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Dérivés du carbapénème, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. Invention de : Ching Pong MAK et Hans FLIRI Revendication des priorités des demandes de brevets déposées en SUISSE le 26 juillet 1982 sous le n 4539/82, le 24 septembre 1982 sous le n 5654/82 et le 31 décembre 1982 sous le n 7648/82 au nom de SANDOZ S. A.
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La présente invention a pour objet des 6- (1-fluoroéthyl)-et6-(l'-fluoro-1'-méthyléthyl)-carba- pénèmes, leur procédé de préparation et leur utilisation en chimiothérapie.
Le brevet européen n 1628 décrit un grand nombre de dérivés du carbapénème ayant une activité antibiotique, mais ne fait aucune mention des composés fluoroalkylés de la présente invention et de leurs propriétés antibiotiques avantageuses.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule 1
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dans laquelle}- R-) représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe cycloalkyle chacun pouvant être non substitué ou mono ou poly- substitué par un groupe amino, mono ou di- (alkyl-infé- rieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle ;
un groupe de formule IIc (CH2)p-R7IIC dans laquelle R7 représente un groupe phényle" ou un
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hétérocycle sturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînions contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis'parmi 0, Set/ou N et qui peuvent être non substitués ou mono ou poly substitués par un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupe amino, mono ou di-alkyl-inférieur)-amino, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthio, phényl- thio, sulfamoyle, guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle ou carbamoy le et p signifie 0,1, 2 ou 3 ;
ou un groupe répondant à l'une des formules
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dans lesquelles
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R4, R5 et R6 peuvent être identiques ou différents et 1 chacun représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou R4 et R6 et/ou R5 et l'un des groupes CH2 peuvent former un cycle, de même que
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RS et R6 dans la formule II et R4 et R5 dans les formules et IIb, ces cycles pouvant être non liasubstitues ou mono ou poly substitués par un groupe alkyle,hydroxy,carboxyoudi- (alkyl-inférieur)-amino m signifie 2 ou 3, et n signifie 1, 2 ou 3
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avec la condition que lorsque R-) représente l'hydrogène et que le groupe qui le contient présente la configuration R, R2 est autre qu'un groupe acétylaminoéthyle ;
ou des formes protégées et/ou des esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés ; sous forme d'acides libres ou de sels ou sous forme d'ions amphotères.
Les composés de l'invention peuvent être préparés A) en introduisant un grope -S-R2 dans un composé de formule III
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dans laquelle R-j et R2 ont les significations données plus haut, R8 représente un groupe éliminable R3 représente un groupe protecteur ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou B) en échangeant le groupe OH dans un composé de formule IV
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dans laquelle R., R et R3 ont les significations données plus haut, ou un précurseur de ce composé, par un atome de fluor et le cas échéant,
en éliminant le groupe protecteur du composé ainsi obtenu ou en convertissant le composé ainsi obtenu en un autre ester physiologiquement hydrolysable et acceptable et/ou en sa forme protégée------------------------------
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et en isolant le compose ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme d'un ion amphotère.
Le procédé A) peut être réalisé selon les méthodes habituelles, par exemple dans un solvant inerte tel qu.'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, ou l'acétonitrile, et de préférence à des températures réduites, par exemple à environ 0 C.
Le procédé B) peut être réalisé selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant un tri- fluorure de dialkylamino-sulfuryle tel quête tri fluorure de diéthylamino-sulfuryle.
L'élimination des groupes protecteurs est effectuée selon les méthodes habituelles, de même que l'iso- lation et la purification des produits obtenus.
La préparation et l'interconversion des esters, des formes protégées et des sels, est aussi effectuée selon les méthodes habituelles.
Des procédés pour la préparation de carbapénèmes sous leurs diverses formes sont aussi décrits dans la littérature, par exemple dans les publications des demandes de brevets européens n 1628, 10316, 17992,
37080,37081, 388869,50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170,59478, 58317, et peuvent le cas échéant être utilisés de façon analogue pour la préparation des composés de l'invention.
Les produits de départ de formule III sont nouveaux et peuvent être préparés en introduisant le groupe R8 dans un composé de formule V
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dans laquelle Ri, R et R8 ont les significations données plus haut.
Comme exemple de groupes éliminables R8 on peut citer ceux formés par la réaction du groupe hydroxy avec un chlorure d'ester de l'acide phosphorique, par exemple, avec un chlorophosphate de diphényle ou avec 1 acide sulfonique, par exemple avec l'acide p-toluène sulfonique.
Les composés de formule IV peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour le procédé A) mentionné plus haut, à partir de composés de formule Va
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Le procédé est conventionel et comprend l'introduction du groupe Rg puis du groupe -S-R2.
Les composés de formule V sont aussi nouveaux et peuvent, par exemple, être préparés selon les schémas réactionnels suivants ou de façon analogue aux néthodes décrites dans les schémas réactionnels mentionnés plus haut.
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S CH2-C/J si CH 1 Si a) j OH" OH CH3-C CH2-C 1 /f }-\ ? OH OH CH-C---. --CH-.
- d) N t 2 ---------OH CH--C-..--CH.
) 1 .
OH CH3-C f) j 'R..'NH 01/ J Y
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F 1 CH ?--1--- 2-H, R 1 CH-C-------CH-COOH h) NU F 1 ., CH2-CO-CH2-COGR3 RI Of F 2 CH 3-U CH 2-0 C 0 0 R3 NH VI CH3-1 j) " --H F F t 1 k) OH el 3 R
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SCHEMA REACTIONEL 2 : OH 1 CH--C--.-----CH. l RI 0 Si + OH 1 3 R CH 3-CH CO. CPI CH--C-----. . . - . . . l P'1 FN' Si bi Si C) 2 F , 1 1 CH------p-CHCO. . -C-,---,-CH. .
R, --- R1 1). oh OH comme dans le schéna 1 réactionnel 1 Y""---t-- (étape j) ,--N--L--COOR" 0 e) ii) F ' - " Ri NL--CCOR RI
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Les réactions indiquées sur ces schémas peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles pour le type de réaction concerné. La cyclisation peut par exemple être réalisée dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition. On peut citer l'acétate de rhodium-n ou l'acétylacétonate de cuivre comme exemples de catalyseur a base d'un métal de transition.
Les composés de formule V et Va peuvent exister sous les formes tautomères suivantes
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Les produits restant sont soit connus Les r u 1 ou peuvent être préparés de façon aux méthodes intermédiairesconnues et/ou comme décrit ci-après dans les exemples.
Les carbapénèmes tels que ceux de la présente application contiennent 2 centres de chiralité dans le cycle (5 et 6)
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Ils peuvent être présents dans les diverses configuration, en tant qu'isomères 6R, 5R, 6S, 5S, 6S, 5R ou 6R, 5S ou en tant que leurs mélanges. Lorsque les produits de départ utilisés ont une configuration particulière, les produits finals obtenus auront la même configuration, tandis que les produits de départ
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mélangés produiront des produits finals mélanges. Ainsi la configuration de ces composés ne change pas pendant les réactions telles que A) ou B) décrites plus haut. Les mélanges d'isomères peuvent être séparés selon les méthodes habituelles telles que la cristallisation fractionnée.
On sait que l'activité biologique peut être attribuée aux composés, dans lesquels la position 5 est de configuration R.
On a un autre centre de chiralité lorsque R-j représente l'hydrogène et celui-ci demeure-inchangé pendant les réactions, telles que A) décrite plus haut.
Cependant, dans les réactions telles que ion), où on introduit le fluor, l'inversion se produit. Par conséquent, par la fluoration d'un produit de départ 8-R-hydroxy on obtient un produit final 8-S-fluoro et vice versa.
Les composés de formule 1 sous forme libre ou sous forme d'un ester facilement séparable peuvent être utilisés comme agents chimiothérapiques, en particulier comme agents antimicrobiens comme indiqué par leur action inbibitrice sur diverses bactéries, (par exemple Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae,
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Enterobacter Streptoçoccus Aerococcus tococcuspyogenes, agglomerans, Staphylococcus epiidermiidiis,coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens et Salmone'la typhimurium), par une série de tests de dilution in vitro à des concentrations comprises, par exemple entre 0, 001 et 50 1g/ml, et par des tests in vivo chez 1 a souri s, à des doses comprises,
par exemple entre environ 0, 1 et 100 mg/kg.
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Les composés de l'invention exercent par ailleurs un effet d'inhibition sur des ss-lactamases à des concentrations comprises entre 0, 1 et 10 pg/ml.
L'activité enzymatique des préparations de ss-lactemases de bactéries à gram positif eta pram négatif peut être testée en utilisant comme substrat chromogène, la nitrocéfine (Publication de C. H. 0'Callaghan et coll., dans Novel method for detection of -tactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate ; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vo. 1, NO 4, 283-288/ 1972). L'inhibition des ss-lactamases est déterminée dans une solution tampon de phosphate 0, 1 M (pH = 7) en utilisant le même substrat.
On préincube les enzymes avec les inhibiteurs à 25 C et à des concentrations appropriées ou on ajoute simultanément les inhibiteurs et le substrat (nitrocéfine) et on mesure l'inhibition de l'hydrolyse du substrat provoquée par les inhibiteurs par comparaison avec l'hydrolyse non-inhibée. L'activité est exprimée en % d'inhibition ou en IC50 (= concentration de l'inhibiteur, qui inhibe 50% de l'enzyme). Cet effet d'inhi- bition est aussi apparent dans la synergie marquée démontrée avec d'autres antibiotiques-lactames sur des bactéries produisant des -lactamases. Les composés de l'invention sont stables par rapport aux -lactamases.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en chimiothérapie, en particulier en tant qu'antibiotiques antibactériens actifs.
Pour cette utilisation, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 1 et 6 g, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, les doses quotidiennes contenant d'environ 250 à 3000 mg, ou sous forme de libération retardée.
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Les composés sous forme libre peuvent être utilisés sous cette forme ou sous la forme d'un sel chimiothérapiquement acceptable, ces formes ayant le même type d'activité que les formes libres. Les sels appropriés comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et d'ammonium ou d'aminoacides.
Les composés peuvent être associés à des véhicules ou diluants habituels chimiothérapiquement acceptables, et peuvent être administrés sous forme de comprimés, de gélules ou sous forme parentérale.
De telles compositions font aussi partie de la présente invention.
Les groupes alkyle inférieurs contiennent de 1 à 6 (par exemple de 1 à 4) atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. De la même
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manière, les groupes alcényle et alkynile contiennent de 2 à 4 atomes de carbone, en particulier de 2 à 3 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence 3 à 6 atomes de carbone.
Par groupe acylaminoalkyle inférieur il faut comprendre par exemple-CHCH. NH. CO. CH,-CH - CH ; NH. CO. CH2. C6H5 NH. CO. CH2CH2. NH2 -
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Les hétérocycles comme R7 comprennent, par exemple
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et morpholino
Les groupes protecteurs sont ceux habituel- lement utilises en chimie des antibiotiques pour protéger les groupes OH, et COOH. Ils comprennent les groupesp-nitro-
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benzyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, dimethylsilyle et triméthylsilyle.
Les groupes ester physiologiquement t-butyl-hydrolysableset acceptables (aussi connus comme groupes ester facilement séparables.) sont ceux qui sont hydrolysables dans des conditions physiologiques pour donner des bases qui sout elles-mêmes physiologiquement acceptables ; de tels esters. comprennent les groupes acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 5-indanyle ou de préférence, pivaloyloxyméthyle,
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hexanoyloxymëthyle, phtalidyle, ethoxycarbonylméthoxyméthyle ou 3-éthoxycarbonyl-1-acétonyle.
Certains groupes protecteurs peuvent aussi être des groupes physiologiquement hydrolysables et acceptables et vice versa.
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Les substituants préférés sont RI = a) H b) CH3 R2 = a) un groupe alkyle inférieur ou éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, mono ou di- (alkyl-inférieur)-amino, acylamino, carboxy ; b)-(CH2) p-R7 c) II, lia ou II b de préférence lia R4, R5,R6 = a) H, un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle b) des cycles fermés R7 = a) des hétérocycles individuels comme listés plus haut b) un groupe méthyltétrazolyle, morpholino p = 0, 1, 2,3 ou de préférence 0 ou 2 m = 2 ou 3 de préférence 2 n =-1, 2, ou 3 de préférence 1
Les combinaisons de ces significations et des formes préférées-sont particulièrement intéressantes On peut citer comme exemples les composés dans lesquels R'j représente l'hydrogène ou un groupe méthyl e ;
R2 représente un groupe alkyle inférieur, ou éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxy, imino, alkylimino et/ou un hétérocycle, par exemple un groupe méthyltétrazolyle ou morpholino.
Des exemples de groupes de composés de formule l particuliers sont ceux dans lesquels R1 représente l'hydrogène et R2 représente l'hydrogène,
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un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, ou cycloalkyle qui peuvent être substitués par un groupe amino, mono ou di- (alkyl-inférieur)-amino, acylamino
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inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle ou carbamoyl, l'azote pouvant. faire partie du cycle lorsque le groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di- ;
ou un groupe de formule II ou IIa, dans laquelle R3, R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m et n ont les significations données plus haut et le groupe carboxy en position 2 est sous forme libre ou protégée ou sous forme d'ester facilement séparable ou sous forme d'un sel ayant un cation organique ou minéral (Groupe de composés PI (2)).
Un autre groupe est celui dans lequel Ri représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, ou un cycloalkyle qui peuvent être substitués par un groupe amino, mono ou
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di- carboxy, alcoxycarbonyle pouvant faire partie du cycle lorsque le groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di- (alkyl-inférieur) -amino ; un groupe de formule - (CHp) p-Ry, dans laquelle p signifie 0, 1, 2 ou 3 et R7 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N ;
ou un groupe de formule II ou lIa, dans laquelle R4'RS et R6 peuvent
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être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m et n ont les significations données plus haut et le groupe carboxy en position 2 est sous forme libre ou protégée ou sous forme d'ester-facilement séparableou sous forme d'un sel ayant un cation organique ou minéral. (Groupe de composés P3).
Les composés particulièrement préférés sont l'acide (5RS, 6RS) -1-aza-6- (l (RS) -fluoroéthyl) - 3- (N-dimêthyl-N'-méthylamidinométhylthio)-7-oxobicyclo L3. 2. 0] hept-2-ëne-2-carboxy1ique et l'acide (5RS. 6RS)-
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1-aza-6- thio)
Les exemples suivants illustrent l'invention dans laquelle les températures sont exprimées en degrés celcius.
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EXEMPLE 1 (5RS, 6RS)-1-aza-6-n benzyloxycarbonyl) 2.
2-ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyl (procédé a) A une solution refroidie par de la glace de 90 mg de (5RS, 6RS)-1-aza-3, bicyclo[3. 2. 0) heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyl dans 20 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute 0, 06 ml de diisopropylamine puis 0, 06 ml de chlorophosphate de diphényle. Après 15 minutes à 0 , on ajoute à nouveau 0, 06 ml de diisopropylamine puis 73 mg de 4-nitrobenzyloxycarbonylcystêamine dans 5 ml d'acétonitrile anhydre. On agite encore pendant 1 heure à 0 on répartit ensuite le l'acétate d'éthyle et aqueuse saturée de NaCl. organique à siccité on chromatographie le résidu sur gel de : acétate d'éthyle/--, éther. diisopropylique = 9/1).
RM ) , 1 7 (dq, 13 1 6 id, 1, J = 13, - 7Hz) ; 5, 2ó (d, 1, J 5, J = 5 Hz) ; 7, 2, J = 9riz) ; 7, 68 (d, = 9 Hz) ; 8, (d, 4, J L'élimination des groupes protecteurs pour obtenir l'acide (5RS, 6RS)-3- 6-[1 carboxylique peut être réalisée comme suit : On hydrogène pendant 30 minutes à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 3 bars une suspension de 50 mg de (5RS, 6RS)-1-aza-6- [ 3- aminoéthy') xylate de 4-nitrobenzyl et de palladium sur
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charbon à 10% dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 10 d'eau, en présence de 5 ml d'une solution tampon 0, 5 M d'acide 3-morpholino-propane-sulfonique (pH 7). Après avoir filtré le catalyseur et lavé le résidu avec de l'eau, on combine les filtrats, on extrait la phase globale avec de l'acétate d'éthyleset on lyophilise la phase aqueuse.
Le lyophilisat ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur XAD 2 (éluant : eau).
On combine les fractions présentant une extinction dans l'ultra-violet à300nm et on lyophilise, ce qui
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donne le produit du titre. Spectre UV (tampon pH 7) : Ji mex = 295 nm ( = 8000).
EXEMPLE 2 (5RS, 6RS)-3- ! ne 2-carboxylate de 4-nitrobenzyle a) A une solution refroidie par de la glace de 150 mg de (5RS6RS) méthyléthyl) 2. 0Jheptane-2-carboxylate de (2-acétylaminoêthylthio)-1-aza-6- (1-4-nitrobenzyle dans 10 ml d1acêtonitrile anhydre on ajoute 0,11 ml de N-êthyldiisopropylamine puis 0,13 ml de chlorophosphate de diphényle. Après 15 minutes à 0 , on ajoute encore 0,22 ml de N-éthyldiisopropylamine
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puis 70 mg de N-acétylcystéamine dans 5 m1 anhydre. On agite encore pendant 1 heure à 0 on repartit le résidu, entre de l'acétate et une solution aqueuse saturée de Nacl. On sèche la phase organique sur MgS04 et on l'évaporé à siccité.
Le résidu est chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/acetone = 7/3).
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EXEMPLE 3 (5RS, 6Rs)-3-(2-acétylaminoéthylthio)-1-aza-6- (1-fluro-1-méthyléthyl)-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2- ene-2-carboxylate de 4-nitrobenzyl (procédé b)
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A une solution refroidie 0, 12 ml de trifluorure de diéthylamino-sulfuryle 75 mg de fluorure de potassium dans 5 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute une solution de 150 mg de (5RS, 6SR)- 3- méthyléthyl) xylate de 4-nitrobenzyle dans 5 ml de dichlorométhane anhydre. On agite le mélange pendant 15 minutes à -780 puis on le mélange avec de l'eau. Après avoir encore ajouté du dichlorométhane, on sépare les phases, on lave la phase organique avec une solution saturée de NACI, on la sèche sur MgS04 et on l'évapore à siccité.
On chromatographie le résidu sur gel de silice, (acétate d'éthyle/acétone=7/3), ce oui donne le composé
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du titre. F = 206-2100.
De manière analogue aux exemples ci-dessus, ou cornue décrit précédemment, on peut préparer les composés de formule I suivants :
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(Configuration : 6RS, 5RS R3=H : 8RS) :
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Ex. Rl.
"""s'ico-chimtjUes .
4 5 Ma-CHCH-.
2 --"'02--Ct-2C"2- 7 Na N==N 8 Na--aCHNN -./ 1 CH3 9 Na-"-CH n-x295 10 .-.
K (CH-),, N -CF OXNa 12 /.. -C \ 3 QNH 14 H ? 2'N 3) ru /3' CH 15 H-CHLCH n-ax-294 -, NH '''2-23 17-"--"-c- -. -oeo. -/..
17 3] 18-"- // : - "KCL
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, 02 - 19 \, CH Y 20-"-' 2-- CH 21-"---L /=\ e 22-CLrA/)' .
\LZ/ )
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EXEMPLE (5 R, 6R)-3- ì-oxobicyclo[3. de 4-nitrobenzyl Le produit est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 1.
EXEMPLE 24 Sel sodique de l'acide , n o thio)-1-aza-E[1 2. 0Jhept- 2-ëne-2-carboxy1ique Le produit est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. max rlax 298.
EXEMPLE (+)- R)-f1uoroêthy1]-3- oxycarbonyl)-2- bi 2. 0]-hept-3-ène-2-carboxylate A une solution 4 mg dioxo-6- carboxylate de 4-nitrobenzyle formamide on ajoute à sous agitation 0, 506 ml de diisopropyléthylamine et 0, 486 ml de chlorophcsphate de diphényle. On laisse reposer le mélange réactionnel
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pendant 30 minutes à -30 et on le mélange avec 0,404 ml de diisopropylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 1,016 g d'ester-4-nitrobenzylique de la N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-D-cystéinedans4mlde diméthylformamide anhydre, on agite le mélange pendant 30 minutes à -30 et on le dilue avec 200 ml de dichlorométhane.
La solution organique est lavée successivement avec à chaque fois 140 ml de tampon phosphate O, lM de pH 8,4, de pH 6,9 et de pH 8,4 et séchée avec du Na SO.
Cette solution peut être utilisée pour la préparation des isomères optiques.
[Le racémique peut être obtenu par filtrat-ion
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de la solution de dichloroêthane concentrant sous vide jusqu'à environ 20 ml et en chromatographiant le résidu sur gel de silice (benzène/acétate d'éthy1e=3/1). Les fractions de Rf 0,30 sous lumière UV (benzène/acétate d'éthyle = 2/1) sont recueillies et séchées.
Pour la préparation de l'isomère, on évapore la solution de dichlorométhane à siccité, on lave le résidu avec 20 ml de chloroforme et on le sèche. On évapore le filtrat jusqu'à obtenir un sirop et on le chromatographie sur gel de silice (éluant : benzène/acé- tate d'éthyle=3/1). On combine les fractions et on les évapore à siccité sous pression réduite. On traite
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le résidu le lave avec 10 ml de chloroforme. On obtient une poudre amorphe jaune pâle ; [aj= + 27, 9 (c= 0, 5 dans le JD par 5 ml de chloroforme, on le filtre et ondichloromêthane). Pour la purification supplémentaire, on dissout cette poudre dans 20 ml de dichlorométhane et on la filtre.
Le filtrat est concentré à environ 1 ml puis est traité par 1- 2 ml de chloroforme, ce qui
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2 3 donne une poudre amorphe, jaune pâle;[a]-= + 290 D (c= 0, 5 dans le dichloromêthane).
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SPECTRES RMN Exemples : Spectres : 2, 1, 49 (d, 3, J = 20 Hz) j. (d, 3, J = 20 Hz) ; 2,. (s, 3) ; 2, 87- (CDCt) 3, 53 (m, 7) ; 4, 10 Hz, 2, 7) ; 5, 25 (d, 13, 7 Hz) ; 5, 52 (d, 1, J = 13, 7 Hz) ; 5, 89 z r, 1) ; 7, 67 (d, 2, J = 8 Hz) ; 8, 24 (d, 2, J 4 1, 52 (dd, 3, J = 25 and 6 Hz) ; 2, 7-3, 6 (m, 7) ; 4, 26 (tm, (CDC ) 7 Hz) ; 4, 98 (dq, 1, J = 48 and 7 Hz) ; 5, (s, 2) ; 5, 26 (d, 1, J = 13, 5 Hz) ; 552 (d, 1, J = 13, 5 Hz) ; 7, 53 (d, 2, J Hz) ; 7, 68 (d, 2, J = 9 Hz) ; 8, 25 (d, 4, J = 9 Hz).
5 (d, 3, J = 5 Hz) ; 1, 74 (d, 3, J = 22, ; 2, 00 (s, 3) ; (D20) ; 3, J = 17, 9 Hz) ; 3, 23 (dd, 1, J = 17, 5 and 9, 5 H ; 3, 42 (t, 2, J = 6, 65 (dd, 1, J 17, 5 and 9, 5 Hz) ; 3, 42 (t, 2, J = 6, 5 H ; 3, 65 (dd, 1, J = 01 and 2, 5 Hz) ; 4, 5 and 2, 5 Hz).
6 1, 42 (dd, 3, J = 24 and 7 Hz) ; 2, 4, J = 4, 5 Hz) : 2, 60 (t, (CDC ! = 7, 5 Hz) ; 2, 94-3, 10 (m, 2) DMSO-d6) = 4, 5 Hz) ; 3, 66 (ddd, 1, J = 25, 6 and 2, 5 Us), 23 (td, 1, J= 2, 5 Hz) ; 5, 03 (dq, 1, J = 49 6 Hz) ; 5, 27 (d, 1, J = 14 Hz) ; 5, 45 (d, 1, 14 Hz) ; 6, 98 (lr, 1) ; (d, 2, J 9, ; 8, 20 (d, 2, J 9, 5 Hz).
7 58 (dd, 3, J = 25 and 6, 5 Hz) 3, 06-3, 76 (m, 11) 12 (D 4) ; 4, 48 (td, 9 and 3 Hz) 5, 28 (dm, 1, J = 52 Hz).
8 43 (dd, 3, J = 26 6, 5 Hz) ; 2, 59 (s, 3) (dd, 1, J = 18 9 Hz) ; 3, 02 1, J = 18 and 9, Hz) ; 3, 56 (ddd, 1, J 27, 5 ; 4, 09 (ld, 5 and 2, 8 Hz) ; 5, 12 3 d. 1 1, in
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EMI25.1
10 1 45 (dd, 3, J = 25 and 6, 5 Hz) ; 2, 90-3, 03 (m, 12) ; 3, 07-3, 57 O) (m, 6) ; 3, 67 (ddd, 1, J = 28, 5 and 2 Hz) ; 4, 29 (td, 1, J = 9 and 2, 5 Hz) ; 5, 14 (dm, 1, J = 49 Hz).
11 41 (dd, 3, J = 6 and 25 Hz) ; 2, 80-3, 65 (m, 5) ; 3, 75-3, 97 (m, (DO) ; 4, 29 (dt, l, J= 8, 5 Hz) ; 5, 11 (m, 1, J 6, 7, 5 and 48, 8 Hz) ; 12 1, 46 (dd, 3, J = 24 and 7 Hz) ; 3, 10-3 57 (m, 11) ; 3, (CDCI-/J = 24, 6and 2, 5 Hz) ; 4, 15 (d, J = 12, 5 Hz) ; 4, 27 (d, 1, J DMSO-d6) 12, 5 Hz) ; 4, 33 (td, 1, J= 5 Hz) ; 5, 05 (dm, 1, J 49 Hz) ; 5, 29 (d, 1, J = 14 Hz) ; 5, 51 (d, 1, J = 14 Hz) ; 770 2, J = 9 Hz) ; 8, 28 (d, 2, J = 9 Hz) ; 8, 1).
13 1, 46 (dd, 3, J 25 ônd ; 3, 12 (s, 3) ; 3, 15 (s, 3) ; 3, 25 (DyO) (dd, 1, J = 18 and 9 Hz) ; 3, 32 (dd, 1, J = is and 10 Hz) ; 3.
(s, ; 3, 71 (ddd, 1, J= 27, 5 and 2, 8 Hz) ; 4, 01 12, 5 ; 4, 09 (d, 1, J 12, 5 Hz) ; 4, 35 5 and 2, 8 Hz) ; 5, 25 (dm, 1, J = 49 14 1, 44 (cd, 3, J = 25 and 6, 5 ; 3 J. (d, 2, J = 9, 3, 17 (DO) 3) ; 3, 30 (s, 3) ; 3 J1 (ddd, 1, J = 28, 5 and 2, 5 Hz) ; 00 (s, 2) ; 4, 31 (td, 1, J = 9, 5 and 2, 5 Hz) ; 5, 15 (dm, 1, J = 49 Hz).
16 0, 70-1 5 (m, 3) ; 1, 22-1, 60 (m, ; 1, 52 (dd, 3, J = 25 and (CDCI) 7 Hz). 00 (m, 2) : 3. 8 J = 9, and 2, 5 Hz) ; 5, 02 (dm, 1, J = Hz) ; 5, 26 (d, J = 12, 5 Hz) ; 5, 52 (d, ; 7, 68 (d, 2, J = 9 Hz) ; 8, 26 (d, 2, J 9 Hz).
17 0, 8-1, 02 (m, 3) ; 1, 20-1, (m, 6) ; 1, 51 (d, 3, = 2 5 Hz) ; (CDCI (d, 3, J = 21, 5 Hz) ; 2, (t, 2, J = 7 Hz) (dd, l, 16 und 7 33 (dd, l,. J = 16 and 8 Hz) ; = le and 3 Hz) 4, 32 (dt,. 1, J 3 Hz) ; 27 (d, l, J ; lr = largeur
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EMI26.1
5, 55 (d, 1, J = 14 ; 7, 70 (d, 2, J = 9 Hz) ; 8, 26 (d, 2, J 9 Hz).
18 1, 51 (dd, 3, J = 5 and 7 Hz) ; 2, 0-2, (m, 2) ; 2, 64-3/) (m, (CDC ) 1) ; 3J10-3, (m, 5) ; 4, 0-4, 9 (m, 2, 5) ; 5, 1-5, 64 (m, 6, 5) ; 7, 34- 7, 67 (m, 6) ; 8, 04-8, 36 (m, 6).
19 1, 20-1, 37 (m, 3) ; 50 (dd, 3, 1 = 24 and 8 Hz) ; 2, 62-3, 56 (COC ) 6) ; 3, (m, 1) ; 4, 80-5, 32 (m, 1) ; 5, 22 (s, 2) ; 5, 28 (d, 1, J = 14, 5 Hz) ; 5, 54 (d, 1, J = 14, 5 Hz) ; 7, 52 (d, 2, J = 9 Hz) ; 7, 70 (d, 2, J = 9 8, 26 (d, 4, J 20 1, 48 (d, 3, J = 21, 5 Hz) ; 1, 56 (d, 3, J = 21, 5 Hz) ; 2, (s, 3) ; 70-3, 53 (m, 5) ; 4, 25 (td, 1, J 2, 5 Hz) ; 431 3 3=7 ; 5, 28 (d, 1, J = 13, 5 Hz) ; 5, (d, 1, J = ; 7, 68 (d, 2, J Hz) ; 8, 28 (d, 2, Hz).
21 1, (dd, 3, J = 5 and 6, 5 Hz) ; 2, 56 (s, 3) ; 2, (CDC !)) (td, 1, J = 2, 5 Hz) ; 4, 30-4 ; (m, 2) ; 5, 12 (dm, 1, J = 49 Hz) ; 5, 27 (d, 1, J = 14, 5 Hz) ; 5, 49 (d, 1, ; 7, 67 (d, 2, J = 9 Hz) ; 8, 27 (d, J = 9 Hz).
72 1, 45 (dd, 3, J = 24 and 6, 5 Hz) ; 3, 11 (s, 3) ; 3, 23 (s, 3) ; 3, 30- (CDCI! / ; 3, 71 (ddd, 1, J = 25, 5. 2, 5 ; 4, 26 (s, 2) ; DMSO-d 10 and 2, 5 ; 5, 04 (dru, 1, J = 48 Hz) ; 30 (d, 1, J = 15 Hz) ; 5, 50 (d, 1,. 1 15 Hz) ; 7, 72 (d, 2, J = 9 Hz) ; 8, 25 (d, 2, J = 9 Hz) ; 9, 03 (br, 9, 75 (1 r, 1).
23 1, 57. (dd, 3, J = 23, 5 and 6, Hz) ; 2, 0 (s, 3) ; 2, 87-3, 74 (CDCI/4, = 9 and 2, 7 Hz) ; 5, 02 (dm, 1, J = 49 Hz) ; 5, Aceton-dJ ; 5,, (d, 1, J = 16 Hz) ; 6, 78 (li, 72 (d, 6 2, J = 9 Hz) ; 8, 28 (d, 2, J = 9 Hz).
Les produits de départ requis peuvent être préparés comme suit : lr
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EMI27.1
A) (5RS, 6RS)-1-aza-3, bicyclo[3. 2. 0Jheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyl (pour les 4, 6-8, 10-16, 18, 19, 21) : [schéma réactionnel 1 étapes g) à k)] a) (3RS, 4RS)-3-
3yl-acétate de benzyle
A une solution refroidie à -780 de 1, 5 ml de trifluorure de diéthylamino-su1furyle dans 4 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute une solution de 2,52 g de (3SR, 4RS)-3-[1(SR)-hydroxyéthyl]-2-oxoazétidine-4yl-acétate de benzyle (préparée de façon analogue s celle décrite par D. G. Melillo et coll. dans Tetrahedron Letters 21, 2783 [1980J) dans 4 m1 de dichlorométhane anhydre.
On agite le mélange pendant 5 minutes à -780et on le mélange avec un excès de solution saturée froide de NaHCO3.
Après avoir encore ajouté du dichlorométhane, on sépare les phases, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé a siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle- 2/1), ce qui donne le composé du titre. 40-43'.
Spectres :
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!.(CHCi) 3'ei, = 2, 5 63 (d I, J , 5 C2 5, 97 E 3 b) Acide (3RS, 4RS)-3- thyn-2-cxoazêtid-ineb) Acide (¯3RS, 4RS)-3- [-I (RS)-fluo-i-o'fthyll-2-oxoazÉtiJ-ire-- : 1764-yl-acétique
On hydrogène pendant 30, minutes, sous une pression d'hydrogène de 10 bars un mélange de 700 mg d'ester benzylique correspondant et 50 mg du palladium sur charbon à 10% dans 50 ml d'éthanol. Par filtration et concentration du filtrat à siccité, on obtient le composé
EMI27.3
du titre.
F = ze
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EMI28.1
Spectres JR RM' (-DC !RMN (CDC. 00) 5 9 5 Cu (ddd, 5, 53 ), c) ['3RS, 4RS)-3-EI (RS)-fluoroéthyll-2-oxoazé-tidine-4yl]-2-oxo-butyrate On agite pendant 5 heures à la température ambiante une solution de 352 mg d'acide (3RS, 4RS)-3El (RS)-fluoroéthyl} dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. avec 359 de carbonytdiimidazole. On mélange pendant ce temps une solution de 995 mg de malonate de mono-4-nitrobenzyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre d'êthanolate de magnésium et on agite pendant une heure à la température ambiante. On combine les deux solutions et on agite pendant 16 heures à la rature ambiante. On dilue le mélange avec de 1 et on le lave avec une solution 0, 1 N d'HC1.
On extrait à nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on combine les extraits on les sèche et on évapore à siccité. 0n sur gel de ce qui donne du titre. F = 115-118 .
Spectres : ! CL) . -,.'350 IL,-1, 2 s, 10, 4, 2 R'- ) 7 66 -5, 9 (ded, J - 'I'.
J , 93 S, ; *"J#} .) J = 9 Hz).
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EMI29.1
d) S3RS, 4RS)-3- ylJ de 4-nitrobenzyl
A une solution refroidie par de la glace de 469 mg de (3RS, 4RS)-3- [l (RS)-fluoroéthyl]-
EMI29.2
2-oxoazétidine-4-yl- 4-nitrobenzyle et 374 mg d'azidure de 4-carboxy-benzène-sulfonyle dans (2-oxo) butytate de15 ml d'acétate d'éthyle on ajoute en une partie 0, 67 ml de triéthylamine. Après avoir retiré le bain réfrigérant, on continue d'agiter à la température ambiante. On filtre le précipité qui s'est. formé et on lave le filtrat une fois avec une solution saturée de NaHCO3 et on le-sèche sur MgSO4. Le composé du titre est obtenu en éliminant le solvant. F = 138-141 .
Spectres
EMI29.3
IR B)') , , 35, p.M-j(CDCI) : 1145 (dd, 3, J = 23, 7 Hz) ; 3. ; 3, J = 18, 10 Hz) ; 3/ 04 3, 06 (drJ, 1, J = IB, 1, 5 Hz) i 3 L 2 ; 98 ; 5, 2) ; (,, 1) ; 7, 9 Hz) ; 8, 2, J 9 Hz). e) (5RS, cyclo[3. e-2-carboxylate On chauffe pendant 5 minutes sous atmosphère d'argon une suspension de (3RS, 4RS)-3- 2-oxoazétidine-4-yl- de 4- : 34nitrobenzyle et 2 mg d'acétate de rhodium-II dans 5 ml de benzène anhydre. Après avoir refroidi à la température ambiante, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité. Le composé du titre est obtenu sous forme d'une mousse incolore.
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EMI30.1
Spectres : ! C ) D'-i3 3, i 21 1 , 7 is, 5,-7, 5 2, 9Àel R.'N ) 2 (dd, 5, , = IS, 2 EC , J = S J = 125 58 (d, 2, J = 9 ; E29 B) (5RS, 6RS)-l-aza-3, bicyclo[3. 2. 0Jheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyl (pour les exemples 2, 5, 9, 17 et 20) : [ (schéma L nel 1 étapes a) à k)] a) 2-oxo-3-trans- (1-hydroxy-1-méthyléthyl)-4- s silyl) azétidine A une solution de 10, 1 9 de diisopropylarmne dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute à - 75 ml d'une solution 1 N de n-butyllithium dans de l'hexane. Après 20 minutes on ajoute 20 g de 1-tert. butyidimêthyl-2-oxo-4- 2-y1-méthyl)-azêtidi 20 minutes, On dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'une solution saturée de NHCI et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Par séchage et concentration des extraits on obtient le composé du titre.
RMN-- ) (s, 15) ; 098 0 80-2, jl ? 4 (s, 3) ; il 2) : 2. 34 I. 0 3-300 3} (s, 1) ; 3, 1). b) butyldimêthylsilylazétidine On chauffe pendant') heure au reflux 28 9 de 2-oxo-3-trans- silyldiithianne-2-yl-néthyl)-1- azétidine, 23, 65 9 d'oxyde mercurique rouge et 43 g de
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chlorure mercurique dans 400 ml de méthanol à 95%. Après filtration des sels de mercure, on concentre le filtrat et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de NH4Cl. Par séchage et concentration de la phase organique, on obtient le composé du titre
EMI31.1
sous forme d'une huile incolore.
RHN ) (d, J, J=2Hz) 53 ; 3J28 ; 3J P6 c) AcideL1-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-trans- (1-hydroxy-1-mêthyl cëtique On chauffe au reflux de trimêthylsilyl- l-tert. hutyldiéthylsilylaz2tidine-4-yl-méthylJ-cétone dans 120 ml de méthanol avec 10 mi d'eau oxygénée à 30%. Après concentration à siccité, le résidu est repris dans de l'acétate d1éthyll ; extrait 2 fois avec du NaHC03 aqueux à 5%, et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle. On couvre la phase
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aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on ajuste le pH à 3, 5 avec du HC1 à demi-concentré et après séparation de la phase d'acétate d'êthyle on extrait a nouveau 2 fois avec de l'acétate d'éthyle.
Après séchage et élimination du solvent des extraits combinés d'acétate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore.
EMI31.3
Rr'ù'l ') 'f '. r (cdJ, 9 ) J='s9 C ; 3, et i t'G et Hz).
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EMI32.1
d) [1-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3- hydroxy-l-méthyléthyl) benzyle On mélange rapidement 5 g d'acide butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-trans- éthyl) azétidine-4-yl]-acetique, d'alcool benzylique et 300 mg de 4-dimêthy1aminopyndîne dans (cn30ml de dichlorométhane anhydre avec une solution de 4 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. Après addition de 50 ml d'éther et de 50 ml d'éther diisopropy- lique on filtre, on lave le résidu avec soin avec de l'éther et on évapore le filtrat à siccité. Le résidu est chromatographie sur une petite quantité de gel de silice, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.
EMI32.2
R 6 2 r.
31 1lc-2 et 4 (cd,' 2etIGHr) 2 , ., ) 1 ), 7H 3 l, 10 e) [ 4-yl]-acétate A une solution refroidie par de la glace de 3, 7 g de 1-tert. butyldiméthylsilyl-2-oxo- 3- (COC) acétate de benzyle dans 130 ml d'un mélange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 6,6 ml d'HCl concentre.
On agite ce mélange pendant 30 minutes à 00 et pendant 3 heures 1/2 à 25 . On concentre la solution et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis on le lave une fois avec une solution aqueuse de Nail, on'le sèche sur Mecs04 et on l'évapore à siccité, ce qui donne 1
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composé du titre RMK 34 4 3, f li). 1 1 8 6, 3 et 3 7 7, f) [ (CDC14-yl]-acétate de benzyle
A une solution refroidie à-78 de 3 ml de triflorure de diéthylamino-sulfuryle et 1, 7 g de fluorure de potassium dans 80 ml de dichlorométhane on ajoute
EMI33.2
une solution de 3, 2 9 de[ méthyléthyl) de benzyle dans agite ce mélange pendant 15 minutes à -78 et on le mélange avec de l'eau.
Après avoir encore ajoute du dichiorométhane, on sépare les phases et on lave la phase organique avec une solution saturée de NaCl, on la sèche sur MgSO et on l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur gel
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de silice ce qui donne Spectres : td, 3, i = 21, 5 3 1, J , 2 e-, 4, c7 Fiz 2 t 9 k 21 ) . - 5 C2 , 2 ) l, 5 < , ' g) Acide 2- (acétoxoazétidine-4-yl]-acétique
On hydrogène pendant 3 heures 1/2 sous une pression d'hydrogène de 1 bar un mélange de 1 g de [(3RS,4RS)-3-(1-flouro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine- 4-yl} acétate de benzyle et 0,5 g de palladium sur charbon a 10% dans 80 ml de méthanol. Par filtration et concentration à siccité du filtrat on obtient le composé du titre. F = 118-122 .
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R'-" < /DSO-d) 3 52 2 257 2 et 54 J =23, 3, et 2.. j et 2, il h) [ (CDC. 2-oxo : butyrate de 4-nitrobenzyl
On dissout 700 mg d'acide[(3RS,4RS)3-(1-fluro1-1méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl]acétique dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on mélange à -200 avec 600 mg de carbonyldiimidazole et on agite pendant 3 heures à +200. Pendant ce temps, on met en
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sus-ension 900 mg de malonate suspension et 420 mg 900 mg de. malonate - de 4-nitrobenzyled'êthanolate de magnésium dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 3 heures CI la température ambiante. On réunit les deux solutions et on agite pendant la nuit. On verse ensuite le mélange sur de l'êther et on extrait avec une solution 1N d'HC1 et de l'eau.
Par séchage de la phase organique, puis chromatographie sur colonne du résidu on obtient le composé du titre.
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J S ) , . 5 358 02 , 5 ). 16 53 ), 23 8 10 2-et 5 02 e, 2" ; 7 2, J Hz i) (3RS, 4RS} (2-oxo-3-diazo)-butyrate de 4-nitrobenzyl A une solution refroidie par de la gìace (l-fluoro-l-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl- =4-nitrobenzyle et 0, 17 9 d'azidure de 4-carboxy--benzène- sulfonyle dans 20 ml d'acétonitrile on ajoute 0,34 ml de triethylamine. Après avoir retiré le bain réfrigérant on agite encore pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute au mélange 100 mol d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec une solution à 5% de NaHCOo puis avec de l'eau et on le sèche sur MgS04.
Par élimination du solvant on obtient le
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composé du titre. j) (5RS, 6RS) [3. de 4-nitrobenzyl On chauffe pendant 10 minutes à 800 atmosphère d'argon une suspension de 0, 19g de (3RS, 4RS)-3- oxoazétidine-4-yl- de 4-nitrobenzyle et 20 mg d'acétate de rhodium-II dans 100 ml de benzène.
On refroidit à la température ambiante, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne le composé du titre.
C) (5RS, 6RS)-1-aza-3, [3. de 4-nitrobenzyl (pour les exemples 2, b) ii) e) ii)] a) 1-tert-butyldinêthylsily méthylêthyl)-azëtidine-4-y'L]- butyrate de 4-nitrobenzyl On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne 1, 2 g d'acide l-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-trans- aZétidine-4-yl-acétique, on mélange à-20 1 g de carbonyldiimidazole et on agite pendant 3 heures à 20 . Pendant ce temps, on suspend dans 30 ml de tétrahydrofuranne 1, 9 g de malonate de 4-nitrobenzyle 7 de magnésium et on agite pendant heures la ambiante. La réaction ultérieure et l'extraction s'effectuent de manière analogue à celle décrite à B) h).
R 32 t 3=18 et 9'4177 4-, FJ2 : et 4 Flz) ; et 7 , 3 7 H \ J = 9 H=).
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1 b) 2-oxo-3- b (2-oxo) butyrate de 4-nitrobenzyl
A une solution refroidie par de. la glacede 1,4 g de 1-tert. butylidméthylsilyl-2-oxo-3-(trans)-(1-hydroxy- 1-méthyléthyl)azétidine-4-yl-(2-oxo) butyrate de 4-nitrobenzyle dans 60 ml d'un mélange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 2 ml d'HCl concentré. On agite le mélange pendant 30 minutes
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00 et pendant 5 heures 1/2 à 25 . Le traitement ultérieur s'effectue de manière analogue à celle décrite à l'exemple B) e).
-RMN.(CDCI3) (s, 3) 35 (s, 3) : 2, 32 (d, 1, J et 8, ó Hz) ; 3, 06 (d. 5 Hz) ; 3, 60 (5, 2) ; 3, 1, J = 6, 5 2. ; 7, 57 (d, 2, J = 9 Hz) ; 8, 27 (d, 2, J = 9 Hz). c) 3- : 1, 25diazo) butyrate de 4--m'crobenzyle
A une solution refroidie par de la glace de 0,45 g de 2-oxo-3-(trans)-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)azétidine-4- yl- (2-oxo) butyrate de 4-nitrobenzyle et 0,33 g d'azidure de 4-carboxy--benzene-sulfonyle dans 30 ml d'acéton'itrile, on ajoute
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0, ml de triéthylGine. traite ensuite de manière analogue à celle décrite à l'exemple B) R'(CDC) CB , 3 L 1 et 6, 3,-7 e K z) ;
3, et J = 3, < 3-'é d) (5RS, 6SR)-l-aza-3, L [3. de 4-nitrobenzyl
67On chauffe pendant 10 minutes sous atmosphère d'argon'une suspension de 0,4 g de 3-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine- 4-yl (2-oxo-3-diazo) butyrate de 4-nitrobenzyle et 40 mg d'acétate de rhodium-II dans 250 ml de benzène anhydre. On traite ensuite de manière analogue à celle décrite à l'exemple B) j).
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L-9 Ijzf, 1, et : d, 1 FCIN (C 0 c 1 0 3) ; i, 1-6 s, 3') 21 3 - 0' 6 9 , , , et 7, 16 j, ')'1 , '7\' 326 1) ; 51.-1 i s, nP- (d, 2, 9 e) (5RS, 6RS)-1-aza-3, [3. 2. 0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyl A une solution refroidie à-78 3 ml de triflorure de diéthylamino-sulfuryle et 170 mg de fluorure de 8 ml de dichlorométhane on ajoute une solution de 0, 35 g de (5RS, 6RS)-t-aza-3, [3. 2. O]-heptane-2-carboxyl de 4-nitrobenzyl dans ì dichlorométhane On agite le mélange à on le mélange avec de l'eau. On traite ensuite de manière analogue à à t'exempte B) f). F = 132-135 .
Rt. 1 et . , 7. 7 e t et 1-iz,', 36 fdi, 1, J = 21-ex 2, 2 Hz ; "7- C 5', D) - D) [ (3RS, 4RS)-3- (I-fluoro-l-r,, éthylét. hvl)-2-oxoazéùid-ine---yi-il- 2oxo-butyrate de 4-nitrobenzyle 2 mi a) (3RS, 4RS)-1-tert-butyldiméthylsilyl-3- 2-oxo-azétidine-4-yl- (2-oxo) A une solution refroidie à 14, 4 ril de de diméthylamino-sulfuryle de fluorure de potassium dans 500 ml de dichlorométhane on ajoute une solution de 18 9 de (3SR, 4RS)-1-tert. oxoazétidine-4-yl (2-oxo) butyrate de 4-nitrobenzyle 400 ml de dichlorométhane.
On traite ensuite de manière analogue à celle B) f) (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle = Spectre IR : 1740, 1520 cm'\
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b) [ 2-oxo-butyrate
A une solution refroidie par de la glace de 5,8 9 de [(3RS,4RS)-1-tert.butyldiméthylsilyl-3-(1-fluoro-1méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl]-2-oxo-butyrate de 4nitrobenzyle dans 250 ml d'un mélange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 8,3 ml d'HCl concentré. On agite le mélange pendant 30 minutes à 00 et pendant 5 heures à 25 . On élimine le méthanol par distillation et on cristallise le produit.
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E) (5RS, méthyléthyl) de 4-
6SR)-3- (2-acétylaminoéthylthio)-1-aza-6- (1-hydroxy-1-nitrobenzyle (pour l'exemple 3)
A une solution refroidie par de la glace de 300 mg de (5RS, 6SR)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl) bicyclo[3. 2. 0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobnezyle dans 20 ml d'acêtomtnte anhydre, on ajoute 0,22 ml de N-éthyldiisopropylamine puis 0,26 ml de chlorophosphate de diphényle. Après 15 minutes a 0 on ajoute encore 0,22 ml de N-éthyldiisopropylamine
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puis 140 mg de N-acétylcystéamine dans 5ml d'acétcnitrile On agite encore pendant 1 heure à 0 et on répartit le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle etune solution saturêedeNaCl.
On sèche la phase organique sur MgS04, on l'évapore à siccité et le résidu est chromatographié sur gel de silice (acétate d'ehyle/acétone = 7/3).
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RM. ) 35 6-5,-'.
3 , =9 et 2, 7 1, J 5, 92 2, j = 9i-2,) : ci.. 2, 39 Hz 1=9 et 2, 7 , 3, .
J) 8 6 F) 1 heptan2-2-carboxylate de 4-nitrobenzyl (pour les exemples 23 et 24) a) Ester méthylique de l'acide 6 (R)-[1-(S)fluoroéthyl]pénicillanique
10 ml de triflorure de diéthlamino-sulfuryle sont ajoutés
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à-780 une suspension de potassium dans 200 ml de dichloromêthane on ajoute ensuite à cette suspension une solution de 12, 5 9 d'ester méthylique de l'acide (R) hydroxyêthy1] Après 45 minutes et on continue à agiter pendant heure à la température ambiante.
On extrait 2 fois le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche sur MgS04 et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane), ce qui donne le composé du titre sous forme d'huile.
RMj\' ) 3 . 6, 5 Hz) ; C5 55 28. 1 3, 5 et 3-% 1- (d', 52 5 et ! ) , b) (3R)--4-acëtoxy-3-U carbony1-propëne-')-y1)-2-oxoazêti di A une solution de 7, 1 g d'ester méthylique de l'acide [I-IS) fl. uo ril d'acétate n- dans 200 d'éthyle on ajoute 21, 7 9 d'acétate mercurique et on agite pendant 1 heure à 100 . Après avoir refroidi le mélange filtre, on t'évapore à siccité et on l'évaporé trois fois avec du toluène. On reprend le résidu dans de 1'acétate et on filtre la partie lave le filtrat 3 fois avec 400 ml d'eau, on le sèche sur MgSO, on le concentre et on cristallise le composé du titre. F = 94-970.
Spectre IfCHCI) : 1770, 1720 cm'\ c) Ester méthylique de l'acide Slf1uor e th) '. D-''-t-robêD-ZYl 2-pxo- --tl- : : i1 : 12- benz azétidine-l-ylJacétique A une solution de 6, 5 9 du produit obtenu sous b) et 8, 77 g de 3-mêthy1ène-4-tr-imêthy1s'i1y1buty)-atede (prépare selon la méthode de K. Itoh et coll., dans Chem. Comm.
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1977,500) dans 30 ml de nitrométhane on ajoute lentement à -200 et sous atmosphère d'argon 9,2 ml de triméthylsilyl-trifluorméthanesulfonate. Après 15 minutes gazon retire le bain réfrigérant et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. On dilue le mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on t'extrait avec une solution tampon (pH7) et on le sèche sur MgS04 avant de l'évaporer à siccité. On chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éther = 10/1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'huile.
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RMN ! 3) : l, 3, J = 24 et, 7 Hz) ; it (s, ; 2, 20 (s, 3) ; 1, J = et S, ; 2, 56 (dd, 1, J = 15 ; 3, 13 (ddd, 1, 3= , 5, 5, 5 et 2, 5 Hz-, (s, 2) , 95 8 7, 52 (d, 2, J = 9 2, J=9fi ](C'-;. 753 d) -4 butyrate de 4-nitrobenzyl A-780m passer de travers une d'ester méthylique de l'acide isopropylidène-[3(R)-(1-(S)fluoro- éthyl)-4 (R)-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)allyl-2-oxoazétidine-1-yl]acétique dans 10 ml de dichlorométhane jusqu'à ce que la solution vire au bleu. On ajoute ensuite de l'azote jusqu'à ce que la coloration disparaisse. Après addition de 1 n1 de sulfure de
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diméthyle, on chauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On élimine le dichlorométhane et on dissout le résidu dans 5 ml de méthanol et après addition d'une goutte de triéthylamine, on agite pendant 30 minutes.
Après élimination du solvant, on mélange le résidu avec 200 ml d'éther, on l'extrait 3 fois avec de l'eau, on le sèche sur MgS04 et on le concentre.
Par chromatographie sur gel de silice on obtient le composé
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du titre sous forme d'une huile.
RN 5 3, 07 3 J = 27, 3, et 2, = 7, 5 et 2, 7 Hz) ; 5, Oj ; 5, 30 2, J = 9 Hz) 2 2, = 9 Hz). e) 4-3 dine-4 diazobutyrate de 4-nitrobenzyl A une solution de 100 mg de 4-[3 (S) fluorethyl)-2oxoazétidine-4 et 77 mg d'azidure de on ajoute goutte goutte, sous agitation et en refroidissant par de la glace 0,31 m1 de triéthylamine et on agite encore pendant 15 minutes à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange avec 40 ml d'acétate d'éthyle, on le lave 1 fois avec une solution à 5% de bicarbonate et 2 fois avec de l ! eau, on te sèche sur MgS04 et on le concentre, ce qui donne le composé du titre.
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2 Pzi ; 3 10 1, J 25 F-. z) ; 17 Ic'et 1 J lo et 5"z ; 1.,. 22 1, l, =-F.., R'.'. ) , 7 5 . 5 35 .
J IR (CHC),) .
17 2 ? 5 c -n f) (5R, 2-carboxylate de 4-nitrobenzyl Pendant 15 minutes et sous agitation on dêgazéifie par passage vigoureux d'argon une solution de 100 mg d'acide 4- [3(R)-(1-(S)fluoréthyl)-2-oxoazétidine-4(R)-yl]-3-oxo-2-diazobutyrate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml de benzène. Une quantité catalytique d'acétate de rhodium-n est ajoute et on place le ballon de réaction dans un bain préchauffé à 80 . Après 15 minutes à 80 on filtre et on concentre le filtrat, ce qui donne le composé du titre.
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(,-Ic 18 et ).
2, Hz) (dd, C 5 22 J = 7 et 2, C-92 ; 30 5, 16-5, 50 (m, 2, 5) ; 7, 56 2, J = 9 Hz) 8, 30 (d, 2, J = 9 Hz).
G) Iodhydrate !, 3, i 7 Hzi ; 2, 5î (c ! d,), J =guanidine (pour l'exemple 10) a) Iodure de N,N,N',N'-tétraméthyl-S-méthylisothio-urée
En refroidissant avec de la glace on ajoute 30 g de tégraméthylthio-urée à 100 ml d'iodure de méthyle et 200 ml de dichlormêmthane et on agite alors le mélange pendant 3 heures dans l'obscurité et à la température ambiante. Après addition de 500 ml d'ether le composé du titre qui a précipité (F=170'") peut être utilise directement pour la réaction suivante. b) lodhydrate de N,N,N',N'-tétraméthyl-N'-(2-mercapto)éthyl- guanidine
On mélange a la température ambiante' une solution de 2,27 g de chlorhydrate de cystéamine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre avec 2,77 ml de triéthy1amine et on agite pendant 2 heures.
On élimine le précipité et on mélange le filtrat avec 4, 48 g d'iodure de N, N, N', N'-tétraméthyl-S-méthylisothio-urée. Après 2 heures sous agitation à la température ambiante on ajoute au mélange'100 ml d'éther diisopropylique et on le décante de l'huile brune résultante. On fait digérer cette huile dans 10 ml d'isopropanol après quoi le composé du titre cristallise. Après filtration on lave le résidu une fois avec de l'isopropanol et une fois avec de l'éther diisopropylique, puis on le sèche, ce qui donne le
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composé-du titre. F = 950.
R ) : 2, ,'') , ; 3, , C-D
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(CDCH) Nonafluorobutanesulfonate de N, N, N',-trméthylmercaptoacétamidine (pour l'exemple 12) a) γ-tritylthio-N-méthylacétamide
A une solution de 26,55 g de sodium dans 1800 ml d'éthanol on ajoute 288,8 g de triphénylméthane-thiol. Puis tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution de
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m, 8 g de N-méthylchloracétamide dans 1000 ml d'éthanol, ce qui provoque la formation d'un précipité gris-blanc. L'addition terminée, on agite encore à la température ambiante pendant 45 nm et on concentre le mélange à la moitié de son volume. On filtre le précipité, on le lave avec de l'isopropanol, de l'eau et encore de l'isopropanol et on le sèche, ce qui donne le composé du titre. F = 200-210 .
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CD e'1 R' ) : 2. ,. 5Hz) r.')) ) b) Ci-tri thjo-N-m & th) 0n agite pendant 6 heures à 325 9 (CDCN-méthylacétamide et 400 9 du réactif de Lawesson dans 4000 ml de toluène. Après concentration à environ 1300mil, on élimine les produits insolubles et on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle.
Le filtrat d'origine et la phase d'acétate d'éthyle sont combinés et on les évapore à siccitê. On provoque la cristallisation du résidu huileux partra-itement avec un peu d'éthanol, ce qui donne le composé du titre, on peut obtenir plus de produit par chromato-
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graphie de la liqueur-mere sur gel de silice.
P'', r,,,,)..., . 'U).., : r).'i52J'., 0,') c) Iodhydrate de l'ester de l'acide a-tritylthio
N'N-méthylthio-acétimidique
Pendant 20 heures à la température ambiante on agite dans l'obscurité 136 9 de γ-tritylthio-N-méthylthioacétamide dans 800ml de iodure de méthyle. On ajoute ensuite 1500 ml d'acétate d'éthyle, on filtre le mélange et on le lave à fond 2 fois avec de l'acétate
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d'éthyle, ce qui donne le composé du titre. F = . )'7 o ) ! ''.
2 2 4,/% 1 1 % 1 ci7. d) Iodhydrate de la a-tritylthio-N, N,
Sur un bain de. neige carbo ique. on còndense sous agitation de la diméthylamine dans une suspension de 170 g d'iodhydrate de l'ester S-méthylique de l'acide γ-tritylthio N-méthylthio- acétimidique dans 750 ml de dichlorométhane anhydre à la température ambiante (environ 200 mil) ; la solution devenue alors limpide est agitée pendant encore 3 heures à la température ambiante. On évapore à siccité et on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec de l'acétate d'éthyle. Par fil-
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tration et séchage en obtient le composé du titre.
F R'\J-I,' . '.. .. \ p D : 21 2 2 e) Nonafluorobutanesulfonate de N, N, N',-trimêthy1n) ercapto- acétamidine
On repartit entre une solution 6N de Na0 et de l'éther 10g d'iodhydrate de gamma;-tritylthio-N,N,N',-triméthylacétamidine, ce qui donne la base libre, puis on dissout dans 100 ml de méthanol.
Pendant ce temps on prépare une solution de 4, 2 9 de nitrite d'argent dans 500 ml de méthanol et 2,5 ml de pyridine. On combine les solutions et on agite pendant 90 minutes à la température ambiante. Le précipité brun-noir résultant est filtré et lavé à fond avec du méthanol et de l'éther. On le met ensuite en suspension dans 400 ml de dichlorométhane anhydre auquel on ajoute une goutte de pyridine et on fait passer du H2S pendant environ 20 minutes à 0 . Après filtrat' ! on sur verre fritté, on concentre le filtrat, on le mélange avec du toluène et on l'évapore à nouveau à siccité. Par séchage sous vide poussé, on reprend le résidu dans environ 100 ml d'une solution 1N de HC1 et
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on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle.
On ajoute 10 g de nonafluorobutanesulfonate de potassium et on extrait le mélange 5 fois avec du dichlorométhane. Après concentration des extraits combinés on cristallise le composé du titre. F = 60-65 (décomposition).
! ) 2 ) r.
IR . l.