NO850932L - Mellomprodukter til fremstilling av aminometylforbindelser - Google Patents
Mellomprodukter til fremstilling av aminometylforbindelserInfo
- Publication number
- NO850932L NO850932L NO850932A NO850932A NO850932L NO 850932 L NO850932 L NO 850932L NO 850932 A NO850932 A NO 850932A NO 850932 A NO850932 A NO 850932A NO 850932 L NO850932 L NO 850932L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- amino
- lower alkyl
- protected
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 AMINOMETHYL COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 180
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 8
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 7
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BGLNBEWPFHZBJA-CLTAVNFZSA-N (5r,6s)-3-(aminomethyl)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CO)[C@@H]12 BGLNBEWPFHZBJA-CLTAVNFZSA-N 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNUQQBSUOAMEBA-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC=C ZNUQQBSUOAMEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical group C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- OXLHSVMFGCMPNB-UHFFFAOYSA-N tert-butylsulfanylmethyl-[(4-methoxyphenyl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=C(C[NH2+]CSC(C)(C)C)C=C1 OXLHSVMFGCMPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N (+)-Borneol Natural products C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- SJWFXCIHNDVPSH-MRVPVSSYSA-N (2R)-octan-2-ol Chemical compound CCCCCC[C@@H](C)O SJWFXCIHNDVPSH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SJWFXCIHNDVPSH-QMMMGPOBSA-N (2S)-octan-2-ol Chemical compound CCCCCC[C@H](C)O SJWFXCIHNDVPSH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- OULHBAFNPOGARJ-AHKZPQOWSA-N (3s,4r)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OULHBAFNPOGARJ-AHKZPQOWSA-N 0.000 description 1
- QSJNKZIMTMLPTD-ZCFIWIBFSA-N (5r)-3-(aminomethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class S1C(CN)=CN2C(=O)C[C@H]21 QSJNKZIMTMLPTD-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WWJJJZPEGOMMGF-SSDLBLMSSA-N (5r,6s)-3-(ethylaminomethyl)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CNCC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CO)[C@@H]12 WWJJJZPEGOMMGF-SSDLBLMSSA-N 0.000 description 1
- KEHNDHIKBXHOIN-CLTAVNFZSA-N (5r,6s)-3-[(diaminomethylideneamino)methyl]-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN=C(N)N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CO)[C@@H]12 KEHNDHIKBXHOIN-CLTAVNFZSA-N 0.000 description 1
- UZSROVHFXOWSBF-RNHFCUEFSA-N (5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylaminomethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CNC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CO)[C@@H]12 UZSROVHFXOWSBF-RNHFCUEFSA-N 0.000 description 1
- SQLYJFUZFNBQQJ-QUBYGPBYSA-N (5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-(propylaminomethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CNCCC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CO)[C@@H]12 SQLYJFUZFNBQQJ-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GZFOOFLYIFPAEM-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tris[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,3,5-triazinane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CN(CC=2C=CC(OC)=CC=2)CN(CC=2C=CC(OC)=CC=2)C1 GZFOOFLYIFPAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRLHPAMUJDAKB-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoyl-1-(diaminomethylideneamino)urea Chemical compound NC(=N)NN(C(N)=N)C(O)=N MCRLHPAMUJDAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTVRBFZNRIBCR-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylazetidin-2-one Chemical compound SN1CCC1=O PQTVRBFZNRIBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H](O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl isocyanate Chemical compound O=C=NCCC1=CC=CC=C1 HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVZKAZPMKIAYGE-CLTAVNFZSA-N [(5r,6s)-2-carboxy-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]methyl-diazonioazanide Chemical compound S1C(C[N-][N+]#N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CO)[C@H]21 ZVZKAZPMKIAYGE-CLTAVNFZSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N oxoniumylideneazanide Chemical class O[N] JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical class 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWNEQVNIYYFFF-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UEWNEQVNIYYFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCCC SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører mellomprodukter til fremstilling av nye 2-aminometyl-penem-forbindelsér, som har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører spesielt mellomprodukter for fremstilling av i det vesentlig optisk rene forbindelser med formel
hvori betyr hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert lavere alkyl, R2betyr karboksyl eller funksjonelt modifisert karboksyl, og R-. betyr amino med lavere alkylsubstituert amino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, optiske isomerer av forbindelse med formel I som i resten R-^har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formel I som har en saltdannende gruppe.
De ovenfor og nedenfor anvendte definisjoner har innen rammen
av oppfinnelsen fortrinnsvis følgende betydninger.
Funksjonelt modifisert karboksyl er spesielt under fysiologiske betingelser spaltbart forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl R^.
En under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe R2beskytter forbindelsene med formel I mot saltdannelse i mage-tarm kanalen ved oral administrering, hvormed de hindres en for tidlig ekskresjon, og er i første rekke en acyloksymetoksy-karbonylgruppe, hvori acyl f. eks. betyr resten av en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt substituert lavere alkankarboksylsyre, eller hvori acyloksymetyl danner resten av et lakton. Slike grupper er f. eks. lavere alkanoyloksymetoksy-karbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt a-amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, 4-krotonolactonyl og 4-butylacton-4-yl. Ytterligere under fysiologiske betingel-
ser spaltbare forestrede karboksylgrupper R2er f. eks. 5-inda-nyloksykarbonyl, 3-ftalidyloksykarbonyl, 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, 1-laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl eller 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonyl som er substituert i 5-stilling av dioksolenringen eventuelt med lavere alkyl eller fenyl.
Med lavere alkyl substituerte amino R_ er f. eks. laverealkylamino eller dilaverealkylamino.
I substituert metylenamino R^er metylenresteri fortrinns-
vis mono- eller disubstituert. Substituert metylenamino er f. eks. en gruppe med formel
hvori X1betyr hydrogen eventuelt substituert amino, f. eks. amino, lavere alkylamino, dilavere alkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f. eks. laverealkoksy eller fenyl lavere alkoksy, foretret merkapto, f. eks. lavere alkyltio, eventuelt substituert lavere alkyl, f. eks. lavere alkylamino, lavere alkyl N-lavere alkylaminolaverealkyl eller N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller monocyklisk heteroaryl, som tilsvarende 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1-2 nitrogenatomer og/eller et oksygenatom eller svovel-atom som pyridyl, f. eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f. eks. 2-tienyl eller tiazolyl, f. eks. 4-tiazolyl, og X_ betyr eventuelt substituert amino, f. eks. aminolaverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, cyanamino, hydrazino eller amidino, foretret hydroksy, f. eks. lavere
alkoksy eller fenyllaverealkoksy eller foretret merkapto, f.eks. lavere alkyltio.
I foretrukne rester med formel (IA), er X^hydrogen, amino, laverealkylamino eller laverealkyl, og X2amino.
Rester av formel (IA) som ved a-atomet av substituenten
X^og/eller substituenten X2har et hydrogenatom, f.eks. rester med formelen (IA), hvoriX^betyr amino, laverealkylamino, nitroamino, hydrazino, anilino eller eventuelt substituert laverealkyl, og/eller X2 betyr aminolaverealkylamino, hydrazino eller anilino, kan også foreligge i en tautomer form,
hvori X| respektivtX£betyr tilsvarende substituert eller usubstituert metylen eller imino.
Her betyr det i forbindelse med definisjonen av grupper
og forbindelser anvendte uttrykk også "lavere", at de tilsvarende grupper respektivt forbindelser hvis intet annet uttrykkelig er definert, inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.
Med hydroksy substituert laverealkyl R^er spesielt i a-stilling til penem-ringstrukturen med hydroksy substituert laverealkyl og betyr f.eks. 1-hydroksyprop-l-yl, 2-hydroksy-but-2-yl og i første rekke hydroksymetyl og 1-hydroksyetyl.
Laverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl og pivaloyloksymetoksykarbonyl.
a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. glycyl-
oksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl eller L-laucyloksymetoksykarbonyl.
1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. etoksykarbonyloksymetoksykarbonyl eller 1-etoksykarbony1-oksyetoksykarbonyl.
1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksymet-oksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.
Ved en 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetoksy-gruppe som er substituert i 5-stilling av dioksolen-ringen eventuelt med laverealkyl eller fenyl, dreier det seg fremfor alt om en 5-fenyl- og i første rekke om en 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetoksy-gruppe.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propyl-amino, isopropylamino, eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f.eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller di-n-butylamino.
Laverealkylenamino har spesielt 4-6 karbonkjedeledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy eller tert.-butoksy, mens fenyllaverealkoksy er f.eks. benzyloksy.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. 2-aminoetyl eller
3-aminopropyl.
N-laverealkylaminolaverealkyl er f. eks. 2-metyl- eller 2-etylaminoetyl, mens N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl betyr f. eks. 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Laverealkenyl er f. eks. allyl, n-propenyl eller isopropenyl.
Foretrukne under fysiologiske betingelser spaltbare for-
estrede karboksylgrupper R2er f« eks. ftalidyloksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f. eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, og 1-lavereal-koksykarbonyloksy-rlaverealkoksykarbonyl, f. eks. 1-etoksy-karbonyloksyetoksykarbonyl.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor betyr hydroksymetyl eller beskyttet hydroksymetyl, og R2og R^har den ovenfor under formel I angitte betydning.
En ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen ved-rører mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori. R1 betyr 1-hydroksymetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, og R2og R^ har den under formel I angitte betydning.
De i mellomproduktene tilstedeværende funksjonelle grupper, som hydroksy-, karboksy- eller amino-grupper, spesielt hydroksygruppen i resten R^og karboks^lgruppen R2er eventuelt beskyttet ved hjelp av beskyttelsesgrupper som anvendes i penem-, penicillin-, cefalosporin- og peptidkjemien. Slike beskyttelsesgrupper beskytter de angjeldende funksjonelle grupper for uønskede kondensa-sjonsreaksjoner, substitusjonsreaksjoner o.l. under fremstilling-en av forbindelsene med formel I fra deres forløpere.
Slike forbindelser er lett avspaltbare, dvs uten at det
finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk reduktivt eller også under fysiologiske betingelser.
Beskyttelsesgrupper av denne type samt deres innføring og avspaltning, er eksempelvis omtalt i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981,
"The Peptides", vol. I, Schroeder und Luebke, Academid Press, London, New York, 1965, og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Således kan hydroksygruppen i resten eksempelvis
være beskyttet ved acylrester. Egnede acylrester er f.eks. eventuelt med halogen substituert laverealkanoyl, f.eks. acetyl- eller trifluoracetyl, eventuelt ved nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eventuelt med halogen substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller eventuelt ved nitro substituert fenyllaverealkoksykarbony1, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Ytterligere egnede hydroksy beskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsily1 eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkylgrupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-og 2,2,2-trikloretyl, og eventuelt med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro substituert fenyllaverealky1, samt tilsvarende benzyl.
Foretrukket som hydroksybeskyttelsesgrupper er trilavere-alkylsilyl, laverealkenyloksykarbonyl og med halogen substituert laverealkoksykarbonyl.
En karboksylgruppe R2er vanligvis beskyttet i forestret form, idet estergruppen er lett avspaltbar under skånende betingelser, f.eks. under skånende reduktiver, som hydro-genolytisk eller skånende solvolytiske som acidolytiske eller spesielt basiske eller nøytrale hydrolytiske betingelser. En beskyttet karboksylgruppe R£ kan videre bety en lett til en annen funksjonell modifisert karboksylgruppe som til en annen forestret karboksylgruppe omdannbar forestret karboksylgruppe.
Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1-eller 2-stilling egnet substituerte laverealkylgrupper. Foretrukkede i forestret form foreliggende karboksylgrupper er bl.a. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbony1 eller tert.-butoksykar-bonyl, og (hetero-)arylmetoksykarbonyl med 1-3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest, idet disse eventuelt er mono- eller poiysubstituert med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor, og/ eller nitro. Eksempler for slike grupper er eventuelt f.eks. som nevnt ovenfor substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. som nevnt ovenfor substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller trifenylmetoksykarbonyl, eller eventuelt f.eks. som nevnt ovenfor, substituert picoiyloksykarbonyl, f.eks. 4-picolyloksykarbonyl eller furfuryloksykarbonyl,
som 2-furfuryloksykarbony1. Ytterligere egnede grupper er laverealkanoylmetoksykarbonyl, som acetonyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis betyr eventuelt f.eks. med halogen som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller w-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvori laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl, ftalimidometoksykarbony1, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbony1, eller i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenylsilyl, substituert etoksykarbonyl, f.eks. 2-metylsulfonyletoksy-karbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykar-bonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl.
Ytterligere i forestret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende oragniske silyloksykarbonyl-, videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgrupper.
I disse inneholder silisium- respektivt tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl- respektivt stannylgrupper er i første rekke trilavere-alkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Foretrukkede beskyttede karboksylgrupper er 4-nitroben-zyloksykarbony1-, laverealkenyloksykarbonyl-, spesielt allyloksykarbonyl- og de i 2-stilling laverealkylsulfonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller di-n-butyl-metylsilyl, substituert etoksykarbonylgrupper.
En beskyttet aminogruppe i resten R^kan eksempelvis foreligger i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino- , foretret merkaptoamino-, silyl- eller stannylaminogrupper eller som enamino-, nitro- eller azidogrupper.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk syre med f.eks. 1-18 karbonatomer, spesielt en eventuelt f.eks. med halogen eller fenyl substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karbonsyre halvelster. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl som formyl, acetyl eller propionyl, halogen-laverealkanoyl som 2-halogenacetyl, spesielt 2-flour-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenben-zoyl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, som 4-metoksybenzoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt er også laverealkenyloksykarbonyl f.eks. allyloksykarbonyl eller eventuelt i 1- eller 2-stilling substituert lavere alkoksykarbonyl egnet som lavere alkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzoyloksykarbony1, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroyl-gruppen fortrinnsvis betyr eventuelt, f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenr. laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-tri-metylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk dikarboksylsyre med f.eks. 1-12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsre, som ftalsyre. En slik gruppe er i første rekke ftalimino.
En forestret merkaptoaminogruppe er i første rekke en eventuelt laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro substituert fenyltioaminogruppe eller en pyridyltio-aminogruppe. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrofenyltioamino eller 2-pyridyltioamino.,
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- respektivt stannylaminogruppe hvori silisium-respektivt tinnatomet fortrinnsvis som substituenter inneholder laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Videre beskyttede aminogrupper er f.eks. enaminogrupper
som ved dobbeltbindingen i 2-stillingen inneholder elektrone-
trekkende substituent, eksempelvis en karbonylgruppe. Beskyttelsesgrupper av denne type er eksempelvis 1-acyl-laverealk-l-en-2-yl-rester, hvori acyl f. eks. betyr den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, en eventuelt f. eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyre halvester, som en karbonsyre-laverealkyl-halvester, f. eks. -metylhalvestere eller -etylhalvestere, og laverealk-l-en betyr spesielt 1-propen. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoylprop-l-en-2-yl, f. eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller l-lavere-alkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f. eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
Foretrukkede beskyttede aminogrupper er f. eks. azido, ftal-imido-nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, eventuelt.med nitro substituert benzyloksykarbonylamino, 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylamino eller 1-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino.
Forbindelsene med formel I har ved karbonatom 5 R-konfigurasjon, og ved karbonatom 6 S-konfigurasjon. Forbindelsene med formel I kan i substituenten R1ha et ytterligere chiralitetssentrum som kan foreligge i R-, S- eller i den racemiske R,S-konfigurasjon. De foretrukkede forbindelser med formel I har en rest R^, som i a-stilling (ved karbonatom 1') er asymetrisk substituert med hydroksy, spesielt 1'-hydroksyetyl, R-konfigura-s jon.
Forbindelsen med formel I foreligger i vesentlig optisk ren form, dvs. de er i det vesentlige fri for isomere med en annen enn (5R, 6S)-konfigurasjon, spesielt f iri for det tilsvarende (5S,6R)-isomerer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt i det vesentlige optisk rene (3S,4R)-konfigurerte forbindelser med formel hvori R, betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, Z betyr oksygen eller svovel, og R^betyr amino med laverealkyl substituert amino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, optisk' isomere av forbindelse av formel V som i resten R^har et chiralitetssentrum og blandinger av disse optiske isomere.
I en foretrukket gruppe av mellomprodukter med formel V<1>betyr
R1med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, og R^betyr amino eller beskyttet amino.
I en ytterligere foretrukket gruppe av mellomprodukter med formel VI betyr R^med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl.
Oppfinnelsen vedrører spesielt mellomprodukter med formel V<1>, hvori R^betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy., substituert laverealkyl, Z betyr oksygen eller svovel, og R^ betyr amino laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel -N=C(XlfX2), hvori X^ betyr hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkenyl, fenyl, pyridyl,
f. eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f. eks.-2-tienyl, eller tiazolyl, f. eks. 4-tiazolyl, og X ? betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, cyanamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, eller laverealkyltio, eller betyr beskyttet amino, optisk isomere forbindelser med formel I som i resten R^har et chiralitetssentrum, blandinger av
disse optiske isomere.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt mellomprodukter med formel
V<*>, hvori R, betyr i a-stilling med hydroksy, trilaverealkyl-silyloksy, 2-halogenlaverealkoksy, 2-halogenlaverealkoksy-karbonyloksy, laverealkenyloksykarbonyloksy eller eventuelt .
med nitro substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy substituert laverealkyl, Z betyr oksygen eller svovel, R^ betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel -N=C(X1,X2), hvori X^hydrogen, amino, laverealkylamino, laverealkyl, fenyl eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl,
og X2betyr amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, azido, ftalimino, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, eventuelt med nitro substituért benzyloksykarbonylamino, 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylamino eller 1-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino, optisk isomere av forbindelser med formel I, som i resten R^har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomerer .{i i det vesentlige optisk ren form.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke mellomprodukter med formelV<1>, hvori R1i a-stillinger med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, Z betyr oksygen eller svovel, og R^ betyr beskyttet amino eller laverealkylamino eller formamidino, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som i resten R^har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formel I,
som inneholder en saltdannende gruppe i i det vesentlige optisk ren form.
Oppfinnelsen vedrører hovedsaklig forbindelser med formel V. hvori R^betyr beskyttet hydroksymetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, Z betyr oksygen eller svovel, og R^betyr beskyttet amino, i i det vesentlige optisk ren form.
Oppfinnelsen vedrører videre fremfor alt de rene optiske isomerer av slike mellomprodukter med formel V<1>, som i substi tuenten R1har et chiralitetssentrum, spesielt (11 R)-isomeren av mellomprodukter med formel C, hvori R-^betyr l<*->hydroksyetyl.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte mellomprodukter med formel I og deres salter.
Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
De nye mellomprodukter med formel V kan f. eks. fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjerna I, og videreomsettes til de beskyttete Penem-forbindelser med formel II eller III.
Trinn 1.
Et tioazetidinon med formel V fåes, idet en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse som innfører resten -S-C(=Z)-CH2-R3.
I et utgangsstoff med formel IV er W en nukleosug med gruppe -S-C(= Z)-Cr^-R^ erstattbar rest. Slike rester W er eksempelvis acyloksyrester, sulfonylrester, Rq-S02-, hvori Rq betyr en organisk rest, azido eller halogen. I en acyloksy-rest W er acyl f.eks. resten av en organisk karboksylsyre og betyr eksempelvis laveralkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eller fenyllaverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl. I en sulfonylrest R^-SO,,- er Rq eksempelvis eventuelt med hydroksy substituert laverealkyl, f.eks. metyl-etyl, tert.-butyl, l-hydroksyprop-2-yl, l-hydroksy-2-metyl-prop-2-yl eller 2-hydroksyetyl, benzyl eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor.
W er fortrinnsvis metyl-, tert.-butyl- eller 2-hydroksy-etylsulfonyl, acetoksy eller klor.
En forbindelse som innfører resten -S-C(=Z)- CU^- R^ er eksempelvis en syre med formel R^-CH2~C(=Z)-SH eller spesielt et salt, f.eks. et alkalimetallsalt, som natrium- eller kaliumsaltet herav. Substitusjonen kan gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel, som i en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, et laverealkanon, f.eks. aceton, et laverealkankarboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller i et lignende inert oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved værelsestemperatur, den kan imidlertid også gjennomføres ved forhøyet eller nedsatt temperatur, f.eks. ved ca. 0° til ca. 40°C. Ved tilsetning av et salt av jodhydrogensyre eller tiocyansyren, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsalt, kan reaksjonen akselereres.
Den inntredende gruppe -S-C( =Z)-Cr^-R^ dirigeres av resten
R^fortrinnsvis i trans-stilling. Derfor kan det anvendes
såvel (3S,4R)- som også (3S,3S) konfigurerte utgangsforbind-
elser med formel IV. Skjønt de trans-isomere overveiende dannes, kan det dog under tiden også oppstå mindre mengder av cis-isomeren. Adskillelsen av cis-isomeren foregår som nevnt ovenfor etter konvensjonelle metoder, spesielt ved kromatografi og/eller krystallisering.
Egnede utgangsforbindelser med formel IV er eksempelvis
kjent fra den europeiske søknad nr. 82113, det tyske Offenlegungsschrift 3013997 eller tysk Offenlegungsschrift 3224055 eller kan fremstilles på analog måte. De kan også fremstilles etter de i eksemplene omtalte fremgangsmåte.
Trinn 2.
En utgangsforbiridelse med formel III]fåes idet et azetidinon med formel V behandles"med en
syre med formel R^-COOH eller spesielt et reaksjonsdyktig derivat som en ester eller syrehalogenid, f.eks. syreklori-
det herav, ved en temperatur fra -20° til 80°C, fortrinnsvis ved -20° til 40°C i et inert oppløsningsmiddel,som et av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelsene med formel III til forbindelser med formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som et tertiært, alifatisk amin,
f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin, ( "Hvinig-base" )
et aromatisk amin, f.eks. pyridin eller spesielt et alkali-
metall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbo-
nat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat.
Trinn 3.
Forbindelser med formel VI hvori Xq betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen, f.eks. klor eller brom, eller organisk sulfonyloksy, f.eks. laverealkan- sulfonyloksy som metansulfonyloksy eller arensulfonyloksy, f.eks. benzen- eller 4-metylbenzensulfonyloksy, fremstilles idet en forbindelse med formel V omsettes med en glyoksyl-syreforbindelse med formel OHC-R2eller et egnet derivat herav, som et hydrat, hemihydrat eller halvacetal, f.eks.
et halvacetal med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og i en dannet forbindelse med formel VI, hvori XQ betyr hydroksy, omdanner hydroksygruppen til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe.
Forbindelser med formel VI fåes vanligvis som blandinger
av de to isomere ^med hensyn til grupperingen -CHCR^^^X /• Man kan imidlertid også isolere de rene isomere herav, f.eks. ved hjelp av kromatografi.
Tilleiringen av glyoksylsyreester-forbindelsen til nitro-genatomet av laktamringen i forbindelsen med formel V finner sted ved værelsestemperatur, eller hvis nødvendig, under oppvarming, f.eks. ved ca. 100°C, nemlig i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel. Ved anvendelse av hydratet av glyoksylsyreforbindelsen dannes vann, som hvis nødvendig, fjernes ved destillering, f.eks. azeotrop, eller ved anvendelse av et egnet dehydratasjonsmiddel, som en molekylar sikt. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluen eller dimetylformamid eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis ønskelig eller nødvendig, i atmosfæren av en inertgass som nitrogen.
Overføringen av en hydroksygruppeXq til et reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Xq i en forbindelse med formel VI gjennomføres ved behandling med et egnet forestringsmiddel, f.eks. med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, spesielt -klorid, et halogenfosfonium-halogenid som trifenylfosfoniumdibromid eller -diklorid eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk, i første rekke organisk basisk middel, som et alifatisk, tertiært amin, f.eks. trietylamin eller diisopropylamin, eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller collidin. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en oppløsningsmiddel-blanding, hvis nødvendig under avkjøling, f.eks. ved ca. -30° til ca. 30°C, og eventuelt i inertgass atmosfære som nitrogen.
Trinn 4.
Utgangsmaterialer med formel II fåes idet en forbindelse
med formel VI behandles med en egnet fosfinforbindelse,
som en trilaverealkylfosfin, f.eks. tri-n-butyl-fosfin, eller et triaryl-fosfin, f.eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfit-forbindelse som en trilaverealkylfosfinit, f.eks. trietylfosfit, eller et alkalimetalllaverealkylfosfit, f.eks. -dietylfosfit.
Ovennevnte reaksjon foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel som et hydrokarbon, f.eks. cykloheksan eller benzen, eller en eter, f.eks. dioksan eller en oppløsningsmiddelblanding. Alt etter reaksjonsevne, arbeider man under avkjøling eller forhøyet temperatur, f.eks. mellom -10° og 100°C, fortrinnsvis ved ca. 20° til 80°C, og/eller i atamosfære av en inertgass som nitrogen. For å hindre oksydative prosesser, kan det tilsettes kataly-tiske mengder av et antioksydans, f.eks. hydrokinon.
Derved arbeider man vanligvis i nærvær av et basisk middel som en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin. lutidin, eller "polystyrol-Hunig-base", eller en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, idet det primært dannede fosfoniumslat med formel hvori X<1>betyr en fosfonogruppe eller en fosfoniogruppe sammen med et anion, alt etter betydningen av resten XQ, f.
eks. klorid, omdannes til ylid-utgangsmaterialet med formel II. Man kan imidlertid også arbeide i fravær av en base, isolere en forbindelse med formel Ila, spesielt en tilsvarende fosfono-forbindelse, og overføre denne ved fremstilling av sluttproduktet med formel I in situ til utgangsmaterialet med formel
II.
De beskyttede Penem-forbindelser med formel II og III kan anvendes til fremstilling av farmakologisk virksomme Penem-forbindelser med formel I. Penem-forbindelsene med formel I fremstilles f. eks. idet
a) en yliden-forbindelse med formel
hvori og R^har den under formel (I) angitte betydning,
Ri betyr en beskyttet karboksylgruppe, Z betyr oksygen eller svovel, og X betyr enten en tre ganger substituert fosfonium-gruppe eller en to ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller
b) en forbindelse med formel
hvori R1og R- har den under formel (I) angitte betydning,
Z betyr oksygen eller svovel, og R^ betyr en beskyttet karboksylgruppe, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor,
og hvis ønsket eller nødvendig, overføres i en dannet forbindelse med formel (I) en beskyttet hydroksygruppe i res-
ten R^til fri hydroksygruppe, og/eller hvis ønsket, over-
føres i en dannet forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppe R2til den frie karboksylgruppe eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R£, eller en fri karboksylgruppe R2overføres til en beskyttet karboksylgruppe R2, og/eller hvis ønsket, overføres en beskyttet aminogruppe R^ til den frie aminogruppe eller en fri aminogruppe R3 til en substituert aminogruppe, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt eller et dannet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomerer
a) Cyklisering av forbindelse med formel II.
Gruppen X © i utgangsmaterialet med formel II er en av de ved
Wittig-kondensasjonsreaksjonen vanlig fosfonio- eller fosfono-grupper, spesielt en triaryl-, f. eks. trifenyl-, eller tri-laverealkyl-, f. eks. tri-n-butylfosfoniogruppe, eller en med laverealkyl, f. eks. etyl, to ganger forestret fosfonogruppe, idet symbolet X for det tilfellet av fosfonogruppen i tillegg omfatter kationet av en sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetallion, f. eks. litium-, natrium- eller kaliumion. Foretrukket som gruppe X er på den ene side trifenylfosfono
og på den andre side dietylfosfono, sammen med et alkalimetall-, f. eks. natriumionet.
I fosfonioforbindelser med formel II, nøytraliseres den negative ladning med den positive ladede fosfoniogruppe. I fosfono-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative ladning med kationet av en sterk base som alt etter fremstillings-måte av fosfono utgangsmaterialet, f. eks. kan være et alkalimetall-, f. eks. natrium-, litium- eller kaliumion. Fosfono utgangsstoffene anvendes derfor som salter i reaksjonen. Ring-slutningen kan foregå spontant, dvs. ved fremstilling av utgangs-stof f ene eller ved oppvarming, f. eks. i et temperaturområde på ca. 30°C til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50°C til ca. 100°C. Reaksjonen gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel, som i et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f. eks. cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon,
f. eks. metylenklorid, en eter, f. eks. dietyleter, en cyklisk eter, f. eks. dioksan eller tetrahydrofuran, en karboksylsyre-amid, f. eks. dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, f. eks. dimetylsulfoksyd, eller en laverealkanol, f. eks. etanol, eller i en blanding derav, og hvis nødvendig, en inertgass-, f. eks. nitrogenatmosfære.
b) Cyklisering av forbindelse med formel III.
En organisk forbindelse av treverdig fosfor avleder seg f. eks.
fra fosforsyrling og er spesielt en ester av denne med laverealkanol, f. eks. metanol eller etanol, og/eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f. eks. fenol eller pyrokatekin, eller en amidester av denne med formel P(0Ra)2_ N(Rb)2, hvor Ra og R^uavhengig av hverandre betyr laverealkyl, f. eks. metyl eller aryl, f. eks. fenyl. Foretrukkede forbindelser av treverdig fosfor er trilaverealkylfosfiter, f. eks. tri-metylfosfit eller trietylfosfit.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel som et aromatisk .hydrokarbon, f. eks. toluen eller xylen, en eter, f. eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f. eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis på ca. 40°C til ca. 120°C. Idet man omsetter en mol-ekvivalent av en forbindelse med formel III med 2 mol-ekvivalent av fosfor forbindelsen. Fortrinnsvis har man forbindelser med formel III i et inert oppløsningsmiddel bg tildrypper fosforforbindel-sen fortrinnsvis oppløst i samme inerte oppløsningsmiddel over lengre tidsrom, f. eks. i løpet av et tidsrom på 2-4 timer.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten fremstiller man utgangsmaterialet med formel III som angitt nedenfor, og omsetter det uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelse av treverdig fosfor, idet sluttproduktet med formel I oppstår.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsmaterialer med formel II og III, som fører til de innledningsvis som spesielt foretrukket nevnte forbindelser med formel I.
I en dannet forbindelse med formel I, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f. eks. beskyttede karboksyl-, hydroksy- og aminogrupper, frigjøres eventuelt trinnvis eller samtidig på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse under middels reaksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.
I en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel .1, hvori R- betyr en beskyttet karboksylgruppe, kan den beskyttede karboksylgruppe frigjøres på i og for seg kjent måte. Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, overføres til fritt karboksyl, f. eks. ved behandling med en karboksylsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan f. eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydrogeneringskatalysator som en palladiumkatalysator. Videre kan man overføres til fritt karboksyl, egnet substituert benzyloksykarbonyl som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f. eks. ved behandling med et alkalimetall-, f. eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f. eks. tinn, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f. eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel, som sammen med metallet formår å frembringe nascerende hydrogen som en egnet karboksylsyre f. eks. en eventuelt f. eks. med hydroksy substituert laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, maursyre eller glukolsyre eller en alkohol eller tiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann. Avspaltningen av en allyl beskyttelsesgruppe kan f. eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f. eks. ,tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, i nærvær av trifenylfosfin, og under tilsetning av en karboksylsyre, f. eks. 2-etylheksansyre, eller et salt herav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt som nevnt ovenfor, kan man også omdanne 2-halogen laverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod laverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl til fritt karboksyl, med aroylmetoksykarbonyl likeledes kan spaltes med behandling med et nukleofilt saltdannende reagens som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fritt karboksyl ved behandling med et fluoridanion-leverende salt av fluorhydrogensyre som et alkalimetallfluorid, f. eks. natriumfluorid i nærvær av en makrocyklisk polyeter, ("kroneeter) eller med fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f. eks. tetrabutylammoniumfluorid. Med en organisk silyl- eller stannylgruppe som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, forestret karboksyl, kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk f. eks. ved behandling med vann eller en alkohol. En i 2-stilling med laverealkylsulfonyl eller cyano substituert laverealkoksykarbonylgruppe kan overføres i fritt karboksyl, f. eks. ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkali-metallhydroksyd eller -karbonat, f. eks. natrium- eller kalium-hydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat.
På den annen side kan også forbindelser med formel I, hvori
f*2 betyr karboksy overføres til forbindelser med formel I,
hvori R2betyr en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forestret karboksylgruppe, eller en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe. Således kan man forestre den frie karboksylsyre, f. eks. ved behandling med en egnet dia-zoforbindelse som et diazolavere-alkan, f. eks. diazometan, eller et fenyldiazolaverealkan, f. eks. difenyldiazometan, hvis nødvendig, i nærvær av en Lewis-syre, som f. eks. bortrifluorid, eller ved omsetning med en til forestring egnet alkohol i nærvær av et forestringsmiddel som et karbodiimid, f. eks. dicykloheksylkarbodiimid, samt karbonyldiimidazol. Ester kan også fremstilles ved omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syren med en reaksjonsdyktig av en alkohol og en sterk uorganisk syre som svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre,
som 4-toluen sulfonsyre. Videre kan syrehalogenider som klorider (fremstilt f. eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere, (dannet f, eks. med N-hydroksynitrogenforbindelser som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (dannet f. eks. med halogenmaursyre-laverealkylester, som klormaursyreetyl-
eller klormaursyreisobutylester eller med halogeneddiksyrehalo-genider, som trikloreddiksyreklorid) overføres til en forestret karboksylgruppe ved omsetning med egnede alkoholer, eventuelt i nærvær av en base som pyridin.
I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe, kan denne overføres til en annen forestret karboksylgruppe, f. eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, som f. eks. natriumjodid, i 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan man i forbindelser med formel I som inneholder en i forestret form beskyttet karboksylgruppe avspaltet karboksyl beskyttelsesgruppen som omtalt ovenfor, og overføre en dannet forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt herav, ved omsetning med en reaksjonsdyktig estere av en tilsvarende alkohol, overføres til en forbindelse med formel I, hvori R^betyr en under fysiologiske betingelser spaltbar'forestret karboksylgruppe .
I ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser med formel I kan en i. resten inneha beskyttet hydroksygruppe på i og for seg kjent måte, overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis fri-gjøres (se nedenfor) en med en egnet acylgruppe eller en organisk xylyl- eller stannylgruppe som en tilsvarende beskyttet aminogruppe, en trilaverealkylsilylgruppe, f. eks. også med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser spaltes ikke ved hjelp av trisubstituert silyletoksy beskyttede karboksy-grupper). En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.
I en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I med en beskyttet aminogruppe R^kan denne på i og for seg kjent måte,
f. eks. alt etter typen av beskyttelsesgruppene, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon, overføres til den frie aminogruppe. Eksempelvis kan 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylamino-gruppe til en 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetok-sykarbonylamino eller 3-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vanlig eddiksyre eller kata-lytisk med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator. Aroyl-metoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f f. eks, natriumtionit. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan eksempelvis spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen, i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator som en palladiumkatalysator og allyloksykarbonylamino ved omsetning av en forbindelse av palladium,
f. eks. tetrakis (trifenylfosfin) palladium i nærvær av trifenylfosfin og behandling meden karboksylsyre, f. eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. I en med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe, kan f. eks. frigjøres ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse i en med 2-halogenlaverealka-noyl, f. eks. 2-kloracetyl beskyttet aminogruppe, ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsait, som et alkalimetalltiolat, tiourinstoff og etterfølgende solvolyse, som alkoho-
lyse eller hydrolyse av det dannede kdndensasjonsprodukt. En ved 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe kan overføres til den frie aminogruppe ved behandling med et fluoridanionleverende salt åv fluorhydrogensyre som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid. En i form av en azido- eller nitrogruppe beskyttet aminogruppe, overføres f.eks. ved reduksjon til fritt amino, eksempelvis ved kata-lytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som platinaoksyd eller palladium, eller ved behandling med sink i nærvær av en syre som eddiksyre. En i form av en ftalimidogruppe beskyttet aminogruppe kan ved omsetning med hydrazin overføres til den frie aminogruppe. Videre kan en aryltioaminogruppe omdannes til amino ved behandling et nukleofilt reagens som svovelsyrling.
Videre kan man overføre en fri aminogruppe på i og for seg kjent måte til en substituert aminogruppe. Således kan man eksempelvis overføre amino ved omsetning med et tilsvarende acylhalogenid som -klorid til acylamino R^og med en 8-dikarbonylforbindelse, som et 1-laverealkanoyl-aceton eller en aceteddiksyre-laverealkylester, til 1-lavere alkanoyl-, respektivt l-laverealkoksykarbonylprop-l-en-2-ylamino. Omdannelsen av aminogrupper til amidino-, guani-dino-, isourinstoff-, imidoeter- og imidotioetergrupper, kan eksempelvis gjennomføres etter en av de i det tyske Offenlegungsschrift nr. 26 52 679 nevnte fremgangsmåter. Således kan eksempelvis forbindelser med formel I, hvori
R^betyr amino, ved omsetning med et imidhalogenid eller -ester med formel /Tx]L, Y1) C=X2H/ Y2hvori X1betyr hydrogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, laverealkenyl, fenyl eller monocyklisk heteroaryl, X2betyr eventuelt substituert imino, Y^betyr halogen, f.eks. klor, eller lavere alkoksy, f.eks. etoksy, og Y2betyr et anion, f.eks. klorid, overføres til amidiner eller ved omsetning med et tiourinstoff med formel X^-C(=S)-X2, hvori X^ og X^er like eller forskjellige, eventuelt substituert aminorester, eller med et isourinstoff respektiv isotiourinstoff med formel (X^Y^C^X^, hvori Y^betyr laverealkoksy eller lavere alkyltio, X^betyr eventuelt substituert amino og X^ betyr eventuelt substituert imino, overføres til guanidiner. Videre kan man overføre en fri aminogruppe R., i en med lavere alkyl mono- eller disubstituert aminogruppe. Innføringen av laverealkylgruppen(e) foregår eksempelvis ved omsetning med tilsvarende reaksjonsdyktig laverealkylestere som -halo-genider, f.eks. -klorider eller -bromider, eller -sulfona-ter, f.eks. -metan- eller -p-toluensulfonater i nærvær av et basisk konsentrasjonsmiddel som et alkali- eller jord-alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. kaliumhydrok-syd eller natriumkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel som en lavere alkanol, ved værelsestemperatur eller forhøyet eller nedsatt temperatur, f.eks. ved ca. -20° til +80°C.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel I med en fri karboksyl- eller sulfogruppe, f.eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltat av a-etylkapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk, eller med et egnet organisk amin, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller et egnet anionutvekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter som syreaddisjonssalter til det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med ioneutvekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser , metall-, og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Dannede blandinger av isomere forbindelser kan oppdeles
på i og for seg kjent måte, i de enkelte isomerer.
Eksempelvis kan man la et dannet racemat reagere med et optisk aktivt hjelpestoff adskille den derved dannede blanding av to diastereomere forbindelser ved hjelp av egnede fysikalsk-kjemiske metoder (f.eks. fraksjonert krystallisering, adsorbsjonskromatografi), og spalte de enkelte diastereomere forbindelser deretter i de optisk aktive forbindelser. For adskillelse i antipoder spesielt egnede racemater er slike som har en sur gruppe som f.eks. racemater av forbindelser med formel I hvori R2 betyr karboksy. De sure racemater kan omsettes med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktive aminosyrer eller (-)-brucin, (+)-kinidin, (-)-kinin, (+)-cinkonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- og (-)-efedrin, (+)- og (-)-1-fenyletylamin eller deres N-mono- eller N,N-dialkylerte derivater til blandinger bestående av to diastereomere salter.
I karboksylgrupper inneholdende racemater kan disse karboksylgrupper også forestres ved hjelp av en optisk aktiv alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-oktanol, hvorpå etter foretatt isolering av den ønskede diastereomere karboksylgruppen frigjøres.
Til racematadskillelse kan også en tilstedeværende hydroksygruppe forestres med optisk aktive syrer eller deres reak-sjonsdyktige funksjonelle derivater, idet det danner seg diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D(+)- ogL(-)-eplesyre, N-acylerte optisk aktive aminosyrer, (+)- og (-)-kampansyre, ( + )- og (-)-keto-pinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre(8), (+)- eller (-)-a-bromkamfer-n-sulfonsyre, D(-)-kinasyre, D(-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandel-syre, (+)-mentoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres
di-O-benzoyl- og di-O-p-tolylderivater.
Ved omsetning med optisk aktive isocyanater, som med eller (-)-fenyletylisocyanat, kan forbindelser med formel (I), hvori R2 betyr beskyttet karboksy og R, betyr med hydroksy substituert laverealkyl, omdannes til en blanding av diasteromere uretaner.
Rasiske racemater, f.eks. forbindelser med formel I, hvori R^betyr amino, kan med de nevnte optiske aktive syrer danne diastereomere salter.
Spaltingen av de oppdelte diasteromere i de optisk aktive forbindelser med formel I, foregår likeledes etter vanlige metoder. Fra saltene befrir man syrene eller basene, f.eks. ved behandling med sterkere syrer respektivt baser enn de opprinnelige anvendte. Fra estrene og etanene får man de ønskede optisk aktive forbindelser eksempelvis etter alka-lisk hydrolyse eller etter reduksjon med et komplekst hy-drid som litiumaluminiumhydrid.
En ytterligere metode til oppdeling av racematene består
i kromatografi på optisk aktive adsorbsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ifølge en tredje metode, kan racematene oppløses i optisk aktaive oppløsningsmidler, og den tyngre oppløselige, optiske antipode utkrystalliseres.
Ved en fjerde metode benytter man de optiske antipodes forskjellige reaksjonsevne overfor biologisk materiale som mikroorganismer eller isolerte enzymer.
Ifølge en femte metode, oppløser man racematene og utkrys-talliserer en av de optiske antipoder ved podning med en liten mengde av et etter ovennevnte metoder dannet optisk aktivt produkt.
Oppdelingen av racematene i de optiske antipoder kan gjennomføres på et vilkårlig fremgangsmåtetrinn, dvs.
f. eks. også på trinnet av utgangsforbindelsene med formel II, III eller III<1>, eller på et ønskelig trinn av de nedenfor omtalte fremgangsmåter til fremstilling av utgangsforbindelsene med formel I<1>, II, III eller III".
Ved forbindelsene dannet ved alle etterfølgende omdannelser med formel I, foretrekkes slike reaksjoner som foregår under alkaliske eller spesielt nøytrale betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke som utgangsstoff anvendes r> som mellomprodukter dannede forbindelser og de resterende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn. Videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller fremstilles in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene.
Ylidene med formel II kan anvendes direkte i cykliseringsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktene med formel I. Man kan imidlertid også i forbindelse med formel II, hvori betyr med en beskyttet hydroksygruppe, f. eks. en hydrolytisk lett spaltbar hydroksygruppe som trisubstituert silyloksy, substituert laverealkyl, først avspalte hydroksy-beskyttelsesgruppen, og deretter anvende den dannede forbindelse med formel II, hvori R^betyr med hydroksy substituert laverealkyl, i cykliseringsreaksjonen.
De utgangs- respektive mellomprodukter med formel II-VI, inne-holdte funksjonelle grupper, kan på analog måte som omtalt ved sluttproduktene med formel I, være beskyttet ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper.
I forbindelsene med formel II-VI, kan nærværende funksjonelle grupper overføres til beskyttede funksjonelle grupper eller tilstedeværende beskyttede funksjonelle grupper overføres i de frie eller i andre beskyttede grupper. Videre kan man i forbindelser med formlene II, III, V og VI omdanne en rest til en annen rest, R^. Ved denne omdannelse kan under hensyntagen til de ytterligere i molekylene inneholdende substituenter i samme metoder komme til anvendelse som ved de tilsvarende omdannelser i forbindelse med formel I.
Man kan gjennomføre den i reaksjonsskjerna 1 omtalte fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formlene II, III, V og VI, samt de angitte fremgangsmåter til fremstilling av sluttproduktene med formel I, også med optisk in-aktive forbindelser, og av et ønskelig fremgangsmåtetrinn av en dannet diastereomerblanding eller racemat, som nevnt ovenfor, isolere de optisk aktive forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges således at man kommer til de ovenfor som spesielt foretrukket oppførte forbindelser.
De av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen fremstilte Penem-karbonium-forbindelsene har verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydroksy-laverealkyl, R2betyr karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe og R^betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino eller som angitt substituert metylenamino, og farmakologisk godtagbare salter av slike forbindelser, med saltdannende grupper har antibak-terielle virkninger. Eksempelvis er det in vitro virksomme mot grampositive og gramnegative kokker, f. eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria genorrhoeae, mot enterobakterier, f. eks. Escherichia coli, Proteus mirabellis og Klebsiella pneumoniae, mot Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa og anaerobier, f. eks. Bacteroides sp., og Clostridium sp. i minimale konsentrasjoner på ca. 0,02 til ca. 64 yg/ml. In vivo, ved den systema-tiske infeksjon på mus, f. eks. ved Staphylococcus aureus eller Escherichia coli eller Streptococcus pyogenes, frem-kommer ved subkutan eller oral applikasjon ED^Q-verdier på
ca. 0,3 til ca. 30 mg/kg.
Således har (5R,6S)-2-aminometyl-6-/~(1'R)-l-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksyksyre (forbindelse A) og (5R, 6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse C) in vitro sammelignet med den fra US-patent 4.272.437 tidligere kjente racemiske (l'R,5R,6S;+ 1<1>S,5S,6R)-2-aminometyl-6-(1'-hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse B) følgende overlegne virkninger: Overfor tilsvarende tidligere kjente racemat (forbindelse B) har optisk aktiv forbindelse A ved alle undersøkte stammer en rundt faktoren 2-4 høyere aktivitet, Den optisk aktive for-.:;. bindelse C viser ved alle: undersøkte stammer en bemerkelses-verdig konstant aktivitet, og er overlegen den tidligere : .r. kjente racemiske homologe (forbindelse B), spesielt i gramnegative områder rundt faktor 2-8.
Forbindelsene A,B og C har overfor enzymet dehydropeptidase fra menneskenyrer følgende stabilitet (uttrykt i halverings-tider th) :
Overfor det tidligere omtalte racemat (forbindelse B) har forbindelsene A og C overraskende en betraktelig større halveringstid ved innvirkning av renal dehydropeptidase.
De nye forbindelser kan derfor finne anvendelse som oral eller parenteral appliserbar antibakteriell antibiotika, f.eks. i form av tilsvarende farmasøytiske preparater til behandling av infeksjoner.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor gradene er angitt i Celsiusgrader.
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
DC : Tynnsjiktskromatogram,
IR : Innfrarødspektrum,
UV : Ultrafiolettspektrum,
NMR: Kjerneresonansspektrum,
DBU: 1,5-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en,
THF: Tetrahydrofuran,
DMF: Dimetylformamid.
Eksempel 1.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminometyl)- 6-( tert.- butyl-dimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
En opplsning av 3,05 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsily1-oksyrnetyl)-4-(allyloksykarbonylamino^acetyltio)-2-okso-aze-tidin-l-yl/-2-trifenylfosforanyliden eddiksyre-allylester i 200 ml absolutt toluen omrøres under argonatmosfære i 90 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes oppløsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen-etylacetat 9:1).
IR (CH2C12): 3425; 1785; 1710; 1580 cm"<1>.
Utgangsmaterialer fremstilles som følger:
a) ( 3S, 4R)- 2-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenyl-metyltio- azetidin- 2- on.
12,5 g trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 70 ml metanol
ved 0°C og blandes i løpet av 10 minutter porsjonsvis med I tilsammen 2,2 g av en 55%-ig nat riumhydrid- suspensjon i
olje. Deretter tildryppes en emulsjon av 11,1 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on (europeisk patentsøknad nr. 82113) i 70 ml aceton og 70 ml vann i løpet av 30 minutter. Etter 30 minutters omrøring ved 0° og i 1 time ved værelsestemperatur, inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper, blandes med metylenklorid og den vandige fase adskilles.
Den organiske oppløsnings vaskes med saltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampingen renses den rå tittelforbindelse ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/eddikester 19:1). DC (toluen/eddikester 19:1): R, = 0,64; IR (metylenklorid): 3390; 1760; 1117,
-lr
83 5 cm b) 2-/( 3S, 4R)- 3-( tert1- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- tri-fenylmctyltio- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- hydroksyeddiksyre-allylester.
8,4 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-tri-fenylmetyltio-azetidin-2-on og 8,23 g glyoksylsyre-allylester-etylhemiacetal i 170 ml absolutt toluen blandes med 27 g molekylsikt (4Å) og omrøres i 10 timer ved 55°C. Etter frafiltrering og inndampning på rotasjonsfordamperen under nedsatt trykk, renses råproduktet ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5); DC (silikagel, toluen/etylacetat 10:1); Rf = 0,37 og 0,27;
IR (CH2C12): 3520, 1760, 1745 cm"<1>. c) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- tri-fenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- trifenylfosforanyliden eddiksyre- allylester.
Til en oppløsning av 604 mg 2-/ J3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl/-2-hydroksyeddiksyre-allylester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -15°C i rekkefølge 80 ul tionylklorid og 88[il pyridin i løpetav 5 minutter. Den hvite suspensjon etteromrøres i 1 time ved -10°C, og filtreres _oyer " Hyflo". Etter vasking av residuet med toluen inndampes på rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i 3 ml dioksan, blandes med 293 mg trifenylfosfin og 0,13 ml 2,6-lutidin, og omrøres i 2 timer ved 115°C badtemperatur. Blandingen filtreres over "Hyflo", og dette residu ettervas-kes med toluen. De forenede filtrater fordampes. Kromatografi, av residuet på silikagel gir det rene produkt (elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5); DC (sillikagel, toluen-etylacetat 1:1); Rf = 0,18; IR- ('.GH2Cl'2) : 1745, 16051.
d) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4- merkapto- 2- oksoazetidin- l- yl/- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre-sølvsalt. 7,5 g 2-/l3R,4S)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester has i 87 ml eter og blandes ved værelsestemperatur ved 70 ml av en 0,5 molar vandig sølv-nitratoppløsning. Deretter tilsetter man dråpevis en blanding av 3,6 ml tributylamin, 0,18 ml trifluoreddiksyre og 25 ml eter, omrører reaksjonsblandingen i ytterligere 20 minutter. Deretter frasuges det faste stoff og vaskes med eter, vann og eter. Det faste stoff oppslemmes for rensing i 40 ml eter og 40 ml vann, frasuges og tørkes. IR (CH2C12): 1760, 1620 cm"<1>. e) 2-/ T3R, 4S)- 33-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( allyloksykarbonylamino- acetyltio)- 2- okso- azetidin- l- l- yl/-2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester. 5 g sølvsalt av 2-/T3R,4S)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksy-metyl)-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester blandes i 20 ml absolutt metylenklorid med 1,7 ml pyridin og deretter ved 0°C dråpevis med en blanding av 1,87 g allyloksykarbonylaminoacetylklorid og 10 ml absolutt metylenklorid. Etter 30 minutters omrøring frafiltreres det faste stoff under "Hyflo" og filtratet vaskes med vandig NaHCO^-oppløsning og deretter med saltoppløsning. Etter tørking over Na2SO^inndampes i ;vakuum. Residuet renses ved kromatografi på silikagel (elu^!eringsmiddel toluen/etylacetat 4:1). IR (CH2C12): 4353; 1750; 17353; 1695; 1615 cm"<1>.
Utgangsmaterialet allyloksykarbonylaminoacetylklorid kan fremstilles som følger:
ea. Allyloksykarbonylaminoeddiksyre.
Til en oppløsning av 7,51 g glycin i 20 ml vann og 44 ml
5 N NaOH-oppløsning, tilsettes dråpevis ved 0°C 12 ml klormaursyreallylester.. Suspensjonen etteromrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Etter fjerning av uoppløselige ved filtrering, fortynnes filtratet med 100 ml vann, og vaskes 2 ganger med Cr^C^. Den vandige fase innstilles med HC1 4 N på pH 2, og ekstraheres to ganger med CH-jCl,,. Forenede organiske ekstrakter vaskes en gang med saltopp-løsning, tørkes over MgSO^og inndampes til de hvite krys-taller av tittelforbindelsen.
IR i CH2C12: 4350; 1715 cm"<1>.
eb. Allyloksykarbonylaminoacetylklorid.
3,18 g allyloksykarbonylaminoeddiksyre blandes ved 0°C med 5,7 ml tionylklorid. Blandingen omrøres deretter ved samme temperatur 2 timer under beskyttelsesgass. Deretter fortynnes med absolutt toluen og inndampes på rotasjonsfordamper.
IR (CH2C12): 4353; 1800; 1725 cm"<1>.
Eksempel 2.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminometyl)- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
En oppløsning av 1,79 g (5R,6S)-2-(allyloksykarbonylamino-metyl )-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-kar-boksylsyreallylester i 50 ml absolutt THF blandes i rekke-følge med 1,83 ml eddiksyre og 80 ml av en 0,IN tetrabutyl-ammoniumfluoridoppløsning i THF. Etter 4,5 timers omrøring
fortynnes med 1,4 1 CH2C12og vaskes med 200 ml av en met-
tet NaHCO^i H20 oppløsning. Den organiske fase vaskes deretter med saltoppløsning, tørkes over MgSO^og inndampes etter frafiltrering. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: fra toluen/etylacetat 1:1
til etylacetat absolutt). IR (CH2C12): 3600; 34353; 1785;
1695; 1615 cm"<1>.
Eksempel 3.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre.
En oppløsning av 550 mg (5R,6S)-2-allyloksykarbonylamino-metyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester i 20 ml absolutt THF blandes ved -10°C med 60 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, og deretter med 1 ml tributyltinnhydrid. Etter 20 minutters omrøring ved -10°C tilset-
tes 0,2 ml eddiksyre, og reaksjonsblandingen videreomrøres etter fjerning av kjølebadet i 30 minutter. Etter konsentrering på rotasjonsfordamper, opptas redisuet i vann-etylacetat, den vandige fase adskilles og den organiske fase ekstraheres ennu tre ganger med vann. De forenede vandige faser lyofiliseres etter kort konsentrering på rotasjonsfordamper.
UV (fosfatbuffer pH 7,4); x max = 309 nm.
Eksempel 4.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminometyl)- 6-/ 71' R- l- allyloksykarbonyloksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
En oppløsning av 2,42 g 2-/T3S,4R)-2-/Tl'R)-1-allyloksy-karbonyloksyety 1/-4 - (allyloksykarbonylaminoacetyltio)-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-ally1-ester i 300 ml absolutt toluen omrøres under argonatmosfære i 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes oppløsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel. (Elueringsmiddel toluen-etylacetat 9:1).
IR (CH2C12): 3435; 1790; 1749; 1720; 1580 cm"<1>.
Utgangsmaterialer fremstilles som følger:
a) N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butyltiometylammoniumklorid.
En oppløsning av 10,69 g (23,9 mmol) 1,3,5-tris-(p-metoksybenzyl)-heksahydro-1,3,5-triazin, som kan fremstilles analogt forskriftene i tysk Offenlegungsschrift DE-A-2.431.862
i 170 ml acetonitril, blandes ved værelsestemperatur i rekke-følge med en oppløsning av 2,88 g (78,8 mmol) klorhydro-gen i 20 mo acetonitril og 6,45 g (71,66 mmol) tert.-butyl-merkaptan. Blandingen omrøres 22 timer. Man frasuger uopp-løst materiale og inndamper filtratet under nedsatt trykk. Man får et krystallinsk residu som utrøres med eter og frasuges. Smp. 142°C.
b) ( 2S, 3R)- N- p- metoksybenzyl- N- tert.- but ltio t 1- 2- brom-3- hydroksybutyramid. En oppløsning av 1,833 g (10 mmol) (2S,3R)-2-brom-2-hydroksysmørsyre, fremstilt analogt en forskrift av Shimohigashi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 52, 949 (1979), blandes ved værelsestemperatur i rekkefølge med 2,76 g (10 mmol) N-p-metoksybenzyl-N-tert.-butyltiometylammoniumklorid, 2,06 g (10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og dråpevis med 1,40 ml (10 mmol) trietylamin. Den dannede reaksjonsbland-ing omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer. Man frasuger utskilt dicykloheksylurinstoff, fortynner filtratet med metylenklorid, og vasker med vann og fosfatbuffer fra pH 8. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, inndamper og kromatograferer det oljeaktige residu på kieselgel med toluen etylacetat. Man får tittelforbindelsen som farge-løs, tyktflytende olje..
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,55; IR (i metylenklorid); 3550-3200; 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202 , 1175, 1150, 1028' cm"1.
c) ( 2S, 3R)- N- p- metoksybenzyl- N- tert.- butylsulfonyImety1-2- brom- 3- hydroksybutyramid. En oppløsning av 1,97 g (4,89 mmol) (2S,3R)-N-p-metoksybenzyl-N-tert . -butyltiometyl-2-brom-3-hydroksybutyramid i 50 ml metylenklorid blandes ved -40°C under omrøring med 2,06 g (ca. 2,2 ekvivalenter) 90%-ig m-klorperbenzosyre. Reaksjonsblandingen omrøres 80 minutter ved 0°C. Man fra-filtrerer utskilt m-klorbenzosyre, fortynner filtratet med metylenklorid og rister denne i rekkefølge med 3%-ig vandig natriumhydrogensulfit- og 8%-ig vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, inndamper under nedsatt trykk og kromatograferer residuet på kieselgel med toluen-etylacetat (7:1) og (6:1). Man får tittelforbindelsen som fargeløs, tyktflytende olje. Rf (toluen-etylacetat 1:1); 0,43 /a/ +88 + 1° (1,01% i kloroform).<1>H-NMR-spektrum (400 MHz 1 CDCl^) henviser til eksistens av to rotamere i forhold på 1,3:1. d) ( 2 R, 3r.) - N- p- metoksybenzyl- N- tert. - butylsulfonyImety1-2 , 3- epoksybutyramid.
Til en oppløsning av 486 mg ((1,1 mmol) (2S,3R)-N-p-metoksybenzyl-N-tert .-butylsulfonyImety1-2-brom-3-hydroksybutyr-
amid i 8 ml tetrahydrofuran has ved -14°C og fuktighets-utelukkelse 340 ml 1, 5-diazabicyklo/5 . 4 . 0_/undec-5-en il ml tetrahydrofuran. Oppløsningen omrøres 75 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av metylenklorid, utrystes den organiske fase med 15% i vandig sitronsyreopp-løsning, og 8%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning.
Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes
under nedsatt trykk. Etter kromatografering av residuet på kieselgel med toluen-etylacetat (4:1), får man tittelforbindelsen som fargeløs, tyktflytende olje. Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,29; / a? = +45 + 1° (1,065 % i CHC1 ). H-NMR-spektrum (400 MHz i CDCl^) henviser til eksistensen
av to rotamere i forhold 1:2,8.
e) ( 3S, 4R)- l- p- metoksybenzyl- 3-/ 71' R)- l- hydroksyetyl/- 4-tert.- butylsulfonyl- 2- azetidinon.
En oppløsning av 398 mg (1,12 mmol) (2R,3S)-N-p-metoksybenzyl-N-tert . -butylsulf ony lmetyl-2 , 3-epoksybutyramid i 2,5
ml tetrahydrofuran, blandes ved 0°C under omrøring og fuk-tighetsutelukkelse dråpevis med 7 ml av en oppløsning av avvannet tetra-n-butylammoniumfluorid i THF, fremstilt ved avvanning av 5 g tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat ved 55°C og 0,1 torr, og oppfylling til 200 ml med tetrahydrofuran. Man blander reaksjonsblandingen med aktivert molekylarsikt av 4 Å, og omrøres 2 timer. Man frasuger molekylarsikten og ettervasker denne fire ganger med hver gang 20 ml metylenklorid. Hvert filtrat blandes separat med 5 deler dietyleter, og i rekkefølge med vandig fosfat-bufferoppløsning på pH 8. Man tørker de forenede organiske faser over magnesiumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Man kromatograferer residuet på 20 g kieselgel med toluen-etylacetat ( 3 : 1 ) og får den krystallinske tittelforbindel-
sen. Smp. 112°-113°C (Kofler, av metylenklorid, dietyleter, pentan); Rf (toluen-atylacetat 1:1): 0,27; / a/ = +9 + 1°
(1,105% i kloroform),<1>H-NMR-spektrum (400 MHz i CDC13 ) :
6= 4,65 for proton (a) på 4(R)-C-atomet, 6 = 3,61 for pro-
ton (b) på 3(S)-C-atomet og 6= 4,09 for proton (c) på 1<1>(R)-C-atomet av hydroksylgruppen; J a-b: ca. 2, J b-c:
ca. 7.
f) ( 3S„ 4 R.) - l- p- metoksybenzyl- 3-/ ( 1' R) - 1- ally loksykarbonyl-oksyetyl)- 4- tert.- butylsulfony1- 2- azetidinon.
Et tofasesystem bestående av en oppløsning av 1,77 g (5
mmol) (3S,4R)-l-p-metoksybenzyl-3-^(1'R)-l-hyroksyetyl/- 4-tert.-butylsulfonyl-2-azetidinon i 20 ml metylenklorid og av 20 ml av en 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning, blandes med 0,68 g (2 mmol) tetra-n-butylammoniumhydrogen-
sulfatbuffer. Under sterk omrøring tilsettes ved 0°C 0,8 ml (7,5 mmol) klormaursyreallylester. Etter 20 og 40 minutter tilsetter man igjen 0,8 ml klormaursyreallylester. Etter 60 minutters reaksjonstid, blandes blandingen med metylenklorid og en vandig fase adskilles, og den organiske fase vaskes i rekkefølge med 5%-ig vandig sitronsyreoppløs-ning og med 8%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndampning under nedsatt trykk, får man råproduktet som residu, som man renser kromatografisk på Merck-kieselgel med toluen-etylacetat (9:1). Smp. 90-91°C; Rf (toluen-etylacetat 4:1); 0,43; fa] + 46° + 1° (1,49% i kloroform). g) ( 3S, 4R)- 3-/ 11' R)- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- tert.-butylsulfony1- 2- azetidinon.
En oppløsning av 518 mg (1,18 mmol) (3S,4R)-1-p-metoksybenzyl-3-/(1 * R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.-butylsul-fonyl-2-azetidinon i 12 ml acetonitril blandes ved 0°C med en oppløsning av 2,46 g (4,48 mmol) Cer(IV)-ammoniumnitrat i 6 ml vann og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Etter ekstrahering med etylacetat, tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndamping under nedsatt trykk, får man råproduktet som renses kromatografisk på 20 g Merck-kieselgel med toluen-etylacetat (4:1 og 1:1). Smp. 137 - 138°; la/ = +49 + 1° (1,067% i kloroform); Rf (toluen-etylacetat 1:1); 0,48. h) ( 3S, 4R) - 3-/"( 1' R) - l- allyloksykarbonyloksyetyl/- 4- tri-fenylmetyltioazetidin- 2- on.
Analogt eksempel la) overføres 0,86 g (3S,4R)-3-/11'R)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.-butylsulfony1-azetidin-2-on til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3395; 1770; 1750 cm"<1>.
i) 2 - 1 ( 3S, 4R)- 3-/( 1' R)- l- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4- tri-fenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl7~ 2- hydroksyeddiksyre.
Analogt eksempel lb) overføres 0,82 g (3S,4R)-3-/("l'T)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-tert.butylsulfony1-azetidin-2-on til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3510; 1770; 1745 cm"<1>.
k) 2-/ T3S, 4R) - 3-/(" l' R) - l- allyloksykarbonyloksyetyl7~ 4-trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl7- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester.
Analogt eksempel lc) overføres 1 g 2-/f3S,4R)-3-/(1' R) - allyloksykarbonyloksyetyl/-4-trifenylmetyltio-2-okso-azeti-din-l-yl7-2-hydroksyeddiksyreallylester til tittelforbindelsen .
IR (CH2C12): 1745; 1620 cm"<1>. 1) 2-/ T3S, 4R)- 3-/ Tl' R)- l- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4-merkapto- 2- okso- azetidin- l- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester- sølvsalt.
Analogt eksempel ld) overføres 0,46 g 2-/T3S,4R)-3-/Tl'R)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-trifenyImetyltio-2-okso-azeti-din-l-yl_/-2-trif enylf osf or anyl ideneddiksy r e-al ly lester til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 1765; 1745; 1630 cm"<1>.
m) 2-/ T3S, 4R)- 3-/ Tl' R)- l- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4-( allyloksykarbonylaminoacetyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl7-2- trifenylfosforanyliden- eddiksyre- allylester.
Analogt eksempel le) overføres 0,385 g 2-/T3S,4R)-3-/Q'R)-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyre-allylester (sølv-salt) med allyloksykarbonylaminoacetylklorid til tittelforbindelsen.
IR (CH2C12): 3440; 1750; 1740; 1700; 1620 cm"<1>.
Eksempel 5.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3-karboksylsyre.
En oppløsning av 425 mg (5R,6S)-2-allyloksykarbonylamino-metyl-6-/Tl'R)-allyloksykarbonyloksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre-allylester i 20 ml absolutt THF blandes ved -10°C med 60 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium og deretter med 1,07 ml tributyltinnhydrid. Etter 20 minutters omrøring ved -10°C tilsettes 0,3 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen videreomrøres etter fjerning av kjølebadet i 30 minutter. Etter konsentrering på rotasjonsfordamper opptas residuet
i vann-etylacetat, den vandige fase adskilles, og den organiske fase ekstraheres igjen 3 ganger med vann. De forenede vandige faser lyofiliseres etter kort konsentrering på rota-sjon sfordamper.
UV (fosfatbuffer pH 7,4) : X max 308 nm. a ^ 20(0,07%i vann): + 220° + 11°.
Eksempel 6.
( 5R, 6S)- 2-( N- metyl- n- allyloksykarbonylaminometyl)- 6 -/( 1 ' R)-1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyreally1-ester.
Analogt eksempel 4 overføres 2,42 g 2-/f3S,4R)-3-/fl'R)-l-allyloksykarbonyletyl/-4-(N-metyl-N-allyloksykarbonyl-aminoacetyltio)-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 1780; 1745; 1705; 1580 cm<-1>.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a. N- allyloksykarbonylsarkosin.
Analogt eksempel 1 ea) overføres 15 g sarkosin til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 1705 cm 1.
b. N- allyloksykarbonylaminosarkosylklorid.
Analogt eksempel 1 eb) overføres 3,46 g N-allyloksykarbonylsarkosin med 6,27 ml tionylklorid til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid); 1800; 1710 cm"1.
c. 2-/ T3S, 4R)- 3-/ Tl' R)- l- allyloksykarbonyloksyetyl7- 4-( N- metyl- N- allyloksykarbonylaminoacetyltio)- 2- okso- azetidin-1- yl/- 2- trifenyl/- fosforanylideneddiksyreallylester. Analogt eksempel 1 e) overføres 3,75 g sølvsalt av 2-/T3S,4R)-3-/T1'R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-4-merkapto-2- okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester (smlgn. eksempel 4 1) med 1,55 g N-allyloksy-karbonylsarkosylklorid til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 1750; 1700; 1620 cm"<1>.
Eksempel 7.
2- ( N- metyl- aminometyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem-3- karboksylsyre.
Analogt eksempel 5 overføres 1,3 g (5R,6S)-2-(N-metyl-N-allyloksykarbonylaminometyl)-6-/Tl'R)-1-allyloksykarbonyloksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyreallylester til tittelforbindelsen. UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max = 311 nm.
Eksempel 8.
( 5R, 6S)- 2-( N- formamidinometyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
En oppløsning av 109,5 mg etyl-formimidat-hydroklorid og
84 mg natriumhydrogenkarbonat i 4 ml vann, blandes ved værelsestemperatur med en oppløsning av 23 mg (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 8,4 mg natriumbikarbonat i 1 ml vann. Etter 50 minutters om-røring ved værelsestemperatur, blandes med 1 ml INHC1
og inndampes i høyvakuum. Råstoffet renses ved kromatografi på OPTI-UP C12. UV (fosfatpuffer pH 7,4): x max 3 0 6,5 nm.
Eksempel 9
( 5R, 6S)- 2-( N- formamidinometyl)- 6-/7 1' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
Analogt eksempel 8 overføres 51 mg (5R,6S)-2-aminometyl-6-/7l'R)-l-hydroksyetyl7_2-penem-3-karboksylsyre til tittelforbindelsen. UV (fosfatpuffer pH 7,4): x max 310 nm.
Eksempel 10.
( 5R, 6S)- 2- klormetyl- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)-2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
Analogt eksempel 1 overføres 0,71 g 2-/73S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-kloracetyltio-2-oksazetidin-1- yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 1790; 1705; 1560
-1
cm
Utgangsmaterialet fremstilles som følger: 2- / T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4- klorace-tyltio- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- trifenylfosforanylideneddik-syreallylester.
30 g sølvsalt av 2-/73R,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksy-metyl)-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-allylester (eksempel ld), oppløses i 600 ml absolutt metylenklorid, avkjøles til 0°C, og blan-
des med 120 mg 4-dimetylaminopyridin og 6,8 ml pyridin.
Etter tilsetning av 5,04 ml kloracetylklorid og i tillegg
1,5 ml pyridin, omrøres reaksjonsblandingen 30 minutter ved 0°C. Utfellingen frafUtreres og filtratet vaskes med vandig NaHCO^oppløsning og deretter med saltoppløs-
ning, tørkes over Na2S04og inndampes. Etter rensing på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 9:1), får man den rene tittelforbindelse. DC (silikagel, toluen/ etylacetat 1:1), Rf = 0,5, IR (CH2C12), 1750, 1680, 16101.
Eksempel 11
( 5R, 6S)- 2- azidometyl- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)-2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
4,04 g (5R,6S)-2-klormetyl-6-(tert.-butyldimetylsilyloksy-metyl)-2-penem-3-karboksylsyreallylester oppløses i 40
ml DMF og blandes med 0,9 g natriumazid. Etter 6 timers omrøring reduseres oppløsningsmidlet til 1/5 av volumet og residuet oppdeles mellom eddikester og vann. Etter tørking over natriumsulfat, avdampes oppløsningsmidlet. Råblandingen renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/eddikester): IR (metylenklorid): 2110; 1790; 1705; 1585 cm"<1>.
Eksempel 12.
( 5R, 6S)- 2- azidomety1- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre-allylester.
Analogt eksempel 2 overføres 1,2 g (5R,6S)-2-azidometyl-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. IR (metylenklorid): 3595; 2120; 1790; 1710; 1585 cm"<1>.
Eksempel 13.
( 5R, 6S)- 2- azidometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre.
Analogt eksempel 3 overføres 0,89 g (5R,6S)-2-azidometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyreallylester til tittelforbindelsen. UV (fosfatpuffer pH 7,4): X max 309 nm.
Eksempel 14.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre.
0,53 g (5R,6S)-2-azidometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 10 ml av en blanding THF/vann (1:1)
og hydrogeneres i nærvær av 0,53 g 10% Pd/C ved værelsestemperatur 4 timer under normaltrykk. Deretter filtreres, inndampes og råblandingen renses ved Reverse-Phase-Saulen-kromatografi (elueringsmiddel: vann).
UV (fosfatpuffer pH 7,4) max = 309 nm.
Produktet er identisk med den ifølge eksempel 3 fremstilte forbindelse.
Eksempel 15.
( 5R, 6S)- 2-( allyloksykarbonylaminometyl)- 6-/ T- 1' R)- 1- allyloksykarbonyloksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
317 mg (0,852 mmol) (3S,4R)-3-(1-allyloksykarbonyloksyetyl)-4-allyloksykarbonylaminoacetyltio-azetidin-2-on opp-løses i 5 ml metylenklorid og avkjøles til -15°C. Deretter blandes med 0,143 ml (1,28 mmol) allyloksyoksalylklorid og 0,217 ml Hunig-base, og omrøres 30 minutter ved -15°C. Reaksjonsoppløsningen vaskes en gang med 0,1 N HC1 (avkjølt)
og to ganger med mettet natriumklorid oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved rotasjonsfordamper. Residuet fjernes to ganger med toluen på rotasjonsfordam-
per .
Det oljeaktige residu inneholdende rått 2-/~[ 3S , 4R)-3-/ Xl'R)-1-allyloksykarbonyloksyety17-4-allyloksykarbony1-aminoacetyltio-2-okso-l-azetidinyl7-2-okso-eddiksyreallyl-ester, oppløses i 20 ml toluen, blandes med 0,32 ml trietylfosfit og oppvarmes under argon ved 103°C i 17 timer. Oppløsningen inndampes og renses på silikagel ved prepara-
tiv tynnsjiktskromatografi (system: toluen/etylacetat 3:1). Produktet er identisk med det som er omtalt i eksempel 4.
Utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(1-allyloksykarbonyloksyetyl)-4-allyloksykarbonylaminoacetyltio-azetidin-2-on fremstilles som følger: 450 mg (2,57 mmol) allyloksykarbonylamino-tioeddiksyre oppslemmes i 4 ml vann og blandes ved værelsestemperatur og under nitrogen atmosfære med 2,5 ml 1 N natronlut, deretter tilsettes en oppløsning av 585 mg (1,83 mmol) (3S,4R)-3-/T1'R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl7-4-tert.-butylsulfonyl 2- azetidinon (smlgn. eksempel 4g) i 5 ml metylenklorid, og emulsjonen omrøres i 1 time kraftig ved værelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen adskilles, og den organiske fase vaskes to ganger med mettet kokesaltoppløsning. Den vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid. De organiske oppløsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (system heksan/eter 1:9).
Eksempel 16.
Analogt som omtalt i de foregående eksempler, kan det idet det gåes ut fra tilsvarende utgangsforbindelser fremstilles følgende forbindelser: ( 5R, 6S)- 2-( N- acetamidinometyl)- 6- hydroksymetyl)- 2- penem-3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) X max. = 307 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- acetamidinometyl)- 6-/ TlVR)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. = 311 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- guanidinyImetyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre
UV (fosfatpuffer pH 7,4) X max. = 306 nm.'
( 5R, 6S)- 2-( N- guanidinylmetyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) X max. = 310 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- etylaminometyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2-penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. = 310 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- etylaminometyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer) pH 7,4) X max. 311 nm.
( R, 6S)- 2-( N- propylaminometyl)- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. ='312 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- propylaminometyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer pH 7,4) x max. = 311 nm.
( 5R, 6S)- 2-( N- metylaminometyl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre.
UV (fosfatpuffer Ph 7,4) x max. = 306 nm.
Eksempel 17.
( 5R, 6S)- 2- aminomety1- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester.
1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og blandes med 0,275 ml etyl-l-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer. Deretter dryppes oppløs-ningen på 15,0 ml metylenklorid, og frafiltreres fra utfelt uorganiske salter. Metylenkloridoppløsningen inndampes inntil 2 ml og ved 0° settes til en oppløsning av 0,23
g (1 mmol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml dimetylacetamid. Deretter omrøres i 3 timer ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med elueringsmidlet etylacetat. Man får tittelforbindelsen som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid): absorbsjonsbånd ved 1790 og 1740 cm"<1>.
Eksempel 18.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- pivaloyloksymetylester.
0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og blandes med
0,15 ml pivalinsyre klormetylester. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer, og drypper deretter på 7,5 ml metylenklorid. De utfelte organiske salter frafiltreres. Metylenkloridoppløsningen inndampes inntil 1 ml, og has til en oppløsning av 0,092 g (0,4 mmol)
(5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°C. Deretter omrøres i 3 timer ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes 3 ganger med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med elueringsmidlet etylacetat. Man får tittelforbindelsen som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid) : absorbsjonsbånd ved 1790 og 1730 cm ^.
Eksempel 19.
På analog måte som angitt i foregående eksempler, får man følgende forbindelser: ( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3-karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester,
IR (CH2C12) 1785; 1740 cm"<1>.
( 5R, 6S)- 2- aminometyl- 6-/ Tl' R)- l- hydroksyetyl/- 2- penem- 3-karboksylsyrepivaloyloksymetylester,
IR (CH2C12): 1790, 1735 cm"<1>.
Eksempel 20.
Tørrampuller eller vials, inneholdende 0,5 g (5R,6S)-2-aminometyl-6-/Tl'R)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre som virksomt stoff, fremstilles som følger:
Sammensetning: (for 1 ampulle eller vial):
En steril, vandig oppløsning av det virksomme stoff og manniten underkastes under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml vials, frysetørkning, og ampullene respektivt vialene lukkes og undersøkes.
Istedet for det ovennevnte virksomme stoff, kan det også anvendes samme mengde av et annet virksomt stoff fra foregående eksempler som f.eks. (5R,6S)-2-aminometyl-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre.
Claims (8)
1. I det vesentlige optisk rene (3S,4R)-konfigurerte forbindelser med formel
hvori R1 betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert lavere alkyl, Z betyr oksygen eller svovel, og R^ betyr amino med lavere alkyl substituert amino, substituert metylenamino eller beskyttet amino, optiske isomere av forbindelse med formel V',,v som i resten R^ har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere.
2. Forbindelser med formel V ifølge krav 1, hvori R^ betyr med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert lavere alkyl, Z betyr oksygen eller svovel, og R^ betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel -N=C(X^ ,X2), hvori X^ betyr hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, fenylålkyltio, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilavere-alkylaminolaverealkyl, laverealkenyl, fenyl, pyridyl, f. eks.
2- eller 4-pyridyl, tienyl, f. eks. 2-tienyl eller tiazolyl,
f. eks. 4-tiazolyl, og X2 betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, cyanamido, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller beskyttet amino, og optiske isomere av forbindelse med formel I som i resten R^ har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere i i det vesentlige optisk ren form.
3. Forbindelse med formel V ifølge krav 1, hvori R1 betyr laverealkyl, i a-stillingen substituert med hydroksy, tri- laverealkylsilyloksy, 2-halogenlaverealkoksy, 2-halogenlaverealkoksy, karbonyloksy, laverealkenyloksykarbonyloksy eller eventuelt med nitro substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy, betyr oksygen eller svovel, og R 3 betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formel
-N=C (X^,X2)., hvori X^ betyr hydrogen, amino, laverealkylamino, laverealkyl, fenyl eller pyridyl, f. eks. 2-pyridyl, og X2 betyr amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, azido, ftalimino, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonylamino, 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylamino eller 1-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino, optiske isomere av forbindelsen med formel I, som i resten R^ har et chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere i det vesentlige optisk ren form.
4. Forbindelse med formel V ifølge krav 1, hvori R^ betyr i a-stilling med hydroksy, eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, Z betyr oksygen eller svovel og R^ betyr beskyttet amino eller laverealkylamino, eller formamidino, optiske isomere av forbindelse med formel I, som i resten R^ har chiralitetssentrum, blandinger av disse optiske isomere i i det vesentlige optisk ren form.
5. Forbindelse med formel V <1> ifølge krav 1, hvori R1 betyr beskyttet hydroksymetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, Z betyr oksygen eller svovel, og R^ betyr amino.
6. De rene optiske isomere av forbindelsen med formel V ifølge krav 1, som i resten R^ har et chiralitetssentrum.
7. De (1'R)-isomere av forbindelser av formel V ifølge krav 1, hvori R, betyr beskyttet 1-hydroksyetyl, og R-, har den i krav 1 angitte betydning.
8. (3S,4R)-3-(1-allyloksykarbonyloksyetyl)-4-allyloksykarbonyl-aminoacetyltio-azetidin-2-on ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH483183 | 1983-09-02 | ||
CH2510/84A CH662119A5 (en) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | Aminomethyl-penem compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO850932L true NO850932L (no) | 1985-03-04 |
Family
ID=25690638
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843469A NO843469L (no) | 1983-09-02 | 1984-08-31 | Aminometylforbindelser |
NO850932A NO850932L (no) | 1983-09-02 | 1985-03-08 | Mellomprodukter til fremstilling av aminometylforbindelser |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843469A NO843469L (no) | 1983-09-02 | 1984-08-31 | Aminometylforbindelser |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4656165A (no) |
AT (1) | ATA279784A (no) |
AU (1) | AU3264484A (no) |
BE (1) | BE900477A (no) |
DD (1) | DD222314A5 (no) |
DE (1) | DE3431980A1 (no) |
DK (1) | DK419084A (no) |
ES (3) | ES8701763A1 (no) |
FI (1) | FI843427A (no) |
FR (1) | FR2551441A1 (no) |
GB (2) | GB2146021B (no) |
GR (1) | GR80270B (no) |
HU (1) | HU193054B (no) |
IL (1) | IL72831A (no) |
IT (1) | IT1177980B (no) |
LU (1) | LU85519A1 (no) |
NL (1) | NL8402668A (no) |
NO (2) | NO843469L (no) |
PT (1) | PT79143B (no) |
SE (1) | SE8404297L (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
US5215997A (en) * | 1985-09-11 | 1993-06-01 | Ciba-Geigy Corporation | Synthesis of beta-lactam compounds |
DE3688960D1 (de) * | 1985-09-11 | 1993-10-07 | Ciba Geigy | Synthese von Beta-Lactamverbindungen. |
ES2045180T3 (es) | 1987-05-04 | 1994-01-16 | Ciba Geigy Ag | Nuevo procedimiento para la obtencion de 4-aciloxi-3-hidroxietil-azetidinonas. |
EP0597401A3 (en) * | 1992-11-11 | 1995-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation of penemes. |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
FI75163C (fi) * | 1979-02-24 | 1988-05-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. |
US4386030A (en) * | 1979-12-31 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
JPS56166194A (en) * | 1980-05-27 | 1981-12-21 | Sankyo Co Ltd | Penem derivative and its preparation |
US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | (6r)−置換−(5r)−ペネム−3−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
DE3277696D1 (en) * | 1981-07-15 | 1987-12-23 | Sumitomo Pharma | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
DE3366926D1 (en) * | 1982-11-16 | 1986-11-20 | Schering Corp | Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them |
-
1984
- 1984-08-27 US US06/644,887 patent/US4656165A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-28 PT PT79143A patent/PT79143B/pt unknown
- 1984-08-29 GB GB08421773A patent/GB2146021B/en not_active Expired
- 1984-08-29 LU LU85519A patent/LU85519A1/de unknown
- 1984-08-29 SE SE8404297A patent/SE8404297L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-08-30 DE DE19843431980 patent/DE3431980A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-31 NO NO843469A patent/NO843469L/no unknown
- 1984-08-31 DD DD84266852A patent/DD222314A5/de unknown
- 1984-08-31 BE BE0/213573A patent/BE900477A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 AT AT0279784A patent/ATA279784A/de not_active Application Discontinuation
- 1984-08-31 HU HU843295A patent/HU193054B/hu unknown
- 1984-08-31 NL NL8402668A patent/NL8402668A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-08-31 FR FR8413501A patent/FR2551441A1/fr not_active Withdrawn
- 1984-08-31 GR GR80270A patent/GR80270B/el unknown
- 1984-08-31 IT IT48789/84A patent/IT1177980B/it active
- 1984-08-31 IL IL72831A patent/IL72831A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 ES ES535582A patent/ES8701763A1/es not_active Expired
- 1984-08-31 FI FI843427A patent/FI843427A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-08-31 AU AU32644/84A patent/AU3264484A/en not_active Abandoned
- 1984-08-31 DK DK419084A patent/DK419084A/da not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-03-08 NO NO850932A patent/NO850932L/no unknown
- 1985-11-28 ES ES549383A patent/ES8704953A1/es not_active Expired
- 1985-11-28 ES ES549384A patent/ES8704954A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-10-30 GB GB08625937A patent/GB2183230B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170073B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater | |
US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
EP0000636A1 (en) | Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation | |
NO850932L (no) | Mellomprodukter til fremstilling av aminometylforbindelser | |
DK169623B1 (da) | 2-Pyridyl-penem-forbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
US4794109A (en) | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter | |
NO834189L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser | |
NO841789L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse | |
EP0099059A1 (en) | Antibacterial penem derivatives | |
US5275816A (en) | Cephalosporin derivatives | |
NO834191L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser | |
NO169716B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer | |
NO841788L (no) | Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte | |
US4616007A (en) | Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter | |
EP0199675A1 (de) | Heterocyclyl-penem-Verbindungen | |
NO853142L (no) | Nye aminoalkylpenem-fobindelser. | |
NO845277L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser. | |
HU197014B (en) | Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient | |
EP0121502A1 (en) | Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
NO824067L (no) | Aminobutylforbindelser. | |
EP0201459A1 (de) | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
JPS6072893A (ja) | アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
EP0275233A1 (de) | 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen | |
CH662119A5 (en) | Aminomethyl-penem compounds | |
CH662568A5 (en) | Process for preparing aminomethyl compounds |