aceton opgelost en 0,15 ml pi— valinezuurchloormethylester worden toegevoegd. Het mengsel wordt bij 10 kamertemperatuur gedurende 3 uren geroerd en vervolgens op 7,5 ml di-chloormethaan gedruppeld. De neergeslagen anorganische zouten worden afgefiltreerd. De dichloormethaanoplossing wordt op 1 ml geconcentreerd en aan een oplossing van 0,092 g (0,4 mmol) (5R,6S)-2-aminomethyl-6-hy-droxymethyl-2-penem-3-carbonzuur en 0,07 ml diisopropylethylamine in 4 15 ml N,N-dimethylaceetamide bij 0eC toegevoegd. Vervolgens wordt gedurende 3 uren bij 0eC geroerd, daarna wordt met ethylacetaat verdund en wordt driemaal met water gewassen. De organische fase wordt boven na-triumsulfaat gedroogd en op een roterende verdamper geconcentreerd. Het onzuivere produkt wordt over 10 g silicagel met de loopvloeistof ethyΙ-ΙΟ acetaat gezuiverd. Men verkrijgt de titeiverbinding als wit schuim. IR-spectrum (dichloormethaan): absorptiebanden bij 1790 en 1730 cm-·'·. Voorbeeld XIX
Op analoge wijze, zoals in de voorafgaande voorbeelden beschreven, verkrijgt men de volgende verbindingen: 25 (5R,6S)-2-aminomethyl-6-[(l,R)-l-hydroxyethylJ-2-penem- 3-carbonzuur-l-ethoxycarbonyloxyethylester IR (CH2CH2) 1785?-*· 1740 cm-1.
< 5R,6S)-2-aminomethyl-6-[(1'R)-1-hydroxyethyl]-2-penem- 3-carbonzuur-pivaloyloxymethylester_ 30 IR (CH2CH2) 1790; 1735 cm-1.
Voorbeeld XX
Droge ampullen of flesjes, die 0,5 g (5R,6S)-2-aminomethyl-6-[(1'R)-1-hydroxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur als werkzame stof bevatten, worden als volgt bereid: 35
Samenstelling (voor 1 ampul of flesje): werkzame stof 0,5 g mannitol 0,05 g 40 Een steriele waterige oplossing van de werkzame stof en het manni- $4 0 2 6 6 8 » ^~·*ν 44 ! tol wordt worden aseptische omstandigheden in ampullen van 5 ml of flesjes van 5 ml aan een vriesdroogbehandeling onderworpen en de ampullen resp. flesjes worden gesloten en onderzocht.
In plaats van de bovengenoemde werkzame stof kan ook dezelfde hoe-5 veelheid van een andere werkzame stof van de voorafgaande voorbeelden, zoals bijvoorbeeld het (5R, 6S)-2-aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur, toegepast worden.
f 8402668

Claims (18)

  1. 2, Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R]_ met hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, Rg carboxyl, onder fysiologische omstandigheden splitsbaar veresterd car- 15 boxyl of beschermd carboxyl R*2 voorstelt, en R3 amino, klein-alkyl-amino, di-klein-alkylamino, een groep met de formule -N=C(XiX2), waarin waterstof, amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, klein-alkyleenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, klein alkoxy, fenyl-klein-alkoxy, klein-alkylthio» klein alkyl, amino-klein-alkyl, .
  2. 20 N-klein-alkylamino-klein-alkyl, N,N-di-kleia-alkylamino-klein-alkyl, klein-alkenyl, fenyl, pyridyl, bijvoorbeeld 2- of 4-pyridyl, thienyl, bijvoorbeeld 2-thienyl of thiazolyl, bijvoorbeeld 4-thiazolyl is, en X2 amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, klein-alkyleenamino, cyaanamino, hydrazino, anilino, klein-alkoxy, fenyl-klein-alkoxy of 25 klein-alkylthio voorstelt of beschermd amino is, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die in de rest R]_ een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels van deze optische isomeren en zouten van dergelijke verbindingen met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten, in in hoofdzaak optisch zuivere vorm.
  3. 3. Verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R]_ op de a-plaats met hydroxy, tri-klein-alkylsilyloxy, 2-halogeen-klein-alkoxy, 2-halogeen-klein-alkoxycarbonyloxy, klein-alkenyloxycarbonyloxy of eventueel met nitro gesubstitueerd fenyl-klein-alkoxycarbonyloxy gesubstitueerd klein-alkyl is, R2 carboxyl, klein-alkenyloxycarbonyl, 35 eventueel met nitro gesubstitueerd benzyloxycarbonyl, klein-alkanoylme-thoxycarbonyl, 2-halogeen-klein-alkoxycarbonyl, 2-tri-klein-alk.ylsIlyl-ethoxycarbonyl of een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep» bijvoorbeeld 1-klein-alkoxycarbonyloxy-klein-alkoxycarbonyl, klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl, a-amino-klein-alka-40 noyloxymethoxycarbonyl of fthalidyloxycarbonyl voorstelt, R3 amino, 8402668 » 46 klein-alkylamino, di-klein-alkylamino, een groep met de formule -N=G(X]^X2), waarin Χχ waterstof, amino, klein-alkylamino, klein-alkyl, fenyl of pyridyl, bijvoorbeeld 2-pyridyl, en X2 amino, klein-alkylamino of di-klein-alkylamino is, azido, ftaalimino, nitro, klein-5 alkenyloxycarbonylamino, eventueel met nitro gesubstitueerd benzyloxy-carbonylamino, l-klein-alkanoyl-klein-alk-l-een-2-yl-amino of 1-klein-alkoxycarbonyl-klein-alk-l-een-2-yl-amino voorstelt, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die in de rest R^ een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels van deze optische isomeren en zouten 10 van zodanige verbindingen met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten, in in hoofdzaak optisch zuivere vorm.
  4. 4. Verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin op de α-plaats met hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, R2 carboxyl of een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carbo-15 xylgroep, bijvoorbeeld 1-klein-alkoxycarbonyloxy-klein-alkoxycarbonyl of klein-alkanoyloxymethoxycarbonyl, voorstelt en R3 amino, klein-alkylamino of formamidino voorstelt, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die in de rest R]_ een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels van deze optische isomeren en zouten van zodanige verbindingen 20 met de formule 1, die een zoutvormende groep bevatten, in in hoofdzaak optisch zuivere vorm.
  5. 5. Verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R]_ hydroxymethyl of 1-hydroxyethyl voorstelt, R2 carboxyl is en R3 amino voorstelt en zouten daarvan, in in hoofdzaak optisch zuivere 25 vorm.
  6. 6. Zuivere optische isomeren van verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1, die in de rest R^ een chiraliteitscentrum bezitten. 7. (1'R)-isomeren van verbindingen met de formule 1 volgens con-30 clusie 1, waarin R]i 1-hydroxyethyl is en R2 en R3 de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben.
  7. 8. Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1.
  8. 9. Onder fysiologische omstandigheden splitsbare esters van ver-35 bindingen met de formule 1 volgens conclusie 1. 10. (5R,6S)-2-aminomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in in hoofdzaak optisch zuivere vorm volgens conclusie 1. 11. 2-(N-methylaminomethyl-6-[(l*R)-1-hydroxyethyl]-2-penem- 40 3-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in in hoofd- 8402668 * 47 zaak optisch zuivere vorm volgens conclusie 1. 12. (OR,öS)-2-(N-formamidinomethyl) -6-hydroxymethyl-2-penem- 3-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in in hoofdzaak optisch zuivere vorm volgens conclusie 1. 5 13. (5R,6S)-2-(N-formamidinomethyl)-6-[(l,B.)-l-hydroxyethyl]- 2-penem-3-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan ia in hoofdzaak optisch zuivere vorm volgens conclusie 1. 14. (5R,6S)-2-(N-aceetamidinomethyl-6-[(1’R)-1-hydroxyethyl]- 2- penem-3-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in in 10 hoofdzaak optisch zuivere vorm volgens conclusie 1.
  9. 15. C 5R, 6S) -2-(N-methylaminomethyl-6-hydroxymet hyl-2-penem- 3- carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in in hoofdzaak optisch zuivere vorm volgens conclusie 1. 16. (5R,6S)-2-aminomethyl-6-[(1*R)-1-hydroxyethyl] -2-penem- 15 3-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in in hoofdzaak optisch zuivere vorm volgens conclusie 1.
  10. 17. Verbinding volgens conclusie 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan voor toepassing bij een werkwijze voor de therapeutische behandeling van het menselijke en dierlijke lichaam. 18. farmaceutische preparaten, die verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1 of farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen met zoutvormende groepen, bevatten.
  11. 19. Toepassing van verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1 en van farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen 25 met zoutvormende groepen ter bereiding, van farmaceutische preparaten.
  12. 20. Methode voor de behandeling van bacteriële infecties bij een zoogdier, met het kenmerk, dat men aan het genoemde zoogdier een therapeutisch werkzame dosis van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke 30 verbinding toedient.
  13. 21. Verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan volgens conclusie 1 als antibiotische middelen.
  14. 22. Werkwijze ter bereiding van in hoofdtaak optisch zuivere (5R,6S)-geconfigureerde verbindingen met de formule 1, waarin R^ met 35 hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, R2 carboxyl of functioneel gewijzigd carboxyl voorstelt en R3 amino, met klein-alkyl gesubstitueerd amino, gesubstitueerd methyleenamino of beschermd amino voorstelt, optische isomeren van verbindingen met de formule 1, die in de rest R], een chiraliteitscentrum bezitten, mengsels 40 van deze optische isomeren en zouten van zodanige verbindingen met de 8402668
  15. 1. V formule 1, die een zoutvormende groep bevatten, met het kenmerk, dat men a) in een verbinding met de formule 14, waarin de bij de formule 1 aangegeven betekenis heeft, R'2 een beschermde carboxylgroep 5 is en Q een in de rest R3 om te zetten groep is, de groep Q in de rest R3 omzet, of b) een ylideverbindi'ng met de formule 2, waarin R]_ en R3 de bij de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, R*2 een beschermde carboxylgroep is, Z zuurstof of zwavel voorstelt en X hetzij 10 een drievoudig gesubstitueerde fosfoniogroep hetzij een tweevoudig ver— esterde fosfonogroep tezamen met een katlon voorstelt, doet ringslui-ten, of c) een verbinding met de formule 3, waarin R]_ en R3 de bij de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, Z zuurstof of zwavel is en
  16. 15 R*2 een beschermde carboxylgroep is, met een organische verbinding van het driewaardige fosfor behandelt, d) in een verbinding met de formule 15, waarin R]_ en R3 de bij de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, R*' 2 een beschermde carboxylgroep voorstelt en X de groep -S- of de groep -S02“ voorstelt, 20 de rest X afsplitst, en indien gewenst of noodzakelijk, in een verkregen verbinding met de formule 1 een beschermde hydroxylgroep in de rest R]_ in de vrije hydroxylgroep omzet, en/of desgewenst in een verkrijgbare verbinding met de formule 1 een beschermde carboxylgroep R'2 in de vrije carboxylgroep, in een onder fysiologische omstandigheden 25 splitsbare veresterde carboxylgroep of in een andere beschermde carboxylgroep R'2 of een vrije carboxylgroep R2 in een onder fysiologische omstandigheden splitsbare veresterde carboxylgroep of in een beschermde carboxylgroep R*2 omzet, en/of indien gewenst, een beschermde aminogroep R3 in de vrije aminogroep of een vrije aminogroep R3 30 in een gesubstitueerde aminogroep omzet, en/of desgewenst een verkrijgbare verbinding met een zoutvormende groep in een zout of een verkrijgbaar zout in de vrije verbinding of in een ander zout omzet, en/of desgewenst een verkrijgbaar mengsel van isomere verbindingen met de formule 1 in de afzonderlijke isomeren scheidt.
  17. 23. De volgens de werkwijze volgens conclusie 22 verkrijgbare ver bindingen.
  18. 24. In hoofdzaak optisch zuivere (3S,4R)-geconfigureerde verbindingen met de formule 18, waarin R]_ met hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, Z zuurstof of zwavel is en R2 en R3 40 amino, met klein-alkyl gesubstitueerd amino, gesubstitueerd methyleen- 8402668 amino of beschermd amino voorstelt, optische isomeren van verbindingen met de formule 18, die in de rest R]_ een chiraliteitscentrum bezitten en mengsels van deze optische isomeren. 25« In hoofdzaak optisch zuivere (3S,4R)-geconfigureerde verbin-5 dingen met de formule 3, waarin met hydroxy of beschermd hydroxy gesubstitueerd klein-alkyl is, Rr2 beschermd carboxyl is, R3 amino, met klein-alkyl gesubstitueerd amino, gesubstitueerd methyleenamino of. beschermd amino voorstelt en Z zuurstof of zwavel is, optische isomeren van verbindingen met de formule 3, die in de rest R]_ een chirali-10 teitscentrum bezitten en mengsels van deze optische isomeren* 8402568
NL8402668A 1983-09-02 1984-08-31 2-aminomethylpenemverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten alsmede de toepassing daarvan. NL8402668A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH483183 1983-09-02
CH483183 1983-09-02
CH2510/84A CH662119A5 (en) 1984-05-22 1984-05-22 Aminomethyl-penem compounds
CH251084 1984-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8402668A true NL8402668A (nl) 1985-04-01

Family

ID=25690638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8402668A NL8402668A (nl) 1983-09-02 1984-08-31 2-aminomethylpenemverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten alsmede de toepassing daarvan.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4656165A (nl)
AT (1) ATA279784A (nl)
AU (1) AU3264484A (nl)
BE (1) BE900477A (nl)
DD (1) DD222314A5 (nl)
DE (1) DE3431980A1 (nl)
DK (1) DK419084A (nl)
ES (3) ES8701763A1 (nl)
FI (1) FI843427A (nl)
FR (1) FR2551441A1 (nl)
GB (2) GB2146021B (nl)
GR (1) GR80270B (nl)
HU (1) HU193054B (nl)
IL (1) IL72831A (nl)
IT (1) IT1177980B (nl)
LU (1) LU85519A1 (nl)
NL (1) NL8402668A (nl)
NO (2) NO843469L (nl)
PT (1) PT79143B (nl)
SE (1) SE8404297L (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
ES2045180T3 (es) 1987-05-04 1994-01-16 Ciba Geigy Ag Nuevo procedimiento para la obtencion de 4-aciloxi-3-hidroxietil-azetidinonas.
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
FI75163C (fi) * 1979-02-24 1988-05-09 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar.
US4386030A (en) * 1979-12-31 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS56166194A (en) * 1980-05-27 1981-12-21 Sankyo Co Ltd Penem derivative and its preparation
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
DE3277696D1 (en) * 1981-07-15 1987-12-23 Sumitomo Pharma Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
DE3366926D1 (en) * 1982-11-16 1986-11-20 Schering Corp Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES549384A0 (es) 1987-04-16
ES535582A0 (es) 1986-12-01
SE8404297L (sv) 1985-03-03
LU85519A1 (de) 1985-04-24
IT1177980B (it) 1987-09-03
BE900477A (fr) 1985-02-28
FI843427A0 (fi) 1984-08-31
DE3431980A1 (de) 1985-04-18
GB2183230B (en) 1988-01-13
GB2183230A (en) 1987-06-03
NO843469L (no) 1985-03-04
GR80270B (en) 1985-01-02
ES8701763A1 (es) 1986-12-01
PT79143B (en) 1986-11-14
ES549383A0 (es) 1987-04-16
IT8448789A0 (it) 1984-08-31
IL72831A (en) 1987-12-31
DD222314A5 (de) 1985-05-15
SE8404297D0 (sv) 1984-08-29
ES8704954A1 (es) 1987-04-16
US4656165A (en) 1987-04-07
ATA279784A (de) 1987-08-15
ES8704953A1 (es) 1987-04-16
FR2551441A1 (fr) 1985-03-08
GB2146021B (en) 1988-01-13
NO850932L (no) 1985-03-04
PT79143A (en) 1984-09-01
HUT34983A (en) 1985-05-28
DK419084D0 (da) 1984-08-31
HU193054B (en) 1987-08-28
GB8625937D0 (en) 1986-12-03
FI843427A (fi) 1985-03-03
IT8448789A1 (it) 1986-03-03
GB2146021A (en) 1985-04-11
DK419084A (da) 1985-03-03
AU3264484A (en) 1985-03-07
IL72831A0 (en) 1984-11-30
GB8421773D0 (en) 1984-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73219C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma och som laekemedel anvaendbara 6-substituerade 2-penem-3-karboxylsyrafoereningar.
NL8402668A (nl) 2-aminomethylpenemverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten alsmede de toepassing daarvan.
EP0246187B1 (de) 2-Pyridyl-penem-Verbindungen
EP0110826B1 (de) 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
EP0109362A1 (de) Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0199675A1 (de) Heterocyclyl-penem-Verbindungen
EP0112283B1 (de) Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0125207A1 (de) 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0252885A1 (de) Bicyclische Thiaazaverbindungen
EP0171362A1 (de) Neue Aminoalkylpenem-Verbindungen
EP0148128A2 (de) Neue optisch aktive Penem-Verbindungen
EP0201459A1 (de) Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0121502A1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
EP0233155A1 (de) Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
EP0275233A1 (de) 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
EP0082113A1 (de) 2-Aminobutyl-2-penem Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DD251132A5 (de) Verfahren zu herstellung von aminoniederalkyl-penem-verbindungen
CH662568A5 (en) Process for preparing aminomethyl compounds
CH662119A5 (en) Aminomethyl-penem compounds
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed