NO843541L - Fremgangsmaate til fremstilling av karbapenem - Google Patents

Abstract

Antibiotisk aktive karbapenemderivater med en 2-substituent som har formelen. der A betyr en C. , rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe, R 5 betyr en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, arylisk, aralifatisk, heteroarylisk heteroaralifatisk, heterocyklylisk eller heterocyklyl-alifatisk gruppe, ogbetyr en nitrogenholdig, aromatisk heterocyklisk gruppe som er bundet til alkylengruppe A ved et ringkarbonatom og kvaternisert med substituenten , fremstilles ved at man omsetter karbapenemkjernen inneholdende en konvensjonell avspaltbar gruppe i 2-stilling, med et tiol med formelen. der X^er et amin.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en spesiell fremgangsmåte for fremstilling av karbapenem-antibiotika der 2-substituenten har formelen

hvori A betyr en C-]_g rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe, R 5 betyr en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, arylisk, aralifatisk, heteroarylisk, heteroaralifatisk, heterocyklylisk eller heterocyklyl-alifatisk gruppe, og

betyr en nitrogenholdig, aromatisk heterocyklisk gruppe, som er bundet til alkylengruppe A ved et ringkarbonatom og kvaternisert med substituenten R^.

De i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte fremstil-te karbapenemderivater er beskrevet i US serial number 425 755 av 28.september 1982 og i en CIP-søknad til denne med samme innleveringsdato som den til foreliggende søknad svarende US søknad.

US serial number 425 755 og denne CIP-søknad beskri-ver fremstilling av karbapenemantibiotika med formelen

hvori R 8 er hydrogen og R 1 er valgt blant hydrogen; substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalky1 med 3-6 karbon-

atomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i den ovenfor nevnte heterocykliske del er valgt blant gruppen omfattende 1-4 oksygen-, nitrogen-eller svovelatomer og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori substituenten eller substituentene med hensyn til de ovenfor nevnte grupper uavhengig er valgt blant C. I —o, alkyl, som eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksy eller karboksyl halogen

hvori med hensyn til de ovenfor nevnte substituenter gruppene R 3 og R 4 uavhengig er valgt blant hydrogen; alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, alralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; og heteroaryl, hereroaral-kyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer, og alkvldelene i forbindelse med disse hetero-3 4

cykliske deler har 1-6 karbonatomer eller R og R danner sammen med nitrogenatomet hvortil minst det ene er bundet,

en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig heterocyklisk ring, R<9>

er som definert for R 3, bortsett fra at den ikke kan være hydrogen; eller hvori R 1 og R 8 sammen danner C2_^Q-alkyliden substituert med hydroksy, R^ er valgt blant substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer

i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen-eller svovelatomer og alkyldelene, som er forbundet med de heterocykliske deler, har 1-6 karbonatomer, hvori de ovenfor nevnte R -grupper eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant:

Cj-Cg-alkyl, som eventuelt er substituert med amino, fluor, klor, karboksyl, hydroksy eller karbamoyl; fluor, klor eller brom;

fenyl, som eventuelt er substituert med 1-3 fluor, klor, brom, C..-C -alkyl, -OR3, -NR3R4, -SO-R3, -CO„R3 eller -CONR3R4, 6 3 4 9 5 3 2 hvori R , R og R i disse R -substituenter er som definert

ovenfor; eller R<5>kan være bundet til

ved et annet sted på ringen for dannelse av en fusjonert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, hvilken ring kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt blant 0, S og N,

R 1 5 er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene, spirocykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen, nitrogen og svovelatomer og de med de heterocykliske deler forbundne alkyldeler har 1-6 karbonatomer, hvori substituenten eller substituentene, som vedrører de ovenfor nevnte grupper, er valgt fra gruppen bestående av amino, mono-, di- og trialkylamino, hydroksyl, alkoksyl, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, klor, brom, fluor, cyano og karboksy, og hvori alkyldelene av de ovenfor nevnte substituenter har 1-6 karbonatomer,

2

A er rettkjedet eller forgrenet alkylen, R er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell, lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe under den forutsetning at det, når R 2 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, også finnes et motsatt ion; og

betyr en substituert eller usubstituert mono-, bi- eller polycyklisk, aromatisk, heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett nitrogenatom i ringen og bundet til A gjennom et ringkarbonatom og med et ringnitrogen, som er kvaternisert av gruppen R 5, og farmasøytisk akseptable salter derav, ved den i etterfølgende reaksjonsskjerna viste fremgangsmåte:

I en foretrukket variant av den ovenfor anførte fremgangsmåte modifiseres skjemaet som vist nedenfor:

Mere spesielt omsettes utgangsmaterialet (III) i et inert organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid, acetoni tril eller dimetylformamid, med ca. en ekvimolekylær mengde av et middel R°-L slik som p-toluensulfonsyreanhydrid, p-nitrobenzensulfonsyreanhydrid, 2,4,6-triisopropylbenzensul-fonsyreanhydrid, metansulfonsyreanhydrid, trifluormetansulfon-syreanhydrid , difenylklorfosfat, toluensulfonylklorid, p-brom-benzensulfonylklorid eller lignende, hvori L er den tilsvarende avspaltbare gruppe slik som toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy, difenoksyfosfinyloksy og andre avspaltbare grupper, som er dannet ved konvensjonelle fremgangsmåter og som er velkjente innenfor denne teknikk. Omsetning til dannelse av den avspaltbare gruppe i 2-stilling av mellomprodukt \ III) utføres med fordel i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller lignende, ved en temperatur mellom ca. -20° og +40°C, helst ved ca. 0°C. Den avspaltbare gruppe L i mellomprodukt (IV) kan også være halogen, i hvilket tilfelle en slik gruppe dannes ved omsetning av mellomprodukt (III) med et halogenerings-middel slik som 03PC12, 03PBr2, (00)3<p>Br2, oksalylklorid eller lignende i et oppløsningsmiddel slik som Cr^C^, CH^CN, THF eller lignende, i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller lignende. Mellomprodukt (IV) kan, hvis det er ønskelig, isoleres, men anvendes hensiktsmessig til neste trinn uten isolering eller rensing.

Mellomprodukt (IV) omdannes deretter til mellomprodukt (II) ved en konvensjonell utbyttingsreaksjon. Således kan mellomprodukt (IV) omsettes med en ekvimolekylær mengde av et heteroaralkylmarkaptanreagens med formelen

hvori A betyr C^_g rettkjedet eller forgrenet alkylen, og

betyr en mono-, bi- eller polycyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende et kvaterniserbart nitrogenatom i ringen,

hvilken ring kan være bundet til A gjennom et ringkarbonatom, i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril, og i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin, trietylamin, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller 4-dimetylaminopyridin. Temperaturen for utbyttingen er ikke kritisk, men et fordelaktig temperaturintervall er fra ca. -40° til +25°C. Mest hensiktsmessig utføres omsetningen ved avkjøling, f.eks. ved ca. 0°C til -10°C.

Kvaterniseringen av ringnitrogenet i heteroaralkyl-gruppen i mellomprodukt (II) utføres ved omsetning av mellomprodukt (II) i et inert organisk oppløsningsmiddel med i det minste en ekvivalent (inntil ca. 50% molært overskudd) av et alkyleringsmiddel med formelen

der R 5 har den ovenfor anførte betydning ogX<1>er en konvensjonell avspaltbar gruppe slik som halogen (klor, brom eller jod , mest foretrukket jod) eller en sulfonatesterdel slik som et mesylat, tosylat eller triflat. Eksempler på egnede ikke-reaktive organiske oppløsningsmidler er kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, dimetylsulfoksyd og dimetylformamid. Temperaturen for alkyleringsreaksjonen er ikke kritisk og temperaturer i området mellom ca. 0°C og 40°C er foretrukket. Mest fordelaktig utføres reaksjonstrinnet ved romtemperatur.

Mellomprodukt.(I<1>) vil i forbindelse med seg ha et motsatt ionX<1>(f.eks. avledet av det anvendte alkyleringsmiddel) , som på dette trinn eller på et senere trinn, dvs. etter deblokkeringstrinnet, kan bli substituert av et annet motsatt ion, f.eks. et som er farmasøytisk akseptabelt, ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer. Alternativt kan det motsatte ion deretter fjernes under deblokkeringstrinnet.

Deblokkeringstrinnet for fjerning av den karboksylbeskyttende gruppe R 2 'i mellom<p>roduktet (I') utføres ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer slik som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogenering. Når en beskyttende gruppe slik som p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl eller 2-naftylmetyl anvendes, som kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, kan mellomproduktet (I<1>) i et passende oppløsningsmiddel slik som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-vandig dikaliumhydrogen-fosfat-isopropanol eller lignende, behandles under et hydro-gentrykk fra 1 til 4 atmosfærer i nærvær av en hydrogenerings-katalysator slik som palladium-på-trekull, palladiumhydroksyd, platiniumoksyd eller lignende, ved en temperatur fra 0 til 50 o C i fra ca. 0,24 til 4 timer. Når R 2 ' er en gruppe slik som o-nitrobenzyl, kan det også anvendes fotolyse for deblok-keringen. Beskyttende grupper slik som 2,2,2-triklorety1, kan fjernes ved mild zinkreduksjon. Den allylbeskyttende gruppe kan fjernes under anvendelse av en katalysator omfattende en blanding av en palladiumforbindelse og trifenylfosfin i et passende aprotisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter. Tilsvarende kan andre konvensjonelle karboksylbeskyttende grupper fjernes ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Til slutt kan som nevnt ovenfor forbindelser med formel (I<1>) der R 2 ' er en fysiologisk hydrolyserbar eter, slik som acetoksymetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloksymetyl, metoksymetyl osv., administreres direkte til verten uten deblokkering, da slike estere hydrolyseres in vivo under fysiologiske betingelser.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte har flere ulemper. Således omfatter fremgangsmåten f.eks. flere trinn hvis antall med fordel kunne reduseres. Det samlede reaksjonsutbytte er også ganske lavt og kvaterniseringstrinnet gjennomføres på selve karbapenemforbindelsen. Det vil være ønskelig å ha en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), som (1) omfatter færre trinn, (2) gir høyere utbytter, (3) tillater at det kvaterniserte amin dannes først og deretter festes til karbapenemkjernen på et senere trinn i syn-tesen og (4) kan anvendes til en lettere dannelse av kvaternære aminprodukter med et stort antall aminer, dvs. aminer med sterisk hindring og slike med lave pKb-verdier.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en spesi ell fremgangsmåte for fremstilling av karbapenemderivater med

formelen

hvori R 8 er hydrogen og R 1 er valgt blant gruppen beståoende av hydrogen; substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i ovenfor nevnte heterocykliske del er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori substituenten eller substituentene med hensyn til de ovenfor nevnte grupper uavhengig er valgt blant gruppen bestående av

Cj_g alkyl som eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksy eller karboksyl

halogen

hvori med hensyn til de ovenfor nevnte substituenter gruppene R 3 og R 4 uavhengig er valgt blant hydrogen; alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalky1 med 3-6 karbonatomer i cykloalkyl-

ringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; og heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og alkyldelene i forbindelse med disse hetero-3 4 cykliske deler har 1-6 karbonatomer eller R og R danner sammen med nitrogenatomet hvortil minst den ene er bundet, en 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig, heterocyklisk ring, R 9er som definert for R<3>bortsett fra at den ikke kan være hydrogen; eller hvori R 1 og R 8 sammen danner C2_^Q-alkyliden substituert med hydroksy, R^ er valgt fra gruppen bestående av substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer, og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori de ovenfor nevnte R 5-grupper eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: Cj-Cg-alkyl som eventuelt er substituert med amino, fluor, klor, karboksyl, hydroksy eller karbamoyl; fluor, klor eller brom; fenyl, som eventuelt er substituert med 1-3 fluor, klor, brom, C.-C,-alkyl, -OR3, -NR3R4, -S0oR3, -C0oR3 eller -CONR3R4, 1 6 3 4 9 5 3 2 hvori R , R og R i disse R -substituenter er som definert ovenfor; eller R kan være bundet til

på et annet punkt på ringen, slik at det dannes en fusjonert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring som kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt blant 0, S og N;

R 1 5 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med 1-10 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkylalky1 og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene, spirocykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, aralkyl, aralkenyl og aralkynyl hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- og svovelatomer og alkyldelene, som er forbundet med de heterocykliske deler, har 1-6 karbonatomer, hvori substituenten eller substituentene med hensyn til de ovenfor nevnte grupper er valgt fra gruppen bestående av amino, mono-, di- og trialkylamino, hydroksyl, alkoksyl, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitrogen, klor, brom, fluor, cyano og karboksy, og hvori alkyldelene i de ovenfor nevnte substituenter har 1-6 karbonatomer,

A er C^_g rettkjedet eller forgrenet alkylen, R 2 er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe, under den forutsetning at det, når R 2 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, også finnes et motsatt ion; og

betyr en substituert eller usubstituert mono-, bi- eller polycyklisk, aromatisk, heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett nitrogenatom i ringen, hvilken ring er bundet til A gjennom et ringkarbonatom og har et ringnitrogen som er kvaternisert av gruppen R^, og farmasøytisk akseptable salt derav, hvilken fremgangsmåte karakteriseres ved at man omsetter et mellomprodukt med formelen 18 15 2' hvori R , R og R har den ovenfor angitte betydning, R er en konvensjonell lett avspaltbar karboksylbeskyttende gruppe og L er en konvensjonell avspaltbar gruppe slik som toluen-sulf onyloksy , p-nitrobenzensulfonyloksy, difenoksyfosfinyloksy eller halogen, med en tiolforbindelse med formelen hvori A og har den ovenfor angitte betydning og #<>>er et motsatt anion, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base under dannelse av karbapenem-forbindelsen med formelen 8 15 hvori R, R, R, R ,A,

og har den ovenfor anqitte betydning, og om ønsket fjerner den karboksylbeskyttende gruppe R 2 'for dannelse av den tilsvarende deblokkerte forbindelse med formel (I) eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også mellomprodukter med formel (VII).

Karbapenem-forbindelsene med formel (I) er kraftige antibakterielle midler eller mellomprodukter som kan anvendes for fremstilling av slike midler.

Forbindelsene med formel (I) ovenfor inneholder karbapenemkjernen og kan derfor kalles 1-karba-2-penem-3-karboksylsyrederivater. Alternativt kan forbindelsene betraktes med basisstrukturen

og betegnes som 7-okso-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karbok-sylsyrederivater. Selv om foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori den relative stereokjemi for 5,6-protonene er såvel cis som trans, har de foretrukne forbindelser 5R,6S-(trans)-stereokjemi slik tilfellet er med tienamycin.

Forbindelsene med formel (I) kan være usubstituerte

i 6-stilling eller substituerte med substituentgrupper som tidligere er beskrevet for andre karbapenemderivater. Mere spesielt kan R 8 være hydrogen og R 1 være hydrogen eller en ikke-hydrogen-substituent omhandlet f.eks. i europeisk søknad

8 1 nr. 38.869 (se definisjonen av Rg). Alternativt kan R og R sammen danne C2_^g-alkyliden med f.eks. hydroksy substituert Cj _^Q-alkyliden. Forbindelsene med formel (I) kan også være usubstituerte i 1-stillingen (R^<5>=H) eller substituert med substituentgrupper som tidligere er beskrevet i forbindelse med andre karbapenemderivater. Mere spesielt kan R 1 5 være hydrogen eller en hvilken som helst av de ikke-hydrogen 1-substituenter som f.eks. er beskrevet i europeisk søknad nr. 54.917 (se defini-1 2

sjonen for R eller R i denne) eller US-PS 4 350 631. Foretrukne ikke-hydrogen R 1 5-substituenter omfatter C^_g-alkyl,

mest foretrukket metyl, fenyl og fenyl(C1 if)alkyl. Ikke-hydrogen R 15-substituenten kan enten være i a- eller B-konfigurasjon, og det er hensikten at foreliggende oppfinnelse omfatter både de individuelle a- og B-isomerer og blandinger av disse.

1 8 15

Definisjonene for R , R og R forklares nærmere nedenfor: (a) De alifatiske "alkyl-", "alkenyl-" og "alkynyl"-grupper kan være rettkjedede eller forgrenet med 1-10 karbonatomer, fortrinnsvis 1-6 og helst 1-4 karbonatomer; når de utgjør en del av en annen substituent som f.eks. i cykloalkylalkyl eller heteroaralkyl eller aralkenyl, inneholder alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppen fortrinnsvis 1-6 og helst 1-4 karbonatomer . (b) "Heteroaryl" omfatter mono-, bi- og polycykliske aromatiske heterocykliske grupper inneholdende 1-4 0-, N-eller S-atomer; foretrukket er 5- eller 6-leddede heterocykliske ringer slik som tienyl, furyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, etc. (c) "heterocyklyl" omfatter mono-, bi- og polycykliske, mettede eller umettede, ikke-aromatiske heterocykliske grupper inneholdende 1-4 0-, N- eller S-atomer; foretrukket er 5- eller 6-leddede heterocykliske ringer slik som morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, etc. (d) "Halogen" omfatter klor, brom, fluor og jod og er fortrinnsvis klor, fluor eller brom.

Uttrykket "konvensjonell lett avspaltbar karboksylbeskyttende gruppe" refererer til en kjent etergruppe som har vært anvendt til å blokkere en karboksylgruppe under de nedenfor beskrevne kjemiske reaksjonstrinn, og som kan fjernes hvis ønskelig ved hjelp av metoder som ikke resulterer i noen vesentlig ødeleggelse av den resterende del av molekylet, f.eks. ved kjemisk eller enzymatisk hydrolyse, behandling med kjemiske reduksjonsmidler under milde betingelser, bestråling med ultrafiolett lys eller katalytisk hydrogenering. Eksempler på slike esterbeskyttende grupper omfatter benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl, benzyl, trikloretyl, silyl så som trimetylsilyl, fenacyl, p-metoksybenzyl, aceto-nyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridyImetyl og C^_g-alkyl, slik som metyl, etyl eller t-butyl. Slike beskyttende grupper medtar slike som hydrolyseres under fysiologiske betingelser slik som pivaloyloksymetyl, acetoksymetyl, ftalidyl, indanyl og metoksymetyl. En spesielt fordelaktig karboksylbeskyttende gruppe er p-nitrobenzyl som lett kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse.

De ovenfor omtalte farmasøytisk akseptable salter omfatter de ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. salter med mineralsyrer slik som saltsyre, bromhydrogensyre, jod-hydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre osv., og salter med organiske syrer slik som maleinsyre, eddiksyre, sitronsyre, rav-syre, benzosyre, vinsyre, fumarsyre, mandelsyre, askorbin-syre, melkesyre, glukonsyre og eplesyre. Forbindelser med formel (I) i form av syreaddisjonssalter kan skrives som

(R<2>= H eller beskyttende gruppe) hvor X betyr syreanionet. Det motsatte anion X kan velges slik at det tilveiebringes farmasøytisk akseptable salter for terapeutisk inngivelse, men i tilfelle mellomprodukter med formel (I) kan X også være et toksisk anion. I et slikt tilfelle kan ionet deretter fjernes eller substitueres med et farmasøytisk akseptabelt anion under dannelse av et aktivt sluttprodukt til terapeutisk bruk. Når sure eller basiske grupper er tilstede i R^-eller R 5-gruppen eller på

gruppen, omfatter foreliggende oppfinnelse også passende base-eller syresalter av disse funksjonelle grupper, f.eks. syre-addis jonssalter når det gjelder en basisk gruppe og metall-salter (f.eks. natrium, kalium, kalsium og aluminium), ammoniumsaltet eller salter med ikke-toksiske aminer (f.eks. trialkylaminer, prokain, dibenzylamin, 1-e-fenamin, N-benzyl-8-fenetylamin, N,N<1->dibenzyletylendiamin osv.) når det gjelder en sur gruppe.

Forbindelser med formel (I) hvori R 2 er hydrogen, en anionisk ladning eller en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe er sammen med farmasøytisk akseptable salter derav nyttige som antibakterielle midler. De øvrige forbindelser med formel (I) er verdifulle mellomprodukter som kan omdannes til de ovenfor nevnte biologisk aktive forbindelser.

/ n foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel (I) hvori R Q er hydrogen og

1

R er hydrogen, CE^ CH -,

Innenfor denne undergruppe er de foretrukne forbindelser slike der R^ er

OH

i

CH-jCH- og de mest foretrukne forbindelser har den absolutte konfigurasjon 5R, 6S, 8R.

En annen foretrukket utførelsesform omfatter forbin-deiser med formel (I) hvori R 1 og R 8 sammen danner en alkyli-dengruppe med formelen

Alkylengruppen (dvs. substituent "A") i forbindelsene med formel (I) kan være rettkjedet eller forgrenet og inneholde fra 1-6 karbonatomer. En foretrukket utførelsesform om-

fatter slike forbindelser hvori A er -(CH_)- , der n er 1

2. n

eller 2 og en spesielt foretrukket utførelsesform omfatter slike forbindelser der A er -CH,,-.

Alkylendelen "A" er via et ringkarbonatom bundet til

en N-substituert, kvaternisert, aromatisk, heterocyklisk gruppe med den generelle formel

hvori R^-substituenten fortrinnsvis er en eventuelt substituert Cj-Cg-alkyl, C^-C^ Q-alkenyl, c2~cio"alkynyl'C3~C6~cykloalkyl, C^-Cg-cykloalkyl-Cj -Cg-alky1, fenyl, fenyl-Cj-Cg-alkyl, fenyl-C^-Cg-alkenyl, fenyl-C2-Cg-alkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hvori alkyldelen har 1-6 karbonatomer. Hetero-arylsubstituenten (eller heteroaryldelen av heteroaralkyl)

R 5 kan være en mono-, bi- eller polycyklisk, aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1-4 0-, N- eller S-atomer; foretrukket er 5- eller 6-leddede heterocykliske ringer slik som tienyl, furyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl og pyrazolyl. Heterocyklylsubstituenten (eller hetero-cyklyldelen av heterocyklylalkyl) R kan være en mono-, bi-eller polycyklisk, mettet eller umettet, ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1-4 0-, N- eller S-atomer; foretrukket er 5- eller 6-leddede heterocykliske ringer slik som morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl og pyrrolidinyl.

R 5-substituenten kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: (a) C,I -Crb-alkyl som eventuelt er substituert med fortrinnsvis 1-3 amino-, fluor-, klor-, karboksyl-, hydroksy-eller karbamoylgrupper; (b) fluor, klor eller brom;

(u) fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant fluor, klor, brom, C^-Cg-alkyl, -OR 3,

-NR3R4 4, -SO^R<3>, -CO R<3>eller -CONR3R54, hvori gruppene R<3>og R i forhold til de ovenfor nevnte R -substituenter er uavhengig valgt blant hydrogen, alkyl, alkenyl og alkynyl med 1-10 karbonatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl, aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer og heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroaryl- og heterocyklylgruppen

eller -delen av en gruppe som definert ovenfor for R^, og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler, har 1-6 karbonatomer; eller R 3 og R 4 danner sammen med nitrogenatomet hvortil i det minste den ene er bundet, en 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig, heterocyklisk (som definert ovenfor 5 9 3 for R ) ring; og R har den ovenfor angitte betydning for R bortsett fra at den ikke kan være hydrogen. En spesielt fore-5 trukket R -substituent 5 er C1 .-C6,-alkyl og spesielt metyl. Dessuten kan R -substituenten sammen med et annet ringatom av delen

danne en fusjonert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring som kan inneholde ytterligere, fortrinnsvis 1 eller 2, heteroatomer valgt blant 0, N og S. Eksempelvis kan

representerer fortrinnsvis en substituert eller usubstituert mono-, bi- eller polycyklisk aromatisk heterocyklisk ring inneholdende i det minste ett nitrogenatom i ringen og 0-5 ytterligere ringheteroatomer valgt blant 0, S og N, idet den heterocykliske ring er bundet til A gjennom et ringkarbonatom og har et ringnitrogenatom kvaternisert av gruppen R^.

Den heteroaromatiske ring

kan eventuelt være substituert ved tilgjengelige ringkarbon-atomer med fortrinnsvis 1-5, og helst 1-3 substituenter uavhengig valgt blant C^_^-alkyl, C^_^-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, _^-alkylamino, di(C^_^)-alkylamino, Cj _4~alkoksy, karboksy, halogen (som heretter skal bety klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, brom eller fluor) eller sulfo, C^g-cykloalkyl, C-^g-cykloalkyl(C^_4)alkyl, som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_^-alkyl, C|_4-alkoksy, _4~alkyltio, amino, _^-alkylamino, di(C^_^)-alkylamino, halogen, _^-alkanoylamino, C _4~alkanoyloksy, karboksy, sulfo,

hydroksy,

amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant amino, halogen, hydroksy, trifluormetyl, C^_4~alkyl, _4~alkoksy, _4~alkylamino, di(C^_4)alkylamino, karboksy, svovel, fenyl(Cj _4)alkyl, hvori fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_^-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene er valgt fra gruppen bestående av 1-4 0-, S- eller N-atomer og den med heteroaralkyl forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene i den heterocykliske ringdel eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trifluormetyl,<C>1_4-alkyl, _4~alkoksy, C1_4~alkylamino, di(C^ _4)alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, _4~alkylamino, di(C^_4)alkylamino, _4~alkoksy, karboksy, halogen og sulfo. Dessuten kan tilgjengelige ringnitrogenatomer (ikke det kvaterniserte nitrogen) være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant C^_4~alkyl, C^^-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, _4~alkylamino ,. di (C ^ _4) alkylamino , Cj _4~alkoksy, karboksy, halogen eller sulfogrupper, C^_g-cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl(Cj _4)alkyl, som eventuelt er sub-

stituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_4~alkyl, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant amino, halogen, hydroksy, trifluormetyl, C^^-alkyl, _4~alkoksy, Cj _4-alkylamino, di-(Cj _^)alkylamino, karboksy og sulfo, fenyl(C^alkyl, hvori fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_4~alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene er valgt blant 1-4 0-, S- eller N-atomer og alkyldelen som er forbundet med heteroaralkyl har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene i den heterocykliske ringdel eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trifluormetyl, C^_^-alkyl, _4~alkoksy, _4-alkylamino, di(C^_4)alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, Cj _4~alkylamino, di(C^_^)alkylamino, Cj _4~alkoksy, karboksy, halogen og sulfo. Det mest foretrukne ringkarbonatom og de mest foretrukne nitrogensubstituenter er Cj_g-alkyl, særlig metyl.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelses-form er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH2 0) n, hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket slike hvor A er -CH_-18

og hvor (a) R og R sammen betyr

eller (b) når R 8 er hydrogen og R 1 betyr hydrogen, CH^Ct^-,

Spesielt foretrukne er forbindelsene hvor R g er hydrogen og<1>

R er

særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon

5R, 6S, 8R.

I en foretrukket utførelsesform betyr gruppen

en aromatisk 5- eller 6-leddet, N-holdig heterocyklisk ring inneholdende 0-3 ytterligere heteroatomer valgt blant 0, S eller N. Slike aromatiske heterocykliske ringer kan der det er mulig være fusjonert til en annen ring som kan være en mettet eller umettet karbocyklisk ring, fortrinnsvis en C^_^-karbocyklisk ring, en aromatisk karbocyklisk ring, fortrinnsvis en fenylring, en 4-7-leddet heterocyklisk ring (mettet eller umettet) inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant 0, 11 11 S, N eller NR hvor R er hydrogen, C^_g-alkyl som eventuelt er substituert med 1-2 substituenter uavhengig valgt 3 3 4 3 blant -OR , -NR R , -CO-R , okso, fenyl, fluor, klor, brom, 3 3 4 -S0-.R og -C0NR R , eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 3 3 4 substituenter uavhengig valgt blant C1 ,-alkyl, -OR , -NR R , 3 3 3 4 3 fl4 uor, klor,1b1rom, -SO., R , -CO., R og -C0NR R , hvori R og R i slike R -substituenter har de ovenfor i forbindelse med substituent R 1 anførte betydninger, eller en 5-6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende 1-3 heteroatomer og valgt blant 0, S, N eller NR der R 11 har den ovenfor anførte betydning. Den 5- eller 6-leddede aromatiske kvaterniserte ring eller, der dette er passende, den dermed fusjonerte karbocykliske, heterocykliske eller heteroaromatiske ring eller begge slike ringer kan eventuelt være substituerte på tilgjengelige ring-atomer med fortrinnsvis inntil tilsammen 5 substituenter for det samlede ringsystem, av de ovenfor i forbindelse med gruppen

nevnte substituenter.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelses-form er de foretrukne forbindelser slike der A er~(CH2^n'hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket slike hvor A er -CH9-18

og (a) R og R sammen betyr

eller (b) når R 8 er hydrogen og R 1betyr hydrogen, CH^Cr^-, Spesielt foretrukket er forbindelsene der R er hydrogen og<1>R er

særlig forbindelser med den absolutte kon-

figurasjon 5R, 6S, 8R.

En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I), hvor

betyr en gruppe valgt blant

der R^, R^ og R^ uavhengig er valgt blant hydrogen, C^_^-alkyl, C^_4~alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, C1_4~alkylamino, di(C^_4~alkyl)amino, _4~alkoksy, amino, sulfo, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C-^g-cykloalkyl, C^_^-

alkoksy, Cj _4~alkyltio, amino, _4~alkylamino, di (C^ _4~alkyl)-amino, halogen, (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), _4-alkanoylamino, _4~alkanoyloksy, karboksy,

hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med en, to eller tre amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, C^_4~alkyl- eller _4~alkoksygrupper, fenyl(C^_^)-alkyl, hvori fenyIdelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_4~alkyl, og heteroaryl og heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i den ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, eller hvori to av R^, R^ eller R^ sammen kan være en fusjonert, mettet karbocyklisk ring, en fusjonert aromatisk karbocyklisk ring, en fusjonert ikke-aromatisk heterocyklisk ring eller en fusjonert heteroaromatisk ring, idet de fusjonerte ringer eventuelt er substituert med 1 eller 2 av de ovenfor for R^, R^ og R^ definerte substituenter,

eventuelt substituert på et karbonatom med en til tre substituenter uavhengig valgt blant C^_4~alkyl, Cj^-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, _^-alkylamino, sul-

fo, di (C.^ _^-alkyl) amino, _4~alkoksy, amino, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C^g-cykloalkyl, _4~alkoksy, C^^-alkyltio, amino, _4~alkylamino, di(Cj _4~alkyl)amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C..-alkanoylamino,

Cj _4~alkanoyloksy, karboksy,

hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med en, to eller tre amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, Cj^-alkyl-eller _4~alkoksygrupper, fenyl(C^ _^)-alkyl, hvori fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Cj_4-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og den med heteroaralkyIdelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, eller eventuelt substituert under dannelse av en fusjonert karbocyklisk, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring som eventuelt er substituert med 1 eller 2 av de ovenfor definerte substituenter,

eventuelt substituert på et karbonatom med en eller to substi-

tuenter uavhengig valgt blant C^_4-alkyl, C^^-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, _4~alkylamino, sulfo, di(Cj _4~alkyl)amino, _4~alkoksy, amino, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C^g-cykloalkyl, _4~alkoksy, C^_4~alkyltio, amino, _4alkylamino, di(C^_^-alkyl)amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), Cj_4-alkanoylamino,

_4~alkanoyloksy, karboksy,

hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med en, to eller tre amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, C^_^-alkyl- eller Cj _4~alkoksygrupper, fenyl(Cj _^)-alkyl, hvori fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^^-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, eller eventuelt substituert under dannelse av en fusjonert karbocyklisk, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, som eventuelt er substituert med en eller to av de ovenfor definerte substituenter , eventuelt substituert på et karbonatom med en substituent uavhengig valgt blant C^_4~alkyl, C^_4-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, C^_4~alkylamino, di(C^_4~alkyl)-amino, sulfo, _4~alkoksy, amino, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C-j.g-cykloalkyl, _4~alkoksy, _4~alkyltio , amino, C.j _4~alkylamino , di (C^ _4~alkyl) amino , halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C^_4~alkanoylamino, _4-alkanoyloksy, karboksy, hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med en, to eller tre amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, C^_4~alkyl-eller _4~alkoksygrupper, fenyl(C^_4)-alkyl, hvori fenyldelen aventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_4~alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer,

hvori X er 0, S eller NR, der R er C^^-alkyl, C1_4~alkyl substituert med 1-3 hydroksy, amino, Cj 4~alkylamino, di(C^_4)-alkylamino,<_>4~alkoksy, karboksy, halogen eller sulfogrupper,

C^_g-cykloalkyl, g-cykloalkyl(C^_4)alkyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Cj_4~alkyl, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt blant amino, halogen, hydroksy, trifluormetyl, C^_4~alkyl, Cj _4~alkoksy, Cj _4-alkylamino, di(Cj _^)alkylamino, karboksy og sulfo, fenyl(Cj _4)alkyl, som i fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_4-alkyl, og heteroaryl og heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene er valgt blant 1-4 0-, S- eller N-atomer og den med heteroaralkyl forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene eventuelt er substituert i den heterocykliske ringdel med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trifluormetyl, C^_4~alkyl, _4~alkoksy, Cj _4~alkylamino, di(C^_4)alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt fra hydroksy, amino, Cj _4~alkylamino, di(C^_^)-alkylamino, _4~alkoksy, karboksy, halogen og sulfo, idet den heteroaromatiske gruppe eventuelt er substituert på et karbonatom med en eller flere substituenter uavhengig valgt blant Cj _4-alkyl, C^^-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, Cj _4-alkylamino, di(Cj _4~alkyl)amino, _4~alkoksy, sulfo, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C-^g-cykloalkyl, Cj _4~alkoksy, Cj _4~alkyltio, amino, _4-alkylamino, di(C^_^-alkyl)amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C. _.-alkanoylamino, C. _.-alkanoyloksy, karboksy,

hydroksy, amidino, guanidino, fenyl fenyl

substituert med en, to eller tre amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, C^^-alkyl- eller Cj _4~alkoksygrupper, fenyl(C^_4)-alkyl, hvori fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substi-

tuert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C1_4-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, eller eventuelt er substituert slik at det dannes en fusjonert karbocyklisk, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring eventuelt substituert med 1 eller 2 av de ovenfor

definerte substituenter,

hvori X er 0, S eller NR, der R er C^-alkyl, C^^-alkyl substituert med 1-3 hydroksy, amino, _4-alkylamino, di-(Cj _4)-alkylamino, ^-alkoksy, karboksy, halogen eller sulfogrupper, C3_g-cykloalkyl, C3_6-cykloalkyl(C^_4)alkyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C ^-alkyl, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt blant amino, halogen, hydroksy, trif luormetyl, C^-alkyl, _4-alkoksy, Cj^-alkylamino, di(C^4)alkylamino, karboksy og sulfo, fenyl(C^_4)-alkyl, som i fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_4~alkyl, og hetero-

aryl og heteroaralkyl hvori heteroatomet eller -atomene er valgt blant gruppen bestående av 1-4 0-, S- eller N-atomer og den med heteroaralkyl forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene eventuelt er substituert i den heterocykliske ringdel med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trifluormetyl, C^_4~a<l>kyl, Cj _4~alkoksy, _4~alkylamino, di-(Cj _4)alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, _^-alkylamino, di(Cj _^)alkylamino, _4~alkoksy, karboksy, halogen og sulfo, idet den heteroaromatiske gruppe eventuelt er substituert på et karbonatom med en substituent valgt blant C^^-alkyl, C^_4~alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, _4~alkylamino, di(Cj _4~alkyl)amino, Cj _4~alkoksy, sulfo, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C3_g-cykloalkyl, C^_^-alkoksy, _4~alkyltio , amino, _^-alkylamino, di (C^ ^-alkyl) amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C. _4~alkanoylamino, _4~alkanoyl-

oksy, karboksy,

hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med en, to eller tre amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trif luormetyl, C^^-alkyl- eller C^^-alkoksygrupper, fenyl(Cj _^)-alkyl, hvori fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C.j_4-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4-oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, og hvori R er Cj_4-alkyl substituert med 1-3 hydroksy, amino, C| _4~alkylamino, di(C^_4)-alkylamino, _4~alkoksy, karboksy, halogen eller sulfogrupper, C3_g-cykloalkyl, C^g-cykloalkyl-(C^_4)alkyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^^-alkyl, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant amino, halogen, hydroksy, trifluormetyl, Cj_4-alkyl, Cj _4~alkoksy, Cj _4~alkylamino, di(C^_4)alkylamino, karboksy og sulfo, fenyl(C^_4)alkyl, som i fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med C^_4~alkyl, og heteroaryl og heteroaralkyl, hvori heteroatomet eller -atomene er valgt fra gruppen bestående av 1-4 0-, S- eller N-atomer og den med heteroaralkyl forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene even~tuelt er substituert i den heterocykliske ringdel med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trif luormetyl, C^-alkyl, C _4~alkoksy , C1 _4-alkylamino, di(C^_4)alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, C^_4~alkylamino, di(C 1 —4 ._ )-alkylamino, C 1 —4,-alkoksy, karboksy, halogen og sulfo. R- og R -gruppene kan også sammen danne en fusjonert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelses-form er de foretrukne forbindelser slike der A er~(CH2^n'hvori n er 1 eller 2, mest foretrukket er slike hvor A er

1 8

-Cr^- og (a) R og R sammen betyr

eller (b) R 8 er hydrogen og R<1>er hydrogen, CH^CH,,-,

Særlig foretrukket er forbindelsene hvor R g er hydrogen og<1>er

R er

spesielt forbindelser med den absolutte konfigurasjon

5R, 6S, 8R.

En spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I), hvor

betyr en gruppe med formelen

der R , R og R uavhengig er valgt blant hydrogen, C1 ,,-al-5 kyl, Cj_4-alkoksy, karboksyl og karbamoyl og R har den ovenfor angitte betydning, og fortrinnsvis er C^_g-alkyl, helst

-CH3.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelses-forra er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH2 n) n, hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket slike hvor A er -CH -

18

og hvor (a) R og R sammen betyr

eller (b) R 8 er hydrogen og R<1>betyr hydrogen, CH^Cf^-,

Særlig fortrukket er forbindelsene hvor R 8 er hydrogen og R<1>er OH

CH-jCH-, særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R, 6S, 8R.

En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I), hvori

betyr en gruppe med formelen der R^ er C^_4~alkyl, mest foretrukket metyl, og R^ betyr hydrogen eller C^_4-alkyl, 5 6 7 hvor R er C ^-alkyl, mest foretrukket metyl og R og R er hydrogen eller C^_4~alkyl,

hvor R er C^_4-alkyl, mest foretrukket metyl og R er C^_^-alkyl eller fenyl(Cj_^)alkyl, 5 6 hvori R er C^^-alkyl, aller mest foretrukket metyl og R er C^_4~alkyl, helst metyl,

hvori R^ er C^_4-alkyl, mest foretrukket metyl og R er C^_^-alkyl, mest foretrukket metyl, eller

der R<5>er C^_4-alkyl, helst metyl.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelses-form er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH2 „) n, hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket slike hvor A er -CH9-18

og der (a) R og R sammen betyr

eller (b) R 8 er hydrogen og R<1>betyr hydrogen, CE^ CE^- i

Spesielt foretrukket er forbindelsene der R g er hydrogen og R<1>er OH

CH-jCH-, spesielt forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R, 6S, 8R.

En mest foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I), hvori

betyr en gruppe med formelen

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelses-form er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH2 n) n, hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket slike hvor A er -CH_-18

og der (a) R og R sammen betyr

eller (b) R 8 er hydrogen og R<1>betyr hydrogen, CH^CH,,-, Spesielt foretrukket er forbindelsene hvor R g er hydrogen og R<1>er

spesielt forbindelser med den absolutte kon-

figurasjon 5R, 6S, 8R.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike med formelen

hvori R 2 er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell, lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe under den forutsetning at der, når R 2 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, også er et motsatt ion tilstede, hvori hvori<1>HNMR(D20)-spekteret viser karakteristiske topper ved 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1,4, 8,9 Hz), 3,39(1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s), hvori 1HNMR(D20)-spekteret viser karakteristiske topper ved 6: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, ra), 8,62 (1H, s), En mest foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I), hvori betyr

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelses-form er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH2 „) n, hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket slike hvor A er -CH_-18

og hvor (a) R og R sammen betyr

8 1 eller (b) når R er hydrogen og R er hydrogen, CH^Cf^-, Spesielt foretrukket er forbindelser der R ger hydrogen og<1>R er

særlig forbindelser med den absolutte kon-

figurasjon 5R, 6S, 8R.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender mellomproduktene med formelen

som f.eks. er omtalt i den europeiske søknad nr. 38.86 9 og den europeiske søknad nr. 54.917 og som kan fremstilles ved hjelp av de der beskrevne generelle fremgangsmåter. L betyr en konvensjonell avspaltbar gruppe (definert som "X" i den europeiske søknad nr. 38.869) slik som klor, brom, jod, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy; metansuifonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, defenoksy-fosfinyloksy eller di(trikloretoksy)fosfinyloksy. Den foretrukne avspaltbare gruppe er difenoksyfosfinyloksy. Mellomprodukter med formel (IV) dannes vanligvis in situ ved å omsette et mellomprodukt med formelen 18 15 2' hvor RfR , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med et passende acyleringsmiddel R^-L. Det foretrukne mellomprodukt (IV) hvor L er difenoksyfosfinyloksy kan fremstilles ved å omsette keto-ester III i et inert organisk oppløsnings-middel slik som metylenklorid, acetonitril eller dimetylformamid, med ca. 1 ekvimolekylær mengde difenylklorfosfat i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller lignende ved en temperatur mellom ca. -20°C og +40°C, helst ved ca. 0°C. Mellomprodukt (IV) kan hvis ønskelig isoleres, men kan hensiktsmessig anvendes som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uten isolering eller rensing. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes karba-penemmellomproduktet (IV) med en kvaternær amintiolforbindel-se med formelen hvori

har den ovenfor angitte betydning og

X

<©>

er et motsatt anion.

Omsetningen utføres i et inert oppløsningsmiddel slik som acetonitril, acetonitril-dimetylformamid, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran-f^O, acetonitril-H20 eller aceton i nærvær av en base. Basens beskaffenhet er ikke vesentlig. Eksempler på egnede baser er natriumhydroksyd, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo^5.4.o7undec-7-en, 1, 5-diazabicyklo/4.3.07non- 5-en og tri(C^_^)alkylaminer slik som trietylamin, tributyl-amin eller tripropylamin. Omsetning av mellomprodukt (IV) og tiol (VII) kan utføres innenfor et stort temperaturområde, f.eks. -15°C opp til romtemperatur, men utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. -15 og +15°C, helst ved ca. 0°C.

Karbapenemproduktet som fremstilles ved omsetning av den kvaternære amintiol (VII) med mellomprodukt (IV) vil være forbundet med et motsatt anion (f.eks. C6H50)2P02® , Cl® eller den med det kvaternære tiol forbundne anion), som på dette trinn kan være substituert med et annet motsatt anion, f.eks. ett som er farmasøytisk mere akseptabelt, ved konvensjonelle metoder.

Alternativt kan det motsatte anion fjernes under den etterfølgende deblokkering. Hvis den kvaterniserte karbape-nemforbindelse og det motsatte anion danner et uoppløselig produkt, kan produktet utkrystalliseres mens det dannes og oppsamles rent ved filtrering.

Etter dannelse av det ønskede karbapenemproduktet kan den karboksylbeskyttende gruppe R 2 'av forbindelse (I') eventuelt fjernes ved konvensjonelle fremgangsmåter slik som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogenering. Hvis det anvendes en beskyttende gruppe som p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl eller 2-naftylmetyl, som kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, kan mellomprodukt (I<1>) i et passende opp-løsningsmiddel slik som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-dietyleter-puffer, tetrahydrofuran-vandig dikaliumhydrogen-fosfat-isopropanol eller lignende, behandles under et hydro-gentrykk på mellom 1 og 4 atmosfærer i nærvær av en hydroge-neringskatalysator slik som palladium-på-trekull, palladiumhydroksyd, platinoksyd eller lignende ved en temperatur mellom 0 og 50°C i mellom ca. 0,24 til 4 timer. Når R er en gruppe slik som nitrobenzyl, kan det til deblokkering også anvendes fotolyse. Beskyttende grupper som 2,2,2-trikloretyl kan også fjernes ved mild zinkreduksjon. Den allylbeskyttende gruppe kan fjernes under anvendelse av en katalysator omfattende en blanding av en palladiumforbindelse og trifenylfosfin i et passende aprotisk oppløsningsmiddel slik som tetra hydrofuran, metylenklorid eller dietyleter. På lignende måte kan andre konvensjonelle karboksylbeskyttende grupper fjernes ved hjelp av for fagmannen kjente metoder. Til slutt kan forbindelser med formel (I') der R 2 1 er en fysiologisk hydrolyserbar ester slik som acetoksymetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloksymetyl, metoksymetyl osv., som nevnt ovenfor admini-steres direkte til verten etter deblokkering, da slike estere hydrolyseres in vivo under fysiologiske betingelser.

18 5 15

Det vil være klart at når R -, R -, R - eller R - substituenten eller den kvaterniserte heteroaromatiske gruppe som er bundet til substituenten A, inneholder en funksjonell gruppe som kan forstyrre det planlagte reaksjonsforløp, kan en slik gruppe beskyttes med en konvensjonell blokkerings-gruppe og deretter deblokkeres for å gjendanne den ønskede funksjonelle gruppe. Egnede blokkeringsgrupper og -fremgangsmåter for innføring og fjerning av slike grupper er velkjente for fagmannen.

Som det er tilfellet med andre 3-laktam-antibiotika kan forbindelser med den generelle formel (I) omdannes ved kjente fremgangsmåter til farmasøytisk aksepterbare salter, som for den foreliggende oppfinnelses formål er i det vesent-lige ekvivalente med de ikke-saltdannede forbindelser. Således kan man f.eks. oppløse en forbindelse med formel (I) hvor R 2 er en anionisk ladning, i et passende inert oppløsnings-middel og deretter tilsette en ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Det ønskede syreaddisjonssalt kan utvinnes ved konvensjonelle metoder, f.eks. oppløsningsutfelling, lyofilisering etc. Hvis det er andre basiske eller sure funksjonelle grupper tilstede i forbindelsen med formel I kan det på tilsvarende måte fremstilles farmasøytisk aksepterbare baseaddisjonssalter og syreaddisjonssalter ved hjelp av kjente metoder.

En forbindelse med formel (I) der R 2 er hydrogen eller an anionisk ladning, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, kan også omdannes ved konvensjonelle fremgangsmåter til en tilsvarende forbindelse der R 2 er en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, eller en forbindelse med formel (I) der R 2er en konvensjonell karboksylbeskyttende gruppe, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse der R 2 er hydrogen, en anionisk ladning eller en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.

Det vil kunne forstås at visse produkter innenfor rammen for formel (I) kan dannes som optiske isomerer samt epimere blandinger derav. Det er hensikten at foreliggende oppfinnelse skal omfatte alle slike optiske isomerer og epimere blandinger. Eksempelvis kan når 6-substituenten er hydroksyetyl, en slik substituent enten være i R- eller S-konfigurasjon, og de resulterende isomerer samt epimere blandinger derav er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Tiol-mellomproduktene med formel (VII) kan f.eks. fremstilles ut fra den tilsvarende tioacetat-forbindelse med formelen

der A har den ovenfor angitte betydning og betyr en mono-, bi- eller polycyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende et kvaterniserbart nitrogenatom i ringen, idet ringen er bundet til A gjennom et ringkarbonatom. Tio-acetatforbindelsen kvaterniseres ved å omsette den i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dietyleter, diklormetan, metylenklorid, dioksan, benzen, xylen, toluen eller blandinger derav, med et<p>assende alkyleringsmiddel med formelen

hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og X<1>er en konvensjonell avspaltbar gruppe slik som halogen (klor, brom eller jod, helst jod) eller en sulfonatesterdel slik som mesylat, tosylat eller triflat. Temperaturen i alkylerings-reaktoren er ikke kritisk og temperaturer i området ca. 0°C

til 4C<T>C er fo retrukket.

Før omsetningen med karbapenemmellomprodukt (IV) underkastes den kvaterniserte tioacetatforbindelse syre-eller basehydrolyse for dannelse av det kvaternære tiol-mellomprodukt (VII). Denne hydrolyse utføres fortrinnsvis før kobling med (IV) for å redusere dekomponering av den re-lativt ustabile, kvaternære tiol (VII).

Ved det riktige valg av oppløsningsmidler kan omsetningen fra mellomprodukt (III) til sluttprodukt (I) gjennom-føres uten isolering av de forskjellige mellomprodukter, dvs. i en "en-kolbe"-prosess. Et eksempel på en slik prosess er belyst nedenfor i eksempel 7.

Karbapenemderivatene med den generelle formel (I)

der R 2er hydrogen, en anionisk ladning eller en fysiologisk hydrolyserbar karboksylbeskyttende gruppe, eller de farmasøy-tisk akseptable salter derav, er kraftige antibiotika som er aktive overfor forskjellige gram-positive og gram-negative bakterier, og de kan anvendes f.eks. som animalske nærings-middeladditiver, som preserveringsmidler i levnedsmidler,

som baktericider ved industrielle anvendelser, f.eks. vann-basert maling og i bakvannet fra<p>apirmøller for å inhibere vekst av skadelige bakterier og som desinfeksjonsmidler for å ødelegge eller inhibere veksten av skadelige bakterier på medisinsk og dental a<p>paratur. De er dog spesielt verdifulle for behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr forårsaket av gram-positive eller gram-negative bakterier.

De omhandlede farmasøytisk aktive forbindelser kan anvendes alene eller formuleres som farmasøytiske preparater som foruten den aktive karbapenembestanddel omfatter en farma-søytisk akseptabel bærer eller et strekkmiddel. Forbindelsene kan administreres ved hjelp av en rekke midler; de av primær interesse omfatter: oralt, topisk eller parenteralt (intra-venøs eller intramuskulær injeksjon). De farmasøytiske preparater kan anvendes i fast form som kapsler, tabletter, pulvere osv., eller i flytende form som op<p>løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Injeksjonspreparater som er den foretrukne inngivelsesvei kan fremstilles på enhetsdoseform i ampuller eller i multidosebeholdere og kan inneholde formulerings-midler, slik som suspensjons-, stabiliserings- og disper-geringsmidler. Preparatene kan være på en klar-til-bruk form eller på pulverform for rekonstituering på inngivelsestids-punktet med en passende bærer slik som sterilt vann.

Dosen som skal administreres avhenger i sterk grad

av den spesielle forbindelse som anvendes, det spesielle pre-parat som formuleres, administreringsmåten, arten og til-standen til verten og den bestemte situs og organisme som behandles. Utvelgelse av den spesielt foretrukne dose og inngivelsesvei overlates derfor til terapisten. Vanligvis kan forbindelsene dog administreres parenteralt eller oralt til pattedyrs verter i en mengde fra ca. 5 til 200 mg/kg/dag. Administrering utføres vanligvis i oppdelte doser, f.eks. tre til fire ganger daglig.

De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere uten å begrense den.

Eksemp_el_1_

Fremstilling av 3-/ 4-( N, N- dimetyl- 1, 2, 3- triazolium)- metyltio/- 6ot-/ T- ( R) - hydroksyetyl7- 7- okso- 1 - azabicyklo ( 3. 2 . 0) hept- 2- en- 2-karboksylat

Metyltrifluormetansulfonat (0,58 ml, 5,16 mmol) ble drå<p>evis tilsatt til en isavkjølt omrørt oppslemming av 4-(metantiolacetat)-1-metyl-1,2,3-triazol (590 mg, 3,52 mmol)

i 2 ml tørr metylenklorid under nitrogen. Etter 3 time ble badet fjernet og etter 1 time ble oppløsningsmiddelet fjernet med et sugeapparat. Den resterende olje ble oppløst i få ml vann og denne oppløsning ble avkjølt i et isbad. En kold opp-løsning av natriumhydroksyd (305 mg, 7,59 mmol) i få ml vann ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3/4 time. Oppløsningen ble fortynnet til 25 ml vann og pH-verdien innstilt til 7,5 ved tilsetning av fast natriumdihydrogen-fosfatmonohydrat. Deretter ble det tilsatt 14 ml av denne oppløsning (ca. 1,9 mmol triazoliumtiolen) til en isavkjølt og omrørt oppløsning av enolfosfatet (1,0 g, 1,72 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran (THF). Denne o<p>pløsning ble omrørt i 3/4 time (noe krystallinsk materiale, sannsynligvis Na2HPO^, ble avleiret i løpet av denne reaksjon). Suspensjonen ble overført til en trykkflaske ved hjelp av 20 ml THF og 20 ml vann. Deretter ble det tilsatt 30 ml eter og 1,0 g 10%-ig palladium-på-trekull og blandingen ble hydrogenert under 40 P.S.I. i 1 time. Den organiske fase ble separert og vasket med 2 x 5 ml vann. De kombinerte vandige faser ble filtrert og filtratet konsentrert under høyt vakuum (ca. 0,5 mm, 1} time). Den gule oppløsning ble kromatografert (mellomtrykks reversfasekolonne, 35 x 90 mm, ^0 som elueringsmiddel), hvorved det etter lyofilisering ble oppnådd 395 mg karbape-

nem som var noe forurenset med noe uorganisk materiale. Det ble renset ved HPLC (10 x 300 mm Waters Micobondapack C-18-kolonne, multippelinjeksjoner, H20 som elueringsmiddel) for

oppnåelse av 310 mg (57%) av isomer A som et ravfarget pulver:<1>HNMR (D20) 6: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,24 (1H, q, 3=2, 1, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m) , 8,46 (1H, s); IR (nujol) 1760 cm"<1>; uv (fosfatpuffer, pH 7,4, M=0,05)^maks<:>296 (t=7.500).

B. Fremstilling av isomer B og isomer C

Metyltrifluormetansulfonat (1,60 ml, 14,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 4-(metantiolacetat)-2-metyl-1,2,3-triazol (1,20 g, 7,02 mmol) i 6 ml tørr metylenklorid under nitrogen. Denne blanding fikk lov til å ble oppvarmet til romtemperatur og så omrørt i 16 timer. Ytterligere metyltrifluormetansulfonat (0,40 ml, 3,56 mmol) ble tilsatt og etter 3 timer ved romtemperatur ble oppløs-ningsmiddelet fjernet med sugeapparat. Den resterende olje ble triturert med eter og den resulterende gummi oppløst i 5 ml vann. Denne oppløsning ble avkjølt i et isbad og en opp-løsning av natriumhydroksyd (844 mg, 21,1 mmol) i 5 ml vann ble tilsatt. Etter omrøring i 3/4 time ble denne oppløsning fortynnet til 60 ml med vann og pH-verdien innstilt til 8 ved tilsetning av fast kaliumdihydrogenfosfat. Deretter ble det tilsatt 40 ml av denne oppløsning (ca. 4,7 mmol av en blanding av isomeretriazoliumtioler) til en isavkjølt, omrørt oppløsning av enolfosfatet (2,00 g, 3,45 mmol) i 60 ml THF. Denne oppløsning ble omrørt i isbad i ? time hvoretter den ble overført til en trykkflaske inneholdende en suspensjon av 2 g 10%-ig palladium-på-trekull og 60 ml eter. Blandingen ble hydrogenert under 40 P.S.I. i 1 time. Den organiske fase ble separert og vasket med 2 x 10 ml vann. De kombinerte vandige faser ble filtrert og filtratet konsentrert under et høyt vakuum (ca. 0,5 mm, 1?time). Den resterende oppløsning ble deretter kromatografert (mellomtrykks reversfasekolonne, 45 x 130 mm, H20 som elueringsmiddel), hvorved det etter lyofilisering ble oppnådd 595 mg av en blanding av isomer-karbapenem som var forurenset med litt uorganisk materiale. Denne blanding ble separert og renset ved HPLC (10 x 300 mm Waters Microbondapack C-18-kolonne, multippelinjeksjoner, H20 som elueringsmiddel) og man oppnådde i rekkefølge: 153 mg (13%);<1>HNMR (D20) 6: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4.07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s); IR (nujol) 1755 cm"<1>; uv (fosfatpuffer, pH 7,4, M=0,05) *maks: 296 nm (t=6.700), og isomer C; 284 mg (24%); 1HNMR (D20) 6: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s); IR (nujol) 1750 cm"<1>; uv (fosfatpuffer, pH 7,4, M=0,<05>)<X>maks: 298 nm (t=7.600).

Eksem<p>_<e>l_2

( 5R, 6S)- 6-( 1R- hydroksyetyl- 3-( 2- metyl- 1, 2, 3- tiadiazolium- 4-ylmetyltio)- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 07hept- 2- en- 2- karboksylat

A. Etyl- 1, 2, 3- tiadiazol- 4- ylkarboksylat1

iCD. Hurd og R.I. Mori, J. Am. Chem. Soc. , 5349(1955).

En oppløsning av etyl-a-N-karbetoksyhydrazonpropionat (31,2 g, 0,154 mol) i 80 ml tionylklorid ble omrørt ved 23°C i 3 timer og oppvarmet til 70°C i 20 minutter. Tionylklorid ble dampet inn og resten triturert i 4 x 30 ml heksan. Det røde faste stoff ble oppløst i 150 ml diklormetan og oppløs-ningen vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Etter tørking over Na2S0^ble oppløsningen konsentrert inntil krystallisering. Etter henstand ved 23 C i en tid ble krys-tallene filtrert, og man oppnådde 16,8 g med smeltepunkt 86°C, utbyttet tilsvarte 69%. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi på en silikagelkolonne med diklormetan som eluerings-oppløsningsmiddel under dannelse av 3,17 g, smeltepunkt 86°C, 33%, ir (KBr)^maks: 1720 (ester) cm ; Hmr (CDC13) 6: 1,52 (3H, t, J=7,1 Hz, CH3CH20), 4,57 (2H, q, J=7,1 Hz, CH3CH20), 9,47 (1H, s, H av tiadiazol).

B. 1, 2, 3- tiadiazol- 4- yl- metanol1

Til en suspensjon av etyl-1,2,3-tiadiazol-4-y1-karboksylat (18,35 g, 0,116 mol) i 400 ml eter ble det porsjons-vis tilsatt litiumaluminiumhydrid (2,47 g, 0,065 mol) i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 7 timer og behandlet med litiumaluminiumhydrid (2,47 g, 0,065 ml). Omrøringen ble fortsatt i 24 timer før det i rekkefølge ble tilsatt 7 ml vann, 7 ml 15%-ig natriumhydroksydoppløsning og 21 ml vann. Etter omrøring i 15 minutter ble eteroppløsningen dekantert og gummien ekstrahert med 5 x 100 ml eter. Eter-ekstraktene ble kombinert, tørket over (MgSO^) og konsentrert. Det ble oppnådd 5,4 g. Det urene materiale ble renset på en silikagelkolonne (120 g, 4 x 16 cm) med eter som eluerings-oppløsningsmiddel under dannelse av 1,3 g (7%) etyl-1,2,3-tiadiazol-4-yl-karboksylat og 2,45 g (18%) av 1,2,3-tiadiazol-4-yl-metanol; ir (film)vmaks: 3380 (OH) cm<-1>;<1>Hmr (CDC13)<5: 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH20), 8,50 (1H, s, H av tiadiazol).

<1>S.I. Råmsby, S.O. Øgren, S.B. Ross og N.E. Stjern-strøm, Acta Pharm. Succica., 10, 285-96 (1973); C.A., 79, 137052W (1973).

C. 1, 2, 3- tiadiazol- 4- yl- metanol- metansulfonat

En oppløsning av 1,2,3-tiadiazol-4-yl-metanol (0,75 g, 6,5 mmol) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til 5°C under en nitrogenatmosfære og behandlet med trietylamin (1,018 ml, 7,3 mmol) og metansulfonylklorid (0,565 ml, 7,3 mmol). Etter 15 minutter ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Oppløsningen ble vasket med 2 x 2 ml IN saltsyre-oppløsning og vann, tørket over MgSO^+ MgO og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi (silikagelkolonne 1,5 x 21 cm) med eter som eluerings-oppløsningsmiddel under dannelse av 0,90 g (71%) 1,2,3-tiadiazol-4-yl-metanol-metansulfonat;

ir (film)v, : 3350 (SO_)cm"<1>;<1>Hmr (CDC1,)6: 3,09 (3H, s,

rrici.KSz.jt

CH3), 5,75 (2H, s, CH2), 8,72 (1H, s, H av tiadiazol); uv (CH2C12) Amakg: 251 (e1 990). Analyse: beregnet for CgHgN^S:C 24,73, H 3,11, N 14,42, S 33,02; funnet: C 24,78, H 3,09,

N 14,66, S 31,94 og 0,13 g (19%) di(1,2,3-tiadiazol-4-y1- metyl) eter; ir (f ilm)%aks:<1>272, 1242, 1200 , 986 , 805, 728 cm"1; 1Hmr (CDC13)6: 5,16 (s, 4H, CH2), 8,42 (s, 2H, H'er av tiadiazol).

D. 4- acetyltiometyl- 1, 2, 3- tiadiazol

Til en oppløsning av 1,2,3-tiadiazol-4-yl-metanol-metansulfonat (0,90 g, 4,6 mmol) i tetrahydrofuran (9 ml) ble det satt 2 ml av en vandig oppløsning av natriumtiolacetat (fremstilt fra tioleddiksyre (0,38 ml, 5,3 mmol) og natriumbikarbonat (0,445 g, 5,3 mmol)). Den resulterende blanding ble omrørt ved 23°C i 1 time og fortynnet med 75 ml eter. Den organiske oppløsning ble vasket med 3 x 23 ml vann, tør-ket over MgSO^og konsentrert. Den urene blanding ble renset ved kromatografi (silikagelkolonne: 1,4 x 19 cm) med 50% eter i heksan som eluerings-oppløsningsmiddel under dannelse av 0,60 g (75%); ir (fil<m>)<vm>aks: 1675 (C=0) cm"<1>;<1>Hmr (CDC13)6: 2,37 (3H, s, CH3), 4,58 (2H, s, CH2>, 8,44 (1H, s, H av tiadiazol). Analyse: beregnet for C5H6N2OS2: C 34,47, H 3,47,

N 16,08, S 36,80; funnet: C 34,48, H 3,83, N 16,28, S 36,80.

E. 4- acetyltiometyl- 2- metyl- 1, 2, 3- tiadiazoliumtrifluormetan-sulfonat og 4- acetyltiometyl- 3- metyl- 1, 2, 3- tiadiazolium-trifluormetansulfonat

Til en oppløsning av 4-acetyltiometyl-1,2,3-tiadiazol (0,60 g, 3,44 mmol) i en blanding av 4 ml eter og 0,4 ml diklormetan ble det satt noen få krystaller av tittelforbindel-sene og trifluormetansulfonat (0,407 ml, 3,6 mmol) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 2 3°C under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Det hvite, faste stoff som var en blanding av de to tittelforbindelser ble filtrert og vasket -1 1 med eter, 1,05 g, 90%: ir (KBr)v ros. , Ks: 1675 (C=0) cm ; Hmr (DMSO, d-6)6: 2,43 (3H, s, CH3COS), 3,33 (s, CH3på N-3), 4,57 (s, CH3på N-2), 4,66 (2H, s, CH2), 9,55 (H på tiadiazolium N-2), 9,66 (H på tiadiazolium N-3). Analyse: beregnet for C7H9N204S3F3: C 20,27, H 2,38, N 9,45, S 32,46; funnet: C 24,61, H 2,57, N 8,47, S 28,21. F. 4- merkaptometyl- 2- metyl- 1, 2, 3- tiadiazoliumtrifluormetan-sulfonat og 4- merkaptometyl- 3- metyl- 1, 2, 3- tiadiazolium- ) trifluormetansulfonat

En oppløsning av en blanding av 4-acetyltiometyl-2-metyl-1,2,3-tiadiazoliumtrifluormetansulfonat og 4-acetyltiometyl-3-metyl-1,2,3-tiadiazoliumtrifluormetansulfonat (1,05 g, 3,1 mmol) i 10 ml 6N saltsyre ble oppvarmet til 65°C under en nitrogenatmosfærei 1 3/4 time. Oppløsningsmiddelet ble dampet inn under redusert trykk, noe som ga 0,91 g av en gul sirup. Denne forbindelse ble anvendt i neste trinn uten rensing.

G. ( 5H, 6S)- 6-( iR- hydroksyetyl)- 3-( 2- metyl- 1, 2, 3- tiadiazolium-4- yl- metyltio)- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 07hept- 2- en- 2-karboksylat

En kold (5 C) o<p>pløsning av (5R,6S)-paranitrobenzyl-6-(1R-hydroksyetyl)-3-(difenylfosfono)-7-okso-1-azabicyklo-(3.2.0)hept-2-en-2-karboksylat (1,7 g, 2,92 mmol) i tetra-hydrof uran (10 ml) ble behandlet med en oppløsning av en uren blanding av 4-merkaptometyl-2-metyl-1,2,3-tiadiazoliumtri-fluormetansulfonat og 4-merkaptometyl-3-metyl-1,2,3-tiadia-zoliumtrif luormetansulf onat (0,9 g) i en blanding av fosfat-puf fer (pH 7,2, 0,3M, 15 ml) og 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og pH-verdien holdt på 7,2 med 2N natriumhydroksydoppløsning. Omrøringen fortsatte i ytterligere 1 time før det ble tilsatt 50 ml eter og 1 g 10%-ig palladium-på-trekull. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 23°C under 45 psi i 2 timer og filtrert gjennom en Celite-pute. Den organiske fase ble separert, fortynnet med 50 ml eter og fosfatpuffer (pH 7,2, 0,3M, 20 ml) og hydrogenert med 2 g 10%-ig palladium-på-trekull i 2 timer under 50 psi. De vandige faser ble kombinert (fra den første og andre hydrogenolyse), vasket med eter og renset ved kromatografi på PrePak 500-C/18 med vann som eluerings-oppløsnings-middel under dannelse av 0,22 g urent materiale. Det ble renset ved HPLC med vann som eluerings-oppløsningsmiddel og man oppnådde 0,040 g (4%) av tittelforbindelsen før lyofilisering. ir (KBr)v , : 3400 (br, OH), 1745 (C=0 av B-laktam), 1580 (karboksylat) cm , Hmr (D20)6: 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 4,05, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J=2,8 Hz, J = 6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3<IH0H) , 4,51, 4,53, (2"s", SCH_), 4,61 (s, N<+>CH,); uv Ho0) X . : 224 (e4345),

262 (e4980), 296 (e6885), /a/J<3>18° (c, 0,18, H O); 1^=9,8 time (målt ved en konsentrasjon på 10 i fosfatpuffer pH

7,4 ved 36,8°C.

Eksemp_el_3

Kalium- 3-/ 5-( 1- karboksylatmetyl- 3- metyl- 1, 2, 3- triazolium)-metantio7- 6a-/ T-( R)- hydroksyetyl7~ 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 0j - hept- 2- en- 2- karboksylat

Litiumaluminiumhydrid (2,83 g, 70,9 mmol) ble tilsatt i små andeler til en omrørt suspensjon av 1-metyl-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre<1>(9,00 g, 70,9 mmol) i 200 ml tørr THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer hvoretter det forsiktig ble tilsatt 20 ml av en 20%-ig vandig oppløs-ning av natriumhydroksyd i ca. 1 ml<1>s mengder. Den resulterende granulære suspensjon ble filtrert og det faste stoff vasket med ytterligere 5 x 75 ml THF. De kombinerte THF-opp-løsninger ble tørket over MgSO^og oppløsningsmiddelet fjernet. Den resterende gule olje ble lynkromatografert på en silikagelkolonne (90 x 35 mm) (100 ml andeler av heksan, blandinger av etylacetat-heksan (1:1) og (1:3) og til slutt etylacetat-metanol (9:1) som elueringsmiddel). Dette ga 4-hydroksymetyl-1-metyl-1,2,3-triazol (3,18 g, 40%) som er far-geløs olje: 1HNMR (CDCl3) 6: 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s); IR (ren) 3320 cm-1.

Metansulfonylklorid (3,82 ml. 49,6 mmol) ble satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt oppløsning av alkoholen (4,67 ml, 41,3 mmol) og trietylamin (7,47 ml, 53,7 mmol) i 20 ml metylenklorid. Etter | time ble oppløsningsmiddelet fjernet og det resterende faste stoff ble tatt opp i 30 ml acetonitril. Kaliumtiolacetat (7,06 g, 62,0 mmol) ble så tilsatt og suspensjonen omrørt i ytterligere 16 timer. Den mørk-fargede suspensjonen ble deretter konsentrert og det ble tilsatt 10 ml vann. Denne blanding ble ekstrahert med 5 x 40 ml metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^og oppløsningsmiddelet fjernet. Den resterende olje ble lyn-kromatograf ert på en silikagelkolonne (90 x 36 mm) (heksan fulgt av en blanding heksan:etylacetat (1:1), ble anvendt som elueringsmiddel). Dette ga 4-(metantiolacetat)-1-metyl-1,2,3-triazol (5,95 g, 84%) som et svakt lyserødt-farget fast stoff:<1>HNMR (CDCl-J 62,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53

-1

(1H, s); IR (nujol mull) 1675 cm .

En oppløsning av triazolen (1,00 g, 5,85 mmol) og etylbromacetat (1,48 ml, 13,3 mmol) i 10 ml tørr acetonitril ble oppvarmet til 60°C i 90 timer under nitrogen. Oppløsnings-<1>C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 13, 888.

middelet ble fjernet og den resterende olje triturert med 4 x 25 ml eter under dannelse av 1-metyl-3-(etylkarboksymetyl)-4-metantiolacetat-1,2,3-triazoliumbromid som en brunaktig gummi som direkte ble benyttet.

En kold oppløsning av KOH (0,66 g, 12 mmol) i 5 ml vann ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av triazo-liumbromid i 20 ml vann. Etter 20 minutter ble oppløsningen fortynnet til 35 ml og det ble tilsatt tilstrekkelig fast kaliumdihydrogenfosfat til å bringe oppløsningens pH-verdi til 8,0. Denne oppløsning ble deretter tilsatt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av enolfosfatet i 35 ml THF. Etter } time ble blandingen overført til en trykkflaske inneholdende 35 ml eter og 1,5 g 10%-ig palladium-på-trekull. Den ble hydrogenert ved 40 psi i 55 minutter. Den organiske fase ble separert og vasket med 2 x 5 ml vann. De kombinerte vandige faser ble filtrert og filtratet konsentrert under høyt vakuum. Det resterende materiale ble kromatografert på en reversfasekolonne (35 x 120 mm) med vann som elueringsmiddel. Lyofilisering av de karbapenemhoIdige fraksjoner ga 1,20 g av et grønnfarget fast stoff. Dette ble rekromatografert på en Waters Prep. 500 HPLC (PrepPak-500/C1g-kolonne) med 2% acetonitril-vann som elueringsmiddel. De karbepenemholdige fraksjoner ble kombinert og lyofilisert. Dette materiale ble så rekromatografert igjen ved HPLC (10 x 300 mm Waters Microbondapack C-18-kolonne) med vann som elueringsmiddel, hvorved man etter lyofilisering oppnådde den rene tittelforbindelse (190 mg, 17%) som et blekgult fast stoff:<1>HNMR (D20) 6: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J=9Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s); IR (nujol mull) 1750 cm"<1>; UV (fosfatpuffer, pH 7,4) X . 296 nm (e = 7.520) .

maks

Eksempel 4

Kalium- 3-/ 4-( 1- karboksylatmetyl- 3- metyl- 1, 2, 3- triazolium)-metantio7- 6a-/ T-( R)- hydroksyetyl7- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 0/hept- 2- en- karboksylat

En blanding av etylazidoacetat (30,0 g, 0,23 mol) og propargylsyre (14,3 ml, 0,23 mol) i toluen (75 ml) ble om-rørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortsatte å være mildt eksoterm i 1 i time hvoretter den hurtig ble sterkt eksoterm og nødvendiggjorde avkjøling med isbad. Etter ut-løpet av denne eksoterme fase ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i \ time. Etter avkjøling i et isbad ble det krystallinske materiale samlet ved filtrering og vasket med noe toluen. Det urene stoff som ble oppnådd på denne måte (33,3 g, 72%), besto av en enkelt isomer ( iHNMR (DMSO-■dg) 6: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3)), antagelig 1 -(etylkarboksymetyl)-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre analogt tidligere utført arbeide 1.

En oppløsning av karboksylsyren (5,00 g, 25,1 mmol) og trietylamin (3,68 ml, 26,4 mmol) i 50 ml tørr metylenklorid ble tilsatt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av etyl-klorformiat (2,52 ml, 26,4 mmol) i 50 ml tørr metylenklorid. Denne purpur-fargede oppløsning ble omrørt i 12time hvoretter den ble vasket med 10 ml vann, tørket over MgSO^og oppløsningsmiddelet fjernet. Det urene, blandede anhydrid ble oppløst i 50 ml THF og deretter langsomt tilsatt til en is-avkjølt suspensjon av natriumborhydrid (0,72 g, 18,9 mmol) i 50 ml THF. Etter omrøring i \ time ble det tilsatt ytterligere natriumborhydrid (0,30 g, 7,9 mmol) og reaksjonsblandingen forble i isbadet i 1 time. Deretter ble det tilsatt 5 ml vann og etter 10 minutter ble dette fulgt av 3 ml 10%-ig vandig HC1. Etter at gassutviklingen var ferdig ble det tilsatt 2 g fast kaliumkarbonat under omrøring. Den organiske fase ble fjernet og den resterende hvite pasta ekstrahert med ytterligere THF. De kombinerte organiske faser ble tørket over MgSO^ og oppløsningsmiddelet fjernet. Lyn-kolonnekroma-tografi på silikagel, eluering med heksan, blandinger av etylacetat-heksan og til slutt etylacetat ga 1-(etylkarboksy-metyl) -4-hydroksymetyl-1 , 2 , 3-triazol (2,04 g, 44%) som et krystallinsk fast stoff: 1HNMR (CDC13) 6: 1,28 (3H, t, 3=1 Hz), 4,23 (2H, q, 3=1 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s) .

Diisopropylazodikarboksylat (4,11 ml, 20,8 mmol) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av trifenylfos-<1>C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 13, 888.

fin (5,47 g, 20,8 mmol) i 100 ml tørr THF under nitrogen. Etter I time ble en isavkjølt oppløsning av alkoholen (1,93 g, 10,4 mmol) og tioleddiksyre (1,49 ml, 20,8 mmol) i 50 ml tørr THF under nitrogen tilsatt til denne blanding. Den forble i 2 timer i isbadet og fikk deretter stå i ytterligere 12 timer ved romtemperatur hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble lyn-kromatografert på silikagel (40 g, eluering med 100 ml andeler av heksan, 5%, 10%, 15%.... 50% etylacetat-heksan). Tiolacetat-holdige fraksjoner ble kombinert og kromatografert igjen på 60 g silikagel (eluering med 200 ml andeler av heksan, 5%, 10%, 15%, 20% etylacetat-heksan og 22,5, 25, 27,5 .... 35% etylacetat-heksan). Dette ga 1,24 g (45%) 1-(etylkarboksymetyl)-4-metantiolacetat-1,2,4-triazol som et krystallinsk fast stoff (<1>HNMR 6: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s); IR (nujol mull), 1735, 1780 cm"<1>) og ytterligere 1,40 g stoff forurenset med trifenylfosfinoksyd.

Metyltrifluormetansulfonat (0,51 ml, 4,53 mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt og omrørt oppløsning av triazolen (1,00 g, 4,12 mmol) i 5 ml tørr metylenklorid. Badet ble fjernet etter i time og etter ytterligere2time ble oppløsningsmiddelet fjernet med sugeapparat-vakuum. Dette etterlot et hvitt, fast stoff som ble suspendert i 15 ml vann og denne omrørte blanding ble avkjølt i et isbad. En oppløs-ning av KOH (0,69 g, 12,4 mmol) i 5 ml vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Den ble deretter fortynnet til 30 ml med vann og det ble tilsatt fast kaliumdihydrogenfosfat for å bringe pH-verdien til 8,0. En porsjon av denne oppløsning (22 ml, ca. 3,0 mmol tiolkarboksylat) ble tilsatt til en isavkjølt omrøring av oppløsningen av enolfosfatet (1,60 g, 2,76 mmol) i 30 ml THF. Etter?time ble reaksjonsblandingen fjernet og utsatt for høyt vakuum for å fjerne THF. Den gule oppløsning ble deretter kromatografert på

en reversfasekolonne (35 x 120 mm), eluert med 300 ml vann etterfulgt av 100 ml andeler av 5, 10, 15 .... 30% acetonitril-vann. Lyofilisering av de ønskede fraksjoner ga p-nitro-benzylesteren som et gult, fast stoff i en mengde av 930 mg.

Dette ble overført til en trykkflaske inneholdende 25 ml eter, 25 ml THF og 25 ml fosfatpuffer, fremstilt ved å oppløse kaliumdihydrogenfosfat (1,36 g, 0,01 mol) i 100 ml vann og å innstille pH-verdien til 7,4 ved tilsetning av 45%-ig vandig KOH) og 900 mg 10%-ig palladium-på-trekull.

Hydrogeneringen ble gjennomført ved 40 psi i i time hvoretter den organiske fase ble separert og vasket med 2 x 5 ml vann. De kombinerte vandige faser ble filtrert og konsentrert under høyt vakuum. Den resterende oppløsning ble kromatografert på en reversfasekolonne (35 x 120 mm) eluert med vann. Karbapenemholdige fraksjoner ble kombinert og lyofilisert og man oppnådde 1,21 g av et svakt grønnaktig fast stoff. Dette ble renset ved HPLC (10 x 300 mm vann Microbondapack C-18-kolonne, H20 som elueringsmiddel) for oppnåelse av det rene tittelproduktet, 480 mg (41%):<1>HNMR (D20)

6: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J=9 Hz), 3,37 (1H,

q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s): IR (nujol mull) 1750 cm"<1>: UV (f osf atpuf fer, pH 7,4UITlcLKS (e = 7.810) .

Eksemp_el_5

3-/ 5-( 1, 4- dimetyl- 1, 2, 4- triazolium) metantio7- 6a-(/ T-( R)-hydroksyetyl7- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 07hept- 2- en- 2- karboksylat

A. 1- metyl- 5- metantiolacetat- 1, 2, 4- triazol

Metansulfonylklorid (0,46 ml, 6,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 1-metyl-5-hydroksymetyl-1,2,4-triazol (565 mg, 5,0 mmol) og trietylamin (0,91 ml, 6,5 mmol) i 5 ml metylenklorid. Etter 30 minutter ble det tilsatt ytterligere trietylamin (1,05 ml, 7,5 mmol) fulgt av tioleddiksyre (0,53 ml, 7,5 mmol) og omrøringen ble fortsatt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vann. Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 5 ml metylenklorid og de kombinerte organiske faser tørket over MgSO^og oppløsningsmiddelet fjernet. Søylekromatografi på silikagel ga ren 1-metyl-5-metantiolacetat-1,2,4-triazol (570 mg) som en gul olje (dessuten ble de rekromatografert (preparativ TLC, silikagel) en uren frak-sjon på 200 mg for oppnåelse av ytterligere 100 mg rent stoff (samlet utbytte: 85%)),<1>HNMR (CDCl3) 6: 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, s), 7,80 (1H, s).

B . 3-/ 5- Q , 4- dimetyl- 1 , 2 , 4- triazolium) metantio7- 6a-(/ T - ( R) -

hydroksyetyl7- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 07hept- 2- en- 2-karboksylat

Metyltrifluormetansulfonat (1,20 ml, 10,7 mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 1-metyl-5-metantiolacetat-1,2,4-triazol (730 mg, 4,27 mmol) i metylenklorid (7 ml). Reaksjonsblandingen fikk lov til å varmes opp langsomt til romtemperatur i løpet av 3 timer hvoretter den ble konsentrert. Den resterende olje ble triturert med eter og man oppnådde et urent 1,4-dimetyl-5-metantiolacetat-1,2,4-R.G. Jones og C. Ainsworth, J.Amer.Chem.Soc., 1955, 77, 1938. triazoliumtrifluormetansulfonat (1,46 g), som ble anvendt direkte.

En oppløsning av natriumhydroksyd (512 mg, 12,8 mmol) i 5 ml vann ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av tri-azoliumsaltet (1,45 g, 4,35 mmol) i 5 ml vann. Etter 45 minutter ble denne oppløsning fortynnet til 25 ml med vann og pH-verdien innstilt til 7,6 med fast kaliumdihydrogenfosfat. Denne oppløsning ble deretter satt til en isavkjølt omrørt oppløsning av enolfosfat (2,00 g, 3,45 mmol) i 25 ml THF. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen overført til en trykkflaske inneholdende 40 ml eter og 2,0 g 10%-ig palladium-på-trekull. Denne blanding ble hydrogenert under 45 psi i 1 1/4 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med

25 ml eter og filtrert. Den organiske fase ble separert og vasket med 2 x 5 ml vann. De kombinerte vandige faser ble vasket med 3 x 25 ml eter og deretter konsentrert under vakuum. Søylekromatografi (reversfase, 45 x 130 mm, vann som elueringsmiddel) fulgt av lyofilisering av de karbapenemholdige fraksjoner ga 650 mg urent materiale. Dette ble rekroma-tograf ert for oppnåelse av rent tittelprodukt (450 mg, 39%):<1>HNMR (D20) 6: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J=2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J=2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06

(3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s); IR (nujol mull) 1755 cm"<1>; UV (fosfatpuffer, pH 7,4) X maks 294 nm (e = 8'202)'* T£ (fosfatpuffer, pH 7,4, M=0,067, T=37°C) 9,1 h.

Eksemp_el_6

( 1' R, 5R, 6S)- 3-/ 71, 3- dimetyl- 5- tetrazolium)- metyltio7- 6-( 1 - hydroksyetyl)- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. o7hept- 2- en- 2- karboksylat

A. 5- karbetoksy- 2- metyltetrazol og 5- karbetoksy- 1- metyltetrazol

1 a. Metylering av diazometan

En oppløsning av 5-karbetoksytetrazol 1 (9,17 g, 0,064 mmol) i 80 ml etyleter<2>ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis i 15 minutter med en oppløsning av diazometan (3 g, 0,071 mmol) i 200 ml eter. Den lysegule oppløsning ble omrørt i 30 minutter og overskytende diazometan tilintetgjort ved tilsetning av eddiksyre (1 ml). Inndamping av oppløsnings-middelet og destillasjon av resten ga en klar olje med kokepunkt 95-100°C/0,5 torr; 9,64 g (96%).<1>Hmr viste en blanding av 1-metyl- og 2-metyl-isomerer i et forhold på 6:4. Separe-ring av de to isomerer kunne ikke gjennomføres hverken ved d1 estillasjJ on ellerHPLC:v mak, s: 1740 cm (C=0 av ester): Hmr (CDC13) 6: 1,53 (3H, to overlappende t, J=7,0, CH2CH3), 4,46 og 4,53 (3H, 2S, CH3av 1-metyl- og 2-metyltetrazoler, forhold 6:4. Metylen av 2-isomeren er i et lavere felt og er det minste produkt), 4,5 ppm (2H, to overlappende q, CH^CH3.

1b. 5- karbetoksy- 2- metyltetrazol

D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975)<2>Anvendelsen av en blanding av etanol og eter ga det samme forhold isomere. En blanding av 5-karbetoksy-2-metyltetrazol og 5-karbetoksy-1-metyltetrazol (0,252 g, 1,61 mmol, forhold mellom de to isomerer 1:1) i 0,5 ml jodmetan ble forseglet i et glassrør og op<p>varmet til 100°C i 15 timer og ved 130°C i 6 timer. Destillasjon av reaksjonsblandingen ga tittelforbindelsen som en lysegul olje: 0,139 g (55%); kokepunkt 95-100°C/ -1

0,5 torr (lu* ftbadtemperatur): ir (film)v IT13.K , S: 1740 cm (C=0av ester); Hmr (CDClg) 6: 1,46 (3H, t, J=7,0, CH3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0, CH2CH3).

2. Metylering med dimetylsulfat

En oppløsning av 5-karbetoksytetrazol (1,42 g, 0,01 mol) i 20 ml tørr aceton ble behandlet med vannfritt kaliumkarbonat (1,38 g, 0,01 mol) og dimetylsulfat (1,26 g, 0,01 mol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Karbonatet ble filtrert og oppløsningsmiddelet dampet inn under redusert trykk. Resten ble fortynnet med 30 ml diklormetan, vasket med 10 ml mettet natriumbikarbonat, 10 ml saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Inndamping av opp-løsningsmiddelet og destillasjon under vakuum ga en klar olje: 1,46 g (93%); kokepunkt 85-110°C/0,5 torr. Hmr viste nærværet av 2 isomerer i et forhold på 1:1.

B. 5- hydroksymety1- 2- metyltetrazol

1. Ved reduksjon av esterblandingen

En blanding av 5-karbetoksy-1-metyltetrazol og 5-karbetoksy-2-metyltetrazol (forhold 6:4) (7,60 g, 0,049 mol)

i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumborhydrid (1,06 g, 0,049 mmol) tilsatt i små andeler over 15 minutter. Blandingen ble holdt på 10°C i 30 tilset-ningsminutter og deretter omrørt ved 20°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og det overskytende hydrid ble omhyg-

gelig tilintetgjort ved tilsetning av 6N HCl (pH 7 etter at det ikke utvikles mere gass). Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under vakuum og den resterende olje fortynnet med 200 ml diklormetan, vasket med 10 ml saltvann og til slutt tørket over Na^^SO^. Konsentrasjon av oppløsningsmiddelet og destillasjon av resten under vakuum ga 1,83 g tilsvarende 33% av en klar olje.<1>Hmr av dette stoff viste at produktet var 5-hydroksymetyl-2-metyltetrazol.

2. Ved reduksjon av 5- karbetoksy- 2- metyltetrazol

Til en oppløsning av 5-karbetoksy-2-metyltetrazol (0,139 g, 0,89 mmol, oppnådd ved isomerisering av esterblandingen med metyljodid) i 1 ml tørr tetrahydrofuran ble det ved 10°C satt fast litiumborhydrid (0,019 g, 0,87 mmol). Blandingen ble oppvarmet langsomt til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Overskytende borhydrid ble tilintetgjort ved omhyggelig tilsetning av 6N HCl ved 0°C (pH 7). Oppløsnings-middelet ble dampet inn og resten oppløst i 25 ml diklormetan

og tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndampingen av opp-løsningsmiddelet ga tittelforbindelsen som en klar olje: 0,092 g (91%); kokepunkt 90-120°C/0,5 torr med dekomponering;

ir (film)vmaks: 3350 cm"<1>(bredt, OH);<1>Hmr (CDClj) 6: 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2"5).

C. 5- acetylmerkaptomety1- 2- metyltetrazol

Til en oppløsning av 5-hydroksymetyl-2-metyltetrazol (1,83 g, 1.1,7 mmol) i 25 ml tørr diklormetan ved 0°C ble det

satt metansulfonylklorid (1,47 g, 12,9 mmol) fulgt av trietylamin (1,30 g, 12,9 mmol) tilsatt dråpevis over 5 minutter.

Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter behandlet med en oppløsning av kaliumtioacetat (1,60 g, 14,0 mmol) i

10 ml tørr N,N-dimetylformamid. Den resulterende gel ble om-rørt ved 0°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml diklormetan, vasket med 20 ml saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Inndamping av oppløsningsmiddelet under vakuum og kromatografi av den resulterende olje over silikagel (2x15 cm, eluering med diklormetan og diklormetanaceton 5%) ga tittelforbindelsen som en klar olje: 1,31 g (65%); ir (film)vmaks: 1696 cm-1 (C=0 av tioester);<1>Hmr (CDC13) <5 : 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2). D. 5- merkaptometyl- 1, 3- dimetyltetrazoliumtrifluormetansulfo- nat En oppløsning av 5-acetylmerkaptomety1-2-metyltetrazol (0,400 g, 2,32 mmol) i 3 ml tørr diklormetan ble behandlet med metyltriflat (0,76 g, 4,64 mmol) og omrørt ved 22°C i 16 timer. Dette salt ble oppløst i 5 ml koldt, oksygenfritt vann og behandlet med 4 M natriumhydroksyd (0,8 ml, 3,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 40 minutter, fortynnet med 7 ml vann hvoretter pH-verdien ble innstilt til 7,3 med mettet Kf^PO^. Den resulterende klare oppløsning ble holdt under nitrogen og anvendt med det samme i det etterfølgende trinn.

E. ( 1' R, 5R, 6S)- 3/ T, 3- dimetyl- 5- tetrazolium)- metyltio7- 6-( 1- hydroksyetyl)- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 07hept- 2- en- 2-karboksylat

En oppløsning av enolfosfat (0,915 g, 1,58 mmol) i

8 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 5-merkaptometyl-1,3-dimetyltetra-zoliumtrifluormetansulfonat (2,32 mmol, fremstilt ovenfor)

i løpet av 20 minutter. Reaksjonens pH-verdi var stabil ved 6,5 under hele tilsetningen. Etter 20 ytterligere minutter ble oppløsningens pH-verdi innstilt til 7,0 med mettet natriumbikarbonat. Blandingen ble overført til en hydrogenerings-flaske fortynnet med 10 ml THF, 20 ml eter og 20 g is. Karba-penemet ble hydrogenert over 10% palladium-på-trekull under 45 psi mens temperaturen langsomt ble hevet til 22°C i 90

minutter. Katalysatoren ble separert fra og vasket med 5 ml

koldt vann og 20 ml eter. Den vandige fase ble vasket med 20 ml eter og holdt under vakuum i 20 minutter for å fjerne spor av organisk op<p>løsningsmiddel. Kromatografi på PrePak 500-C/ 18 og eluering med vann ga tittelforbindelsen som et hvitt

pulver etter lyofilisering: 0,266 g (49%); /a7^<3>+ 13° (c 1,04, H20); UV (H20, pH 7,4) *maks: 294 nm (e7.500); ir (KBr) Vmaks: 1755 (C=0 av B-laktam), 1600 cm"1 (bredt, C=0 av karboksylat);<1>Hmr (D20) 6: 1,24 (3H, d, J=6,4Hz, CH3CHOH), 3,0-3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2

(2H, m, H-5 og CH3CHOH), 4,34 og 4,57 (2x 3H, 2S, CHg-1 og 3 av tetrazol), 4,49 og 4,51 (2H, 2s, CH-S). Produktet har en

o -4 halveringstid på 10,5 timer ved 37 C (c av 10 M i pH 7,4 fosfatpuffer.

Eksemp_el_7

Fremstilling av 3-( N- metylpyridin- 2- yl- metantio)- 6a-/ 1-( R)-hydroksyetyl7- 7- okso- 1- azabicyklo/ 3. 2. 07hept- 2- en- 2- karboksylat

Via en " en- kolbe"- prosess

A. Fremstilling av enolfosfat ( 2) En isavkjølt oppløsning av keton 1 (3 g, 8,62 mmol) i 30 ml acetonitril behandles med (9 mmol, 1,04 ekvivalenter, 1,57 ml) etyldiisopropylamin (tilsetningstid ca. 2 minutter) og klordifenylfosfat (9 mmol, 1,04 ekvivalenter, 1,87 ml) (tilsetningstid ca. 2 minutter). Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 45 minutter og TLC(etylacetat, silikagel) viste at keton 1 forsvant. Oppløsningen ble fortynnet med 60 ml etylacetat, vasket med 2 x 50 ml koldt vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert (badtemperatur under 20°C) til dannelse av et skum som ble anvendt som sådan. B. Fremstilling av tiol ( 4)

En isavkjølt oppløsning av tioacetat 3 (3,31 g, 10 mmol) i vann renset med nitrogen i 5 minutter ble behandlet dråpevis (ca. 5 minutter) med en avkjølt oppløsning av natriumhydroksyd (1,75 ekvivalenter, 17,5 mmol, 0,7 g) i 8 ml vann. Blandingen ble gul. Etter 75 minutter under nitrogen ble pH-verdien innstilt til 7,4 med mettet vandig oppløsning av Kf^PO^. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 15 ml vann. Denne vandige oppløsning av tiol 4 (50 ml, 0,2 mmol/ml) ble anvendt som sådan.

C. Kobling

En isavkjølt oppløsning av forbindelse 2 (uren, fremstilt under A, 8,62 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet drå<p>evis med den vandige oppløsning av tiol 4 fremstilt i B (5 ml oppløsning hvert 5. minutt). I reaksjonsforløpet holdt man reaksjonsblandingens pH-verdi på ca. 6,5-7,5 (fortrinnsvis 7) ved tilsetning av avkjølt 2N natriumhydroksydoppløs-ning. Reaksjonsblandingen ble fulgt av TLC (a) silikagel, etylacetat; (b) reversfaseAnaltech RPSF, CHgCN- pH 7 puffer (4:6) .

Til slutt anvendte man 1,15 ekvivalenter tiol (50 ml oppløsning). Reaksjonen var ferdig etter 1 time ved 0°C og blandingen ble anvendt som sådan for hydrogenering etter at pH-verdien var innstilt til 7.

Reaksjonsblandingen som inneholdt 5 (fremstilt under C) ble overført til en Parr-kolbe med 10 ml THF, fosfatpuffer (pH 7, 0,1 M) (10 ml), 75 ml eter og 5 g Pd-C 10% og hydrogenert ved 45 psi ved 3-10°C i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, det hele vasket med 3 x 10 ml vann og pH-verdien innstilt omhyggelig til 6,2 med kold 2N NaOH. Det ble tilsatt eter og den vandige fase separert fra og vasket igjen med eter. Den vandige fase ble renset for organisk oppløsnings-middel under vakuum og deretter renset på en Bondapak C-18-kolonne (100 g, 4,5 x 13 cm) med koldt, destillert vann. De lysegule fraksjoner som inneholdt produktet (kontrollert ved hjelp av U.V. og TLC ble lyofilisert under oppnåelse av 1,46 g eller 50%<*>av 6 som et gult pulver. X269, e = 9000, X271 , e=11064.

<*>Utbytte beregnet ut fra bicyklisk keton.

Eksemp_el_8

Hvis keto-mellomproduktet 1 i fremgangsmåten i eksempel 7 erstattes med en ekvimolar mengde av det tilsvarende 1B-metyl-mellomprodukt oppnås det ovenfor viste karbapenem-sluttprodukt.

Eksemp_el_9

Hvis keto-mellomproduktet 1 i fremgangsmåten i eksempel 7 erstattes med en ekvimolar mengde av det tilsvarende 1a-metyl-mellomprodukt oppnås det ovenfor viste karbapenem-sluttprodukt.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

8 1 hvori R er hydrogen og R er valgt blant gruppen bestående av hydrogen; substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i ovenfor nevnte heterocykliske del er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori substituenten eller substituentene med hensyn til de ovenfor nevnte grupper uavhengig er valgt blant gruppen bestående av C^ _g-alkyl som eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksy eller karboksyl halogen

hvori med hensyn til de ovenfor nevnte substituenter gruppene R 3 og R 4 uavhengig er valgt blant hydrogen; alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkyl ringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; og heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og alkyldelene i forbindelse med disse hetero-3 4 cykliske deler har 1-6 karbonatomer eller R og R danner sammen med nitrogenatomet hvortil minst den ene er bundet, en 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig, heterocyklisk ring, R 9er som definert for R 3 bortsett fra at den ikke kan være hydrogen; eller hvori R 1 og R 8 sammen danner C^-j Q-alkyliden substituert med hydroksy, R^ er valgt fra gruppen bestående av substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1 til 10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer, og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori de ovenfor nevnte R 5-grupper eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant:Cj -Cg-alkyl som eventuelt er substituert med amino, fluor, klor, karboksyl, hydroksy eller karbamoyl; fluor, klor eller brom:

fenyl, som eventuelt er substituert med 1-3 fluor, klor, brom, C..-C -alkyl, -OR3, -NR3R4, -S0oR3, -CO~R3 eller -CONR3R4, 6 3 4 9 5 3 2 hvori R , R og R i disse R -substituenter er som definert 5 ovenfor; eller R kan være bundet til

på et annet punkt på ringen, slik at det dannes en fusjonert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring som kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt blant 0, S og N;R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med 1-10 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalky1 med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene, spirocykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, aralkyl, aralkenyl og aralkynyl hvori aryIdelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt fra gruppen bestående av 1-4 oksygen-, nitrogen- og svovelatomer og alkyldelene, som er forbundet med de heterocykliske deler, har 1-6 karbonatomer, hvori substituenten eller substituentene med hensyn til de ovenfor nevnte grupper er valgt fra gruppen bestående av amino, mono-, di- og trialkylamino, hydroksyl, alkoksyl, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitrogen, klor, brom, fluor, cyano og karboksy, og hvori alkyldelene i de ovenfor nevnte substituenter har 1-6 karbonatomer, A er C. I —b, rettkjedet eller forgrenet alkylen, R 2 er hydrogen, an anionisk ladning eller en konvensjonell lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe, under den forutsetning at det, når R 2 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, også finnes et motsatt ion; og

betyr en substituert eller usubstituert mono-, bi- eller polycyklisk, aromatisk, heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett nitrogenatom i ringen, hvilken ring er bundet til A gjennom et ringkarbonatom og har et ringnitrogen som er kvaternisert av gruppen R~*, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man omsetter et mellomprodukt med formelen

18 15 2 1 hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, R er en konvensjonell, lett avspaltbar karboksylbeskyttende gruppe og L er en konvensjonell avspaltbar gruppe, med en tiolforbindelse med formelen

hvori A og

har de ovenfor angitte betydninger og X © er et motsatt anion, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base under dannelse av et karbapenem-produkt med formelen

1 8 1 5 2 1 hvori R, R, R, R ,A

0 og X har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket fjerner den karboksylbeskyttende gruppe R 2 1 til dannelse av den tilsvarende deblokkerte forbindelse med formel (I) eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at basen er natriumhydroksyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at omsetningen gjennomfø res ved en temperatur i området mellom -15°C og +15°C.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at den avspaltbare gruppe L er klor, brom, jod, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy, metansulfonyloksy, trifluormetan-sulf onyloksy , difenoksyfosfinyloksy eller di(trikloretoksy)-fosfinyloksy.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at den avspaltbare gruppe L er difenoksyfosfinyloksy.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

der R 2 er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell, lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe, under den forutsetning at det, når R 2 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, også er et motsatt ion til stede, eller et farmasøytisk akseptabelt derav, karakterisert ved at man omsetter et mellomprodukt med formelen

der L er en konvensjonell avspaltbar gruppe og R 2 'er en konvensjonell, lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe, med en tiolforbindelse med formelen

der X er et motsatt anion, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base for fremstilling av et karbapenemprodukt med formelen

21 (°) der R og X ^ har den ovenfor angitte betydning, og om ønskelig fjerner den beskyttende gruppe R 2 ' til dannelse av den tilsvarende deblokkerte forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

der R 2 er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell, lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe, under den forutsetning at det, når R 2 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, også er et motsatt til stede, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man omsetter et mellomprodukt med formelen

der L er en konvensjonell, avspaltbar gruppe og R 2 1er en konvensjonell, lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe, med en tiolforbindelse med formelen

der X® er et motsatt anion, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base for fremstilling av et karbapenem- produkt med formelen

2 • X ( <=> ) betydning, hvor R og X w har den ovenfor angitte betydning, og om ønskelig fjerner den beskyttende gruppe R 2 ' for dannelse av den tilsvarende deblokkerte forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.