NO159656B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-måtetil fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I):

hvor R er 1-hydroksyetyl,

R 3 er en karboksygruppe eller en biologisk spaltbar ester-gruppe, og

R~* og R<6> er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,

samt farmasøytisk akseptable salter derav.

Penicillinene utgjør en velkjent klasse av antibiotika som

har funnet betydelig anvendelse i menneske- og dyreterapi i mange år. Kjemisk har penicillinene felles en -laktamstruktur som vanligvis benevnes "penam", som kan angis med følgende formel:

Men selv om penicillinene fremdeles utgør et verdifullt våpen i den farmasøytiske beredskap har utvikling av nye og ofte penicillin-resistente stammer av patogene bakterier gjort det stadig mer nødvendig å forske etter nye typer antibiotika.

I den senere tid er det vist litt interesse for forbindelser som har en karbapenemstruktur, dvs. forbindelser som har et karbonatom istedenfor svovelatomet i 1-stillingen og som har en dobbeltbinding mellom karbonatomene i 2- og 3-stillingene i penamgrunnstrukturen. Karbapenemstrukturen kan angis med følgende formel:

Disse penam- og karbapenemstrukturer dannes basis for peni-cillinderivatenes halvsystematiske nomenklatur, og denne nomenklatur er generelt akseptert av fagfolk på området over hele verden og benyttes her. Numeringssystemet som benyttes her er det som er vist i formelen ovenfor.

Av de kjente karbapenemderivater er den best kjente en forbindelse som benevnes "tienamycin", som kan angis med følgende formel:

Selv om tienamycin er kjent for å ha bemerkelsesverdig sterk og bred antibakteriell aktivitet, er dens kjemiske stabilitet i det menneskelige legeme dårlig, noe som begrenser dens praktiske anvendelse. Det er derfor blitt gjort forskjellige for-søk på å modifisere tienamycins kjemiske struktur for å bedre dens stabilitet under bibehold av dens gode aktivitet.

En klasse forbindelser som er blitt fremstilt i et forsøk på å overvinne stabilitetsproblemet med tienamycin har en hetero-cyklyltiogruppe i 2-stillingen, og forbindelser av denne type er kjent fra europeiske patentsøknader 1627 og 17992, mens fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser av denne type er kjent fra europeiske patentsøknader 38869 og 40408 samt offent-liggjort, men ikke gransket japansk patentsøknad 156281/81.

Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse påvist en be-grenset klasse av forbindelser, som selv om de strukturelt likner forbindelsene ifølge ovennevnte europeiske patentsøknad 17992 har meget bedre antibakteriell aktivitet, særlig in vivo aktivitet, sammenliknet med forbindelsene ifølge nevnte europeiske patent-søknad 17992.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelen til fremstilling av forbindelsene med formelen (I) og salter derav, kjennetegnes ved at en forbindelse med formelen (II):

hvor R 7 er 1- hydroksyetyl som eventuelt er beskyttet,

R ger en beskyttet karboksygruppe, og

R^ er en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller en diarylfosforylgruppe,

a) omsettes med en merkaptan med formelen (III)

hvor R^ er en 3-pyrrolidinylgruppe hvis nitrogenatom er beskyttet, til dannelse av en forbindelse med formelen (IV) 7 8 11 hvor R , R og R er som angitt ovenfor, hvoretter beskyttelsesgruppen(e) fjernes fra forbindelsen med formelen (IV) til dannelse av en forbindelse med formelen

hvor Y er et hydrogenatom,

og hydrogenatomet representert ved Y omdannes til en gruppe med formelen -C(R )=NR^, og den derved oppnådde forbindelse om nødvendig omdannes til et salt, eller

b) omsettes med en forbindelse med formelen (V)

hvor Y' er en gruppe med formelen

hvor R^ er som angitt ovenfor og R^ er en av de for R^ angitte grupper eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet,

hvoretter beskyttelsesgruppen(e) fjernes fra den resulterende forbindelse som om nødvendig omdannes til et salt.

Når R og/eller R^ er en alkylgruppe har den 1-4 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-eller isobutylgruppe.

R som er en beskyttet karboksylgruppe, er fortrinnsvis 3 ' 3 * en gruppe med formelen -COOR , hvor R er en karboksybeskyttelsesgruppe. Denne karboksybeskyttelsesgruppe representert ved R 3' er fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller tert-butylgruppe, en halogenalkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. en 2-jodetyl-, 2,2-dibrometyl- eller 2,2,2-trikloretylgruppe, en alkoksymetylgruppe med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen, f.eks. en metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksy-metyl-, isopropoksymetyl-, butoksymetyl-, isobutoksymetyl- eller tert-butoksymetylgruppe, en alifatisk acyloksymetylgruppe med 1-6 karbonatomer i acyloksydelen, f.eks. en formyloksymetyl-, acet-oksymetyl-, propionyloksymetyl-, butyryloksymetyl-, isobutyryl-oksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, valeryloksymetyl- eller tert-pentanoyloksymetylgruppe, en 1-alkoksykarbonyloksyetylgruppe med 1-5 karbonatomer i dens alkoksydel, f.eks. en 1-metoksykarbonyl-oksyetyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl-, 1-propoksykarbonyloksye-tyl-, 1-isopropoksykarbonyloksyetyl-, 1-pentyloksykarbonyloksy-etyl- eller 1-(1-etylpropoksy)-karbonyloksyetylgruppe, en aralkylgruppe, særlig en benzylgruppe som kan være usubstituert eller ha en nitro- eller metoksysubstituent i dens fenyldel, f.eks. en benzyl-, p-metoksybenzyl-, o-nitrobenzyl- eller p-nitrobenzylgruppe, en benzhydrylgruppe, en ftalidylgruppe, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer, f.eks. allyl-, metallyl- eller butenyl-gruppe, eller en (5-metyl-l,3-dioksolen-2-on-4-yl)-metylgruppe.

Forbindelsene med formelen (I) kan foreligge i form av forskjellige optiske isomerer på grunn av at de inneholder forskjellige asymmetriske karbonatomer, og kan også foreligge i form av forskjellige geometriske isomerer. Alle isomerene er angitt med en eneste, plan formel i beskrivelsen og kravene. Men oppfinnelsen omfatter anvendelsen av enten de individuelle isomerer eller av blandinger, f.eks. racemater, av disse. Imidlertid er foretrukne forbindelser de som har samme konfigurasjon som tienamycin, dvs. (5R,6S)-konfigurasjonen. Gruppen R"<*>" i forbindelsene kan ha dens hydroksygruppe i a-stilling i en etylgruppe. Den foretrukne konfigurasjon for denne ytterligere substituent R-konfigu-rasjonen.

I de forbindelser med formelen (I) kan der være en dobbelt-bindingskarakter i bindingen mellom nitrogenatomet i gruppen med formelen

og karbonatomet til dette i gruppen med for- Dette vil danne syn- og antiisomerer som normalt lett omdannes i hverandre som vist med følgende formel:

Begge disse isomerer omfattes av oppfinnelsen.

Forbindelser med formelen (I) hvor R 3 er en karboksygruppe kan lettvint omdannes til farmasøytisk akseptable salter på konvensjonell måte. Eksempler på slike salter omfatter metallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene, salter med ammoniakk og organiske aminer, f.eks. ammonium-, cykloheksylammonium-, diisopropylammonium- og trietylammonium-saltene, samt salter med andre basiske forbindelser, inklusive basiske aminosyrer, f.eks. arginin- og lysinsaltene.

På grunn av nærværet av et basisk nitrogenatom i gruppen

med formelen

vil forbindelser med formelen (I),

hvor R 3 er en beskyttet karboksygruppe, f.eks. en pivaloyloksy-metoksykarbonylgruppe, også danne syreaddisjonssalter, og de salter som er farmasøytisk akseptable utgjør også en del av oppfinnelsen. Eksempler på syrer som vil danne slike salter er uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og glutaminsyre.

Forbindelsene kan også danne addukter med vann eller med organiske løsningsmidler, og disse omfattes også av oppfinnelsen.

Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor og vil heretter bli identifisert med angitte numre.

1. 2-(1-formimidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karboksylsyre.

2. 2-(l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karboksylsyre.

Av de to forbindelser som er angitt ovenfor foretrekkes forbindelse 2.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved frem-gangsmåtene som er angitt i det etterfølgende reaksjonsskjema.

I formlene ovenfor er R<1>, R<3>, R<7>, R8, R10, R11 og R<6>',Y' som definert ovenfor. R 7 er gruppen representert ved R 1, men

hvori hydroksygruppen fortrinnsvis er beskyttet.

Det ene alternativ som er vist i reaksjonsskjemaet ovenfor omfatter:

Trinn a

Omsetning av en forbindelse med formelen (VII) med et alkansulfonsyreanhydrid, et arensulfonsyreanhydrid, et dialkylfosforylhalogenid eller et diarylfosforylhalogenid i nærvær av en base, hvorved en forbindelse med formelen (II) dannes.

Trinn b

omsetning av forbindelsen med formelen (II), fortrinnsvis uten at den er blitt isolert, med et merkaptan med formelen (III)

hvorved det dannes en forbindelse med formelen (IV), samt

Trinn c

om nødvendig utførelse av reaksjoner med forbindelsen med formelen (IV) for å fjerne beskyttelsesgrupper, samt om nødvendig omdannelse av gruppen med formelen

N-H til en gruppe med formelen N-Y .

Trinnene (a) og (b) i denne fremgangsmåte utføres fortrinnsvis begge i nærvær av en base og i et inert løsningsmiddel. Type løsningsmiddel som anvendes er ikke kritisk under forutsetning av at det ikke har ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnete løsningsmidler er halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, etylendiklorid eller kloroform, nitriler som acetonitril, samt amider som N,N-dimetylformamid eller N,N-di-metylacetamid. Der er heller ikke noen spesiell begrensning av typen base som anvendes i disse reaksjoner under forutsetning av . at den ikke påvirker andre deler av forbindelsen, særlig B-laktamringen. Egnete baser for trinn (a) er slike organiske baser som trietylamin, diisopropyletylamin og 4-dimetylaminopyridin.

Eksempler på reaktanten som anvendes i trinn (a) er: alkan-sulf onsyreanhydrider fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer, f.eks. metansulfonsyreanhydrid eller etansulfonsyreanhydrid, arensul-fonsyreanhydrider, fortrinnsvis benzensulfonsyreanhydrider som eventuelt har en metylsubstituent, f.eks. benzensulfonsyreanhyd-rid eller p-toluensulfonsyreanhydrid, dialkylfosforylhalogenider med fortrinnsvis 1-5 karbonatomer i hver alkyldel, f.eks. dimetyl-fosforylklorid eller dietylfosforylklorid, samt diarylfosforyl-halogenider, fortrinnsvis difenylfosforylhalogenider, f.eks. difenylfosforylklorid eller difenylfosforylbromid. Av disse reaktanter er p-toluensulfonsyreanhydrid og difenylfosforylklorid særlig foretrukne.

Reaksjonstemperaturen i trinn (a) er ikke særlig kritisk, men for å kontrollere sidereaksjoner foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. ved fra -20°C til +40°C. Tiden som er nødvendig for reaksjonen vil hoved-sakelig avhenge av reaksjonstemperaturen og typen utgangsmaterialer, men er generelt fra 10 minutter til 5 timer.

Den derved oppnådde forbindelse med formelen (II) omsettes deretter, fortrinnsvis uten mellomliggende isolasjon, med merkap-tanen med formelen (III) i nærvær av en base. Egnete baser omfatter slike organiske baser som trietylamin og diisopropyletylamin og slike uorganiske baser som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Selv når trinn (a) utføres i nærvær av en base og trinn (b) utføres uten isolasjon av produktet fra trinn (a) tilsettes det fortrinnsvis ytterligere base. Der er ingen særlig begrensning av reaksjonstemperaturen selv om, som for trinn (a), reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -20°C til omgivelsestemperatur. Tiden som medgår for reaksjonen kan variere fra 30 minutter til 8 timer.

Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskete forbindelse med formelen (IV) utvinnes av reaksjonsblandingen ved konven-sjonelle metoder. F.eks. tilsettes det ifølge en egnet fremgangsmåte et ikke vannblandbart organisk løsningsmiddel til reaksjonsblandingen eller til en rest som oppnås ved destillasjon av løs-ningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding vaskes med vann hvoretter løsningsmidlet avdestilleres, hvorved det ønskete produkt oppnås, som kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, gjenutfel-ling, kromatografi eller enhver kombinasjon av disse.

Til slutt kan om nødvendig den resulterende forbindelse med formelen (IV) omdannes til forbindelsen med formelen (I)

ved fjerning av beskyttelsesgrupper. Typen fjerningsreaksjon avhenger av den spesielle beskyttelsesgruppe som er involvert, og når der er to eller flere beskyttelsesgrupper i forbindelsen med formelen (IV), kan disse fjernes i rekkefølge, eller ved egnet valg av beskyttelsesgrupper og reaksjoner kan to eller flere beskyttelsesgrupper fjernes sammen.

Såe ledes kan gruppen R <8>, som er en beskyttet karboksygruppe, fjernes ved forskjellige fremgangsmåter. Dersom f.eks. karboksybeskyttelsesgruppen er engruppe som kan fjernes ved reduksjon, f.eks. en halogenert alkylgruppe eller en aralkylgruppe, inklusive benzhydrylgruppen, omsettes forbindelsen med formelen (IV) med et reduksjonsmiddel. Når karboksybeskyttelsesgruppen er en halogenert alkylgruppe, f.eks. en 2,2-dibrometylgruppe eller en 2,2,2-trikloretylgruppe, er et foretrukket reduksjonsmiddel en kombinasjon av sink og eddiksyre. Når beskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe, f.eks. en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe eller en benzhydrylgruppe, er reduksjonen fortrinnsvis en kata-lytisk reduksjonsreaksjon hvor det anvendes platina eller pal-ladium på trekull som katalysator, eller det anvendes et alkali-'metallsulfid, såsom natriumsulfid eller kaliumsulfid, som reduksjonsmiddel. Disse reaksjoner utføres vanligvis i et løsnings-middel hvis type ikke er kritisk under forutsetning av at de ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen. Foretrukne løs-ningsmidler er alkoholer, såsom metanol eller etanol, etre som tetrahydrofuran eller dioksan, samt blandinger av ett eller flere av disse organiske løsningsmidler med vann. Der er ingen spesiell begrensning av reaksjonstemperaturen, selv om denne vanligvis er fra 0°C til ca. omgivelsestemperatur. Tiden som medgår for reaksjonen vil avhenge av typen utgangsmaterialer og av reduksjonsmidlene, men reaksjonen vil vanligvis være fullført i løpet av fra 5 minutter til 12 timer.

Etter fullføring av reaksjonen kan den resulterende forbindelse utvinnes av reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. avfiltreres uløselige stoffer, den resulterende løsning vaskes med vann og tørkes hvoretter løsningsmidlet avdestilleres til dannelse av det ønskete produkt. Dette produkt kan om nød-vendig renses ytterligere på konvensjonell måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, preparativ tynnsjiktskromatografi eller søyle-kromatokrafi.

Nåo r gruppen representert ved R 7 i forbindelse med formelen (IV) er en acyloksygruppe eller en trialkylsilyloksygruppe, eller når nitrogenatomet i gruppen representert ved R^ har en beskyttelsesgruppe, såsom en acylgruppe eller en aralkyloksykarbonyl-gruppe, kan beskyttelsesgruppene om nødvendig fjernes på vanlig måte, f.eks. som angitt nedenfor, for å gjeninnføre en hydroksygruppe eller en aminogruppe. Fjerning av disse beskyttelsesgrupper kan utføres før, samtidig med eller etter fjerning av karboksybeskyttelsesgruppen i gruppen R Q, og reaksjonen utføres fortrinnsvis før eller samtidig med fjerningen av karboksybeskyttelsesgruppen .

Når gruppen R<7> inneholder en lavere alifatisk acyloksygruppe, f.eks. en acetoksygruppe, kan denne gruppe fjernes og den ønskete hydroksygruppe gjeninnføres ved behandling av forbindelsen med formelen (IV) med en base i et vandig løsningsmiddel. Det er ingen spesiell begrensning på typen løsningsmiddel som kan anvendes, og ethvert løsningsmiddel som vanligvis anvendes i en hydrolysereaksjon av denne type kan like gjerne anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse. Løsningsmidlet er fortrinnsvis vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller propanol, eller en eter som tetrahydrofuran eller dioksan. Den anvendte base er heller ikke kritisk under forutsetning av at den ikke har noen innvirkning på andre deler av forbindelsen, særlig s-laktamringen. Foretrukne baser er alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Rekasjonstemperaturen er heller ikke krtisk, men det foretrekkes en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra 0°C til ca. omgivelsestemperatur, for å kontrollere sidereaksjoner. Tiden som er nødvendig for reaksjonen vil variere avhengig av typen reaktanter og reaksjonstemperaturen, men reaksjonen vil vanligvis være fullført i løpet av fra 1 til 6 timer.

Når gruppen representert ved R<7> inneholder en aralkyloksy-karbonyloksygruppe, såsom en benzyloksykarbonyloksy- eller p-nitrobenzyloksykarbonyloksygruppe, kan denne fjernes og den ønskete gruppe gjeninnføres ved å omsette forbindelsen med formelen (IV) med et reduksjonsmiddel. Det anvendte reaksjonsmiddel og reaksjonsbetingelsene for denne reaksjon er det samme som de hvor en aralkylgruppe funksjonerer som den karboksybeskyttende gruppe i gruppen R g fjernes, og følgelig kan karboksybeskyttelsesgruppen og hydroksybeskyttelsesgruppen fjernes samtidig på denne måte. Det er også mulig ved samme reaksjon å fjerne amino-beskyttelsesgruppene i gruppene representert ved R"^ i forbindelsen med formelen (IV), særlig aralkyloksykarbonylgruppene, såsom benzyloksykarbonyl- eller p-nitrobenzyloksykarbonyl-gruppene, samt aralkylgruppene, såsom benzhydrylgruppene, for å omdanne forbindelsen med formelen (IV) til den tilsvarende amino-forbindelse.

Nå■> r gruppen R 7 inneholder en lavere alkylsilyloksygruppe, f.eks. en tert-butyldimetylsilyloksygruppe, kan denne fjernes og den ønskete hydroksygruppe gjendannes ved behandling av forbindelsen med formelen (IV) med tetrabutylammoniumfluorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis type ikke er kritisk, selv om det foretrekkes å anvende etre, såsom tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og vil ved denne temperatur vanligvis ta fra 10 til 18 timer.

Når gruppen representert ved R^ i forbindelsen med formelen (IV) inneholder halogenerte acetylgrupper, såsom trifluor-acetyl- eller trikloracetylgruppene, som er aminobeskyttende grupper, kan disse fjernes og den frie aminogruppe gjeninnføres ved behandling av forbindelsen med formelen (IV) med en base i et vandig løsninsmiddel samt reaksjonsbetingelsene er det samme som de som er beskrevet ovenfor i forbindelse med fjerningen av en

7

lavere alifatisk acylgruppe representert ved R , som er en hydroksybeskyttende gruppe.

Forbindelser med formelen (I) hvor R^ og R^ er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (I), hvor Y er et hydrogenatom, med en imidester med den generelle formel (VIII):

hvor R 5 og R er som definert ovenfor og R 12 er en alkylgruppe, fortrinnsvis en lavere alkylgruppe som en metyl-, etyl-, propyl-eller isopropylgruppe. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis type ikke er kritisk, selv om det foretrekkes å anvende en fosfatbufferløsning for å holde pH på en verdi på ca. 8. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra 0°C til ca. omgivelsestemperatur og vil normalt kreve fra 10 minutter til 2 timer.

Den alternative reaksjonsrekkefølge som er vist i reaksjonsskjemaet ovenfor omfatter:

Trinn a

Som beskrevet ovenfor, hvor forbindelsen med formelen (VII) omsettes med et alkansulfonsyreanhydrid, et arensulfonsyreanhydrid, et dialkylfosforylhalogenid eller et diarylfosforylhalogenid i nærvær av en base, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (II),

Trinn d

hvor den resulterende forbindelse med formelen (II) omsettes med en forbindelse med formelen (V) tilfremstilling av en forbindelse med formelen (VI), samt

Trinn e

hvor dersom det er hensiktsmessig beskyttelsesgruppene deretter fjernes til dannelse av den ønskete forbindelse med formelen (I).

Reaksjonsbetingelsene for trinnene (d) og (e) er stort sett de samme som de som er beskrevet ovenfor for trinnene (b) og (c). Som nevnt ovenfor foretrekkes det når det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formelen (I) hvor Y er en gruppe med

formelen

og R<6> er et hydrogenatom, å anvende en for— bindelse med formelen (V) hvor Y' er en aruDDe med formelen

og R er en beskyttende gruppe for nitrogenatomet.

Denne beskyttende gruppe kan om nødvendig fjernes ved anvendelse av de metoder som er beskrevet i forbindelse med fjerningen av tilsvarende grupper i gruppene R 7 og R 8, og om ønskelig kan denne fjerning utføres samtidig med eller atskilt fra fjerningen av disse andre beskyttende grupper.

Forbindelsene med formelen (V) er nye og kan fremstilles f.eks. ved fremgangsmåten som er vist i det etterfølgene reaksjonsskjema.

definert ovenfor, mens R er en gruppe som skal fjernes, f.eks. et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe, en trihålogenalkyl-sulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe, og R 14er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en arylgruppe.

Innføring av gruppen Y' i den alicykliske aminogruppe i forbindelsen med formelen (IX) for å fremstille forbindelsen med

13

formelen (X), og dannelsen av gruppen R som skal fjernes, ut fra hydroksygruppen i forbindelse med formelen (X) for å oppnå forbindelsen med formelen (XI) kan utføres under betingelser som er velkjente for denne type reaksjon.

Forbindelsen med formelen (XIII) kan deretter fremstilles ved å omsette forbindelsen med formelen (XI) med en tiokarboksyl-syre som kan angis med formelen (XII):

hvor R 14 er som angitt ovenfor. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Typen løs-ningsmiddel er ikke kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnete løsningsmidler omfatter f.eks. etre som dietyleter eller tetrahydrofuran, estre som etylacetat, amider som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetyl-acetamid, aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, di-metylsulfoksid samt nitrometan. Selvfølgelig er det mulig å anvende en blanding av to eller flere av disse løsningsmidler og de individuelle løsningsmidler.

Eksempler på basen, som kan organisk eller uorganisk, er natriumhydrid, litiumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin eller diazabicyklononen.

Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur som kan være fra omgivelsestemperatur til 100°C og vil vanligvis kreve fra atskillige minutter til 100 timer.

Den derved fremstilte forbindelse med formelen (XIII) underkastes deretter hydrolyse eller solvolyse for å oppnå den ønskete forbindelse med formelen (V) eller et salt av denne. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Egnete slike løsningsmidler omfatter f.eks. polare løsningsmidler som vann, metanol eller etanol, vannløse-lige løsningsmidler som dioksan eller tetrahydrofuran, samt blandinger av to eller flere av disse løsningsmidler. Eksempler på basen, som kan være organisk eller uorganisk, er natriumhydroksid, kaliumhydroksy, natriummetoksid, natriumetoksid, litiumraetoksid, litiumetoksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og natriumbikarbonat. Det er ingen spesiell begrensning av reaksjonstemperaturen, selv om det foretrekkes at reaksjonen utføres ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -10°C til 100°C. Reaksjonen vil vanligvis kreve fra atskillige minutter til 10 timer.

Når reaksjonen er fullført kan forbindelsen med formelen (V) utvinnes på vilkårlig konvensjonell måte. Dersom den f.eks. er i form av et natrium- eller kaliumsalt, kan den oppnås på enkel måte ved fjerning av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Dersom den f.eks. er i form av tiolen, tilsettes det en syre, f.eks. saltsyre eller eddiksyre, til reaksjonsblandingen, etterfult av et ikke-vannblandbart løsningsmiddel, hvoretter det organiske sjikt vaskes med vann og løsningsmidlet fjernes til dannelse av den ønskete forbindelse. Om nødvendig kan forbindelsen renses ytterligere, f.eks. ved rekrystallisasjon, gjenut-felling eller kromatografi.

Forbindelsene med formelen (I) har i seg selv utmerket antibakteriell aktivitet og oppviser denne aktivitet mot mange forskjellige patogene mikroorganismer, både gram-positive bakterier, såsom Staphylococcus aureus, og gram-negative bakterier, såsom Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsielle pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Enterobacter cloace, Salmonella enteritidis samt Pseudomonas aeruginos, og er således anvendbare til behandling av sykdommer forårsaket av slike mikroorganismer .

Aktiviteten til en forbindelse ifølge oppfinnelsen, mot forskjellige bakterier er vist i den etterfølgende tabell, ved dens minste inhiberende konsentrasjoner (ug/ml).

Som det fremgår av tabellen ovenfor er aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen i in vitro testen sammenliknbar med eller bedre enn aktiviteten til den kjente forbindelse, tienamycin. Men som allerede nevnt har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen mye bedre stabilitet i legemet enn tienamycin har, og derved oppviser forbindelsen ifølge oppfinnelsen mye bedre aktivitet enn tienamycin ved testing in vivo. Dessuten har det vist seg at den ovennevnte forbindelse har bedre in vivo aktivitet mot stammer av Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens og Pseudomonas aeruginosa enn N-formimidoyl-tienamycin har, når f.eks. mus som har forsøksinjeksjoner forårsaket av stammer av Staphylococcus aureus eller Echerichia coli behandles med 2-(l-acetimidoylpyrrolidin-3-yltio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karbapenem-3-karboksylsyre (forbindelse nr. 2) var verdiene for dens ED5Q henholdsvis 0,05 og 1,7 mg/kg.

Det er velkjent på området at forbindelser som har en lav minste inhiberende konsetrasjon, og som, som et resultat, forventes å være verdifulle i kjemoterapi, av og til ikke har god antibakteriell virkning når de administreres til mennesker eller dyr. Dette kan ha forskjellige årsaker, f.eks. kjemisk eller fysiologisk ustabilitet av forbindelsene, dårlig fordeling av forbindelsene i legemet eller binding av forbindelsene til blodserum. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen synes imidlertid ikke å ha slike proble-mer og oppviser således en bemerkelsesverdig in vivo aktivitet. Denne virkning er særlig merkbar for de forbindelser med formelen

(I) hvor gruppen

er en acetimidoylgruppe, og denne

gruppe forbindelser er således av spesiell interesse fra praktisk synspunkt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således tilstrekkelig stabile til å gjøre deres anvendelse i terapi berettiget, og dessuten har de vist seg å ha en lav toksisitet overfor varm-blodige dyr. F.eks. ble forbindelse nr. 2 administrert ved intravenøs injeksjon til en gruppe mus i en dose på 2 g/kg legemsvekt (atskillige størrelsesordener større enn den tera-peutiske dose). Ingen mus døde.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt eller parenteralt. for behandling av sykdommer i mennesker og dyr forårsaket av patogene mikroorganismer. Forbindelsene kan formuleres til enhver konvensjonell form for administrering. F.eks. omfatter for oral administrering egnete formuleringer tabletter, granulater, kapsler, pulver og siruper, mens formuleringer for parenteral administrering omfatter injiserbare løsninger for intramuskulær, eller mer foretrukket intravenøs, injeksjon.

Forbindelsene administreres fortrinnsvis parenteralt, særlig i form av en intravenøs injeksjon.

Dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av pasientens alder, legemsvekt og kondisjon, samt av formene for og tidene for administrering. Men generelt er den daglige dose for voksne fra 200 til 3.000 mg av forbindelsen,

som kan administreres i en eneste dose eller i oppdelte doser.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst ved hjelp av de etterfølgende eksempler. Fremstilling av noen av utgangsmateri-alene er også vist i de etterfølgende forberedelser.

Eksempel 1

a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ l-( R)- hydroksyetyl]- 2-( 1- p- nitrobenzyl-oksykarbonylpyrrolidin- 3- yltio)- 2- karbapenem- 3- karboksylat

Til en løsning av 2,24 g av p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 20 ral acetonitril ble det tilsatt 1,35 ml diisopropyletylamin og 1,58 ml difenylfosforylklorid med iskjøling under en strøm av nitrogen-gass. Blandingen ble deretter omrørt ved den temperatur i 30 minutter hvoretter 1,23 ml diisopropyletylamin og 2,00 g N-p-nitrobenzyloksykarbonyl-3-merkaptopyrrolidin ble tilsatt. Den resulterende blanding med omrørt i ytterligere 1 time. Krystal-lene som ble utskilt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med et lite kvantum acetonitril og deretter tørket, hvorved det ble oppnådd 2,54 g av det ønskete produkt i råform.

I mellomtiden ble filtratet fortynnet med etylacetat, vasket etter tur med en mettet vandig løsning av natriumklorid, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumbikarbonat samt en mettet vandig løsning av natriumklorid, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og et lite kvantum etylacetat ble tilsatt til den resulterende rest. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd ytterligere 0,94 g av det ønskete produkt. Filtratet ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved søylekroma-tografi gjennom silikagel og eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd ytterligere 27 mg av det ønskete produkt. Det totale utbytte av det ønskete produkt var 89%.

IR-sp c ektrum (KBr) u mak, scm"1: 3560, 1780, 1705.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

1,35 (3H, dublett, J=6,0 Hz),

1,8-2,9 (3H, multiplett),

3,1-4,6 (10H, multiplett),

5,23 (2H, singlett),

5,23, 5,50 (2H, AB-kvartett, J=14 Hz),

7,53, 8,20 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),

7,65, 8,20 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),

b)( 5R, 6S)- 6-[ 1-( R)- hydroksyetyl]- 2-( pyrrolidin- 3- yltio)- 2- karba-penem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 2)

1,09 g platinaoksyd og 80 ml vann ble anbrakt i en toliters kolbe og omrørt i 15 minutter under en hydrogenatmosfære. Vannet ble deretter dekantert av og kastet. 5,0 g p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroksyetyl]-2-(1-p-nitrobenzyloksykarbonylpyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylat og 400 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og oppløst ved omrøring av hele blandingen. 400 ml fosfatbufferløsning (0,1 M, pH 7,0) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt sterkt i 1 1/2 time under en hydrogenatmosfære.

Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering, hvoretter tetrahydrofuran ble avdestillert fra filtratet, hvorved det ble oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og det til-bakeblivende vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under vakuum. Resten fra det vandige sjikt ble renset ved kromatografi gjennom en søyle som inneholdt "Diaion" HP-20AG, eluert med 5 volumprosentig vandig aceton, hvorved det ble oppnådd 1,8 g (utbytte 74%) av den ønskete forbindelse.

IR-spektrum (KBr) umaks cm-1: 3400, 1770, 1590.

UV-spektrum (H20) *maks nm (<=) : 298 (7290).

NMR-spektrum (D20) 6 ppm:

1,27 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

1.8- 2,2 (1H, multiplett),

2,3-2,7 (1H, multiplett),

3,19 (2H, dublett, J=9,5 Hz),

•3,3-3,8 (5H, multiplett),

3.9- 4,4 (3H, multiplett).

c) ( 5R, 6S)- 2-( l- formimidoylpyrrolidin- 3- yltio)- 6- [ 1-( R)- hydroksyetyl] - 2- karbapenem- 3- karboksylsyre

80 mg (5R, 6S)-6-[l-(E)-hydroksyetyl]-2-(pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre ble løst i 12 ml av en fos-fatbufferløsning (pH=7,l), og den resulterende løsnings pH ble regulert til en verdi på 8,5 ved tilsetning av en IM vandig løs-ning av natriumhydroksid med iskjøling. 129 mg metylformimidat-hydroklorid ble deretter tilsatt til denne løsning, og den resulterende blanding ble deretter regulert til pH 8,5 ved tilsetning av et ytterligere kvantum av en vandig natriumhydroksidløsning. Blandingen ble omrørt med iskjøling i 10 minutter, hvoretter den resulterende løsnings pH-verdi ble regulert til 7,0 ved tilsetning av IN saltsyre. Løsningen ble deretter underkastet søyle-kromatografi gjennom "Diaion" HP-20 AG, og eluert med en 5 volumprosentig vandig acetonløsning, hvorved det ble oppnådd 64 mg av tittelforbindelsen.

UV-spektrum (H2<0>) x maks niT1 ( e 1 : 297 (7920).

IR-spektrum (KBr) u IU3.K , Scm-1: 3400, 1765, 1590.

NMR-spektrum (D^O) 6ppm:

1,30 (3H, dublett, J=6,0 Hz),

1,8-2,8 (2H, multiplett),

3,21 (2H, dublettaktig, J=9,0 Hz), 3,45 (1H, dobbel dublett, J=3,0 og 6,0 Hz),

3,3-4,4 (7H, multiplett),

8,00 (1H, singlett).

Eksempel 2

c) ( 5R, 6S)- 2-( l- acetimidoylpyrrolidin- 3- yltio)- 6-[ l-( R)- hydroksy-etyll- 2- karbapenem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 2)

63 mg (5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroksyetyl]-2-(pyrrolidin-3-yltio)-2-karbapenem-3-karboksylsyre ble løst i 9 ml av en fos-fatbufferløsning (pH=7,l), og deretter ble løsningens pH regulert til 8,5 ved tilsetning, med iskjøling, av en IN vandig natrium-hydroksidløsning. 121 mg etylacetimidathydroklorid ble deretter tilsatt, og blandingens pH ble igjen regulert til en verdi på 8,5 ved tilsetning av en IN vandig natriumhydroksidløsning. Blandingen ble omrørt med iskjøling i 10 minutter, hvoretter dens pH-verdi ble regulert til 7,0 ved tilsetning av IN saltsyre. Blandingen ble deretter renset ved å lede den gjennom en søyle av "Diaion" HP-20 AG og eluering av søylen med en 5 volumprosentig vandig acetonløsning. Eluenten ble lyofilisert, noe som ga 42 mg av tittelforbindelsen. Denne ble renset ytterligere ved høy-ytelse- væskekromatografi (uBondapak C^g, eluert med en 1:100 volumblanding av tetrahydrofuran og vann), noe som ga 38 mg av et ytterligere renset produkt.

UV-spektrum (H2Q) xmaks nm (£): 298 (8960).

IR-spektrum (KBr) u cm<-1>: 3400, 1760, 1675. ITlcl-K S

NMR-spektrum (D2°) 5PPm:

1,29 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

1,8-2,7 (2H, multiplett),

2,29 (3H, singlett)

3,23 (2H, dublettaktig, J=9,5 Hz),

3,44 (1H, dobbel dublett, J=3,0 og 6,0 Hz),

3,3-4,4 (7H, multiplett),

Eksempel 3

a) p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[ l-( R)- hydroksyetyl]- 2-[ N- p- nitro-benzyloksykarbdnylacetimidoyl)- pyrrolidin- 3- yltio]- 2- karbapenem-3- karboksylat

Til en løsning av 1,5 g p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[l-(R)-hydroksyetyl]-2-oksokarbapenam-3-karboksylat i 70 ml vandig acetonitril ble det med iskjøling og under en strøm av nitrogen tilsatt 0,82 ml diisopropyletylamin og 0,96 ml difenylfosforylklorid. Blandingen ble deretter omrørt med iskjøling i 30 minutter, hvoretter ytterligere 0,82 ml diisopropyletylamin ble tilsatt sammen med 1,5 g 1-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-3-merkaptopyrrolidin, og deretter ble den resulterende blanding omrørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen fortynnet med etylacetat og deretter vasket i rekefølge med en mettet vandig løsning av natriumklorid, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, og et lite kvantum etylacetat ble tilsatt til resten for utfelling av krystaller.

Disse krystaller ble samlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 1,6 g av tittelforbindelsen. Morvæsken ble renset ved kromatografi gjennom en Lobar-søyle som inneholdt silikagel og eluert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd ytterligere 0,3 g av tittelforbindelsen.

NMR-spektrum (CDCl3) 5 ppm:

1,35 (3H, dublett, J=6,0 Hz),

1,8-2,9 (3H, multiplett),

2,30 (3H, singlett),

3,1-4,6 (10H, multiplett),

5,25 (2H, singlett),

5,2 5,5 (2H, AB-kvartett, J=14 Hz),

7.5 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),

7.6 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).

b) ( 5R, 6S)- 2-( l- acetimidoylpyrrolidin- 3- yltio)- 6-[ l-( R)- hydroksyetyl] - 2- karbapenem- 3- karboksylsyre ( forbindelse nr. 2)

Til en løsning av 1,9 g p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-(l-(R)-hydroksyetyl]-2-(l-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-pyrrolidin-3-yltio]-2-karbapenem-3-karboksylat i 200 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 200 ml av en morfolinopropansulfon-syrebufferløsning (pH=7,0) og 350 mg av en platinaoksydkatalysa-tor, og blandingen ble hydrogenert i 1 time. Katalysatoren ble deretter avfiltrert, og tetrahydrofuranen ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. De uløselige stoffer som ble utfelt ble avfiltrert, og filtratet ble vasket med etylacetat. Det resulterende vandige sjikt ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble renset ved kromatografi gjennom en søyle av "Diaion" HP-20 AG og eluert med en 5 volumprosentig vandig acetonløsning, hvorved det ble oppnådd 0,4 g av tittelforbindelsen hvis egenskaper var identiske med egenskapene som er angitt i eksempel 2.

Forberedelse 1

3- hydroksy- l-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin

Til en suspensjon av 12,3 g 3-hydroksypyrrolidinhydro-klorid i 100 ml etanol ble det tilsatt 14 ml trietylamin etterfulgt av 12,3 g etylacetimidathydroklorid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, hvoretter 100 ml etylenklorid ble tilsatt til resten. Blandingen ble avkjølt med is, og deretter ble 22 g p-nitrobenzyloksykar-bonylklorid tilsatt. Deretter ble 14 ml trietylamin tilsatt dråpevis til den resulterende blanding, og hele blandingen ble omrørt i 1 time med iskjøling. Ved slutten av dette tidsrom ble vann tilsatt, og blandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og resten ble renset ved søyle-kromatografi gjennom silikagel og eluert med en 1:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.

NMR-spektrum (heptadeuterert dimetylformamid) 6 ppm:

1,6-2,1 (2H, multiplett),

2,3 (3H, singlett),

3,2-3,7 (4H, multiplett),

4,2-4,5 (1H, multiplett),

5,2 (2H, singlett),

7,7, 8,2 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).

Forberedelse 2

3- metansulfonyloksy- 1-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)-pyrrolidin

Til en løsning av 32,2 g 3-hydroksy-l-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin i 500 ml metylenklorid ble det under iskjøling tilsatt 9,3 ml metansulfonylklorid, etterfulgt av 16,7 ml trietylamin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter med iskjøling, og deretter ble det tilsatt vann, hvoretter blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og ekstrakten ble vasket méd vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 36 g av tittelforbindelsen.

NMR-spektrum (CDCl-^) 6 ppm:

2,3 (3H, singlett),

2,0-2,6 (2H, multiplett),

3.1 (3H, singlett),

3,3-3,9 (4H, multiplett),

5.2 (2H, singlett),

7, 55, 8,20 (4H, A^, J=9,0 Hz).

Forberedelse 3

3- acetyltio- l-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin

Til 300 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 7,35 g natriumhydrid i form av en 55 vektprosentig dispersjon i olje, etterfulgt av 12,5 g tioeddiksyre. Blandingen ble deretter omrørt i 10 minutter under iskjøling, hvoretter 40 g 3-metansulfonyloksy-1-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i 3 timer ved 65°C. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått kjølne ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi gjennom en søyle av silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 30 g av tittelforbindelsen.

NMR-spektrum (CDCl-^) 6 ppm:

1,8-2,2 (2H, multiplett),

2,25 (3H, singlett),

2,35 (3H, singlett),

3,2-4,2 (5H, multiplett),

5,2 (2H, singlett),

7,5, 8,2 (4H, A2B2, J=8,0 Hz).

Forberedelse 4

3- merkapto- l-( N- p- nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl) pyrrolidin

En løsning av 30 g 3-acetyltio-l-(N-p-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin i 1000 ml metanol ble avkjølt til -10°C. En løsning av natriummetoksyd i metanol (fremstilt av 1,8 g natrium) ble deretter tilsatt dråpevis til den avkjølte løsning, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter mens temperaturen gradvis ble økt til 0°C. Ved slutten av dette tidsrom ble 65,2 ml 10 prosentig vekt/volum saltsyre tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble konsentrert til halve dens opprinnelige volum ved inndampning under vakuum. En mettet vandig løsning av natriumklorid ble tilsatt til konsentratet,

og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter

tørket, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kromatografi gjennom en søyle av silikagel og eluert med en 2:1 volumblanding av benzen og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 20 g av tittelforbindelsen.

NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

1,7-2,7 (3H, multiplett)

2,3 (3H, singlett),

3,2-4,1 (5H, multiplett),

5,2 (2H, singlett),

7,5, 8,2 (4H, A2B2, J=8,0 Hz).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I):

   hvor R er 1-hydroksyetylgruppe, R 3er en karboksygruppe eller en biologisk spaltbar ester-guppe, og R"* og R^ er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (II):

   hvor R 7 er 1-hydroksyetylgruppe som eventuelt er beskyttet, R oer en beskyttet karboksygruppe, ogR<10> er en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en dialkylfosforylgruppe eller en diarylfosforylgruppe, a) omsettes med en merkaptan med formelen (III)

   hvor R<*> er en 3-pyrrolidinylgruppe hvis nitrogenatom er beskyttet, til dannelse av en forbindelse med formelen (IV) 7 8 11

   hvor R , R og R er som angitt ovenfor, hvoretter beskyttelsesgruppen(e) fjernes fra forbindelsen med formelen (IV) til dannelse av en forbindelse med formelen

   hvor Y er et hydrogenatom,

   og hydrogenatomet representert ved Y omdannes til en gruppe med formelen -C(R^)=NR^, og den derved oppnådde forbindelse om nødvendig omdannes til et salt, eller b) omsettes med en forbindelse med formelen (V)

   hvor Y" er en gruppe med formelen

   hvor R"5 er som angitt ovenfor og R6 er en av de for R<6> angitte grupper eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet,

   hvoretter bes3cyttelsesgruppen(e) fjernes fra den resulterende forbindelse som om nødvendig omdannes til et salt.