FI76339C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76339C FI76339C FI822864A FI822864A FI76339C FI 76339 C FI76339 C FI 76339C FI 822864 A FI822864 A FI 822864A FI 822864 A FI822864 A FI 822864A FI 76339 C FI76339 C FI 76339C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
Description
76339 1 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(l-imidoyylipyrrolidiini- 3-yyli-tio-6-(1-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara 2-(l-imido-5 ylpyrrolidin-3-yltio)-6-(l-hydroxietyl)-2-karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivat Tämä keksintö koskee menetelmää lääkeaineina käyttökelpoisten kemiallisten 10 seuraavan kaavan (Ia) mukaisten 2-(l-imidoyylipyrrolidiini-3-yylitio)- 6-(l-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon ja sen johdannaisten 15
C
20 „A-N—V λ 3* S* 0' COOR3 jossa: 25 3" R tarkoittaa vetyä tai karboksia suojaavaa ryhmää, joka edullisesti on ^ alkyyliryhmä; ^ halogeenialkyyliryhmää; ^ alkoksimetyyliryhmä; g alifaattinen asyylioksimetyyliryhmä; ^ 1-alkoksikarbonyylioksi-etyyliryhmä; aralkyyliryhmä, erityisesti bentsyyliryhmä, joka voi olla 30 substituoimaton tai jossa voi olla nitro- tai metoksisubstituenttl fenyyliosassa; bentshydryyliryhmä; ftalidyyliryhmä, ^ alkenyyliryhmä tai (5-metyyli-l,3-dioksolen-2-oni-4-yyli)metyyliryhmä, ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat kumpikin vetyato-35 mia tai Cj-C^ alkyyliryhmää; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
2 76339 Ί Penisilliinit muodostavat hyvin tunnetun antlbiottlluokan, jota on huomattavasti käytetty useiden vuosien ajan hoidettaessa ihmisiä ja eläimiä. Kemiallisesti on penisilliineille yhteistä -laktaanirakenne, johon yleisesti viitataan nimellä "penaani" ja joka voidaan esittää 5 seuraavalla kaavalla: io [F- -H*-- 15
Kuitenkin, vaikka penisilliinit edelleen ovat arvokas ase farmaseuttisessa arsenaalissa, on uusien ja usein penisilliinejä kestävien patogeenisten bakteerikantojen kehittyminen kasvavassa määrin tehnyt välttämättömäksi uusien antibioottityyppien etsimisen.
20
Viime aikoina on osoitettu jonkin verran mielenkiintoa yhdisteisiin, joilla on karbapeneemirakenne, so. yhdisteisiin, joissa on hiiliatomi rikkiatomin sijasta 1-asemassa ja kaksoissidos hiiliatomien 2- ja 3-asemassa välillä penaamiperusrakenteessa. Karbapeneemirakenne voidaan 25 esittää seuraavalla kaavalla: rs— 30 ^ Nämä penaani- ja karbapeneemlrakenteet ovat penisilliinijohdannaisten puolisystemaattisen nimistön perusta ja tämän nimistön hyväksyvät 35 3 76339 ^ yleisesti alan asiantuntijat ympäri maailmaa; sitä käytetään tässäkin. Käytettävä numerointijärjestelmä on yllä olevissa kaavoissa kuvattu.
Tunnetuista karbapeneemijohdannaisista parhaiten tunnettu on yhdiste 5 nimeltä tienamysiini, joka voidaan esittää seuraavalla kaavalla:
OH
10 Jik /\ ^S-CH2 CHj— HH2 β3° Ί—|
N ^COOH
15
Joskin tienamysiinillä tiedetään olevan huomattavan tehokas ja laaja bakteerien vastainen vaikutus, on sen kemiallinen pysyvyys ihmiskehossa 20 heikko, mikä rajoittaa sen tarkoituksenmukaista käyttää. Tästä syystä on tehty monia eri yrityksiä tienamysiinin kemiallisen rakenteen muuntamiseksi tarkoituksena parantaa sen kemiallista pysyvyyttä samalla säilyttäen sen ylivoimainen tehokkuus.
25 Eräässä yhdisteryhmässä, joka on valmistettu yrityksenä voittaa tienamysiinin pysyvyysongelma, on heterosyklyylitioryhmä 2-asemassa ja tämäntyyppisiä yhdisteitä on kuvattu EP patenttijulkaisuissa 1627 ja 17992, kun taas menetelmiä tämäntyyppisten yhdisteiden valmistamiseksi on kuvattu EP patenttijulkaisuissa 38869 ja 40408 sekä JP hakemusjulkai-suissa kokai (so. julkistettu mutta tutkimaton) 156 281/81.
Olemme nyt keksineet rajoitetun yhdisteryhmän, jolla on paljon parempi bakteerien vastainen vaikutus kuin EP-patenttijulkaisussa 17 992 selitetyillä yhdisteillä, erityisesti vaikutus in vivo, vaikka rakenne on 33 samankaltainen kuin EP patenttijulkaisussa 17 992 selitetyillä yhdisteillä.
4 76339 1 Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (Ha) mukainen yhdiste: 5 ch3
~0H xx ^ORlO
I I (Ila) or—:-N-^ 10 u COOR3 jossa 15 3' R tarkoittaa karboksia suojavaa ryhmää, edullisesti jotakin niistä, 3" joka edellä on määritelty R :lle, ja R^ tarkoittaa difenyylifosforyyliryhmää reagoimaan 20 a) kaavan (lila) mukaisen merkaptaanin kanssa: (Ula) *s~/l 25 I-.fj-p.* (jossa R" tarkoittaa typpiatomia suojaavaa ryhmää, kuten esim. asyyli-
ryhmää tai aralkyylioksikarbonyyliryhmää) kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen oU
saamiseksi: CH.CH0H So.
- r-Ct^ ^ “N ^COOR3’ (IVa) 5 76339 (jossa R , ja R" ovat määritelty, kuten edellä) ja poistetaan suojaava ryhmä tai ryhmät kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä, seuraavan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen saamiseksi 5 . ch3 ö Cook3 15 ja saatetaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste kosketukseen yleisen kaavan (VIII) mukaisen imidiesterin kanssa: 20 Ri20-ON-R6 (VIII) k5 5 6 12 (jossa RJ ja R° ovat edellä määritellyt ja R tarkoittaa alkyyliryh- mää, edullisesti alempaa alkyyliryhmää kuten metyyli-, etyyli-, pro- 25 pyyli- tai isopropyyliryhmää) ja jos tarpeellista, muodostetaan yhdisteen suola, tai b) kaavan (Va) mukaisen yhdisteen kanssa 30 )—N/^C -fJ -R6' rs (Va) 35 7 6 3 3 9 o j 6^6 * Jossa R on kuten edellä määritelty) ja R on Joku R :n tarkoittama ryhmä ja on suojaava ryhmä typpiatomia varten) ja tarvittaessa poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät näin saadusta yhdisteestä ja tarvittaessa muutetaan yhdiste suolakseen.
5
Menetelmät, joilla keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa, on esitetty reaktiokaavlossa sivulla 9, jonka kaavoihin seuraavassa usein viitataan.
10 Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettua yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jossa on tehokas määrä bakteerien vastaista ainetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kanto-aineeseen tai laimentimeen, jossa bakteerien vastainen aine on ainakin yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.
15
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, kun R^ ja/tai R^ tarkoittaa ^ alkyyliryhmää, se on esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso-propyyli-, butyyli- tai isobutyyliryhmä.
20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisina optisina isomeereinä, koska niissä on useita asymmetrisiä hiiliatomeja, ja voivat esiintyä myös erilaisina geometrisina isomeereinä. Selityksessä ja patenttivaatimuksissa on kalkki isomeerit esitetty yhdellä taso-kaavalla. Tämä keksintö tarkastelee kuitenkin joko yksittäisten iso- 25 meerlen tai niiden seosten, esim. rasemaattlen, käyttöä. Edullisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne, joilla on sama konfiguraatio kuin tlenamy8iinillä, so. konfiguraatio (5R, 6S). Hydroksietyyliryhmässä sen hydrokeiryhmä on etyyliryhmänoC-asemassa. Tämän lleäsubstituentin konfiguraatio on edullisesti R.
30
Kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä
/''"'N
35 kaavan- A M
7 76339 1 mukaisen ryhmän typpiatomin ja sen viereisen, kaavan - C - N - R6 k5 5 mukaisen ryhmän, hiiliatomin välisellä sidoksella voi olla kaksoissidok-sen luonnetta. Tämä synnyttää syn- ja anti-isomeerit, jotka tavallisesti muuttuvat helposti toisikseen, kuten seuraavat kaavat kuvaavat: 10 ryC λ /θ(χ______r6 —f N —C - N=;C'” 15 \___/ '^N-R6 V_y 20 Tämä keksintö tarkastelee molempia näitä isomeerejä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan helposti muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tavanomaisin keinoin. Esimerkkejä tällaisista 25 suoloista ovat metallisuolat (esimerkiksi litium-, natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat), suolat ammoniakin ja orgaanisten amiinien kanssa (esimerkiksi ammonium-, sykloheksyyliammonium-, di-isopropyvli-ammonium- ja tri- etyyliammoniumsuolat) ja suolat muiden emäksisten yhdisteiden, emäksiset aminohapot mukaan lukien, kanssa (esimerkiksi 30 arginiini- ja lysiinisuolat).
/'"X*
Koska kaavan —J jf—y mukaisessa ryhmässä on emäksinen 35 \^/ 8 76339 1 typplatomi, muodostavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa karbok-siryhmä on suojattu (esimerkiksi pivaloyylioksimetoksikarbonyyliryhmM), myös happoaddltiosuoloja ja sellaiset suolat, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ovat myös osa tätä keksintöä. Esimerkkejä hapoista, 5 jotka muodostavat tällaisia suoloja, ovat epäorgaaniset hapot (esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihapot) ja orgaaniset hapot (esimerkiksi muurahais-, etikka-, metaanisulfoni-, p-tolueeni-sulfoni- ja glutaamihapot).
10 Yhdisteet voivat myös muodostaa, addukteja veden tai orgaanisten liuottimien kanssa ja tällaiset ovat myös osa tätä keksintöä.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä on annettu seuraavassa luettelossa; yhdisteisiin viitataan jäljempänä numerolla, joka niille 15 on listassa annettu.
1. 2-(l-formimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(l-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 2. 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(l-hyrdoksietyyli)-2- 20 karbapeneemi-3-karboksyylihappo
Edellä luetelluista yhdisteistä edullinen yhdiste on n:o 2.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka 25 on yhteenvetona esitetty seuraavassa reaktiokaavlossa: 30 35 9 76339 5 R7>T-r^V5 , , RS .or» αι*~ΐ: ^rs —»—L3
ίΠΠ (m R
10 ^ tfe) /^<X
| |T HS—f ' N-yi --»-ksa (d) 16 in·] so (1] (O *7y- ,^γ^2' 20 oJ— »-^„3 ' (e)/ (VI) · filxr__r^x/Sai 25 I ^ 0^- H~-\„3
(I) R
30 Yllä esiintyvissä kaavoissa ovat hydroksyyliryhmä, on
-O
35 v— — C * ^ R? ίο 763 3 9 3' 3" 3" 1 ja R on COOR , jossa R tarkoittaa vetyä tai karboksia suojaavaa ryhmää, joka edullisesti on ^ alkyyliryhmä; ^ halogeenialkyyli-ryhmä; ^ alkoksimetyyliryhmä; alifaattinen asyylioksimetyyli- ryhmä; 1-alkoksikarbonyylioksietyyliryhmä; aralkyyliryhmä, erityi- 5 eesti bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai jossa voi olla nitro- tai metoksisubstituentti fenyyliosassa; bentshydryyliryhmä; ftali- dyyliryhmä, C„ _ alkenyyliryhmä tai (5-metyyli-l,3-dioksolen-2-oni-4- 7 1 yyli)metyyliryhmä. R tarkoittaa ryhmää, jota on merkitty R :llä; kui- 0 tenkin niin, että hydroksyyliryhmä on edullisesti suojattu. R tarkoit-3' 3* 10 taa ryhmää COOR , jossa R on karboksia suojaava ryhmä, edullisesti 3" 10 jotakin niistä, joka edellä on määritelty R :lle . R tarkoittaa difenyylifosforyyliryhmää. r" tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava ,s Ό · »-Af-F** 20 jossa R" tarkoittaa typpiatomia suojaavaa ryhmää, kuten esim. asyyli-ryhmää tai aralkyylioksikabonyyliryhmää, Y' tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 25 - C - N - R6' 5 6*6 (jossa R on edellä määritelty ja R tarkoittaa R :n yhteydessä määri- 6 6f teltyä ryhmää, paitsi että R :n tarkoittaessa vetyatomia R edullisesti on 2' 2 30 tarkoittaa typpiatomia suojaavaa ryhmää). R tarkoittaa R :n tarkoittamaa ryhmää, paitsi että mahdollinen reaktiivinen atomi tai ryhmä on suojattu.
Yksi edellä esitetyssä reaktiokaaviossa kuvatuista vaihtoehtoisista 35 menetelmäehdotuksista käsittää: 11 76339 Ί vaihe a kaavan (VII) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan alkaanisulfoni-hapon anhydridin, areenisulfonihapon anhydridin, dialkyylifosforyyli-5 halogenidin tai diaryylifosforyylihalogenidin kanssa, emäksen läsnäollessa, kaavan (II) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi; valhe b 10 kaavan (II) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan, edullisesti sitä välillä eristämättä, kaavan (lila): 15 «3νΛ | I (Ula) — N-R" 20 (jossa r" tarkoittaa typpiatomla suojaavaa ryhmää, kuten esim. asyyli-ryhmää tai aralkyylioksikarbonyyliryhmää) mukaisen merkaptaanin kanssa, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi; ja 25 vaihe c tarvittaessa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan tarvittavalla tavalla suojaavien ryhmien poistamiseksi ja 30 rvx kaavan —H M—H mukaisen 35 12 763 39 _/~Xx ryhmän muuntamisen kaavan —J mukaiseksi ryhmäksi.
5 Tämän menetelmän vaiheet (a) ja (b) suoritetaan edullisesti molemmat emäksen läsnäollessa ja inertissä liuottimessa. Käytettävän liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halo-10 genoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, etyleenidikloridi tai kloroformi; nitriilit, kuten asetonitriili, ja amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi tai N,N-dimetyyliasetamidi. Näissä reaktioissa käytettävän emäksen luonnetta ei myöskään erityisesti rajoiteta, edellyttäen, ettei se vaikuta yhdisteen muihin osiin, etenkään 15 fb -laktaanirenkaaseen; vaiheeseen (a) soveltuvia emäksiä ovat sellaiset orgaaniset emäkset kuin trietyyliamiini, di-isopropyylietyyli-amiini ja 4-dimetyyliaminopyridiini.
Esimerkkejä vaiheessa (a) käytettävästä reagensslsta ovat: alkaani-20 sulfonihappoanhydridit, erityisesti 1-5 hiiliatomiset, esimerkiksi metaanisulfonlhapon anhydridi tai etaanisulfonihapon anhydridi; areenisulfonihappoanhydridit, edullisesti bentseenisulfonihapon, valinnaisesti metyylisubstituoidun, anhydridlt, esimerkiksi bentseenisulfonihapon anhydridi tai p-tolueenisulfonihapon anhydridi; dialkyyli-25 fosforyylihalogenidit, joissa edullisesti on 1-5 hiiliatomia molemmissa alkyyliosissa, esimerkiksi dimetyylifosforyylikloridi tai dietyyli-fosforyylikloridi; ja diaryylifosforyylihalogenidit, edullisesti difenyylifosforyylihalogenidit, esimerkiksi difenyylifosforyylikloridi tai difenyylifosforyylibromidi. Näistä reagensselsta ovat erityisen 30 edullisia p-tolueenisulfonihapon anhydridi ja difenyylifosforyyli-kloridi.
Reaktiolämpötila vaiheessa (a) ei ole erityisen kriittinen, mutta sivu-reaktioiden hallitsemiseksi pidämme edullisena reaktion suorittamista 35 suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi -20°C - 40°C:ssa. Reaktioon vaadittava aika riippuu etupäässä reaktiolämpötilasta ja lähtöaineiden luonteesta, mutta on yleensä 10 minuuttia - 5 tuntia.
13 76339 1 Täten saatu kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan sitten, edullisesti välillä puhdistamatta, reagoimaan kaavan (III) mukaisen merkaptaanin kanssa emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat sellaiset orgaaniset emäkset kuin trietyyliamiini ja di-isopropyylietyyliamiini sekä sel-5 laiset epäorgaaniset emäkset kuin kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti. Silloinkin, kun vaihe (a) aikaansaatetaan emäksen läsnäollessa ja vaihe (b) suoritetaan eristämättä vaiheen (a) tuotetta, lisätään edullisesti vielä emästä. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, vaikkakin reaktio edullisesti suoritetaan, kuten vaiheessa (a), 10 suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. -20°C - huoneen lämpötila. Reaktioon vaadittava aika voi vaihdella 30 minuutista 8 tuntiin.
Reaktion mentyä loppuun voidaan haluttu, kaavan (IV) mukainen yhdiste ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi, 15 eräässä sopivassa menettelytavassa lisätään reaktioseokseen tai jäännökseen, joka on saatu tislaamalla liuotin reaktioseoksesta, veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta. Näin saatu seos pestään vedellä ja sitten liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan haluttu tuote, joka voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavan-20 omaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, uudelleensaos-tuksella, kromatografiällä tai millä tahansa näiden yhdistelmällä.
Tarvittaessa voidaan saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste lopuksi muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla suojaryhmät. Pois-25 tavan reaktion luonne riippuu kysymyksessä olevasta nimenomaisesta suojaryhmästä ja milloin kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä on kaksi tai useampia suojaryhmiä voidaan nämä poistaa peräjälkeen, tai valitsemalla sopivasti suojaryhmät ja reaktiot voidaan kaksi tai useampia suojaryhmiä poistaa samanaikaisesti.
30 g
Niinpä kun kyseessä on R :n tarkoittama ryhmä, joka on suojattu kar-boksiryhmä, voidaan suojaava ryhmä poistaa monilla eri keinoilla. Esimerkiksi, kun karboksia suojaava ryhmä on pelkistyksellä poistettavissa oleva ryhmä (esim. halogenoltu alkyyliryhmä tai aralkyyli-35 ryhmä, mukaanlukien bentshydryyliryhmä), saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste kosketukseen pelkistävän aineen kanssa. Kun karboksia suojaava ryhmä on halogenoitu alkyyliryhmä (esim. 2,2-dibromietyyli- h 76339 Ί ryhmä tai 2,2,2-trikloorietyyliryhmä), on edullinen pelkistin sinkki yhdessä etikkahapon kanssa. Kun suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä (esim. bentsyyliryhmä, p-nitrobentsyyliryhmä tai bentshydryyliryhmä), on pelkistys edullisesti katalyyttinen pelkistysreaktio, platinaa tai 5 palladiumia hiilellä katalyyttinä käyttäen, tai pelkistävänä aineena on alkalimetallieulfidi (kuten natriumsulfidi tai kaliumsulfidi).
Nämä reaktiot suoritetaan yleensä siten, että läsnä on liuotinta, jonka luonne el ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Edullisia liuottimia ovat alkoholit (kuten me-10 tanoli tai etanoli), eetterit (kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani) ja yhden tai useamman näistä orgaanisista liuottimista seokset veden kanssa. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, vaikkakin se on tavallisesti välillä 0°C - huoneen lämpötila. Reaktioon vaadittava aika riippuu lähtöaineiden ja pelkistimien luonteesta, mutta tavalli-15 sesti reaktio menee loppuun 5 minuutissa - 12 tunnissa.
Reaktion mentyä loppuun voidaan saatu yhdiste ottaa talteen reaktio-seoksesta tavanomaisin keinoin: esimerkiksi, liukenematon aines poistetaan suodattamalla, näin saatu liuos pestään vedellä ja kuivataan 20 ja sitten liuotin poistetaan tislaamalla halutun tuotteen saamiseksi.
Tämä tuote voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, preparatiivisella ohut-kerroskromatografiällä tai pylväskromatografiällä.
25 Kun R^:n tarkoittama ryhmä kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä on asyyli- oksiryhmä tai trialkyylisilyylioksiryhmä, tai kun tvppiatomissa on R":n tarkoittama suojaava ryhmä (kuten asyyliryhmä tai aralkyylioksikarbonyyli- ryhmä), voidaan suojaavat ryhmät poistaa tavanomaisin keinoin, esim.
kuten jäljempänä on selostettu, hydroksiryhmän tai aminoryhmän vapautta-ΟΛ 8 30 miseksi. Näiden suojaryhmien poisto voidaan suorittaa ennen R :n tarkoittamaan ryhmään sisältyvän karboksia suojaavan ryhmän poistoa, samanaikaisesti tai sen jälkeen ja edullisesti tämä reaktio suoritetaan ennen tai samanaikaisesti kuin karboksia suojaavan ryhmän poisto.
35 Kun R^:n tarkoittama ryhmä sisältää alemman alifaattisen asyylioksi-ryhmän (esimerkiksi asetoksiryhmän), voidaan tämä ryhmä poistaa ja haluttu hydroksiryhmä vapauttaa käsittelemällä kaavan (IV) mukaista 15 76339 1 yhdistettä emäksellä, vesipitoisen liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen luonne ei ole erityisesti rajoitettu ja mitä tahansa tämän tyyppisessä hydrolyysireaktiossa yleisesti käytettävää liuotinta voidaan samalla tavoin käyttää tämän keksinnön puitteissa.
5 Liuotin on edullisesti vesi tai veden seos orgaanisen liuottimen kuten alkoholin (esim. metanolin, etanolin tai propanolin) tai eetterin (kuten tetrahydrofuraanin tai dioksaanin) kanssa. Käytettävä emäs ei myöskään ole kriittinen, edellyttäen ettei se vaikuta yhdisteen muihin osiin, varsinkaan ^-laktaanirenkaaseen. Edullisia emäksiä 10 ovat alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kalium-karbonaatti. Reaktiolämpötilakaan ei ole kriittinen, mutta pidämme edullisena suhteellisen alhaista lämpötilaa, esim. 0°C - noin huoneen lämpötila, sivureaktioiden hallitsemiseksi. Reaktioon vaadittava aika vaihtelee, riippuen reagenssien luonteesta ja reaktiolämpö-15 tilasta, mutta tavallisesti reaktio menee loppuun 1-6 tunnissa.
Kun R^:n tarkoittama ryhmä sisältää aralkyylioksikabonyylioksiryhmän (kuten bentsyylioksikarbonyylioksi- tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksiryhmän), se voidaan poistaa ja haluttu ryhmä vapauttaa saattamalla 20 kaavan (IV) mukainen yhdiste kosketukseen pelkistävän aineen kanssa. Käytettävä pelkistin ja tämän reaktion reaktio-olosuhteet ovat samat kuin poistettaessa aralkyyliryhmää, joka toimii karboksia suojaa- g vana ryhmänä R :n tarkoittamassa ryhmässä ja näin ollen voidaan karboksia suojaava ryhmä ja hydroksia suojaava ryhmä samanaikaisesti 25 poistaa näillä keinoilla. On myös mahdollista samalla reaktiolla poistaa aminoa suojaavat ryhmät R":n tarkoittamissa ryhmissä kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä, erityisesti aralkyylioksikarbonyyliryhmät (kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ryhmät) ja aralkyyliryhmät (kuten bentshydryyliryhmät), kaavan (IV) 30 mukaisen yhdisteen muuttamiseksi vastaavaksi aminoyhdisteeksi.
Kun R^:n tarkoittama ryhmä sisältää alemman alkyylisilyylioksiryhmän (esim. t-butyylidimetyylisilyylioksiryhmän), se voidaan poistaa ja haluttu hydroksiryhmä vapauttaa käsittelemällä kaavan (IV) mukaista 35 yhdistettä tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Reaktio aikaansaatetaan edullisesti siten, että läsnä on liuotinta, jonka luonne ei ole kriittinen, vaikkakin pidämme edullisena käyttää eettereitä, kuten tetra- 1 hydrofuraania tai dloksaania. Reaktio suoritetaan edullisesti noin huo neen lämpötilassa ja tässä lämpötilassa siihen tavallisesti kuluu 10-18 tuntia.
16 7 6339 5 Kun R":n tarkoittamat ryhmät kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä sisältävät halogenoituja asetyyliryhmiä (kuten trifluoriasetyyli- tai tri-klooriasetyyliryhmiä), jotka ovat aminoa suojaavia ryhmiä, ne voidaan poistaa ja aminoryhmä vapauttaa käsittelemällä kaavan (IV) mukaista yhdistettä emäksellä vesipitoisen liuottimen läsnäollessa. Käytettävät 10 emäs ja liuotin samoin kuin reaktio-olosuhteet ovat samat kuin edellä R^:n tarkoittaman alemman alifaattisen asyyliryhmän, joka on hydroksia suojaava ryhmä, poistamisen yhteydessä selostetut.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 15 - C = N - R6 i5 (jossa R^ ja R^ ovat edellä määritellyt), voidaan valmistaa saattamalla 20 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on vetyatomi, kosketukseen yleisen kaavan (VIII): 25 r!2o_c-k_o6 I (VIII) R5 30 5 6 12 (jossa R ja R ovat edellä määritellyt ja R tarkoittaa alkyyli- ryhmää, edullisesti alempaa alkyyliryhmää kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmää) mukaisen imidiesterin kanssa. Tässä 35 reaktio aikaansaatetaan edullisesti siten, että läsnä on liuotinta, jonka luonne ei ole kriittinen, vaikkakin pidämme edullisena käyttää fosfaattipuskuriliuosta, pH:n pitämiseksi arvossa noin 8. Reaktio suo- 17 76339 ^ rltetaan edullisesti suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. 0°C -noin huoneen lämpötila ja vaatii tavallisesti 10 minuuttia - 2 tuntia.
Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa kuvattu vaihtoehtoinen reaktiojär-5 jestys käsittää:
Vaihe a
Kuten edellä on selostettu, jossa kaavan (VII) mukainen yhdiste saate-10 taan reagoimaan alkaanisulfonihapon anhydridin, areenisulfonihapon anhydridin, dialkyylifosforyylihalogenidin tai diaryylifosforyyli-halogenidin kanssa, emäksen läsnäollessa, kaavan (II) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.
15 Vaihe d
Saatu kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
20 Vaihe e
Tarpeen vaatiessa poistetaan suojaavat ryhmät, halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
25 Reaktio-olosuhteet valheissa (d) ja (e) ovat oleellisesti samat kuin ne, jotka on jo selostettu vaiheiden (b) ja (c) yhteydessä.
Kuten jo huomautettiin, on silloin, kun halutaan valmistaa kaavan (I) mukainen yhdiste, edullista käyttää kaavan (V) mukaista yhdistettä, 30 jossa Y* on ryhmä, jolla on kaava - C - N - R6' nr 6 * JO ja R tarkoittaa typpiatomia suojaavaa ryhmää. Tämä suojaava ryhmä voidaan tarvittaessa purkaa käyttämällä menetelmiä, jotka on selostettu 7 8 R :n ja R :n tarkoittamien ryhmien sisältämien samanlaisten ryhmien 18 763 39 1 purkamisen yhteydessä ja haluttaessa voidaan tämä purkaminen suorit taa samanaikaisesti näiden muiden suojaryhmien poiston kanssa tai siitä erillään.
5 Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion kuvaamalla menetelmällä: 10 HO—ί NH —— HQ-4 N-Y' (EC) (1) (S) (ΉΠ) 20 —HS—f H-Y' (Il 25
Edellisissä kaavoissa ovat X, Y’ ja —n M :n tarkoittama ryhmä 13 edellä määritellyt, kun taas R tarkoittaa poistuvaa ryhmää (esimer- 30 kikei halogeenlatomia, alkyylisulfonyylioksiryhmää, trihalogeenialkyyli-
1A
sulfonyylioksiryhmää tai aryylisulfonyylioksiryhmää) ja R tarkoittaa alkyyliryhmää, aralkyyliryhmää tai aryyliryhmää.
Ryhmän Y' liittäminen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen alisykliseen amino-oc (1 03 ryhmään kaavan (X) mukaisen yhdisteen saamiseksi ja R :n tarkoittaman poistuvan ryhmän muodostaminen kaavan (X) mukaisen yhdisteen hydroksi-ryhmästä kaavan (Xl) mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa tunnetuissa olosuhteissa tämän tyyppiselle reaktiolle.
19 76339 1 Kaavan (XIII) mukainen yhdiste voidaan sitten valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan tiokarboksyylihapon, joka voidaan esittää kaavalla (XII): 5 R14C0SH (XII) 14 (jossa R on edellä määritelty), kanssa. Tämä reaktio aikaansaatetaan edullisesti lnertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriiittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vai-10 kutusta reaktioon; sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani; esterit, kuten etyyliasetaatti; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; dimetyylisulfoksidi ja nitrometaani. On tietysti mahdollista käyttää näistä liuottimista 15 kahden tai useamman seosta kuin myös yksittäisiä liuottimia.
Esimerkkejä emäksestä, joka voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen, ovat natriumhydridi, litiumhydridi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, trietyyli-20 amiini tai diatsabisyklononeeni.
Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa välillä huoneen lämpötila -100°C ja vaatii yleensä useasta minuutista 100 tuntiin.
25 Täten saatu kaavan (XIII) mukainen yhdiste hydrolysoidaan tai solvoly-soidaan sitten halutun, kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen suolan saamiseksi. Tämä reaktio aikaansaatetaan edullisesti lnertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa. Sopivia tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi: polaariset liuottimet, kuten vesi, metanoll tai etanoli; 30 vesiliukoiset liuottimet, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani; sekä seokset kahdesta tai useammasta näistä liuottimista. Esimerkkejä emäksestä, joka voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen, ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumetoksldi, litiummetoksidi, litlumetoksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja natriumbi-35 karbonaatti. Reaktiolämpötilalla ei ole erityisiä rajoituksia, vaikkakin pidämme edullisena, että reaktio aikaansaatettaisiln suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. -10°C - 100°C. Reaktioon kuluu tavallisesti useita minuutteja - 10 tuntia.
20 763 39 1 Reaktion mentyä loppuun voidaan kaavan (V) mukainen yhdiste ottaa talteen tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, jos se on natrium- tai kalium-suolana, se voidaan saada yksinkertaisesti poistamalla liuotin reaktio-seoksesta. Jos se on tiollna, lisätään reaktloseokseen happoa (esim.
5 kloorivetyhappoa tai etikkahappoa) ja sen jälkeen veteen sekolttumatonta liuotinta, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestään vedellä ja liuotin poistetaan halutun yhdisteen saamiseksi. Tarvittaessa voidaan yhdiste edelleen puhdistaa, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, uudelleensaos-tuksella tai kromatografisillä menetelmillä.
10
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä on itsellään huomattava bakteerien vastainen vaikutus ja osoittavat tämän vaikutuksen laajaa patogeenisten mikro-organismien joukkoa kohtaan, mukaanlukien sekä gram-posltilviset bakteerit (kuten Staphylococcus aureus) että gram-negatiivieet bakteerit 15 (kuten Escherichiacoli, Shigella flexnerl, Klebsiella pneumoniae,
Proteus vulgaris, Serratla marcescens, Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidi8 ja Pseudomonas aeruginosa) ja ovat siten käyttökelpoisia käsiteltäessä tällaisten mikro-organismien aiheuttamia sairauksia.
20 Keksinnön mukaisen yhdisteen, jota on merkitty edellä olleessa luettelossa annetulla numerolla, vaikutus erilaisia bakteereita vastaan on esitetty seuraavassa taulukossa (I), ilmaistuna pienimpinä estoväke-vyyksinä (MIC), yksikkönnä pg/ml.
25 30 35 21 76339
1 TAULUKKO I
Mikro-organismi yhdiste n ίο 2: tienamysiini 5 2-(l-asetimidoyylipyrroli- din-3-yylitio)-6-(l-hydroksi- etyyli)-2-karbapeneemi- 3-karboksyylihappo 10
Staphylococcus aureus 209P < 0.01 < 0.01
Staphylococcus aureus 56 < 0.01 £ 0.01 15 Escherichia coll NIHJ 0.05 0.1
Escherichia coli 609 0.05 0.1
Shigella 2q flexneri 2a 0.02 0.1
Pseudomonas aeruginosa 6.2 6.2
Klebsiella pneumoniae 806 0.05 0.1 25 Klebsiella pneumoniae 846 0.02 0.1
Proteus vulgaris 1.5 3.1
Salmonella 0Q enterltidis G. 0.05 0.2
Serratia marcescens 0.1
Enterobacter cloacae 0.4 35 ______
Kuten tästä taulukosta T nähdään, on keksinnön mukaisen yhdisteen teho kokeessa in vitro verrattavissa tunnetun yhdisteen tienamysiinin tehoon 76339 22 1 tai parempi. Kuten jo huomautettiin, osoittavat keksinnön mukaiset yhdisteet kuitenkin paljon suurempaa pysyvyyttä kehossa kuin tienamysiini ja niinpä keksinnön mukaisilla yhdisteillä osoittautuu olevan paljon parempi teho kuin tienamysiinillä, kokeiltaessa in vivo. Lisäksi olemme 5 havainneet, että edellä mainittu keksinnön mukainen yhdiste omaa paremman tehon in vivo Staphylococcus aureus-, Escherichia coll-, Klebsiella pneumoniae-, Proteus vulgaris-, Serratia marcescens- ja Pseudomonas aeruginosakantoja vastaan kuin N-formimidoyylitienamysiini. Kun esimerkiksi hiiriä, joissa oli Staphylococcus aureus- tai Escherichia coli- 10 kantojen aiheuttama kokeellinen infektio, käsiteltiin 2-(l-asetimido-yylipyrrolidin-3-yylitio)~6-(l-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karbok-syylihapolla (yhdiste n:o 2), olivat sen ED^-arvot vastaavasti 0,05 ja 1,7 mg/kg.
15 Yhdisteen n:o 2, 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(l-hydroksi-etyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon, farmakologista aktiivisuutta on lisäksi verrattu tekniikan tason yhdisteeseen 20 H0-?_I_
CH3 0^-N-^COOM
25 M-H,Na joka on yhdiste n:o 54 EP-julkaisussa 0 017 992.
Näiden kahden yhdisteiden vähimmäiskonsentraatiot 69 eri mikrobin estä- 30 miseen määriteltiin Mueller Hinton väliaineessa (lihaa, uute 300 g:sta, kasaminohappoa 17,5 g, tärkkelystä 1,5 g, aagaria 17 g, vettä 1000 ml) lämpötilassa 37°C, 16-18 tunnin ajan. Istutettujen mikrobien määrä tai konsentraatio oli 10 per ml.
35 Testattujen mikrobien nimet ovat alla olevassa taulukossa II. Joukossa on sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisa bakteereita. Jotkut niistä' ovat herkkiä beta-laktami antibiooteille ja joillakin on jonkinlainen kestokyky niitä vastaan.
23 7 6 3 3 9
1 TAULUKKO II
1. Staphylococcus aureus 209P JC-1 2. " " Smith 53. " "56 4. " "177 5. " epidermidis IAM1296 6. " " 420 7. " hominis 0881 10 8. " warneri 0898 9. " xylosus 0909 10. Streptococcus faecalis NCTC775 11. " " 452 12. " sanguis ATCC10556 15 13. " faecium ATCC7171 14. Micrococcus luteus ATCC9341 15. Corynebacterium xerosis IID551 16. Bacillus cereus IID871 17. " " IID872 20 18. " subtilis ATCC6633 19. Escerichia coli NIHJ JC-2 20. " " 609 21. " " 704 22. Citrobacter freundii IID976 25 23. " " GN7391 24. " " 2116
25. Salmonella enteritidis G
26. " typhi TD
27. " typhimurium IID971
30 28. Shigella dysenteriae H
29. " flexneri IID642 30. " sonnei 0 31. Klebsiella oxytoca 923 32. " pneumoniae 1ID865 35 33. " " 806 34. " " 866 35. Enterobacter aerogenes ATCC13048 24 7 6 3 3 9 1 36. " " 7-994 37. " cloacae SANK70163 38. " " 963
39. " " IF012937C
5 40. Serratia marcescens IAM1184 41. " " 1828 42. " " 1850 43. Proteus inconstans 1704 44. ” vulgaris IID874 10 45. " " 1413 46. " " 1417 47. " " 1420 48. " " 1427 49. " mirabilis IF03849 15 50. " " 1306 51. Providencia rettgeri IF03850 52. " " 1608 53. Morganella morganii IF03848 54. " " 1510 20 55. Yersinia enterocolitica IID981 56. " pseudotuberculosis 1323 57. Psudomonas aeruginosa IID1117 58. " " 4-1008 59. ” " 1771
25 60. " " 1771M
61. " " NCTC10490 62. " fluorescens 4-1002 63. " maltophilia IID1275 64. Acinetobacter calcoaceticus ATCC19606 30 65. " " 2081 66. Alcaligenes faecalis ATCC19108 67. " " 2004 68. Hafnia alvei IID978 (>9. Legionalla pnctimoplilla 918
Testitulokset ovat nähtävissä taulukosta 3. Taulukossa 3 esimerkiksi arvo 10 tarkoittaa sitä, että näiden bakteereiden joukossa on 10, joita 35 25 7 63 3 9 Ί vastaan keksinnön mukaisella yhdisteellä nro 2 on MIC-arvo 0,1 ja EP-julkaisun 0017992 yhdisteellä 54 MIC-arvo 0,2. Kuten taulukosta 3 käy ilmi, on keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutus 2:sta enemmän kuin 16 kertaa voimakkaampi kuin EP-julkaisun 0017992 yhdisteen 54 5 vaikutus kaikkia testattuja mikrobeja paitsi kolmea vastaan. Keksinnön yhdisteen n:o 2 MIC-arvo on välillä pienempi kuin 0,006-6,25 ja EP-julkaisun 0017492 yhdisteen n:o 54 MIC-arvo on pienempi kuin 0,006 ainoastaan yhtä bakteeria vastaan kun yhdisteen n:o 2 MIC-arvo on pienempi kuin 0,006 yhdeksää eri bakteeria vastaan.
10
Tunnettua on, että beta-laktamiantibiooteilla on jokseenkin heikko vaikutus Pseudomonas aeruginosa bakteereita vastaan, joita pidetään merkittävinä tautia aiheuttavina bakteereina käytännölliseltä näkökannalta kemoterapiassa. Yhdisteen n:o 2 MIC-arvo on välillä 0,20-6,25 viittä 15 sanotun bakteerin lajia vastaan kun taas yhdisteen 54 MIC-arvo on 0,78-50 samoja bakteereita vastaan.
20 25 30 35 76339 26 J< _ .
*4 - I——I - ——y—y——»—' !— I I — 1 11 I I" '
M
U \ > \ a s--TJ----------------ΗΓ 0 ! ™ v -----— · 1 —— 1 111 ' 1 z m
Z IN
W -· U ____ --- -- ...... -.......
rn I ' r U1
tO CM
M 1-7 IN
g te £ · —---^------- ~ g -6 -1 M ” M - ......T-··---- I 1 —- ·<! . 60 1 I r· «0 cn ,- ·· r1 06 "7 1
06 O
r» ---- 1 .....
τ1 e1 t „ m
Pm m w o ^
^i - -----1 —— -. — — —— " rH
ς--- <n a ^____-_______z_ 3> Ο -1 w _ " -· «·1 Ο 4« o fo 2 -m_·__ w u 1 1 - - f\ 5 2 2 H ° cm ►J CO ___—7——-- 5 M - \ Ä ° H §5 ~ ®. 1
* ° M
g-----ΓΊ Π"\ s δ
s ""•..SS
2 ___J___©_ §5 =§ \ 8 z o M 1 — . n .1..-....-. . -— — i Γ 1 co 1 g
2 S
W 17 irt <N —1 a, “ _______________H-2- * in in 60 60 H m in m »e ® cm m in -h o o K o . (N-<inP-C7fN-700000 5 o o m in ........ · · £2 ^4ΐη(Ντ4νρΛ7>Μθοοοοοααο < _____L—J----—— 2 1 _ jg ό (χο/8οβ) 3IK K 0·· N HXSIdHi « 1“) 7 6339 Ί yhdiste n:o 54 on 5 H H /—\ HO-C-)-
3 0^ ^ XOOM
10
MbH,Na 15
Yhdiste n:o 2 on 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(l-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo.
20
On tällä alalla hyvin tunnettua, että yhdisteet, joilla on alhaiset pienimmät estoväkevyydet ja joiden tästä syystä odottaisi olevan arvokkaita kemoterapiassa, eivät joskus osoitakaan hyvää bakteerien vastaista tehoa, 25 kUn niitä annetaan ihmisille tai muille eläimille. Tämä voi johtua useista eri syistä, esimerkiksi yhdisteiden kemiallisesta tai fysiologisesta pysymättömyydestä, yhdisteiden huonosta jakautumisesta kehossa tai niiden sitoutumisesta veren seerumiin. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei kuitenkaan näytä esiintyvän tällaisia ongelmia ja niillä onkin erinomai-nen teho in vivo. Tämä vaikutus on erityisen huomattava niissä kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä, joissa Y on asetimidoyyliryhmä, ja tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden joukko on näin ollen erityisen mielenkiintoinen käytännölliseltä kannalta tarkasteltuna.
3® Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siis riittävän pysyviä, jotta niiden käyttö terapiassa olisi oikeutettua ja lisäksi niillä on havaittu ole van alhainen myrkyllisyys lämminverisille eläimille. Esimerkiksi, yh- 1 distettä n:o 2 annettiin ruiskeena laskimoon ryhmälle hiiriä, annok sena 2 g/kg ruumiinpainoa (useita kertaluokkia suurempi kuin terapeut tinen annos) - yksikään hiiri ei kuollut.
28 7 6 3 3 9 5 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi joko suun kautta tai parenteraallsesti, patogeenisten mikro-organismien aiheuttamien sairauksien hoitamiseksi ihmisissä ja muissa eläimissä. Yhdisteet voidaan koostaa mihin tahansa tavanomaiseen antomuotoon. Esimerkiksi suun kautta annettaviksi sopivia koostumuksia ovat tabletit, rakeet, kapselit, 10 jauheet ja siirapit, kun taas parenteraaliseen antoon tarkoitetut koostumukset käsittävät lihakseen tai edullisemmin laskimoon annettavat ruiskeliuokset.
Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan edullisesti parenteraallsesti, 15 erityisesti ruiskeena laskimoon.
Keksinnön mukaisen yhdisteen annos vaihtelee, riippuen potilaan iästä, ruumiinpainosta ja tilasta sekä lääkkeen antotavasta ja -ajasta. Aikuisen päivittäinen annos on kuitenkin yleensä 200-3000 mg yhdistettä, 20 mikä voidaan antaa kerta-annoksena tai jaettuna useampaan annokseen.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla esimerkeillä. Eräiden lähtöaineiden valmistusta valaistaan myös seuraavissa valmistuksissa.
25 Esimerkit 1 ja 2 (a) p-Nltrobentsyyli-(5R,6S)-6-(l-(R)-hydroksletyyn3-2-(l-p-nitro-bentsyyll-oksikarbonyylipyrrolidin-3-yylitlo)-2-karbapeneeml~3-kar-boksylaatti 30
OH
TCZTh—C00CH2 —N02 «Ott-O-»* 29 76339 1 Liuokseen, jossa oli 2,24 g p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-£l-(R)-hydroksi-etyyl^-2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia 20 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 1,35 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,58 ml difenyyli-fosforyyllklorldla, jäällä jäähdyttäen, typpikaasuvlrran alla. Seosta 5 hämmennettiin sitten tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin 1,23 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 2,00 g N-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-3-merkaptopyrrolidiinia. Saatua seosta hämmennettiin sitten vielä 1 tunnin ajan. Erottuvat kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä asetonitriiliä ja kuivattiin, jolloin 10 saatiin 2,54 g haluttua tuotetta raakana.
Tällä välin suodos laimennettiin etyyliasetaailla, pestiin vuorollaan kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin 5 paino-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuok-15 sella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin pieni määrä etyyliasetaattia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin vielä 0,94 g haluttua tuotetta. Suodos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväs-20 kromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 27 mg lisää haluttua tuotetta. Halutun tuotteen kokonaissaanto oli 89 Z.
IR-absorptiospektri (KBr) γ cm *: max 25 3560, 1780, 1705.
NMR-spektri (CDCl^) S ppm: 1,35 (3H, dupletti, J 6,0 Hz); 1,8-2,9 (3H, multipletti); 30 3,1-4,6 (10H, multipletti); 5,23 (2H, singletti); 5,23; 5,50 (2H, AB-kvartetti, J = 14 Hz); 7,53; 8,20 (4H, A^, J - 9,0 Hz); 7,65; 8,20 (4H, A^, J ·= 9,0 Hz).
35 1 (b) (5R,6S)-6- [l-(R)-Hydroksietyyli] -2-(pyrrolidin-3-yylitio)-2-kar- bapeneeml-3-karboksyyllhappo 30 76339
5 OH
ö COOH
10 1,0 g platinaoksidia ja 80 ml vettä pantiin 2 litran pulloon ja ravis-15 teltiin 15 minuutin ajan vetyatmosfäärissä. Sitten vesi dekantoitlin ja heitettiin pois. Lisättiin 5,0 g p-nitrobentsyyli--(5R,6S)-6-£i-(R)-hydroksietyyli3-2-(l-p-nitrobentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksylaattia ja 400 ml tetrahydrofuraania ja liuotettiin koko seosta ravistelemalla. Sitten lisättiin 400 ml fosfaatti-20 puskuriliuosta (0,1 M, pH 7,0) ja näin saatua seosta ravisteltiin voimakkaasti 1,5 tunnin ajan vetyatmosfäärissä.
Tämän ajan lopussa poistettiin katalyytti suodattamalla ja sitten tetra-hydrofuraani tislattiin suodoksesta, jolloin saatiin saostuma, joka 25 poistettiin suodattamalla. Suodosta uutettiin etyyliasetaatilla ja jäljelle jäänyt vesikerros väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Vesiker-roksesta saatu jäännös puhdistettiin kromatografiällä pylvään läpi, joka sisälsi Diaion HP-20 AG (Mitsubishi Chemical Industries Co. Ltd.), eluoiden asetonin 5 til-% vesiliuoksella, jolloin saatiin 1,8 g 30 (saanto 74 %) haluttua yhdistettä.
IR-absorptiospektri (KBr) ’v>max cm 3400, 1770, 1590.
35 UV-absorptiospekt ri (H„0) A nm (c): / max 298 (7290) 31 76339 1 NMR-spektri (D2O) & ppm: 1,27 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1.8- 2,2 (1H, multipletti); 2.3- 2,7 (1H, multipletti); 5 3,19 (2H, dupletti, J - 9,5 Hz); 3.3- 3,8 (5H, multipletti); 3.9- 4,4 (3H, multipletti).
(c) (5R,6S)-2-(l-Formimidoyylipyrrolidin-3-yylitlo)-6-fl-(R)-hydroksi-10 etyyll3-2-karbapeneemi-3-karbok8yyllhappo (Esimerkki n:o 1)
OH
15 ^t]0rSvO_CHaNH
0 COOH
20 80 mg (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroksietyyli3-2-(pyrrolidin-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappoa liuotettiin 12 ml:aan fosfaatti-25 puskuriliuosta (pH - 7,1) ja näin saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä IN natriumhydroksidin vesiliuosta, jäällä jäähdyttäen. Tähän liuokseen lisättiin sitten 129 mg metyyliformimidaattihydrokloridia ja saadun seoksen pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä vielä natrium-hydroksidin vesiliuosta. Seosta hämmennettiin jäällä jäähdyttäen 10 mi-30 nuutin ajan, minkä jälkeen saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä IN kloorivetyhappoa. Liuokselle suoritettiin sitten pylväs-kromatografla Diaion HP-20 AG:n läpi, eluoiden asetonin 5 til-% vesi-liuoksella, jolloin saatiin 64 mg otsikkoyhdistettä.
35 uv-absorptiospektri (Ho0) λ nm (t): l max 297 (7920) 32 763 39 1 IR-absorptiospektri (KBr) Vmax cm 3400, 1765, 1590.
NMR-spektri (D£0) h ppm: 5 1,30 (3H, dupletti, J = 6,0 Hz); 1,8-2,8 (2H, multlplettl); 3,21 (2H, duplettlmainen, J * 9,0 Hz); 3,45 (1H, kaksoisdupletti, J *= 3,0 & 6,0 Hz); 3,3-4,4 (7H, multlplettl); 10 8,00 (1H, singletti).
(c) (5R,6S)-2-(l-AsetlTnidoyylipyrrolldin-3-yylitio)-6- Cl-(R)-hydroksi-etyyll3-2-karbapeneeml-3-karboksyyllhappo (Esimerkki n:o 2) 15
OH
COOH
25 63 mg (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroksietyyli3-2-pyrrolidin-3-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyyllhappoa liuotettiin 9 ml:aan fosfaattipuskuri-liuosta (pH 7,1) ja sitten liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5 lisää-30 mällä, jäällä jäähdyttäen, IN natrlumhydroksidin vesiliuosta. Sitten lisättiin 121 mg etyyliasetlmidaattihydrokloridla ja seoksen pH säädettiin jälleen arvoon 8,5 lisäämällä IN natrlumhydroksidin vesiliuosta. Seosta hämmennettiin jäällä jäähdyttäen 10 minuutin ajan, minkä jälkeen sen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä IN kloorivety-35 happoa. Seos puhdistettiin sitten johtamalla se Diaion HP-20 AG-pylvään läpi ja eluolmalla pylväs asetonin 5 tll-% vesiliuoksella. Eluentti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 42 mg otsikkoyhdistettä. Tämä puhdis- 33 76339 1 tettiin edelleen korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä (u Bondapak Cjg, eluoitu tetrahydrofuraanin ja veden seoksella 1:100, tilavuusosla), jolloin saatiin 38 mg edelleen puhdistettua tuotetta.
5 UV-absorptiospektri (^0) Amax nm (£) : 298 (8960) IR-absorptiospektri (KBr) ^max cm 3400, 1760, 1675.
10 NMR-spektri (D^O) Sppm: 1.29 (3H, dupletti, J = 6,5 Hz); 1,8-2,7 (2H, multipletti); 2.29 (3H, singletti); 15 3,23 (2H, duplettimainen, J = 9,5 Hz); 3,44 (1H, kaksoisduplettl, J 3,0 & 6,0 Hz); 3,3-4,4 (7H, multipletti).
Esimerkki 3 20 (a) p-Nitrobentsyyll-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroksletyyli] -2- 1-(N-p-nitro-bentsyyliokslkarbonyyllasetimidoyyli)-pyrrolidin-3-yylltio -2 karbapeneemi-3-karboksylaattl 25 X ^ S „^H-C00CH2—<fy-N02 eOOCH2 — —S02
Liuokseen, jossa oli 1,5 g p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-£l-(R)-hydroksi-etyylij -2-oksokarbapenaami-3-karboksylaattia 70 ml:ssa vesipitoista 35 34 76339 ^ asetonitriiliä, lisättiin jäällä jäähdyttäen ja typpivirtauksen alla 0,82 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,96 ml difenyylifosforyyli-klorldia. Seosta hämmennettiin sitten jäällä jäähdyttäen 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin vielä 0,82 ml di-isopropyylietyyliamiinia sekä 5 1,5 g l-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)-3-merkapto- pyrrolidiinia ja sitten näin saatua seosta hämmennettiin 1 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin sitten vuorollaan kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin 5 paino-% vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin 10 vesiliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin pieni määrä etyyliasetaattia kiteiden saostamiseksi.
Nämä kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,6 g otsikkoyhdis-15 tettä. Emäliuos puhdistettiin kromatografialla piigeeliä sisältävän Lobar-pylvään läpi, eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin vielä 0,3 g otsikkoyhdistettä.
NMR-spektri (CDCl^) £ppm: 20 1,35 (3H, dupletti, J 6,0 Hz); 1,8-2,9 (3H, multipletti); 2,30 (3H, singletti); 3,1-4,6 (10H, multipletti); 5,25 (2H, singletti); 25 5,2; 5,5 (2H, AB-kvartetti, J ** 14 Hz); 7,5; 8,2 (4H, A^, J - 9,0 Hz); 7,6; 8,2 (4H, A^, J - 9,0 Hz).
(b) (5R,6S)-2-(1-Asetimldoyyllpyrrolldln-3-yylit io)-6-[l-(R)-hydroks i- 30 etyyll3-2-karbapeneeml-3-karboksyylihappo (yhdiste nro 2)
OK
35 0^—I ^COOH
35 76339 Ί Liuokseen, jossa oli 1,9 g p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l-(R)-hydroksi-etyyli]-2- [l-(N-p -nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin- 3-yylitioJ-2-karbapeneerai-3-karboksylaattia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 200 ml morfolinopropaanisulfonihappo-puskuriliuosta (pH = 7,0) 5 ja 350 mg platinaoksidikatalyyttiä ja seosta hydrattiin 1 tunnin ajan. Sitten katalyytti suodatettiin pois ja tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Saostunut liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin etyyliasetaatilla. Näin saatu vesi-kerros väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja väkevöite 10 puhdistettiin kromatografiällä Diaion HP-20 AG-pylvään läpi, eluoiden asetonin 5 til-% vesiliuoksella, jolloin saatiin 0,4 g otsikkoyhdistettä, jonka ominaisuudet olivat samat kuin esimerkissä 2 ilmoitetut.
Valmistus 1 15 3-Hydroksi-l-(N-p-nltrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinl 20 H°Y^ ^K-COOCHZ— H-C''CH3 25 Suspensioon, jossa oli 12,3 g 3-hydroksipyrrolidiinin hydrokloridia 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 14 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 12,3 g etyyliasetimidaatin hydrokloridia; seosta hämmennettiin sitten huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 100 ml 30 metyleenikloridia. Seos jäähdytettiin jäällä ja sitten lisättiin 22 g p-nitrobentsyylioksikarbonyylikloridia. Näin saatuun seokseen lisättiin tipoittain 14 ml trietyyliamiinia ja koko seosta hämmennettiin 1 tunnin ajan jäällä jäähdyttäen. Tämän ajan lopussa lisättiin vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin 33 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
36 76339 1 NMR-spektri (heptadeuteroitu dimetyyliformamidi) <$ ppm: 1,6-2,1 (2H, multipletti); 2,3 (3H, singletti); 3,2-3,7 (4H, multipletti); 5 4,2-4,5 (1H, multipletti); 5,2 (2H, singletti); 7,7; 8,2 (4H, A^, J - 9,0 Hz).
Valmistus 2 10 3-metaanisulfonyylioksl-l-(N-p-nltrobent8yyliokslkarbonyyllasetimidoyyli) pyrrolidiini 15 20 ch3S03>y^ ^h_COOCH2_^^_ko2 25
Liuokseen, jossa oli 32,2 g 3-hydroksi-l-(N-p-nitrobentsyylioksi-30 karbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinla 500 ml:ssa metyleeniklorldla, lisättiin jäällä jäähdyttäen 9,3 ml metaanlsulfonyylikloridla ja sen jälkeen 16,7 ml trietyyliamiinia. Seosta hämmennettiin 30 minuutin ajan jäällä jäähdyttäen ja sitten lisättiin vettä, minkä jälkeen seosta uutettiin metyleenikloridllla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin, 35 jolloin saatiin 36 g otslkkoyhdistettä.
37 76339 1 NMR-spektri (CDCl^) δ ppm: 2,3 (3H, singletti); 2,0-2,6 (2H, multipletti); 3.1 (3H, singletti); 5 3,3-3,9 (4H, multipletti); 5.2 (2H, singletti); 7,55; 8,20 (4H, AjB , J = 9,0 Hz).
Valmistus 3 10 3-Asetyylitio-l-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiini 15
Ql3C0SvOi_c^"-cll0CH2-O”"02 ^ CH3 20 25 300 mitään vedetöntä Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin 7,35 g natrium- hydridiä 55 til-% dispersiona öljyssä ja sen jälkeen 12,5 g tioetikka-happoa. Seosta hämmennettiin sitten 10 minuutin ajan jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen lisättiin 40 g 3-metaanisulfonyylioksi-l-(N-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinia. Seosta hämmennet-30 tiin sitten 3 tunnin ajan 65°C:ssa. Sen jälkeen, kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, lisättiin vettä ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute pestiin vedellä ja kuivattiin ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä piigeelipylvään läpi, eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella 35 2:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin 30 g otsikkoyhdistettä.
38 76339 ^ NMR-spektri (CDCl^) 5ppm: 1,8-2,2 (2H, multipletti); 2,25 (3H, singletti); 2,35 (3H, singletti); 5 3,2-4,2 (5H, multipletti); 5,2 (2H, singletti); 7,5; 8,2 (4H, A^, J - 8,0 Hz) .
Valmistus 4 10 3-Merkapto-l-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidilni
15 HS
^_c^-C00CH2-/>-N02 vCH3 20
Lios, jossa oli 30 g 3-asetyylitio-l-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-asetimidoyyli)pyrrolidiinia 1000 ml:ssa metanolia, jäähdytettiin -10°C:een. 25 Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin sitten tipoittaln natriummetoksidin liuos metanollssa (valmistettu 1,8 g:sta natriumia), minkä jälkeen seosta hämmennettiin 30 minuutin ajan, nostaen samalla lämpötilaa vähitellen 0°C:een. Tämän ajan lopussa lisättiin reaktioeeokseen 65,2 ml 10 paino-% kloorlvetyhappoa, ja seos väkevöltiin sitten puoleen alkuperäisestä 30 tilavuudestaan haihduttamalla in vacuo. Väkevöitteeseen lisättiin kyllästetty natriumkloridin vesiliuos ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatograflalla piigeell-35 pylvään läpi, eluolden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella 2:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin 20 g otslkkoyhdistettä.
76339 39 1 NMR-spektri (CDCl^) & ppm: 1,7-2,7 (3H, multipletti); 2,3 (3H, slngletti); 3,2-4,1 (5H, multipletti); 5 5,2 (2H, slngletti); 7,5; 8,2 (4H, A^, J = 8,0 Hz).
10 15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kemiallisten seuraavan kaavan (Ia) mukaisten 2-(l-imidoyylipyrrolidiini-3-yylitio)-6-(l-hydroksietyyli)-2-5 karbapeneemi-3-karboksyylihapon ja sen johdannaisten 10 ' i
15. Cook3’ ä 20 jossa: 3" R tarkoittaa vetyä tai karboksla suojaavaa ryhmää, joka edullisesti on Cj ^ alkyyliryhmä; Cj ^ halogeenialkyyliryhmä; ^ alkoksimetyyliryhmä; ^ alifaattinen asyylioksimetyyliryhmä; 1-alkoksikarbonyylioksi- 25 etyyliryhmä; aralkyyliryhmä, erityisesti bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai jossa voi olla nitro- tai metoksisubstituentti fenyyliosassa; bentshydryyliryhmä; ftalidyyliryhmä, ^ alkenyyliryhmä tai (5-metyyli-l,3-dioksolen-2-oni-4-yyli)metyyliryhmä, 5 6 R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai C^-C^ alkyyliryhmää; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (Ha) mukainen yhdiste: 35 A1 76339 Ch3 HC-oh ^Qflio LX T . COOR3' 10 jossa: 3' R tarkoittaa karboksia suojavaa ryhmää, edullisesti jotakin niistä, 3" 15 joka edellä on määritelty R :lle, ja R^ tarkoittaa difenyylifosforyyliryhmää reagoimaan a) kaavan (lila) mukaisen merkaptaanin kanssa: 20 KS“Oi- pr (IIIa) 25 (jossa R" tarkoittaa typpiatomia suojaavaa ryhmää, kuten esim. asyyli-ryhmää tai aralkyylioksikarbonyyliryhmää) kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen 30 saamiseksi: CH,CH0H
35. I Il '—(IVa> 76339 42 . 3' " 1 (jossa R ja R on määritelty, kuten edellä) ja poistetaan suojaava ryhmä tai ryhmät kaavan (IVa) mukaisesta yhdisteestä, seuraavan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen saamiseksi 5 . ch3 ” 'h 15 ja saatetaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste kosketukseen yleisen kaavan (VIII) mukaisen imidiesterin kanssa: R120-C=N-R6 (VIII)
20 R5 5 6 12 (jossa R ja R ovat edellä määritellyt ja R1 tarkoittaa alkyyliryh- raää, edullisesti alempaa alkyyliryhmää kuten metyyli-, etyyli-, pro- pyyli- tai isopropyyliryhmää) jos tarpeellista muodostetaan yhdisteen 25 suola, tai b) kaavan (Va) mukaisen yhdisteen kanssa 30 r—kl ^ C - ^ ^ (Va) 35 43 76339 1 5 £ t ί ' jossa R on kuten edellä määritelty) ja R on joku R :n tarkoittama ryhmä ja on sucjaava ryhmä typpiatomia varten) ja tarvittaessa poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät näin saadusta yhdisteestä ja tarvittaessa muutetaan yhdiste suolakseen. 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin- 3-yylitio)-6-(l-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnet- 5 6 6 * t u siitä, että R on Cn alkyyliryhmä ja R tai R on vety. 10
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 2-(l-formimidoyylipyrro-lidiini-3- yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-2-karbapeneemi-3-karboksyyli- hapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, 5 6 6 * tunnettu siitä, että R ,R ja R on vetyjä. 15 20 25 30 35 aa 7 6 3 3 9
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI873303A FI84826C (fi) | 1981-08-19 | 1987-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56129648A JPS5832879A (ja) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| JP12964881 | 1981-08-19 | ||
| JP8106782 | 1982-05-14 | ||
| JP57081067A JPS58198486A (ja) | 1982-05-14 | 1982-05-14 | ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822864A0 FI822864A0 (fi) | 1982-08-18 |
| FI822864L FI822864L (fi) | 1983-02-20 |
| FI76339B FI76339B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76339C true FI76339C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=26422100
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822864A FI76339C (fi) | 1981-08-19 | 1982-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater. |
| FI873303A FI84826C (fi) | 1981-08-19 | 1987-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873303A FI84826C (fi) | 1981-08-19 | 1987-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4552873A (fi) |
| EP (2) | EP0072710B1 (fi) |
| KR (1) | KR890001426B1 (fi) |
| AT (2) | ATE42952T1 (fi) |
| AU (2) | AU563447B2 (fi) |
| CA (1) | CA1214462A (fi) |
| CH (1) | CH657853A5 (fi) |
| DE (2) | DE3269183D1 (fi) |
| DK (2) | DK169820B1 (fi) |
| ES (1) | ES515098A0 (fi) |
| FI (2) | FI76339C (fi) |
| FR (1) | FR2511678B1 (fi) |
| GB (2) | GB2104075B (fi) |
| HU (1) | HU189171B (fi) |
| IE (2) | IE53736B1 (fi) |
| IT (1) | IT1156491B (fi) |
| NO (2) | NO159656C (fi) |
| NZ (1) | NZ201633A (fi) |
| PH (1) | PH20772A (fi) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997936A (en) * | 1977-10-19 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US5071843A (en) * | 1978-07-24 | 1991-12-10 | Merck & Co., Inc. | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| US4710568A (en) * | 1982-04-09 | 1987-12-01 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4642341A (en) * | 1982-04-09 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4665170A (en) * | 1982-06-18 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4640799A (en) * | 1982-06-18 | 1987-02-03 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| CA1269978A (en) * | 1982-09-28 | 1990-06-05 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4644061A (en) * | 1982-09-28 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| AR241016A1 (es) * | 1983-03-08 | 1991-04-30 | Bristol Myeres Squibb Company | "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados". |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| US4772597A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-20 | Pfizer Inc. | 2-azacycloalkylthiopenem derivatives |
| US4717728A (en) * | 1983-11-21 | 1988-01-05 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidinyl and cyclic guanidinyl thio carbapenems |
| US4992542A (en) * | 1984-01-24 | 1991-02-12 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| US4696923A (en) * | 1984-04-23 | 1987-09-29 | Merck & Co., Inc. | 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| DK270685A (da) * | 1984-06-29 | 1985-12-30 | Hoffmann La Roche | Carbapenemderivater |
| US4820817A (en) * | 1984-09-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| EP0182213B1 (en) * | 1984-11-08 | 1990-09-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Carbapenem compounds and production thereof |
| FI81576C (fi) * | 1984-12-25 | 1990-11-12 | Sankyo Co | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. |
| PH24782A (en) * | 1985-10-24 | 1990-10-30 | Sankyo Co | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| EP0243686B1 (en) * | 1986-03-27 | 1992-07-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production |
| ES2053508T3 (es) * | 1986-11-24 | 1994-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos. |
| KR880006244A (ko) * | 1986-11-24 | 1988-07-22 | 후지사와 도모 기찌 로 | 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법 |
| JPS6425779A (en) * | 1987-04-11 | 1989-01-27 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative |
| US4866171A (en) * | 1987-04-11 | 1989-09-12 | Lederle (Japan), Ltd. | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate |
| GB8804058D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US4925838A (en) * | 1988-03-18 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| IE950607L (en) * | 1988-04-01 | 1989-10-01 | Sankyo Co | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their¹preparation and their use as antibiotics |
| US5242914A (en) * | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| GB8811237D0 (en) * | 1988-05-12 | 1988-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives |
| US4963544A (en) * | 1988-05-23 | 1990-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5102877A (en) * | 1989-04-28 | 1992-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| GB8923844D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenem compounds |
| CA2036941A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-24 | Isao Kawamoto | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use |
| CA2036960A1 (en) * | 1990-02-26 | 1991-08-27 | Thomas A. Rano | Novel synthesis of carbapenem intermediates |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5116833A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
| US5712267A (en) * | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| JPH05236980A (ja) * | 1991-12-17 | 1993-09-17 | Sankyo Co Ltd | トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法 |
| GB9210096D0 (en) * | 1992-05-11 | 1992-06-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation |
| JP2783683B2 (ja) * | 1992-12-21 | 1998-08-06 | ジョン グン ダン コーポレーション | ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体 |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| WO1996026939A1 (en) * | 1995-03-02 | 1996-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbapenem compounds, their production and use |
| KR100599876B1 (ko) * | 2004-08-31 | 2006-07-13 | 한국화학연구원 | 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR100975907B1 (ko) * | 2008-03-12 | 2010-08-13 | (주)하이텍팜 | 입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체의 제조방법 |
| KR101028689B1 (ko) * | 2008-03-12 | 2011-04-14 | (주)하이텍팜 | 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| KR100948403B1 (ko) * | 2010-01-11 | 2010-03-19 | (주) 대진유압기계 | 파이프 피팅 및 이에 이용되는 피팅용링 제조방법 |
| CN101885727A (zh) * | 2010-07-02 | 2010-11-17 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种制备帕尼培南的方法 |
| WO2023235456A1 (en) * | 2022-06-01 | 2023-12-07 | The Johns Hopkins University | Penem antibacterials against mycobacterial pathogens and d,d- and l,d transpeptidases |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| DK165280A (da) * | 1979-04-19 | 1980-10-20 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
| EP0024832B1 (en) * | 1979-08-10 | 1985-03-13 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their preparation |
| JPS56122379A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Sankyo Co Ltd | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative |
| EP0037082B1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56156281A (en) * | 1980-05-06 | 1981-12-02 | Sanraku Inc | Production of beta-lactam compound |
| JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
-
1982
- 1982-08-13 US US06/407,914 patent/US4552873A/en not_active Ceased
- 1982-08-16 CA CA000409482A patent/CA1214462A/en not_active Expired
- 1982-08-17 NO NO822793A patent/NO159656C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 AU AU87207/82A patent/AU563447B2/en not_active Expired
- 1982-08-18 DK DK370682A patent/DK169820B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 IE IE1990/82A patent/IE53736B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 PH PH27737A patent/PH20772A/en unknown
- 1982-08-18 FI FI822864A patent/FI76339C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 ES ES515098A patent/ES515098A0/es active Granted
- 1982-08-18 NZ NZ201633A patent/NZ201633A/en unknown
- 1982-08-18 IE IE2673/86A patent/IE53737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 AT AT85103478T patent/ATE42952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 HU HU822695A patent/HU189171B/hu unknown
- 1982-08-19 KR KR8203728A patent/KR890001426B1/ko active
- 1982-08-19 DE DE8282304391T patent/DE3269183D1/de not_active Expired
- 1982-08-19 GB GB08223868A patent/GB2104075B/en not_active Expired
- 1982-08-19 EP EP82304391A patent/EP0072710B1/en not_active Expired
- 1982-08-19 AT AT82304391T patent/ATE18048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 DE DE8585103478T patent/DE3279683D1/de not_active Expired
- 1982-08-19 IT IT68024/82A patent/IT1156491B/it active
- 1982-08-19 EP EP85103478A patent/EP0165384B1/en not_active Expired
- 1982-08-19 FR FR8214315A patent/FR2511678B1/fr not_active Expired
- 1982-08-19 CH CH4963/82A patent/CH657853A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-25 GB GB08518818A patent/GB2163156B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-11-12 AU AU65132/86A patent/AU582480B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-05-20 US US07/052,849 patent/USRE34960E/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 FI FI873303A patent/FI84826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 NO NO875188A patent/NO167918C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-07 DK DK040094A patent/DK170073B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(1-imidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroxietyl)-2- karbapenem-3-karboxylsyra och dess derivater. | |
| FI96863C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten /2-(1-homopiperatsiinikarbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio/-6-(1-hydroksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattisuolojen valmistamiseksi | |
| US4990613A (en) | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and intermediate therefor | |
| HU196800B (en) | Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| FI95470B (fi) | Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta | |
| AU613356B2 (en) | (1r,5s,6s)-2-substituted thio-6-((r)-1-hydroxy-ethyl)-1- methyl-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives | |
| US5886172A (en) | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives | |
| FI81576C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. | |
| EP0161541B1 (en) | 6-[1-Hydroxyethyl]-2-SR8-1-methyl-1-carba-dethiapen-2-em-3-carboxylic acids | |
| US4613595A (en) | Penem derivatives, and composition containing them | |
| US4078067A (en) | 3-(.beta.-Aminoethylidene)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| IE920727A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| AU604949B2 (en) | (1r,5s,6s)-2-substituted thio-6-{(r)-1-hydroxyethyl}-1-methyl-carbapenem-3- carboxylic acid derivatives | |
| US4073903A (en) | 3-Desacetoxymethyl-3- 5'(1-methyltetrazolyl)thio!methyl-7- 1-(4-nitroimidazolyl)acetyl!aminocephalosporanic acid | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| DK157686B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| KR100283591B1 (ko) | 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법 | |
| KR100246948B1 (ko) | 신규카바페넴계 항생제 | |
| JPH06336483A (ja) | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 | |
| EP0358085A1 (en) | (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(1-alkyl-1,2,4-triazolium-2-yl)alkyl]-thio-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH05255346A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| NO177592B (no) | Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |