JPS5832879A - カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents
カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法Info
- Publication number
- JPS5832879A JPS5832879A JP56129648A JP12964881A JPS5832879A JP S5832879 A JPS5832879 A JP S5832879A JP 56129648 A JP56129648 A JP 56129648A JP 12964881 A JP12964881 A JP 12964881A JP S5832879 A JPS5832879 A JP S5832879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- hydrogen atom
- carbapenem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
を有する新規なカルバペネム−３−カルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩並びにその製法に関するも
のである。
よびその薬理上許容される塩並びにその製法に関するも
のである。
上記式中、 Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基またはＲ４Ａ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ
基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ア
リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミン基またはア
シルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しく
はフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。
基またはＲ４Ａ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ
基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ア
リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミン基またはア
シルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しく
はフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。
）を表わし、 Ｒ２は４員環乃至８員項を形成する環状
脂肪族アミン残基で、その中の窒Ｒ５ 素原子は−Ｃ−ＮＲ’ 基（式中、Ｒ５およびＲ６は
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。）で置換されていてもよく、 Ｒ５は水素原子また
はカルボキシル基の保訛基を表わす。
脂肪族アミン残基で、その中の窒Ｒ５ 素原子は−Ｃ−ＮＲ’ 基（式中、Ｒ５およびＲ６は
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。）で置換されていてもよく、 Ｒ５は水素原子また
はカルボキシル基の保訛基を表わす。
前記一般式（１）において、 Ｒ１は好適には例えば水
素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、歎−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチルのような直鎖状若し
くは分枝鎖状の低級アルキル基；例えばメトキシ、エト
キシ、Ω−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、イソブトキシ、減−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシの
ような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルコキシ基また
は Ｒ４Ａ−基 （式中、 Ｒ４は水酸基；例えばメトキシ、エトキシ、
ロープロポキシ、インプロポキシのような低級アルコキ
シ基；例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、インブチリルオキシのような低級脂肪族
アシルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニルオキ
シ、ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオキシのよう
なアラルキルオキシカルボニルオキシ基などのアシルオ
キシ基；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、プロパンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基；例えばベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなアリー
ルスルホニルオキシ基；例えばトリメチルシリルオキシ
、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基；メルカプト基；例えばメ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオのよ５ す低級アルキルチオ基ニアミノ基または
例えばアセチルアミノ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチ
リルアミノ、インブチリルアミノのような低級脂肪族ア
シルアミノ基を示し、Ａは例えばメチレン、エチレン、
エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、・イソプロ
ピリデン、テトラメチレン、ブチリテン、ペンタメチレ
ン、ペンチリデン、２．２．２− ）リフルオロエチリ
デン、３，３゜３−トリフルオロプロピリデン、ベンジ
リデンのようなトリフルオロメチル基若しくはフェニル
基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）であり、
Ｒ２は好適には２−アゼチジニル、３−アゼチジニル
、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル、４−ピペリジルおよびこれら環状
アミンの仝素原子が Ｒ５ 一０＝：Ｎ−Ｒ’基 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子
または例えばメチル、エチルのような低級アルキル基を
示す。）で置換されたイミドイル誘尋体であり、 Ｒ３
は好適には水素原子；例エバメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、Ω−プグ°ル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級ア
ルキル基；例えば２−ヨードエチル、２．２−ジブロモ
エチル、２．λ２− ） ＩＪ クロロエチルのよウナ
ハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシメチル、エト
キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、インプロポキシメ
チル、ｎ−ブトキシメチル、インブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基；例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル
、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような低級脂肪族アシルオキシメチル基； 例；ｔ
ハｔ−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、１− ｎ −７’ロボキシカ
ルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチル、１− ｎ −７’トキシカルボニルオキ
シエチル、１−インプトキシカルボニルオキシエチルの
よりな１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基；
例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、〇−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルのヨウなアラルキル基：ベ
ンズヒドリル基またはフタリジル基である。
素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、歎−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチルのような直鎖状若し
くは分枝鎖状の低級アルキル基；例えばメトキシ、エト
キシ、Ω−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、イソブトキシ、減−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシの
ような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルコキシ基また
は Ｒ４Ａ−基 （式中、 Ｒ４は水酸基；例えばメトキシ、エトキシ、
ロープロポキシ、インプロポキシのような低級アルコキ
シ基；例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、インブチリルオキシのような低級脂肪族
アシルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニルオキ
シ、ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオキシのよう
なアラルキルオキシカルボニルオキシ基などのアシルオ
キシ基；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、プロパンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基；例えばベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなアリー
ルスルホニルオキシ基；例えばトリメチルシリルオキシ
、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基；メルカプト基；例えばメ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオのよ５ す低級アルキルチオ基ニアミノ基または
例えばアセチルアミノ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチ
リルアミノ、インブチリルアミノのような低級脂肪族ア
シルアミノ基を示し、Ａは例えばメチレン、エチレン、
エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、・イソプロ
ピリデン、テトラメチレン、ブチリテン、ペンタメチレ
ン、ペンチリデン、２．２．２− ）リフルオロエチリ
デン、３，３゜３−トリフルオロプロピリデン、ベンジ
リデンのようなトリフルオロメチル基若しくはフェニル
基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）であり、
Ｒ２は好適には２−アゼチジニル、３−アゼチジニル
、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル、４−ピペリジルおよびこれら環状
アミンの仝素原子が Ｒ５ 一０＝：Ｎ−Ｒ’基 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子
または例えばメチル、エチルのような低級アルキル基を
示す。）で置換されたイミドイル誘尋体であり、 Ｒ３
は好適には水素原子；例エバメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、Ω−プグ°ル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級ア
ルキル基；例えば２−ヨードエチル、２．２−ジブロモ
エチル、２．λ２− ） ＩＪ クロロエチルのよウナ
ハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシメチル、エト
キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、インプロポキシメ
チル、ｎ−ブトキシメチル、インブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基；例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル
、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような低級脂肪族アシルオキシメチル基； 例；ｔ
ハｔ−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、１− ｎ −７’ロボキシカ
ルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチル、１− ｎ −７’トキシカルボニルオキ
シエチル、１−インプトキシカルボニルオキシエチルの
よりな１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基；
例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、〇−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルのヨウなアラルキル基：ベ
ンズヒドリル基またはフタリジル基である。
さらに、前記一般式（１）における特に好適な化合物と
しては、Ｒ１が水素原子、エチル基、α−ヒドロキシエ
チル、α−アセトキシエチル、α−プロピオニルオキシ
エチル、α−ｎ−ブチリルオキシエチル、α−アミノエ
チル、α−アセチルアミノエチル、α−グロビオニルア
ミノエチル、α−ｎ−ブチリルアミノエチルのようなα
位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシルオキシ基若し
くは低級脂肪族アシルアミノ基で置換されたエチル基、
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−アセトキシ−
１−メチルエチル、１−プロピオニルオキシ−１−メチ
ルエチル、１−ｎ−ブチリルオキシ−１−メチルエチル
、１−アミノ−１−メチルエチル、１−アセチルアミノ
−１−メチルエチル、１−プロピオニルアミノ−１−メ
チルエチル、１−ｎ−ブチリルアミノ−１−メチルエチ
ルのようなα位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシル
オキシ基若しくは低級脂肪族アシルアミノ基で置換され
たイ（１１） ソブロピル基、またはメトキシ基であり、 Ｒ２が３−
アゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジル、４
−ピペリジルおよびこれら環状アミン残基の窒素原子が ５ 司：Ｎ−Ｒ’基 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示す。）で置換されたイミドイル誘導
体であり、 Ｒ３が水素原子またはピバロイルオキシメ
チル基である化合物をあげることができる。
しては、Ｒ１が水素原子、エチル基、α−ヒドロキシエ
チル、α−アセトキシエチル、α−プロピオニルオキシ
エチル、α−ｎ−ブチリルオキシエチル、α−アミノエ
チル、α−アセチルアミノエチル、α−グロビオニルア
ミノエチル、α−ｎ−ブチリルアミノエチルのようなα
位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシルオキシ基若し
くは低級脂肪族アシルアミノ基で置換されたエチル基、
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−アセトキシ−
１−メチルエチル、１−プロピオニルオキシ−１−メチ
ルエチル、１−ｎ−ブチリルオキシ−１−メチルエチル
、１−アミノ−１−メチルエチル、１−アセチルアミノ
−１−メチルエチル、１−プロピオニルアミノ−１−メ
チルエチル、１−ｎ−ブチリルアミノ−１−メチルエチ
ルのようなα位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシル
オキシ基若しくは低級脂肪族アシルアミノ基で置換され
たイ（１１） ソブロピル基、またはメトキシ基であり、 Ｒ２が３−
アゼチジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジル、４
−ピペリジルおよびこれら環状アミン残基の窒素原子が ５ 司：Ｎ−Ｒ’基 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示す。）で置換されたイミドイル誘導
体であり、 Ｒ３が水素原子またはピバロイルオキシメ
チル基である化合物をあげることができる。
本発明に係る前記一般式（１）を有する化合物は新規化
合物であり、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有する広範囲抗生
物質である。
合物であり、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有する広範囲抗生
物質である。
チェナマイシンはダラム陽性菌に対して強力な抗菌活性
を示すだけでなく、緑膿菌を含む広範囲のダラム陰性門
゛宜対して強い活性を示す抗生物質である。近年、チェ
ナマイシンおよびその誘導体の合成法がメルク社におい
て羅立され、（１２） 新規化合物の合成が可能となり、以後多数のチェナマイ
シン誘導体が合成されている（特開昭５５−２７１６９
号；特開昭５６−５４７８号等）。また一方において、
チェナマイシンの類縁化合物としてチェナマイシンの１
位メチレン基を硫黄原子で置換したペネム化合物の合成
に関する報告も多くなっている。しかしながらいずれの
場合にも抗菌力においてチェナマイシンを凌駕する化合
物は、文献上殆ど知られていない。
を示すだけでなく、緑膿菌を含む広範囲のダラム陰性門
゛宜対して強い活性を示す抗生物質である。近年、チェ
ナマイシンおよびその誘導体の合成法がメルク社におい
て羅立され、（１２） 新規化合物の合成が可能となり、以後多数のチェナマイ
シン誘導体が合成されている（特開昭５５−２７１６９
号；特開昭５６−５４７８号等）。また一方において、
チェナマイシンの類縁化合物としてチェナマイシンの１
位メチレン基を硫黄原子で置換したペネム化合物の合成
に関する報告も多くなっている。しかしながらいずれの
場合にも抗菌力においてチェナマイシンを凌駕する化合
物は、文献上殆ど知られていない。
本発明者らは、長年に亘ってチェナマイシン関連化合物
の合成に関して研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の
２位に環状脂肪族アミン置換分を有するチェナマイシン
誘導体が→ｉ→−″ 強力な抗菌活性を有する
ことを見い出し、更に本発明による化合物のあるものは
従来最も強力な抗菌剤と云われているチェナマイシンよ
りもさらに強力な抗菌作用を有することを明らかにする
ことができた。
の合成に関して研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の
２位に環状脂肪族アミン置換分を有するチェナマイシン
誘導体が→ｉ→−″ 強力な抗菌活性を有する
ことを見い出し、更に本発明による化合物のあるものは
従来最も強力な抗菌剤と云われているチェナマイシンよ
りもさらに強力な抗菌作用を有することを明らかにする
ことができた。
なお、前記一般式（１）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、
これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、こ
れによって本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかし−１ｘ。
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、
これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、こ
れによって本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかし−１ｘ。
がら、好適には５位の炭素原子がチェナマイシン同一配
位すなわちＲ配位な有する化合物を選択することができ
る。
位すなわちＲ配位な有する化合物を選択することができ
る。
また、前記一般式（１）において、 Ｒ５が水素原子で
あるカルボン酸化合物は必要に応じて薬Ｍ１（上許容さ
れる塩の形にすることができる。そのような塩としては
、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムのような無機金属の塩あるいはアンモニウム、
シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニ
ウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩
類をあげることができるが、好適にはナトリウム塩およ
びカリウム塩である。
あるカルボン酸化合物は必要に応じて薬Ｍ１（上許容さ
れる塩の形にすることができる。そのような塩としては
、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムのような無機金属の塩あるいはアンモニウム、
シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニ
ウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩
類をあげることができるが、好適にはナトリウム塩およ
びカリウム塩である。
本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、チェナマ
イシン誘導体であり、その２位に環状脂肪族アミンで置
換されたメルカプト基を有する新規な化合物の一群であ
り、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬とし
て有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を表わ
す化合物の重要合成中間体である。
イシン誘導体であり、その２位に環状脂肪族アミンで置
換されたメルカプト基を有する新規な化合物の一群であ
り、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬とし
て有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を表わ
す化合物の重要合成中間体である。
本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物があげられる。
物としては例えば以下に記載する化合物があげられる。
＋１１２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 ＋２）ｚ−（ピロリジン−３−イルチオ）−６＝（１−
ヒドロキシエチ／Ｌ／） −２−カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ＋３１２−（ピペリジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルハヘネムー３−カルボン
酸 ＋４１２−（ピペリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネ、、−３−カヤ、
７酸 ゛ （５１２−（１−ホルムイミドイルアゼチジン−３−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ（１５） ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸＋６１２−（
ｉ−ホルムイミドイルピロリジン−３−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸＋７）２−（１−ホルムイミドイルピペリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸＋８１２−（１−ア
セトイミドイルアゼチジン−３−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸（９１２−（１−アセトイミドイルピロリジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（１０２−（１−アセトイ
ミドイルピペリジン−３−イルチオ）−Ｓ−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸（
１１１２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸 α３６−ニチルー２−（ピロリジン−３−イルチオ）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸（１６） 峙 ２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−カルバペネム−３
−カルボン酸 ＋１４１２−（１−ホルムイミドイルピロリジン−３−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ／
ｌ／） −２−カルバペネム−３−カルボン酸 （Ｉｓ ２− （１＝ ｐ−二トロベンジルオキシカ
ルボニルビロリシン−３−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル （Ｉｆ、１２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−（
１−ヒドロキシエチ／Ｉ／） −２−カルバペネム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 ０η ２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 叫 ２−（ピペリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 本例示化合物においては」二連したように立体異性体が
存在するが、それらの異性体で好適なものとしては、（
ＳＲｔ ６８ ）配位および（５Ｒ９６Ｒ）配位を有す
る化合物並びに６位置換基のα位に水酸基、アセトキシ
基、アミン基、アセトアミド基のような置換分を有する
場合はその配位がＲ配位である化合物をあげることがで
きる。
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 ＋２）ｚ−（ピロリジン−３−イルチオ）−６＝（１−
ヒドロキシエチ／Ｌ／） −２−カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ＋３１２−（ピペリジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルハヘネムー３−カルボン
酸 ＋４１２−（ピペリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネ、、−３−カヤ、
７酸 ゛ （５１２−（１−ホルムイミドイルアゼチジン−３−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ（１５） ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸＋６１２−（
ｉ−ホルムイミドイルピロリジン−３−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸＋７）２−（１−ホルムイミドイルピペリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸＋８１２−（１−ア
セトイミドイルアゼチジン−３−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸（９１２−（１−アセトイミドイルピロリジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（１０２−（１−アセトイ
ミドイルピペリジン−３−イルチオ）−Ｓ−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸（
１１１２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸 α３６−ニチルー２−（ピロリジン−３−イルチオ）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸（１６） 峙 ２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−カルバペネム−３
−カルボン酸 ＋１４１２−（１−ホルムイミドイルピロリジン−３−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ／
ｌ／） −２−カルバペネム−３−カルボン酸 （Ｉｓ ２− （１＝ ｐ−二トロベンジルオキシカ
ルボニルビロリシン−３−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル （Ｉｆ、１２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−（
１−ヒドロキシエチ／Ｉ／） −２−カルバペネム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 ０η ２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 叫 ２−（ピペリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 本例示化合物においては」二連したように立体異性体が
存在するが、それらの異性体で好適なものとしては、（
ＳＲｔ ６８ ）配位および（５Ｒ９６Ｒ）配位を有す
る化合物並びに６位置換基のα位に水酸基、アセトキシ
基、アミン基、アセトアミド基のような置換分を有する
場合はその配位がＲ配位である化合物をあげることがで
きる。
本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て製造することかできる。
て製造することかできる。
＋２）＋３１
（５） （１１
上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意
義を示し Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基またはＲ９Ａ−基（式中 Ｒ９は水酸基、アルコキシ
基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ア
リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
基、アシルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基ま
たはアラルキルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチ
ル基若しくはフェニル基で置換されてもよいアルキレン
基を示す。）を表わし、 Ｒ８はカルボキシル基の保護
基を表わし、ＲＴＯはアルカンスルホニル基、アリール
スルホニル基、ジアルキルホスホリル基またはジアリー
ルホスホリル基を表わし、Ｒ１１は窒素原子を保護した
４員環乃至８員猿を形成する環状脂肪族アミン残基な表
わす。
義を示し Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基またはＲ９Ａ−基（式中 Ｒ９は水酸基、アルコキシ
基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ア
リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
基、アシルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基ま
たはアラルキルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチ
ル基若しくはフェニル基で置換されてもよいアルキレン
基を示す。）を表わし、 Ｒ８はカルボキシル基の保護
基を表わし、ＲＴＯはアルカンスルホニル基、アリール
スルホニル基、ジアルキルホスホリル基またはジアリー
ルホスホリル基を表わし、Ｒ１１は窒素原子を保護した
４員環乃至８員猿を形成する環状脂肪族アミン残基な表
わす。
本合成法は一般式（２）を有する化合物に塩基存在下、
無水アルカンスルホン酸−無水アリールスルホン酸、ジ
アルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリ
ルハライドを反応させ（１９） て一般式（３）を有する化合物を製造し、得られた化合
物（３）を単離することなく塩基存在下一般式（４）を
有するメルカプタンを反応させて一般式（５）を有する
化合物を製造し、次いで所望に応じて得られた化合物を
カルボキシル基の保護基Ｒ８の除去反応差びにＲ７およ
びＲ’ｌｌに含まれろそれぞれ対応する保護基を除去し
て水酸基、アミノ基、環状アミノ基およびメルカプト基
を幾元す（式中、Ｒ５およびＲ６は前述したものと同意
義を示す。）に変換する反応に適宜組合せて付して、一
般式（１）を有する本発明の目的化合物＆Ｍ造する反応
である。
無水アルカンスルホン酸−無水アリールスルホン酸、ジ
アルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリ
ルハライドを反応させ（１９） て一般式（３）を有する化合物を製造し、得られた化合
物（３）を単離することなく塩基存在下一般式（４）を
有するメルカプタンを反応させて一般式（５）を有する
化合物を製造し、次いで所望に応じて得られた化合物を
カルボキシル基の保護基Ｒ８の除去反応差びにＲ７およ
びＲ’ｌｌに含まれろそれぞれ対応する保護基を除去し
て水酸基、アミノ基、環状アミノ基およびメルカプト基
を幾元す（式中、Ｒ５およびＲ６は前述したものと同意
義を示す。）に変換する反応に適宜組合せて付して、一
般式（１）を有する本発明の目的化合物＆Ｍ造する反応
である。
本発明の方法を実施するに当って、前記一般式（２）を
有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジア
リールホスホリルハライドと反応させて前記一般式（３
）を有する化合物を（２０） 製造し、次いで得られた化合物（３）に前記一般式（４
）を有するメルカプタン化合物を反応させて、一般式（
５）を有する化合物を製造する反応は、不活性溶剤中塩
基共存下で好適に行なわれる。前記化合物（２）から前
記化合物（３）を得る反応において使用される無水アル
カンスルホン酸としては例えば無水メタンスルホン酸、
無水エタンスルホン酸、無水アリールスルホン酸として
は例えハ無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−）ルエンス
ルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドとしては例え
ばジメチルホスホリルクロライド、ジエチルホスホリル
クロライド、ジアリールホスホリルハライドとしては例
えばジフェニルホスホリルクロライド、ジフェニルホス
ホリルブロマイドなどをあげることができるが、これら
の試剤のうちでは特に無水トルエンスルホン酸またはジ
フェニルホスホリルクロライドが好適である。使用され
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はなく
、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭素類、アセトニトリルの
ようなニトリル類またはＮ、封−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ！・アミドのようなアミド類が
あげられる。また使用される塩基としては化合物の他の
部分、特にβ−ラクタム猿に影、響を与えないものであ
れば特に限定はないが、好適にはトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基があげられろ。
有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジア
リールホスホリルハライドと反応させて前記一般式（３
）を有する化合物を（２０） 製造し、次いで得られた化合物（３）に前記一般式（４
）を有するメルカプタン化合物を反応させて、一般式（
５）を有する化合物を製造する反応は、不活性溶剤中塩
基共存下で好適に行なわれる。前記化合物（２）から前
記化合物（３）を得る反応において使用される無水アル
カンスルホン酸としては例えば無水メタンスルホン酸、
無水エタンスルホン酸、無水アリールスルホン酸として
は例えハ無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−）ルエンス
ルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドとしては例え
ばジメチルホスホリルクロライド、ジエチルホスホリル
クロライド、ジアリールホスホリルハライドとしては例
えばジフェニルホスホリルクロライド、ジフェニルホス
ホリルブロマイドなどをあげることができるが、これら
の試剤のうちでは特に無水トルエンスルホン酸またはジ
フェニルホスホリルクロライドが好適である。使用され
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はなく
、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭素類、アセトニトリルの
ようなニトリル類またはＮ、封−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ！・アミドのようなアミド類が
あげられる。また使用される塩基としては化合物の他の
部分、特にβ−ラクタム猿に影、響を与えないものであ
れば特に限定はないが、好適にはトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基があげられろ。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常は一２０℃乃
至４０℃位で行なわれる。反応時間は主に反応温度、反
応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間である
。
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常は一２０℃乃
至４０℃位で行なわれる。反応時間は主に反応温度、反
応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間である
。
かくして得られた前記化合物（３）は単離することなく
反応混合液を塩基存在下前記一般式（４）を有するメル
カプタンと処理することができる。
反応混合液を塩基存在下前記一般式（４）を有するメル
カプタンと処理することができる。
有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような
無機塩基があげられる。
無機塩基があげられる。
反応温度には特に限定はないが、通常は一２０℃乃至室
温で行なわれる。反応時間は３０分乃至８時間である。
温で行なわれる。反応時間は３０分乃至８時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合液または反
応混合物の溶剤を留去して得られる残流に水と混和しな
い有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによっ
て得られる。
反応混合物から採取される。例えば反応混合液または反
応混合物の溶剤を留去して得られる残流に水と混和しな
い有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによっ
て得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、
再沈澱またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。
再沈澱またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。
次いで、得られた化合物（５）は必要に応じて常法に従
ってカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去処理を行って、
カルボン酸誘導体に変換することができる。保護基の除
去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術
で知られてい、１す る方法によって除去される。好適には反応は前記一般式
（５）を有する化合物のうちの置換基Ｒ８がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズ（２３） ヒドリル基などの還元処理によって除去し得る保護基で
ある化合物を還元剤と接触させることによって達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキシル基
の保護基が例えば２゜２−シフ”ロモエチル、２．２．
２−）リクロロエチルのようなハロゲノアルキル基であ
る場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が例え
ばベンジル、ｐ−ニトロベンジルのヨウナアラルキル基
またはベンズヒドリル基である場合には水素およびパラ
ジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウ
ム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が
好適である。
ってカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去処理を行って、
カルボン酸誘導体に変換することができる。保護基の除
去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術
で知られてい、１す る方法によって除去される。好適には反応は前記一般式
（５）を有する化合物のうちの置換基Ｒ８がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズ（２３） ヒドリル基などの還元処理によって除去し得る保護基で
ある化合物を還元剤と接触させることによって達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキシル基
の保護基が例えば２゜２−シフ”ロモエチル、２．２．
２−）リクロロエチルのようなハロゲノアルキル基であ
る場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が例え
ばベンジル、ｐ−ニトロベンジルのヨウナアラルキル基
またはベンズヒドリル基である場合には水素およびパラ
ジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウ
ム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が
好適である。
反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される溶剤として
は本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸の
ような舶肪、′ 酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適であ
る。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時
間は原料化合物および還元剤（２４） のｇｉ類によって異なるが、通常は５分間乃至１２時間
である。
は本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸の
ような舶肪、′ 酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適であ
る。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時
間は原料化合物および還元剤（２４） のｇｉ類によって異なるが、通常は５分間乃至１２時間
である。
反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反応の目的
化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば反応混合物より析出した不溶物をｒ去して後、有機溶
剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。
化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば反応混合物より析出した不溶物をｒ去して後、有機溶
剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。
とのＪ：つにして得られた目的化合物は、必要ならば常
法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィーなどによって精製することがで
きる。
法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィーなどによって精製することがで
きる。
また、化合物（５）において置換基Ｒ７がアシルオキシ
基、トリアルキルシリルオキシ基、アシルアミノ基また
はアラルキルアミノ基を有する時あるいは置換基Ｒ１１
に含まれる窒素原子がアシル基またはアラルキルオキシ
カルボニル基のような保護基を有する時には所望に応じ
て、以下に記載するように常法に従ってそれぞれの保護
基を除去して対応する水酸基またはアミノ基である化合
物に変換し、さらにこのようにして得られた化合物を上
述したカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去反応に付する
ことかできる。すなわち、前記一般式（５）を有する化
合物から、一般式（１）を有する化合物の置換基Ｒ１が
水酸基を、有する化合物を製造する反応は、一般式（５
）を有する化合物のうちのＲ７がアシルオキシ基あるい
はトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物より水酸
基のアシルあるいはトリアルキルクリル保護基を除去す
ることによって達成される。
基、トリアルキルシリルオキシ基、アシルアミノ基また
はアラルキルアミノ基を有する時あるいは置換基Ｒ１１
に含まれる窒素原子がアシル基またはアラルキルオキシ
カルボニル基のような保護基を有する時には所望に応じ
て、以下に記載するように常法に従ってそれぞれの保護
基を除去して対応する水酸基またはアミノ基である化合
物に変換し、さらにこのようにして得られた化合物を上
述したカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去反応に付する
ことかできる。すなわち、前記一般式（５）を有する化
合物から、一般式（１）を有する化合物の置換基Ｒ１が
水酸基を、有する化合物を製造する反応は、一般式（５
）を有する化合物のうちのＲ７がアシルオキシ基あるい
はトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物より水酸
基のアシルあるいはトリアルキルクリル保護基を除去す
ることによって達成される。
Ｒ７がアセトキシのような低級脂肪族アシルオキシ基を
有する場合には、反応は相当する化合物（５）を水性溶
剤の存在下で塩基で処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては通常の加水分解反応に
使用される溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは
水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパツールのよう
なアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類などの有機溶剤との混合溶剤が好
適である。また、使用される塩基としては化合物の他の
部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる
。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制するため
に０℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時間は
原料化合物の種類および反応温度などによって異なるが
、通常は１乃至６時間である。
有する場合には、反応は相当する化合物（５）を水性溶
剤の存在下で塩基で処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては通常の加水分解反応に
使用される溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは
水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパツールのよう
なアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類などの有機溶剤との混合溶剤が好
適である。また、使用される塩基としては化合物の他の
部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる
。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制するため
に０℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時間は
原料化合物の種類および反応温度などによって異なるが
、通常は１乃至６時間である。
さらに上記の置換基Ｒ７がベンジルオキシカルボニルオ
キシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基を有す
る場合には、反応に相当する化合物（５）を還元剤と接
触させることによって実施することができる。本反応に
使用される還元剤の種類および反応条件は前述したカル
ボキシル基の保護基Ｒ８であるアラルキル基１： を除去する場合と同様であり、・従ってカルボキシル基
の保護基Ｒ８も同時に除去することができる。なお、本
還元反応によって、前記一般式（２７） （５）を有する化合物のうちの置換基ＲおよびＲ１１が
アミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル若し
くはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルキルオキシカルボニル基あるいはジフェニルメチルの
ようなアラルキル基を有する化合物よりこれらの保護基
を除去して相当するアミン化合物に変換することができ
る。
キシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基を有す
る場合には、反応に相当する化合物（５）を還元剤と接
触させることによって実施することができる。本反応に
使用される還元剤の種類および反応条件は前述したカル
ボキシル基の保護基Ｒ８であるアラルキル基１： を除去する場合と同様であり、・従ってカルボキシル基
の保護基Ｒ８も同時に除去することができる。なお、本
還元反応によって、前記一般式（２７） （５）を有する化合物のうちの置換基ＲおよびＲ１１が
アミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル若し
くはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルキルオキシカルボニル基あるいはジフェニルメチルの
ようなアラルキル基を有する化合物よりこれらの保護基
を除去して相当するアミン化合物に変換することができ
る。
また、上記の置換基Ｒ７がｔθｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基を
有する場合には、反応は相当する化合物（５）をフッ化
テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施す
ることができる。
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基を
有する場合には、反応は相当する化合物（５）をフッ化
テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施す
ることができる。
使用される溶剤としては特に限定はないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適である
。反応は室温伺近において１０乃至１８時間処理するこ
とによって好適に行なわれる。
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適である
。反応は室温伺近において１０乃至１８時間処理するこ
とによって好適に行なわれる。
また、前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基
Ｒ７および／またはＨＩ３がアミノ基の保護（２Ｂ） 基であるトリフルオロアセチルあるいはトリクロロアセ
チルのようなハロゲノアセチル基を有する場合には、そ
の除去反応は相当する化合物（５）を水性溶剤の存在下
で塩ノ、ぢで処理することにより実施することができる
。本反応に使用される塩基の種類および反応条件は前述
した置換基１（７における水酸基の低級脂肪族アシル保
護基を除去する場合と同様である。
Ｒ７および／またはＨＩ３がアミノ基の保護（２Ｂ） 基であるトリフルオロアセチルあるいはトリクロロアセ
チルのようなハロゲノアセチル基を有する場合には、そ
の除去反応は相当する化合物（５）を水性溶剤の存在下
で塩ノ、ぢで処理することにより実施することができる
。本反応に使用される塩基の種類および反応条件は前述
した置換基１（７における水酸基の低級脂肪族アシル保
護基を除去する場合と同様である。
前記一般式（１）を有する化合物のうち、置換基５
Ｒ２が ＣＮ−ＬＮ−Ｒ’基（式中、Ｒ５およびＲ６は
前述したものと同意義を示す。）を表わす化合物を製造
する反応は前述した反応によって得られる一般式（１）
を有する化合物（Ｒ２が環状脂肪族アミン残基であり、
）Ｈ基を有するもの）を一般式 ％式％ （式中、Ｒ５およびＲ６は前述したものと同意義を示し
、Ｒ１２は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルのような低級アルキル基を示す。）を有するイ
ミドエステルと接、触させることによって達成される。
前述したものと同意義を示す。）を表わす化合物を製造
する反応は前述した反応によって得られる一般式（１）
を有する化合物（Ｒ２が環状脂肪族アミン残基であり、
）Ｈ基を有するもの）を一般式 ％式％ （式中、Ｒ５およびＲ６は前述したものと同意義を示し
、Ｒ１２は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルのような低級アルキル基を示す。）を有するイ
ミドエステルと接、触させることによって達成される。
反応に使用される溶剤としては特に限定はないが、 ｐ
ＨＢ伺近に保たれたリンｒｌｋ緩衝液の使用が好適であ
る。反応温度は０℃乃至室温付近の比較的低温が望まし
く、反応時間は通常１０分乃至２時間である。
ＨＢ伺近に保たれたリンｒｌｋ緩衝液の使用が好適であ
る。反応温度は０℃乃至室温付近の比較的低温が望まし
く、反応時間は通常１０分乃至２時間である。
以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによってさらに精製すること
ができる。
常法に従って反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによってさらに精製すること
ができる。
本発明の前記一般式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン醒誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
るかあるいはそれらの抗菌作用を示す化合物の重要合成
中間体である。そのうちの抗菌作用を示す化合物につい
てその活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのダラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバクタ−１緑膿菌などのグラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対して強力な活性を示した。その試験結
果を示すと次表の通りである。
カルボン醒誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
るかあるいはそれらの抗菌作用を示す化合物の重要合成
中間体である。そのうちの抗菌作用を示す化合物につい
てその活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのダラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバクタ−１緑膿菌などのグラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対して強力な活性を示した。その試験結
果を示すと次表の通りである。
従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射剤、筋肉内注射剤などによる非経口投与があげら
れる。投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態お
よび投与回数によって異なるが、通常は成人に対して１
日約２００乃至ａｏｏｏｍｇを１回または数回に分けて
投与する。
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射剤、筋肉内注射剤などによる非経口投与があげら
れる。投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態お
よび投与回数によって異なるが、通常は成人に対して１
日約２００乃至ａｏｏｏｍｇを１回または数回に分けて
投与する。
次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１）
（３１）
Ｒ
（ＳＲ、６Ｂ 、 ８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソカルバペナム−３−カルボンミル−ニ
トロベンジルエステル（１５０２ｇ） １１Ｆ）７セト
ニトリル溶液（７ゴ）に水冷窒素気流下、ジイソプロピ
ルエチルアミン（８２μｔ）とジフェニルホスホリルク
ロライド（９６μ２）を加える。同温で３０分攪拌した
後、ジイソプロピルエチルアミン（８２μ２）とＮ−ｐ
−二トロベンジルオキシカルポニル−３−メルカプトζ
′ロリジン（１３２Ｑ）を加え、更に１時間攪拌する。
ル）−２−オキソカルバペナム−３−カルボンミル−ニ
トロベンジルエステル（１５０２ｇ） １１Ｆ）７セト
ニトリル溶液（７ゴ）に水冷窒素気流下、ジイソプロピ
ルエチルアミン（８２μｔ）とジフェニルホスホリルク
ロライド（９６μ２）を加える。同温で３０分攪拌した
後、ジイソプロピルエチルアミン（８２μ２）とＮ−ｐ
−二トロベンジルオキシカルポニル−３−メルカプトζ
′ロリジン（１３２Ｑ）を加え、更に１時間攪拌する。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水、５チ重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去した残渣に少量の酢酸エチルを加え
、析出した結晶をＰ取すると、１６１１１ｇの目的化合
物を得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを（３２） 用い精製すると、酢酸エチルで溶出する部分から、更に
３１ ｉＩｇの目的化合物を得た。（収率７３チ） 赤外線吸収スペクトル νＫＤｒ −。
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去した残渣に少量の酢酸エチルを加え
、析出した結晶をＰ取すると、１６１１１ｇの目的化合
物を得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを（３２） 用い精製すると、酢酸エチルで溶出する部分から、更に
３１ ｉＩｇの目的化合物を得た。（収率７３チ） 赤外線吸収スペクトル νＫＤｒ −。
ａＸ
３５６０ ．１７８０ ．１７０５
核磁気共鳴スペクトル（ｅｐａｚｓ） δｐｐｍ ：
１．３５ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ６．０ Ｈ２）
、 １．８〜２．９（３Ｈ、ｍ ） ｐ ３．１〜４．
６ （１０Ｈ、ｍ ） 。
１．３５ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ６．０ Ｈ２）
、 １．８〜２．９（３Ｈ、ｍ ） ｐ ３．１〜４．
６ （１０Ｈ、ｍ ） 。
５．２３ （２Ｈ、ｓ ） 、 ５．２３ 、５．５０
（２）１ 。
（２）１ 。
ＡＢ−ｑ 、 Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ ） 、 ７．
５３ 、８．２０ （４Ｈ、Ａ２Ｂ２ 、 Ｊ ＝ ９
．０ Ｈ２）、 ７．６５ 、８．２０ （４Ｈ。
５３ 、８．２０ （４Ｈ、Ａ２Ｂ２ 、 Ｊ ＝ ９
．０ Ｈ２）、 ７．６５ 、８．２０ （４Ｈ。
Ａ２Ｂ２． 、ｒ ＝ ｓ、ｏ Ｈｖ ）実施例２）
ｏ２Ｈ
（５Ｒ、６ｆＥ 、 ８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（’Ｎ−ｐ−二トロベンジルオキシカルポ
ニルビロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（＊ｓｏｍ
ｙ）をテトラヒドロフラン（２０ｍ）に浴かし、モルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液（＋）Ｈニア、０ 、２
ｇ−）、及び酸化白金触媒（３５ｍｙ ）を加え、バ
ールシュイカ−中、４０ ｐｓｉの水素圧下、１時間水
素添加を行なう。触媒をｒ去した後、減圧下テトラヒド
ロフランを留去し、析出した不溶物を再びＰ去し、酢酸
エチルで洗浄する。水層を減圧濃縮し、ダ分から目的化
合物４６ｍｙを得た。
チル）−２−（’Ｎ−ｐ−二トロベンジルオキシカルポ
ニルビロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（＊ｓｏｍ
ｙ）をテトラヒドロフラン（２０ｍ）に浴かし、モルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液（＋）Ｈニア、０ 、２
ｇ−）、及び酸化白金触媒（３５ｍｙ ）を加え、バ
ールシュイカ−中、４０ ｐｓｉの水素圧下、１時間水
素添加を行なう。触媒をｒ去した後、減圧下テトラヒド
ロフランを留去し、析出した不溶物を再びＰ去し、酢酸
エチルで洗浄する。水層を減圧濃縮し、ダ分から目的化
合物４６ｍｙを得た。
ＫＢｒ−ｔ。
赤外線吸収スペクトル νよＸ譚 。
３４００ ．１７７Ｇ５，１５９０
Ｈい
紫外線吸収スペクトル λ ｎｍ（ε）：ａＸ
２９８ （７２９０）
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δｐｐｍ ：（３
５） １．２７ （３Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ ）
、 １．８〜２．２（Ｉ Ｈ、ｍ ） 、 ２．３
〜２．７ （Ｉ Ｈ、ｍ ） 。
５） １．２７ （３Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ ）
、 １．８〜２．２（Ｉ Ｈ、ｍ ） 、 ２．３
〜２．７ （Ｉ Ｈ、ｍ ） 。
３．１９ （２Ｈ、（１、Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ ）
、 ３．３〜３．８（５Ｈ、ｍ ） 、 ３．９
〜４．４ （３Ｈ、ｍ ）実施例３） （ＳＲ、６８、８Ｒ） −５−（１−ヒドロキシエチル
例りと同様にして、（５Ｒ＊ ６８ｍ ＳＲ）−Ｓ−（
ｔ−ヒドロキシエチル）−２−、ｔキソカルバベナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（６０冨ｇ
）、ジイソプロピルエチルアミン（６６μｔ）、ジフェ
ニルホスホリルク（３Ｂ） ロライド（３８μｔ）、’Ｎ −ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−３−メルカプトアゼチジン（５ｔ ｗ
ｇ ）から８１ ｍｇの目的化合物を得た。
、 ３．３〜３．８（５Ｈ、ｍ ） 、 ３．９
〜４．４ （３Ｈ、ｍ ）実施例３） （ＳＲ、６８、８Ｒ） −５−（１−ヒドロキシエチル
例りと同様にして、（５Ｒ＊ ６８ｍ ＳＲ）−Ｓ−（
ｔ−ヒドロキシエチル）−２−、ｔキソカルバベナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（６０冨ｇ
）、ジイソプロピルエチルアミン（６６μｔ）、ジフェ
ニルホスホリルク（３Ｂ） ロライド（３８μｔ）、’Ｎ −ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−３−メルカプトアゼチジン（５ｔ ｗ
ｇ ）から８１ ｍｇの目的化合物を得た。
赤外線吸収スペクトル シＫＢｒ−＋・ｍ１ｉＸ ”
” ３４５０ ．１７８０ ．１７３０ 核磁気共＋１１ｊスペクトル（ＤＭＦ−１１ｙ ）
δｐ工：１．２２ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ６ Ｈ２
） 、 ３．（１〜４．８（１１Ｈ、、ｍ ） 、 ５
．２８ （２Ｈ、ｓ ） 、 ５．３５、５５８ （２
Ｈ、ＡＢｑ 、 Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ ）、、。
” ３４５０ ．１７８０ ．１７３０ 核磁気共＋１１ｊスペクトル（ＤＭＦ−１１ｙ ）
δｐ工：１．２２ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ６ Ｈ２
） 、 ３．（１〜４．８（１１Ｈ、、ｍ ） 、 ５
．２８ （２Ｈ、ｓ ） 、 ５．３５、５５８ （２
Ｈ、ＡＢｑ 、 Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ ）、、。
７．６Ｂ 、 ８．２７ （４Ｈ、Ａ２Ｂ２ ｅ Ｊ＝
８．５ Ｈ２） ｔ７．８１ 、８．２７ （４Ｉ（
、Ａ２Ｂ２ 、 Ｊ ＝ ９．５ Ｈ２）実施例り しり２１１ （ＳＲ、６８、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアゼ
チジン−３−イルチオ）−２−カルバペネム−３−カル
ボンｔＹ４− ｐ−ニトロヘンシルエステル（８１ｍｙ
）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝ ７．０ 、４
ｍｌ ）、水（６−）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）を用い、実施例２）と同様に反応、処理を行うと、ｔ
ｒａｙの目的化合物を得た。
８．５ Ｈ２） ｔ７．８１ 、８．２７ （４Ｉ（
、Ａ２Ｂ２ 、 Ｊ ＝ ９．５ Ｈ２）実施例り しり２１１ （ＳＲ、６８、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアゼ
チジン−３−イルチオ）−２−カルバペネム−３−カル
ボンｔＹ４− ｐ−ニトロヘンシルエステル（８１ｍｙ
）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝ ７．０ 、４
ｍｌ ）、水（６−）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）を用い、実施例２）と同様に反応、処理を行うと、ｔ
ｒａｙの目的化合物を得た。
ｘｎｒ−１゜
赤外線吸収スペクトル νｍａｘｃｍ。
３４０Ｇ 、１７６０ ．１６０５
紫外線吸収スペクトル λ’ｍａｘ ロｍ（ε）：２９
９ （５９７０） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．２７
（３Ｈ、ｄ、 、 、Ｔ ＝ ６．５ Ｈｚ ） 、
３．０４ （２Ｈｔ ｄｅ Ｊ＝１０ Ｈｚ ） ｔ
３．３Ｂ （Ｉ Ｈｔ （１−ＬｉｅＪ ＝ ３．０
、６．θＨｚ ） 、 ３．７〜５．１ （７Ｈ、ｍ
）実施例５） チル）−２−（Ｍ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルチオ）−２一実施例１）と同様
にして、（５Ｒ２６Ｓ、８Ｒ）−Ｓ−（ｔ−ヒドロキシ
エチル）−２−オキソカルバベナム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステｒＬ／（３０１１ｇ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（３４μｔ）、ジフェニルホスホ
リルクロライ）’（１ｓμｔ＞、Ｎ−ｐ−二トロベンジ
ルオキシカルボニル−４−メルカプトピペリジン（８４
ｍｇ）から４５■の目的化合物を得た。
９ （５９７０） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．２７
（３Ｈ、ｄ、 、 、Ｔ ＝ ６．５ Ｈｚ ） 、
３．０４ （２Ｈｔ ｄｅ Ｊ＝１０ Ｈｚ ） ｔ
３．３Ｂ （Ｉ Ｈｔ （１−ＬｉｅＪ ＝ ３．０
、６．θＨｚ ） 、 ３．７〜５．１ （７Ｈ、ｍ
）実施例５） チル）−２−（Ｍ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルチオ）−２一実施例１）と同様
にして、（５Ｒ２６Ｓ、８Ｒ）−Ｓ−（ｔ−ヒドロキシ
エチル）−２−オキソカルバベナム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステｒＬ／（３０１１ｇ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（３４μｔ）、ジフェニルホスホ
リルクロライ）’（１ｓμｔ＞、Ｎ−ｐ−二トロベンジ
ルオキシカルボニル−４−メルカプトピペリジン（８４
ｍｇ）から４５■の目的化合物を得た。
ＫＢｒ−１゜
赤外線吸収スペクトル １ｍ１ｉＸ ”’ ・−
３４５０，１７８０、１７１０
核磁気共鳴ス〆クトル（ｎＭＦ−ａ７） ａ ｐｐｍ
：１．２３ （３Ｈ、ｄ、 、 Ｊ ＝ ６．５
Ｈ２） 、 １．５〜４．５（１５Ｈ、ｍ ）
、 ５．２５ （２Ｈ、８） 、 ５．２６
、 ５．５１（２Ｈ、ＡＢ−ｑ 、 Ｊ ＝ １４
．５ Ｈ２） 。
：１．２３ （３Ｈ、ｄ、 、 Ｊ ＝ ６．５
Ｈ２） 、 １．５〜４．５（１５Ｈ、ｍ ）
、 ５．２５ （２Ｈ、８） 、 ５．２６
、 ５．５１（２Ｈ、ＡＢ−ｑ 、 Ｊ ＝ １４
．５ Ｈ２） 。
７．６３ 、 ８．２２ （４Ｈ、Ａ２Ｂ２ 、
Ｊ ＝ ８．５ Ｈ２）。
Ｊ ＝ ８．５ Ｈ２）。
７．７Ｂ 、 ８．２２ （４Ｈ、Ａ２Ｂ２
、 Ｊ ＝ ８−５ Ｈｚ ）実施例６） 実施例４）と同様にして、（ｓＲｔ ｅＳｔ ａＲ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピベリジｙ−４−イルチオ）
−２−、／Ｊルバベネムー３−カルｙｌ？７酸ｐ−ニ
トロ夫ンジルエステル（４２ｍｇ）から９噌の目的化合
物を得た。
、 Ｊ ＝ ８−５ Ｈｚ ）実施例６） 実施例４）と同様にして、（ｓＲｔ ｅＳｔ ａＲ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピベリジｙ−４−イルチオ）
−２−、／Ｊルバベネムー３−カルｙｌ？７酸ｐ−ニ
トロ夫ンジルエステル（４２ｍｇ）から９噌の目的化合
物を得た。
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ −１゜ｆｌｌｌｌ
ＸＣｍ’ ３４３０ ．１７６５ ．１５９５ （３９） 紫外縁吸収スペクトル λ＝： ｎｍ（ε）：２９９
（７４５Ｇ） 核磁気共１１ｐスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．
２９ （３Ｈ、ａ、 、 Ｊ ＝ ６．ＯＨｚ ） 、
１．７〜２．４（４Ｈ、ｍ ） 、 ２．９〜３．６
（７Ｈ、ｍ ） 。
ＸＣｍ’ ３４３０ ．１７６５ ．１５９５ （３９） 紫外縁吸収スペクトル λ＝： ｎｍ（ε）：２９９
（７４５Ｇ） 核磁気共１１ｐスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．
２９ （３Ｈ、ａ、 、 Ｊ ＝ ６．ＯＨｚ ） 、
１．７〜２．４（４Ｈ、ｍ ） 、 ２．９〜３．６
（７Ｈ、ｍ ） 。
４．０〜４．４ （３Ｈ、ｍ ）
特許出願人 三共株式会社
代理人 弁理士樫出庄治
（４０）
第１頁の続き
０発 明 者 柴田智之
東京部品用区広町１丁目２番５８
号三共株式会社中央研究所内
０発 明 者 菅原真−
東京部品用区広町１丁目２番５８
号三共株式会社中央研究所内
手続補正書（自発）
特許庁長官 島 １）春 樹 殿
昭和５６年８月１８日提出の特許願
２、 発明の名称
カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法客
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河 村 喜 典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、 明細書第４１頁６行目の 「実施例６）の記載」の後に次の文章を挿入する０ ［実施例７） （ＳＲ，６日、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸（８ＤＴｎ９）を燐酸緩衝液（ｐＨ
−７，１、１２ｍ１）に溶解し、水冷下１Ｎ−力性ソー
ダ水溶液でｐＨ８，５とする。メチルポルノ・イミデー
ト塩酸塩（１２９ｍり）を加え、力性ソーダ水溶液でｐ
Ｈ８，５に調節する。水冷下（２） １０分間攪拌したのち、１Ｎ塩酸でｐＨ７，０とし、ダ
イアイオン（ＨＰ２０ＡＯ，）のカラムに付し、５チア
セトン水で溶出される部分から、目的化合物６４ｍ９が
得られた。
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河 村 喜 典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、 明細書第４１頁６行目の 「実施例６）の記載」の後に次の文章を挿入する０ ［実施例７） （ＳＲ，６日、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸（８ＤＴｎ９）を燐酸緩衝液（ｐＨ
−７，１、１２ｍ１）に溶解し、水冷下１Ｎ−力性ソー
ダ水溶液でｐＨ８，５とする。メチルポルノ・イミデー
ト塩酸塩（１２９ｍり）を加え、力性ソーダ水溶液でｐ
Ｈ８，５に調節する。水冷下（２） １０分間攪拌したのち、１Ｎ塩酸でｐＨ７，０とし、ダ
イアイオン（ＨＰ２０ＡＯ，）のカラムに付し、５チア
セトン水で溶出される部分から、目的化合物６４ｍ９が
得られた。
２９７（７９２０）。
３４００．１７６５．１７１０．１５９０゜核磁気共鳴
スペクトル （Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．３０ （３Ｉ
（−ｄ、 ＊ −ｒ−６０ＴＴ ｚ ） −１，８〜２
．８ （２Ｈ１ｍ ）３．２１ （２Ｈ，ｄ−１１ｋｅ
、 、Ｔ−９，０Ｈｚ） 、 ３．４５ （１）Ｔ。
スペクトル （Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．３０ （３Ｉ
（−ｄ、 ＊ −ｒ−６０ＴＴ ｚ ） −１，８〜２
．８ （２Ｈ１ｍ ）３．２１ （２Ｈ，ｄ−１１ｋｅ
、 、Ｔ−９，０Ｈｚ） 、 ３．４５ （１）Ｔ。
ｄ−ｄ、Ｊ”３．０．６．０Ｈｚ）、３．３〜４．４（
７Ｈ，ｍ）。
７Ｈ，ｍ）。
ｓ、ｏｏＮｎ、ｓ）、Ｊ
以上
（３）
手続補正書（自発）
１、事件の表示
昭和５６年特許願第１２’９６４８号
２、発明の名称
カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法３
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒］、０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地
の６名称 （１８５’）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ５、補正により増加する発明の数 なし１、 明細書
の「実施例７）の記載」の後に以下の文章を挿入する。
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒］、０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地
の６名称 （１８５’）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ５、補正により増加する発明の数 なし１、 明細書
の「実施例７）の記載」の後に以下の文章を挿入する。
「実施例８）
カルボン酸
Ｈ
（５Ｒ，６８，８Ｒ） −６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（ピロリジン−３−１ルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カル号ζン酸Ｃ６３ｍ９）全燐酸緩衝液（ｐ
ｌ（＝ ７．１ 、９ ｒｎｅ ）に溶解し、水冷下Ｉ
Ｎ−力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調節する。
）−２−（ピロリジン−３−１ルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カル号ζン酸Ｃ６３ｍ９）全燐酸緩衝液（ｐ
ｌ（＝ ７．１ 、９ ｒｎｅ ）に溶解し、水冷下Ｉ
Ｎ−力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調節する。
エチルアセトイミデート塩酸塩（１２１ｍ））を加え、
再びＩＮ−力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調：１ 節する。水冷下１０分間攪拌したのち、ＩＮ塩酸で−７
，０とし、ダイアイオン（ＨＰ ２（ｌ ＡＧ ）のカ
ラムを用い精製し、５係アセトン水で溶出される部分を
凍結乾燥して、４２ｍｇの目的化合物を得た。これを高
速液体クロマトグラフィー（ウォーターズマイクロゴン
ダｉＪ？ツクＣ１８、テトラヒドロフラン：水＝１：１
００）を用いて精製し、更に精製された目的化合物３８
ｍ９を得た。
再びＩＮ−力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調：１ 節する。水冷下１０分間攪拌したのち、ＩＮ塩酸で−７
，０とし、ダイアイオン（ＨＰ ２（ｌ ＡＧ ）のカ
ラムを用い精製し、５係アセトン水で溶出される部分を
凍結乾燥して、４２ｍｇの目的化合物を得た。これを高
速液体クロマトグラフィー（ウォーターズマイクロゴン
ダｉＪ？ツクＣ１８、テトラヒドロフラン：水＝１：１
００）を用いて精製し、更に精製された目的化合物３８
ｍ９を得た。
紫外線吸収スペクトル λＷ’ａ’ｘ ””ε）：２９
８（８９６０）。
８（８９６０）。
赤外線吸収スペクトル シＫＢｒｆｆｉ１：ａＸ
３４００．１７６０．１６７５ 。
核磁気共鳴スペクトル （Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．２
９ （３Ｈ、ｄ 、Ｊ＝６．５）１ｚ ） ＋ １．８
〜２．７ （２Ｉ（。
９ （３Ｈ、ｄ 、Ｊ＝６．５）１ｚ ） ＋ １．８
〜２．７ （２Ｉ（。
ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．２３ （２Ｈ、ｄ−
１ｉｋｅ 。
１ｉｋｅ 。
Ｊ＝９．５Ｈｚ ） 、 ３．４４ （ＩＴ（、ｄ−ｄ
、 Ｊ＝３．０ 。
、 Ｊ＝３．０ 。
６．０Ｈｚ ） 、 ３．３〜４．４ （７Ｈ、ｍ）
、 ｊ以上 ＝２− 手続補正書（自発） 昭和５７年７月２を日 特許庁長官 若杉和夫 殿 昭和５６年特許願第１２９０ ／１．８号゛２０発明の
名称 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法３
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ３− １、明細書筒１３頁４行目の ［チェナマイシンの類縁化合物」を 「チェナマイシンの類縁化合物」と訂正する。
、 ｊ以上 ＝２− 手続補正書（自発） 昭和５７年７月２を日 特許庁長官 若杉和夫 殿 昭和５６年特許願第１２９０ ／１．８号゛２０発明の
名称 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法３
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ３− １、明細書筒１３頁４行目の ［チェナマイシンの類縁化合物」を 「チェナマイシンの類縁化合物」と訂正する。
２、 同第３１頁下から３行目の
」を
」 と訂正する。
３、昭和５６年１２月８日付の手続補正書第３頁３乃至
４行目の ［テトラヒドロフラン：水＝１：１００Ｊを［テトラヒ
ドロ７ラン：水＝１：１０４と訂正する。
４行目の ［テトラヒドロフラン：水＝１：１００Ｊを［テトラヒ
ドロ７ラン：水＝１：１０４と訂正する。
以上
手続補正書（自発）
昭和５７年９月８日
特許庁長官 若 杉 和 夫殿
■、事件の表示
昭和５６年特許願第１２９６４８号
゛２０発明の名称
カルバペネム−３−カルがン酸誘導体およびその製法３
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄１、
明細書の「実施例８）の記載」の後に以下の文章を挿
入する。
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄１、
明細書の「実施例８）の記載」の後に以下の文章を挿
入する。
［実施例９）
（５Ｒ，６８，８Ｒ） −６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルがン酸（３（）Ｏｍｇ）とメチル−Ｎ−
メチルホルムイミデートテトラフルオロホウ酸塩（７３
５ｍｇ）より実施例７）と同様の反応処理により目的化
合物２３０７Ｉ７が無色粉末状物として得られ声。
）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルがン酸（３（）Ｏｍｇ）とメチル−Ｎ−
メチルホルムイミデートテトラフルオロホウ酸塩（７３
５ｍｇ）より実施例７）と同様の反応処理により目的化
合物２３０７Ｉ７が無色粉末状物として得られ声。
紫外線吸収スペクトル２Ｈ２０ｎｍ （ε）：２９７（
８６００） ２一 応処理によシ目的化合物２８０■が無色粉末状核磁気共
鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．３０ （３Ｈ
，ｄ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、１．８−２．８ （２
Ｔ（。
８６００） ２一 応処理によシ目的化合物２８０■が無色粉末状核磁気共
鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．３０ （３Ｈ
，ｄ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、１．８−２．８ （２
Ｔ（。
ｍ）、３．２０ （２Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ Ｊ ＝９．０
Ｈｚ ）、３．４５ＩＨ，ｄ−ｄ、、Ｔ ＝３０．６．
０Ｔ（ｙ、）、３．１２（３Ｈ、ｓ ）、３．３−４．
４（７Ｔ（、ｍ）、８．（１０（ＩＨ，＠）実施例１０
） （５Ｒ，ＧＳ、８Ｒ）−２−［１−（Ｎ−メチルアー６
− （１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３
−カルがン酸 （５Ｒ，６８，８Ｒ） −６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルがン酸（３００ｒｎ９）とメチル−Ｎ−
メチルアセトイミデートテトラフルオロホウ酸塩（８０
０ｒｎ９）より実施例７）と同様の反３− 紫外線吸収スペクトル λ１１２°ｎｍ（ε）：ａｘ ２９８（８７００） ＫＢｒ −１− 赤外線吸収スペクトル νｍやじ 。
Ｈｚ ）、３．４５ＩＨ，ｄ−ｄ、、Ｔ ＝３０．６．
０Ｔ（ｙ、）、３．１２（３Ｈ、ｓ ）、３．３−４．
４（７Ｔ（、ｍ）、８．（１０（ＩＨ，＠）実施例１０
） （５Ｒ，ＧＳ、８Ｒ）−２−［１−（Ｎ−メチルアー６
− （１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３
−カルがン酸 （５Ｒ，６８，８Ｒ） −６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルがン酸（３００ｒｎ９）とメチル−Ｎ−
メチルアセトイミデートテトラフルオロホウ酸塩（８０
０ｒｎ９）より実施例７）と同様の反３− 紫外線吸収スペクトル λ１１２°ｎｍ（ε）：ａｘ ２９８（８７００） ＫＢｒ −１− 赤外線吸収スペクトル νｍやじ 。
３４００．１７６０
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．２９
（３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝６．５ Ｈｚ ）、１．８−２
．７ （２Ｈ。
（３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝６．５ Ｈｚ ）、１．８−２
．７ （２Ｈ。
ｍ）、２．２８ （３Ｈｈ ｓ ）、３．２２ （２Ｈ
、ｄ−１ｉｋｅ 。
、ｄ−１ｉｋｅ 。
Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ ）、３．４４（ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝３．０．６．０Ｈｚ ）、３．０！； （３Ｈａ
ｓ ）、３．３〜４．４（７Ｔ（、ｍ） Ｊ以上 ４−
Ｊ＝３．０．６．０Ｈｚ ）、３．０！； （３Ｈａ
ｓ ）、３．３〜４．４（７Ｔ（、ｍ） Ｊ以上 ４−
Claims (2)
- （１）一般式 〔式中、 Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基
またはＲ’Ａ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ基
、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基
、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはアシ
ルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくは
フェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）
を表わし、 Ｒ２は４員環乃至８員環を形成する環状脂
肪族アミン残基で、その中の窒素原子は判：Ｎ−Ｒ’基
（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子
または低級アルキル基を示す。）で置換されていてもよ
く、 Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
表わす。〕を有するカルバペネム−３−カルボン酸誘導
体およびその薬理上許容される塩。 - （２）一般式 〔式中、 Ｒ′は水素原子、アルキル基、アルコキシ基
またはＲ９Ａ−基（式中、Ｒ９は水酸基、アルコキシ基
、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、了り
−ルスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基
、アシルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基また
はアラルキルアミノ基を示し、Ａはトリ７ルオロメチル
基若しくはフェニル基で置換されてもよいアルキレン基
を示す。）を表わし、Ｒ８はカルボキシル基の保護基を
表わす。〕を有する化合物に塩基存在下、無水アルカン
スルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジアルキルホス
ホリルハライドまたはジアリールホスホリルハライドを
反応させて一般式 （式中、Ｒ７およびＲ８は前述したものと同意義を示し
、Ｒ１０はアルカンスルホニル基、アリールスルホニル
基、ジアルキルホスホリル基、またはジアリールホスホ
リル基を示す。）を有する化合物となし、次いで一般式 ％式％ （式中、Ｒ１１は窒素原子を保゛護した４負環乃至８員
環を形成する環状脂肪族アミン残基を示す。）を有する
メルカプタンを塩基存在下反応させて一般式 （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物となし、次いで所望に応じ
て得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ８の除去
反応並びにＲ７およびＲ１１に含まれるそれぞれ対応す
る保護基を除去して水酸基、アミノ基、環状アミン基ま
たはメルカプト基に復元する反応に付し、さらに得られ
た化合物の２位における環状アよびＲ６は同一または異
なって水素原子または低級アルキル基を、示す。）に変
換する反応に、：１ 適宜組合せて付することを特徴とする一般式〔式中、
Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基またはＲ４八
−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ基、アシルオキ
シ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニ
ルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、アミノ基またはアシルアミノ基を
示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフェニル基で
置換されてもよいアルキレン基を示す。）を表わし、
Ｒ２は４員環乃至８員環を形成する環状脂肪族アミン中
、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子または
低級アルキル基を示す。）で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表わす
。〕を有するカルバペネム−３−カルボン酸誘導体の製
造法。
Priority Applications (31)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56129648A JPS5832879A (ja) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| US06/407,914 US4552873A (en) | 1981-08-19 | 1982-08-13 | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| CA000409482A CA1214462A (en) | 1981-08-19 | 1982-08-16 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| NO822793A NO159656C (no) | 1981-08-19 | 1982-08-17 | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater. |
| AU87207/82A AU563447B2 (en) | 1981-08-19 | 1982-08-17 | Carbapenem derivatives |
| DK370682A DK169820B1 (da) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater |
| FI822864A FI76339C (fi) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater. |
| PH27737A PH20772A (en) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Carbapenem compounds and compositions containing them |
| NZ201633A NZ201633A (en) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions |
| ES515098A ES515098A0 (es) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbapenem. |
| IE1990/82A IE53736B1 (en) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| IE2673/86A IE53737B1 (en) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| DE8585103478T DE3279683D1 (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| HU822695A HU189171B (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Process for preparing carbapenemic derivatives |
| FR8214315A FR2511678B1 (fr) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Derives de carbapeneme, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| ZA826024A ZA826024B (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem derivatives,their preparation and compositions containing them |
| CH4963/82A CH657853A5 (de) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenemderivate, deren herstellung und solche verbindungen enthaltende praeparate. |
| EP85103478A EP0165384B1 (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| GB08223868A GB2104075B (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| IT68024/82A IT1156491B (it) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem derivati procedimento per la loro preparazione e composi zioni farmaceutiche contenenti tali derivati come agenti antibatterici |
| KR8203728A KR890001426B1 (ko) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | 카르바페넴 화합물의 제조방법 |
| AT85103478T ATE42952T1 (de) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem-derivate, deren herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen. |
| AT82304391T ATE18048T1 (de) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen. |
| EP82304391A EP0072710B1 (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| DE8282304391T DE3269183D1 (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| GB08518818A GB2163156B (en) | 1981-08-19 | 1985-07-25 | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them |
| AU65132/86A AU582480B2 (en) | 1981-08-19 | 1986-11-12 | Carbapenem derivatives,their preparation and compositions containing them |
| US07/052,849 USRE34960E (en) | 1981-08-19 | 1987-05-20 | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| FI873303A FI84826C (fi) | 1981-08-19 | 1987-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. |
| NO875188A NO167918C (no) | 1981-08-19 | 1987-12-14 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater |
| DK040094A DK170073B1 (da) | 1981-08-19 | 1994-04-07 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56129648A JPS5832879A (ja) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60072309A Division JPS60260580A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5832879A true JPS5832879A (ja) | 1983-02-25 |
| JPS6129357B2 JPS6129357B2 (ja) | 1986-07-05 |
Family
ID=15014708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56129648A Granted JPS5832879A (ja) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5832879A (ja) |
| ZA (1) | ZA826024B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0228180A (ja) * | 1988-04-01 | 1990-01-30 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体 |
| WO1991009860A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | New carbapenem derivative |
-
1981
- 1981-08-19 JP JP56129648A patent/JPS5832879A/ja active Granted
-
1982
- 1982-08-19 ZA ZA826024A patent/ZA826024B/xx unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0228180A (ja) * | 1988-04-01 | 1990-01-30 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体 |
| JP2752143B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1998-05-18 | 三共株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| WO1991009860A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | New carbapenem derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA826024B (en) | 1983-07-27 |
| JPS6129357B2 (ja) | 1986-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| JPS60202886A (ja) | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 | |
| JP2559949B2 (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体 | |
| JPH0745500B2 (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体及びその製法 | |
| JPS60233077A (ja) | １‐テヘロ‐６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 | |
| EP0161541B1 (en) | 6-[1-Hydroxyethyl]-2-SR8-1-methyl-1-carba-dethiapen-2-em-3-carboxylic acids | |
| HU196071B (en) | Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| JPS5916892A (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| JPS62283974A (ja) | 置換６−ヒドロキシメチル−カルバペネム抗生物質 | |
| RU2162088C2 (ru) | 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций | |
| JP3296845B2 (ja) | アミノオキシピロリジニルチオカルバペネム化合物 | |
| IE910978A1 (en) | 2-(substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives | |
| JPH03120280A (ja) | ハロメチルカルバペネム化合物の製法 | |
| JPS5832879A (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| US5698544A (en) | Cephem compound, process for producing the compound, and antimicrobial composition containing the same | |
| JPS58198486A (ja) | ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| IE58892B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| JP3367126B2 (ja) | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 | |
| JPH0463076B2 (ja) | ||
| JP3344662B2 (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 | |
| JP2934283B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JPS60260580A (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 | |
| KR100535253B1 (ko) | 에틸카바모일유도체를 포함하는 피롤리딘을 가지는1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |