HU192431B - Process for producing carbapeneme antibiotics - Google Patents
Process for producing carbapeneme antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- HU192431B HU192431B HU843392A HU339284A HU192431B HU 192431 B HU192431 B HU 192431B HU 843392 A HU843392 A HU 843392A HU 339284 A HU339284 A HU 339284A HU 192431 B HU192431 B HU 192431B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- mmol
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 35
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 3
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- -1 iodo, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- XMYUKSXHYURGOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyltetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NN(C)N=1 XMYUKSXHYURGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- CHHDHVBATKGUSP-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CSN=N1 CHHDHVBATKGUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMPPMYKMIXZZRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyltetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=NN1C JMPPMYKMIXZZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- AATZKNPMFWJFKY-UHFFFAOYSA-N s-[(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC1=NC=NN1C AATZKNPMFWJFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CQLSVECMMHNADZ-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2h-thiadiazol-2-ium-4-yl)methanethiol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound CN1[NH2+]SC=C1CS.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CQLSVECMMHNADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C*)=NN(C)N=N Chemical compound CC(C*)=NN(C)N=N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NNN=1 JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUHTNOJXVICFM-UHFFFAOYSA-N ethyl thiadiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSN=N1 FBUHTNOJXVICFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UKCPEPZRDSQSCJ-UHFFFAOYSA-N s-(thiadiazol-4-ylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC1=CSN=N1 UKCPEPZRDSQSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXNROVLKPWSNJO-UHFFFAOYSA-M s-[(2-methylthiadiazol-2-ium-4-yl)methyl] ethanethioate;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CC(=O)SCC1=CS[N+](C)=N1 YXNROVLKPWSNJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPVPSMGQTYUEEY-UHFFFAOYSA-N s-[(3-methyl-2h-thiadiazol-2-ium-4-yl)methyl] ethanethioate;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CN1[NH2+]SC=C1CSC(C)=O LPVPSMGQTYUEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FBCYVVWNGZKMJJ-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CSN=N1 FBCYVVWNGZKMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDCXVZRQWCCNK-UHFFFAOYSA-N (1,3-dimethyltetrazol-1-ium-5-yl)methanethiol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CN1N=C(CS)[N+](C)=N1 UBDCXVZRQWCCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKMMJLWDOKNEW-UHFFFAOYSA-N (1-methyltriazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=C(CO)N=N1 XKKMMJLWDOKNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=CN=C1CO QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJXRLKUQPFUOU-UHFFFAOYSA-N (2-methyltetrazol-5-yl)methanol Chemical compound CN1N=NC(CO)=N1 XUJXRLKUQPFUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVRLGHODOKFBN-UHFFFAOYSA-N (2-methylthiadiazol-2-ium-4-yl)methanethiol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[N+]1=NC(CS)=CS1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ILVRLGHODOKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)sulfonyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQLOOMJPAMHLD-GTNGPMTGSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[(2-methylthiadiazol-2-ium-4-yl)methylsulfanyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C=1SCC1=CS[N+](C)=N1 OFQLOOMJPAMHLD-GTNGPMTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YCZMJCPHRGBGCR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-1,2,4-triazol-4-ium Chemical compound CN1C=[N+](C)C=N1 YCZMJCPHRGBGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNYAMVYVWUVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)triazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)CN1C=C(C(O)=O)N=N1 RNYAMVYVWUVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical group CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUXBHALPHVDFT-UHFFFAOYSA-N 1-methyltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)N=N1 SBUXBHALPHVDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQDKNFDEXBVLPV-UHFFFAOYSA-N 2-azidobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N=[N+]=[N-] RQDKNFDEXBVLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=CN=N1 VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SRPWZRAPMJYAAK-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH2+]1C=CN=N1 SRPWZRAPMJYAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLOQBSNUXSCDY-UHFFFAOYSA-N 4-(thiadiazol-4-ylmethoxymethyl)thiadiazole Chemical compound C=1SN=NC=1COCC1=CSN=N1 JHLOQBSNUXSCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NZAOOWTWACIZTN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C(C=1N=NN(N1)C)S Chemical compound C(C)(=O)C(C=1N=NN(N1)C)S NZAOOWTWACIZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBUNCOFZVQOLG-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=C(C)CCN=NN1)=O Chemical compound CCOC(C1=C(C)CCN=NN1)=O BBBUNCOFZVQOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJTWENZCOSULU-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=NN(C)NN1)=O Chemical compound CCOC(C1=NN(C)NN1)=O ACJTWENZCOSULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyl 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M potassium;2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- QSVIPMCKMFNXGG-UHFFFAOYSA-N s-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC=1N=NN(C)N=1 QSVIPMCKMFNXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSASPWMZKNIURZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 RSASPWMZKNIURZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M thien-2-ylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
- H01L27/02—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components specially adapted for rectifying, oscillating, amplifying or switching and having potential barriers; including integrated passive circuit elements having potential barriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képletű karbapeném-antibiotikumolc - ebben a képletben
A jelentése 1—4 szén atomos alkiléncsoport, a (b) képletű csoport öttagú aromás, 3-4 nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó, egyik nitrogénatomján az R* 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kvaternerezett és adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített heterociklusos csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kvaternerezett pjridiJcsoport, amely heterogyűrűs csoportok egyik szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az A alkilénlánchoz,
R1 jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
R2 jelentése anionos töltés, hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport és gyógyászatílag elfogadható sóik előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a 425 755 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1982. IX. 28.) és a jelen bejelentés elsőbbségi iratával egyidejűleg benyújtott részlegesen folytatólagos bejelentés ismerteti. Az ott leírt eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport, akkor a vegyületben ellenion is jelen van — és gyógyászatílag elfogadható savaddiciós sóikat az A. reakcióvázlaton bemutatott módon állítják elő. Az ismert eljárás egy előnyös változatát a B. reakcióvázlat szemlélteti.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületet közömbös szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban körülbelül ekvimoláris mennyiségű R°-L általános képletű reagenssel reagáltatjuk. Ez a reagens például p-toluolszulfonsavanhidrid,p-nitro-benzolszulfonsavanhídrid, 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsavanhidrid, metánszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonsavanhidrid, dífenil-klór-foszfát, toluolszulfonil-klorid, p-bróm-benzolszulfonilklorid stb. ahol L a megfelelő kilépő csoport, például toluolszulfonil-oxi-, p-nitro-benzolszulfonil-oxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport stb.
Az L kilépő csoportnak a (111) általános képletű vegyület 2-es helyzetébe történő bevitelét valamely bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében végzik, -20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten. A (IV) általános képletben az L kilépő csoport jelentése halogénatom is lehet, és ebben az esetben ezt a csoportot úgy alakítjuk ki, hogy a (III) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagál tátják egy bázis, például diizoprpil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében, valamely oldószerben, így diklór-metánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban stb. A halogénezőszer például a következő vegyületek valamelyike lehet: OjPCfj, 03PBr3, (0Ο)3ΡΒγ2 , oxalil-klorid stb, ahol 0 jelentése a fenilcsoport.
A (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben elkülöníthetik, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használják fel a következő reakciólépéshez.
A (IV) általános képletű közbenső terméket ezután önmagában ismert módon alakítják a (II) általános képletű közbenső termékké. A (IV) általános képletű vegyületet például a közelítőleg mólekvivalens mennyiségben vett (VHa) általános képletű heteroaralkil-merkaptánnal reagáltatják, ahol A jelentése a fenti, a (c) képletű csoport pedig egy-, két- vagy többgyűrűs aromás heterociklusos csoport, amely kvaternerezhető nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, s a gyűrű annak egyik szénatomján keresztül kapcsolódik az A alkiléncsoporthoz. A reagáltatást közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben végzik, valamely bázis, így diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, az előnyös hőmérséklettartomány 40 és +25 °C között van. Különösen előnyösen a reagáltatást hűtés közben, például 0 és -10 eC között hatják végre.
A (11) általános képletű közbenső termék heteroaralkilcsoportjában lévő gyűrű-nitrogénatomot úgy kvaternerezik, hogy a (II) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben legalább ekvimoláris mennyiségű (vagy legfelejebb 50% mólfeleslegben vett) R’-X’ általános képletű alkilezöszerrel reagáltatják, ahol R5 jelentése a fenti, X’ pedig egy szokásos kilépő csoportot jelent, például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfonát-észtercsoportot, így mezilátot, tozilátot vagy triflátot. A közömbös, nem reakcióképes szerves oldószer például kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, aceton, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid. Az alkilezési reakciónál a reakcióhőmérséklet nem kritikus, előnyös azonban a 0—40 °C közötti tartomány. Különösen előnyösen a reagáltatást szobahőmérsékleten végzik.
Az (1) általános képletű közbenső termék rendelkezik egy X’ ellenionnal, amely például a használt alkilezőszertől származik, és amelyet ennél a lépésnél vagy egy későbbi lépésnél, azaz a karboxilcsoportot védő csoport eltávolítása után, egy másik elieníonra cserélhetnek ki önmagában ismert módon, például olyanra, amely gyógyászatílag inkább elfogadható. Ügy is eljárhatnak azonban,hogy az elleniont eltávolítják a karboxilcsoportot védőcsoport eltávolításával egyidejűleg.
Az (I ) általános képletű vegyületből a karboxilcsoportot védő R2. csoportot önmagukban ismert módszerekkel, például szolvolízissel, redukcióval vagy hidrogénezéssel távolítják el. Ha a védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel lehasítható, például p-nitro-benzil-, benzhidril- vagy 2 naftil-metil-csoport, akkor az (I ) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben így dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogén-foszfát oldat és izopropanol elegyében stb. hidrogénezhetik 1—4 atmoszféra nyomáson, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládium-hidroxid, platina-oxid stb. jelenlétében. A hidrogénezést 0-50 °C hőmérsékleten végezhetik 0,24—4 órán át.
Abban az esetben, ha az R2’ csoport például o-nitro-benzil-csoport, fotolízist is alkalmazhatnak a védőcsoport eltávolítására. Az olyan védőcsoportokat, mint amilyen a 2,2,2-triklór-etil-csoport, enyhe redukcióval is eltávolíthatják, cink alkalmazásával. Ha a védőcsoport allilcsoport, azt egy palládiumvegyületből és trifenil-foszfinból álló katalizátor alkalmazd· sával távolíthatják el alkalmas aprotikus szerves oldószerben, így tetrahidrofuránba, diklór-metánban vagy dietil-éterben.
Hasonló módon más, karboxilcsoportot védő csoportokat is eltávolíthatnak önmagukban ismert módszerekkel.
Végül azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése fiziológiásán hidroüzálható csztercsoport, például acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metíl-csoport, a védőcsoport eltávolítása nélkül közvetlenül beadhatjuk a kezelt személynek, mivel ezek az észterek fiziológiás körülmények között in vivő hidrolizálnak.
A fentebb részletezett ismert eljárásnak több hátránya is van. Például az eljárás több lépésből áll, és előnyös lenne azok számának csökkentése. Az eljárás össztermelése igen gyenge, és a kvaternezést magával a karbapeném vegyülettel végzik. Kívánatos lenne egy olyan új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely kevesebb lépésből áll, nagyobb termelést biztosít, lehetővé teszi, hogy először a kvaternerezett amint alakítsuk ki, és a szintézis egy későbbi szakaszában kapcsoljuk hozzá a karbapeném-gyüríít, végül pedig könnyebben képez kvaternerammóniuin termékeket sokféle aminból, így olyan aminokból, amelyeknél térbeli gátlás áll fenn, és amelyeknél csekély a pKB értéke.
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű karbapeném-származékok, ahol R*, R2, Rs és A jelentése a fenti, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány értelmében valamely (IV) általános képletű közbenső terméket, ahol R1 jelentése a fenti. R*'jelentése egy szokásos, könnyen eltávolítható védőcsoportként hidro-benzil-csoport, lejelentése pedig egy szokásos kilépő csoport, például toluolszulfonil-oxi-, ρ-nitro-benzilszulfonil-oxi-, difenoxi-foszfoniloxi-csoport vagy halogénatom, egy (VII) általános képletű tiollal, ahol A és a (d) általános képletű csoport jelentése a fenti, X jelentése egy ellenanion, reagáltatunk közömbös oldószerben és bázis jelenlétében, s a kapott (I) általános képletű karbapeném vegyületből, ahol R*, R2', A, a (d) általános képletű csoport és X’ jelentése a fenti, kívánt esetben az R2' védőcsoportot eltávolítjuk. Ilyen módon a megfelelő, védőcsoport nélküli (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját kapjuk.
Az (1) általános képletű karbapeném vegyületek hatékony antibakteriális hatású anyagok vagy felhasználhatók ilyen anyagok előállításához.
Az (I) általános képletű vegyületek az (e) képletű karbapeném vázat tartalmazzák, ezért az elnevezésük l-karba-2-peném-3-karbonsav-származék lehet. Úgy is tekinthetjük, hogy a vegyületek az (f) képletű alapvázat tartalmazzák, s ennek alapján az elnevezésük 7-oxo-l-azabiciklo(3,2,OJhept-2-én-2-karbonsav-származék. __
A találmány szerint előállított vegyületeknél az 5ös és 6-os helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó protonok relatív sztereokémiája mind cisz·, mind transz lehet, előnyösek azok a vegyületek, amelyek 5R, 6S (transz) izomerek, mint például a tiénamicin.
A gyógyászatilag elfogadható só lehet valamely nem-toxikus savaddiciós só, például ásványi savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforsavval, kénsavval stb. képzett só vagy szerves savval, mint maleinsavval, ecetsawal, citromsawal, borostyánkősawal, benzoesawal, borkősawal, fumársavval, mandulasawal aszkorbinsavval, tejsavval, glukonsavval vagy almasawal képzett só.
Az (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sói az (la) általános képlettel jellemezhetők, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, X’jelentése savanion. Az X ellenaniont úgy választhatjuk meg, hogy gyógyászatilag elfogadható sót kapjunk a vegyület gyógyászati alkalmazásához. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet közbenső termékként alkalmazzuk, X‘ toxikus anion is lehet. Ilyenkor az aniont később eltávolítjuk, ha szükséges, vagy gyógyászatilag elfogadható anionra cserélhetjük, hogy gyógyászatilag alkalmazható aktív végterméket kapjunk. A (b) képletű csoport savas csoportot tartalmaz, e funkciós csoport alkalmas sóit is előállíthatjuk, például a fémsókat, például nátrium-, kálium-, kalciumvagy aluiníniumsókat, az ammóniumsókat és nem-toxikus aminokkal, így trialkil-aminokkal, prokainnal, dibenzil-amínnal. 1-efenaminnal, N-benzil-béta-fenetil-aminnal vagy N,N -dibeitzil etilén-dianunnal alkotott sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés, gyógyászatilag elfogadható só értékes antibakteriális hatású anyagok. A többi (I) általános képletű vegyület értékes közbenső termék, amely a fenti biológiailag aktív egyletekké alakítható.
Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol R1 jelentése 1 -metil-1 -hidroxí-etil-csoport vagy 1-hidroxi-etil-csoport, különösen azonban l-hidroxi-etil-csoport. A különösen előnyös vegyületek 5R, 6S, 8R abszolút konfigurációjúak.
Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő alkiléncsoport, azaz az A szubsztitutens egyenes vagy elágazó láncú lehet, és 1-4 szénatomot tartalmazhat. Előnyösek azok a vegyületek, ahol A jelentése egy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy z. Különösen előnyösen A jelentése egy -CH2csoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek a (Vili) általános képlettel jellemezhető vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, atiionos töltés vagy nitro-benzil-csoport, mint a karboxilcsoportot védő csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, akkor elletjion is jelen van, továbbá a (Vili) általános képletben az (a) általános képletű csoport jelentése (bn), (bö), (bp), (br), (bs), (bt), (ca), (cd) vagy (ce) képletű csoport.
A fenti előnyös vegyületeknél az MMR-spektrum az alábbi jellemző maximumokat mutatja (deutériumoxid): 1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H,kvartett, J = 1,4 és 8.9 Hz), 3,39 (IH, kvartett, J = 2,7 és 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, multiplett), 8,19 (IH, szingulett).
Ha a (VIII) általános képletben az (a) általános képletű csoport jelentése (cf) képletű csoport, a vegyület MMR-spektruma a következő jellemző maximumokat mutatja: 1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz),
3,15 (2H, kvartett, J = 3.7 és 9,0 Hz), 3,37 (IH, kvartett, J = 2,6 és 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, multiplett), 8,62 (IH, szingulett).
Továbbá, a (Vili) általános képletben az (a) általános képletű csoport jelentheti a (cg), (eh), (ci), (q) vagy (ck) képletű csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további különösen előnyös alcsoportját azok a vegyületek képezik, ahol a (a) általános képlet jelentése a (bb) képlet. E vegyületek közül előnyösek azok, ahol A jelentése egy -(CH2)n- képletű csoport, és R’ jelentése 1-hidroxi-l-metií-etil-csoport vaw 1-hidroxi-etil-csoport.
Különösen előnyösen R2 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport. Célszerűen a vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
A találmány szerinti eljárásnál közbenső termék a (IV) általános képletű vegyület, amelyet például a 38 869 és 54 917 sz. európai szabadalmi bejelentés ismertet. Ez a vegyület a fenti anterioritásokban szereplő általános módszerekkel állítható elő. Ljelentése egy szokásos kilépő csoport (a 38 869 sz. európai szabadalmi bejelentésben a jelölés X), például klóratom, brómatom, jódatom, benzolszulfinil-oxi-csoport, p-toluol-szulfinil-oxi-csoport, p-nitro-benzilszulfonil-oxi-csoport, metánszulfonil-oxi-csoport, trifluor-meténszulfonil-oxi-csoport, difenoxi-foszfiniloxi-csoport, vagy dí(triklór-etoxi)-foszfinil-oxi-csoport. Előnyös kilépő csoport a difenoxi-foszfiniloxi-csoport.
A (IV) általános képletű közbenső terméket általában in situ állítjuk elöf egy (III) általános képletű vegyület, ahol R* és R2 jelentése a fenti, és egy alkalmas R°-L általános képletű acilezőszer reakciójával.
Az L helyén dífenoxi-foszfmiloxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű előnyös közbenső terméket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű ketoésztert közömbös szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban megközelítőleg ekvimoláris mennyiségű difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-pÍridin stb. jelenlétében -20 és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten.
Kívánt esetben a (IV) általános képletű közbenső terméket elkülöníthetjük, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a találmány szerinti eljáráshoz.
A találmány értelmében a (IV) általános képletű közbenső terméket egy (VII) általános képletű kvaterner-amin-tiollal reagáltatjuk, ahol a (VHb) általános képletű csoport jelentése a fenti, X jelentése ellenanion. A reagáltatást közömbös oldószerben, például acetonitrilben, acetonitril és dimetilformamid elegyében, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán és víz elegyében vagy acetonban vitelezzük ki, bázis jelenlétében.
Az alkalmazott bázis nem kritikus. Alkalmas bázisok például a következők: nátriumhidroxid, diizopropil-etil-amin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-én, továbbá a tri/1—4 szénatomos alkil/-aminok, így a trietil-amin, tributil-amin vagy triporpil-amin.
A (IV) általános képletű közbenső termék és a (VII) általános képletű tiol reakcióját széles hőmérséklettartományban folytathatjuk le, például -15 C és szobahőmérséklet között. Előnyösen -15 és+15 °C között, különösen előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
A (VII) általános képletű kvaterner-amin-tiol és a (IV) általános képletű közbenső termék reakciójával előállított karbapeném termék ellenaniont tartalmaz. Ez az ellenanion például (C6H5O)2PO2*, Cl* vagy a kvaterner tiol anionja, s az eljárásnak ebben a szakaszában másmilyen ellenanionra cserélhető ki, például egy olyanra, amely gyógyászatilag elfogadhatóbb. Az ellenanion kicserélését önmagukban ismert módszerekkel végezzük. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy az ellenaniont a következő lépésben, a védőcsoport lehasításakor távolítjuk el. Ha a kvaternerezett karbapeném vegyület és az ellenanion oldhatatlan terméket képez, az a képződésekor kristályosán kiválhat és egyszerűen szűréssel elkülöníthető.
A kívánt karbapeném vegyület kialakítása után adott esetben eltávolíthatjuk az (Γ) általános képletű vegyületből az R2' védőcsoportot önmagában ismert módon, például hidrogénezéssel. Az (I) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, így aioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán és dietiléter elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikáliunrhidrogénfoszfát-oldat és izopropanol elegyében, hidrogénező katalizátor, például palládíum/szén, palládiumhidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében hidrogénezhetjük 1-4 atm nyomáson és 0-50 °C közötti hőmérséklete, 0,24—4 órán át.
Abban az esetben, ha az R2' csoport o-nitro-ben· zil-csoport, a védőcsoportot fotolízissel is eltávolíthatjuk .
Abban az esetben, ha az R1 szubsztituens vagy az A szubsztituenshez kapcsolódó kvaternerezett heteroaromás csoport olyan funkciós csoportot tartalmaz, amely zavarhat a kivitelezni kívánt reakciónál, ezt a csoportot szokásos védőcsoporttal láthatjuk el, majd később a védőcsoportot eltávolítva a kívánt funkciós csoportot regeneráljuk. A szakember számára nem jelent nehézséget a megfelelő védőcsoport kiválasztása, felvitele és eltávolítása.
Akárcsak más béta-laktám antibiotikumok esetén, az (I) általános képletű vegyületek ismert módon gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók, amelyek a találmány szempontjából gyakorlatilag egyenértékűek a nem só formájú vegyületekkel. Például egy (1) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése anionos töltés, alkalmas közömbös oldószerben oldhatunk, és ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag elfogadható savat adhatunk hozzá. A kívánt savaddiciós sót valamilyen szokásos módszerrel különíthetjük el, például oldószeres kicsapással, liofilizálással stb. Ha az (I) általános képletű vegyület más savas funkciós csoportokat is tartalmaz, ezek felhasználásával hasonló módon állíthatunk elő gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sókat.
Az R2 helyén karboxilcsoportot védő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés vagy a megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk.
Némelyik (I) általános képletű vegyület akár mint optikai izomer, akár mint az izomerek epimer keveréke előállítható. A találmány szerinti eljárás valamenynyi optikai izomer és epimer keverék előállítására kiterjed. Ha például a 6-os helyzetű szubsztituens jelentése hidroxi-etil-csoport, az lehet akár R, akár S konfigurációjú, s a találmány szerint ekár az egyes izomereket, akár az epimer elegyeket előállíthatjuk.
A (VII) általános képletű tiolokat például a megfelelő (IX) általános képletű tioacetát vegyületből állíthatjuk elő, ahol A jelentése a fenti, (c) jelentése aromás heterociklusos csoport, amely kvaternerezhe4 tő nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, s a gyűrű az egyik szénatomján keresztül kapcsolódik az A lánchoz. A tioacetát vegyületet úgy Kvaternerezzük, hogy közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben, diklór-metánban,diocánban, benzolban, xilolban, toiuolban vagy ezek egyeiben egy Rs -X’ általános képletű alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk. A képletben Rs jelentése a fenti, X’ jelentése szokásos kilépő csoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen jódatom, vagy szulfonátészter, például mezlát, tozilát vagy triflát. Az alkilezési reakciónál a reakcióhőmérséklet nem kritikus, előnyösen 0 és 40 °C között végezzük az alkilezést.
A (IV) általános képletű közbenső termékkel történő reagáltatás előtt a kvaternerezett tioacetát vegyületet savas vagy lúgos hidrolízissel a (VU) általános képletű kvaterner tiollá alakítjuk. Ezt a hidrolízist előnyösen közvetlenül a (IV) általános képletű közbenső termékkel való reagáltatás előtt végezzük, hogy így minimálisra csökkentsük a viszonylag instabil (VII) általános képletű kvaterner tiol bomlását.
Az oldószerek megfelelő megválasztásával a (III) általános képletű vegyülettől az (1) általános képletű termékig tartó szintézissor a különféle közbenső termékek elkülönítése nélkül, azaz egylombikos eljárásban kivitelezhető. Ezt az eljárásváltozatot a 7. példa szemlélteti.
Az (I) általános képletű karbapeném-származékok, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés vagy e vegyűletek gyógyászatilag elfogadható sói hatékony antibiotikumok, amelyek különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben hatékonyak. Felhasználhatók például állati tápok adalékanyagaként a súlyhozam fokozására, élelmiszerekben tartósítószerként, baktériumölő anyagként ipari alkalmazásokban,például vizes festékekben és a papírgyártásnál a káros baktériumok növekedésének gátlására, valamint fertőtlenítőszerként orvosi és fogászati berendezéseknél a káros baktériumok elpusztítására vagy növekedésük gátlására, A vegyűletek azonban különösen hasznosak a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére embereknél és állatoknál.
Az (I) általános képletű gyógyászatilag aktív vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel. A gyógyászati készítmények a karbapaném hatóanyagon kívül gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A vegyületeket sokféle módon adhatjuk be a kezelt személynek, így orálisan, helyileg vagy parentcrálisan, például intravénás vagy intramuszkuláris befecskendezéssel.
A gyógyászati készítmény lehet szilárd alakban, mint kapszula, tabletta, por stb., vagy lehet cseppfolyós, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Mivel előnyös beadási mód a befecskendezés, a befecskendezhető készítmény állhat dózisegységet tartalmazó ampullákból vagy több dózist tartalmazó tartályokból. A befecskendezhető készítményben például szuszpendáló, stabilizáló és diszpergáló szerek is jelen vannak.
A gyógyászati készítmények lehetnek azonnal felhasználhatók, vagy pedig por alakúak, amelyből a beadás előtt közvetlenül készítjük el alkalmas vivőanyaggal, például steril vízzel a befecskendezhető készítményt.
Az alkalmazott dózis nagy mértékben függ az ille tő vegyülettől, a kialakított gyógyászati készítmény tői, a beadás módjától, a kezelt egyedtől és állapotú tói, valamint a betegségtől. Ezért célszerű dózis meg állapítása és a beadás módjának kiválasztása a gyógykezelést végző orvos feladata. Általában azonban az (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan vagy orálisan adjuk be emlősöknek napi 5 -200 mg/kg dózisban. Az adagolás általában osztott dózisokkal történik, azaz napi 3-4 alkalommal.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
3-[4-(N,N-Dimetil-l,2,3,-triazolium)-metiltio]-6alfa-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2karboxilát előállítása - (X) képletű vegyület
A. Az A izomer előállítása (Az eljárást a C. reakcióvázlat szemlélteti)
0,58 ml (5,16 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert (MeOTf) hozzácsepegtetünk 590 mg (3,52 mmól) 4£acetil-tio-metil)-l-metil-l,2,3-triazol 2 ml vízmentes diklórmetánnal készült, jéggel hűtött és kevert oldatához, nitrogén alatt. 30 perc elteltével a fürdőt, majd 1 óra múlva az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat néhány ml vízben oldottuk, és az oldatot jeges fürdővel hűtöttük. Ezután hozzáadtunk néhány ml vízben oldott 305 mg (7,59 mmól) nátrium-hidroxidot hidegen, majd a reakcióelegyet 45 percig kevertük. Az oldatot vízzel 25 ml térfogatra hígítottuk, és a pH-t 7,5-re állítottuk be szilárd nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát hozzáadásával. A kapott oldat 14 ml mennyiségét ezután hozzáadtuk 1,0 g (1,72 mmól) enol-foszfát 10 ml tetrahidrofuránnal készült jéggel hűtött és kevert oldatához. (A 14 ml oldat körülbelül 1,9 mmól triazolium-tiolt tartalmazott.) A reakcióelegyet 45 percig kevertük, ezalatt kevés kristályos anyag, feltehetően dinátrium-hldrogén-foszfát vét ki. A szuszpenziót 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz segítségével nyomásálló készülékbe vittük át, 30 ml étert és 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk hozzá, és az elegyet 1 órán át hidrogéneztük 276 kPa nyomáson. A szerves fázist elválasztottuk és 2 x 5 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat szűrtük, a szűrletet 0/ Hgmm körüli vákuumban 1,5 óra alatt bepároltuk. A sárga oldatot kromatografáltuk (közepes nyomású, fordított fázisú, 35 x 90 mm méretű oszlop, az eluálószer víz), majd liofilizálás után 395 g karbapeném vegyületet kaptunk, amelyet kevés szervetlen anyag szennyezett. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítottuk (10 x 300 ml méretű Waters Microbondapack C-18 oszlop, többszöri befecskendezés, az eluálószer víz). Ilyen módon 310 mg (57%) A izomert kaptunk sárgásbarna por alakjában.
^HNMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,10 (2H, dublett, J = 9,1 Hz), 3,24 (IH, kvartett, J = 2,7 és 6,1 Hz), 4,034,71 (10H, multiplett), 8,46 (LH, szingulett). Infravörös-spektrum (nujol): 1760 cm'1. Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4, M = = 0,05): Xmax = 296 (e = 7500).
Β. A B és a C izomer előállítása (Az eljárást a D. rekcióvázlat mutatja)
1,20 g (7,02 mmól) 4-(acetil-tio-metil)-2-métil-51
192.431
-1,2,3-triazol 6 ml vízmentes diklórmetánnal készült, jéggel hűtött oldatához nitrogén alatt hozzácsepegtettünk 1,60 ml (14,0 mmól) trifiuor-metánszulfonsav-metilésztert. Hagytuk, hogy az elegy felmelegedjen szobahőmérsékletűre, és 16 órán át kevertük. További 0,40 ml (3,56 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert adtunk hozzá, a reagál tat ást 3 órán át folytattuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolitottuk. A visszamaradó olajat éterrel trituráltuk, a kapott ragacsos anyagot 5 ml vízben oldottuk. Az oldatot jeges fürdővel lehűtöttük, és 844 mg (21,1 mmól) nátriumhidroxid 5 ml vízzel készült oldatát adtuk hozzá. Az oldatot 45 percig kevertük, majd 60 ml vízzel hígítottuk, és szilárd kálium-dihidrogén-foszfát hozzáadásával a pH értékét 8-ra állítottuk be. Ezután az így kapott oldatból 40 ml mennyiséget (amely körülbelül 4,7 mmól triazolium-tiol izomerelegyet tartalmazott) hozzáadtunk 2,00 g (3,45 mmól) enolfoszfát 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatáhozjeges hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertük jeges hűtés közben, majd nyomásálló készülékbe öntöttük, amely 2,00 g 10%-os palládium/szén katalizátort és 60 ml étert tartalmazott. A szuszpenziót 1 órán át hidrogéneztük 276 kPa nyomáson. A szerves fázist elválasztottuk és 2 x 10 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat szűrtük, és a szűrletet 0,5 Hgmm körüli' nyomáson 1,5 óra alatt bepároltuk. A visszamaradó oldatot kromatografáltuk (közepes nyomású, fordított fázisú, 45 x 130 mm méretű oszlop, az eluálószer víz), és így liofilizálás után 595 mg anyagot kaptunk, amely a karbapeném vegyületek izomerelegyéből áll, kevés szervetlen anyaggal szennyezve. Az izomereket szétválasztottuk és tisztítottuk nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (10 x 300 mm méretű, Waters Microbondapack C-18 oszlop, többszöri befecskendezés, az eluálószer víz). Ilyen módon az elúció sorrendjében a következő izomereket kaptuk:
B izomer (153 mg, 13%).
^NMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, kvartett, J = = 1,4 és 8,9 Hz), 3,39 (1H, kvartett, J = 2,7 és 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, multiplett), 8,19 ÚLH, szingulett). Infravörös-spektrum (nujol): 1755 cm‘ . Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4, M = = 0,05): V « 296 nm (e = 6700).
C izomer (284 mg, 24%).
^HNMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,23 (3H, dublett, H = 6,4 Hz), 3,15 (2H, kvartett, J = 3,7 és 9,0 Hz), 3,37 (1H, kvartett, J = 2,6 és 6,0 Hz), 3,954,65 (10H, multiplett), 8,62 (1H, szingulett).
Infravörös-spektrum (nujol): 1750 cm'1. Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4 M = « θ.θ5):λί3χ = 298 nm (e = 7600).
2. pélaa (5R, 6S)-6-(lR-Hidroxi-etil)-3-(2-metil-l ,2,3-tiadiazolium4-il-metiItio)-7-oxo-l-azabicÍklo[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát - (XI) képletű vegyület
A. 1,2,3-TiadiazoI4-iI-karbonsav-etiIészter • (Az eljárást az E. reakcjóvázlat szemlélteti) (C.D. Hurd és R.I. Móri, J. Am. Chem. Soc., 77,
5359/1955/)
31,2 g (0,154 mól) alfa-N-etoxi-karbonil-hidrazono-propionsav-etilészter 80 ml tionil-kloriddal készült oldatát 3 órán át kevertük 23 °C-on, majd 20 percig °C-on hevítettük. Ationil-kloridot lepároltuk, a maradékot pedig 4 x 30 ml hexánnal trituráltuk. A vörös szilárd anyagot 150 ml diklórmetánban oldottuk, az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,' és addig töményítettük be, amíg a vegyület nem kristályosodott. A szuszpenziót állni n hagytuk egy ideig 23 °C-on, majd a kristályokat szűr1U tűk. 16,8 g (69%) terméket kaptunk, op. 86 °C. A szűrletet betöményítettük és szilikagéllel töltött oszlopon kromatorgafálva tisztítottuk, eluáló oldószerként diklórmetánt használva. További 3,17 g (13%) terméket kaptunk, op. 86 °C. ..
<c Infravörös-spektrum (káliumbromid): 1720 cm1 (észter).
NMR-spektrum (deutero-klorofom) delta- értékek: 1,52 (3H, triplett. J = 7,1 Hz, CH3CH2O), 4,57 (2H, kvartett, J = 7,1 Hz, CHjCHjO), 9,47 (1H, szingulett, tiadiazol protonja).
B. l,2,3-Tiadiazol4-il-metanol (Az eljárást az F. reakcióvázlat mutatja be) (S.I. Ramsby, S.O. Ögren, S.B. Ross és N.E. Stjernström, Acra Pharm. Succica, 10, 285-96 /1973/, C.A. 79,137052w /1973/).
18,35 g (0,116 mól) l,2,3-tiadiazol4-il-karbonsav25 -etil-észter 400 ml éterrel készült szuszpenziójához 1 óra alatt részletekben hozzáadtunk 2,47 g (0,065 mól) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 7 órán át kevertük 23 °C hőmérsékleten, majd 2,47 g (0,065 mól) lítium-alumínium-hidridet adtunk hozzá. A keverést 24 órán át folytattuk, majd egymást követőén 7 ml vizet, 7 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot és 21 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet 15 percig kevertük, ezután az éteres oldatot dekantáltuk, és a ragacsos anyagot 5 x 100 ml éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumokat egyesítettük, vízmentes magné35 ziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó 5,4 g nyers terméket 4 x 16 cm méretű oszlopba töltött 120 g szilikagélen tisztítottuk, eluáló oldószerként étert használva. így 1,3 g (7%) 1,2,3-tiadiazol4-il-karbonsav-etilésztert és 2,45 g (18%) 1,2,3-tiadiazol4-il-metanolt kapunk. .
Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 3380 cm'1 (ΌΗ) NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-éterékek: 2,31 (1H, szingulett, ΌΗ), 5,22 (2H, szingulett, -CHjO), 8,50 flH, szingulett, tiadiazol protonja).
C. l,2,3-TiadiazoÍ4-il-metanol-metánszulfonát . (Az eljárás a G. reakcióvázlat mutatja be)
0,75 g (6,5 mmól) 1,2,3-tiadiazol4-il-metanol 20 ml diklórmetánnal készített oldatát nitrogén atmoszférában 5 °C-ra hűtöttük, s 1,018 ml (7,3 mmól) trietil-amint és 0,565 ml (7,3 mmól) metánszulfonil-kloridot adtunk hozzá. 15 perc elteltével a jeges fürdőt cq eltávolítottuk, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük.
Az oldatot 2 x 2 ml 1 n sósav-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton és magnéziumoxidon szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot
1,5 x 21 cm méretű szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Az elúciót éterrel végeztük. Ilyen módon 0,90 g (71%) I,2,3-tiadiazóI4-il-metanoI-metánszulfonátot kaptunk. .
Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1350 cm'1 (-SO2), 1172 cm'1 (-SO2).
NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 3.09 (3H, szingulett, -CH3), 5,75 (2H, szingulett,
-CH2), 8,72 (1H, szingulett, tiadiazol protonja).
Ultraibolya-spektrum (diklórmetán): λ^.ον = 251 (¢=1990). max
Elemanalizis a Ce He Nj 03 S képlet alapján: számított: C 24,73%, H 3,11%, N 14,42%, S 33,02%, talált: C 24,78%, H 3,09%, N 14,66%, S 31,94%. Továbbá 0,13 g (19%) di(l ,2,3-tiadiazol-4-il-metil)-étert is kaptunk.
Infravörös-spektrum (fqlyadékfilm): 1272, 1242, 1200,986,805,728 cm'1.
NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek:
5,16 (szingulett, 4H, -CH2), 8,42 (szingulett, 2H, a tiadiazol hidrogénatomjai).
D. 4-Acetil-tiometil-l ,2,3-tiadiazol (Az eljárást a H, reakcióvázlat szemlélteti)
0,90 g (4,6 mmól) 1,2,3-tiadiazol-4-il-metanol-metán-szulfonát 9 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2 ml vizes nátrium-tiolacetát-oldatot adtunk, amelyet 0,38 ml (5,3 mmól) tiolecetsavból készítettünk, valamint 0,445 g (5,3 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 23 °C-on, és 75 ml éterrel hígítottuk. A szerves oldatot 3 x 3 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket 1,4 x 19 cm méretű szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Az eluálást hexánnal végeztük. Ilyen módon 0,60 g (77%) terméket kaptunk. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1675 cm'1 (-c=o).
NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-éterékek: 2,37 (3H, szingulett, -CH3), 4,58 (2H, szingulett, CHj), 8,44 (1H, szingulett, tiadiazol protonja). Analízis a C5HéNjOSj képlet alapján: számított: C 34,47%, H 3,47%, N 16,08%, S 36,80%, talált:C 34,48%, H 3,83%, N 16,28%, S 36,80%.
E. 4-Acetil-tiometil-2-metil-l ,2,3-tiadiazolium-trifluor-metán-szulfonát és 4-acetil-tiometil-3-metil-1,2,3-tiadiazolium-trifluor-metánszulfonát (Az eljárást az I. reakcióvázlat szemlélteti)
0,60 g (3,44 mmól) 4-acetil-tiometil-l ,2,3-tiadiazol 4 ml éterrel és 0,4 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk néhány kristályt a cím szerinti vegyületekből és 0,407 ml (3,6 mmól) trifluor-metánszulfonátot 5 perc alatt. A reakcióelegyet 6 órán át kevertük 23 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában.
A két cím szerinti vegyület keverékéből álló fehér szilárd anyagot szűrtük és éterrel mostuk. 1,05 g (90%) keveréket kaptunk.
Infravörös-spektrum (káliumbromid): 1675 cm'1 (-C--O).
NMR-spektrum (deutero -dimetilszulfoxid) delta-értékek: 2,43 (3H, szingulett, CH3COS), 3,33 (szingulett, N-3 atomhoz kapcsolódó -CH3),4,57 (szingulett, N-2 atomhoz kapcsolódó -CH3),4,66 (2H, szingulett, CHj), 9,55 (a tiadiazolium gyűrű N-2 atomjához kapcsolódó proton), 9,66 (a tiadiazolium gyűrű N-3 atomjához kapcsolódó proton).
Analízis a C7H9NjO4S3F3 képlet alapján: számított: C 20,27%, H 2,38%, N 9,45%, S 32,46%, talált: C 24,61%, H 2,57%, N 8,47%, S 28,21%.
F. 4-Merkapto-metil-2-metil-l ,2,3-tiadiazolium-trí· fiuor-metánszulfonát és 4-merkapto-metil-3-metil-1,2,3-tiadiazolium-trifluor-metánszulfonát (Az eljárást a J. reakcióvázlat szemlélteti)
1,05 g (3,1 mmól) 4-acetiltiometil-2-metil-l,2,3-tidiazolium-trifluor-metánszulfonát és 4-acetiItiometil-3-metiI-l ,2,3-tiadiazolium-trifluor-metánszulfonát elegy 10 ni 6 n sósavval készült oldatát 1,75 órán át hevítettük 65 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, amikor is 0,91 g sárga szirup maradt vissza. A kapott terméket tisztítás nélkül használtuk fe a következő reakciólépéshez.
G. (5R, 6S)-6-(lR-Hidroxi-etil)-3-(2-metil-l,2,3-tiadiazolium-4-il-metiltio)-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a K. reakcióvázlat szemlélteti)
1,7 g (2,92 mól) (5R, 6S)-6<lR-hidroxi-etíl)-3-(difenil-foszfono)7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült, 5 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtuk 4-(merkapto-nietil)-2-metil-l ,2,3-tiadiazolium-)rifluor-metánszulfonát és 4(merkapto-metil)-3-metil-1,2,3-tidiazolium-trifiuor-metánszulfonát nyers keverékének (0,9 g), 15 ml 0,3 M-os foszfát puffernek (pH = 7,2) és 5 ml tetrahidrofuránnak az elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, és a pH értékét 7,2-en tartottuk 2 n nátriumhidroxid-oldattal. A keverést további 1 órán át folytatunk, majd 50 ml étert és 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk hozzá. A kapott elegyet 2 órán át hidrogéneztük 23 °C hőmérsékleten és 310 kPa nyomáson, majd Celite rétegen át szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, 50 ml éterrel és 20 ml 0,3 M-os foszfát pufferrel (pH = 7,2) hígítottuk, majd 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogéneztük 345 kPa nyomáson. A vizes fázisokat egyesítettük (az első és a második hidrogenolízisből), éterrel mostuk és PrepPak 500-C/18 oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáló oldószerként vizet használva. Ilyen módon 0,22 g nyers terméket kaptunk. Ezt további tisztításnak vetettük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, ahol az eluáló oldószer víz volt. így 0,040 g (4%) cím szerinti vegyületet kaptunk liofilizálás után.
Infravörös-spektrum (káliumbromid): 3400 (széles, -OH), 1745 (béta-laktám karbonilcsoportja), 1580 (karboxilát) cm'1.
NMR-spektrum (deutériumoxid) delta értékek:
1,23 (3H, dublett, J = 6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, multiplett, H-4), 3,38 (1H, kettős dublett, J = 2,8 Hz), J = 6,0 Hz, H-6), 3,94,6 (2H, multiplett, H-5, CH3CH0H), 451,4,53 (két szingulett, -SCHj), 4,61 (szingulett, nCH3).
ultraibolya-spektrum (víz): Ámax= 224 (e = 4345), 262,le = 4980), 296 (e = 6885Γ x M D =18°(c = 0i18, víz).
T.,, = 9,8 h (10 koncentrációban mérve foszfát pufierben, pH = 7,4 értéknél, 36,8 °C-on).
3. példa
3-(5-(1 -Karboxiláto-metil-3-me til-1,2 β -triazolium) -metiltio]-6alfa-[l-/R/-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó . (XII) képletű vegyület (Az eljárást az L. reakcióvázlat szemlélteti)
9,00 g (70,9 mmól) 1-metil-l ,2,3-triazol4-karbonsavat (C. Pederson, Acta Chem. Scánd., 13, 888 /1959/) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a kevert szuszpenzióhoz kis részletekben hozzáadtunk 2,83 g (70,9 mmól) lítjum-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagytuk 15 órán át, majd óvatosan hozzáadtunk 20 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot körülbe-7I lül 1 ml-es részletekben. A kapott szemcsés szuszpenziót szűrtük, a szilárd anyagot 5 x 75 ml tetrahidrofuránnal mostuk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó sárga olajat 90 x 35 mm méretű szilikagél oszlopon kromatografáltuk. Az elúciót hexán, 1:1 és 13 arányú etilacetát/hexán elegyek 100-100 ml mennyiségével, végül 9:k arányú etilacetát/metanol elegy 100 ml mennyiségével végeztük. Ilyen módon 3,18 g (40%) 4-(hidroxi-metil)-l-metil-l,2,3-triazolt kaptunk színtelen olaj alakjában.
NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 4,07 (3H, szingulett), 4,73 (2H, dublett), 7,52 (1H, szingulett). .
Infravörös-spektrum (tisztán): 3320 cm'1.
4.67 ml (41,3 mmól) fenti alkohol, 7,47 ml (53,7 mmól) trietilamin és 20 ml diklórmetán elegyéhez hozzácsepegtettünk 3,82 ml (49,6 mmól) metánszu)· fonil-kloridot. 30 perc elteltével az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó szilárd anyagot 30 ml acetonitrilben felvettük. Ezután hozzáadtunk 7,06 g (62,0 mmól) kálium-tjoacetátot, és a szuszpenziót 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. További 3,0 g (26,3 mmól) kálium-tiolacetátot adtunk hozzá, és a szuszpenziót további 16 órán át kevertük. A sötét szuszpenziót betöményítettük, és 10 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet 5 x 40 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó olajat 90 x 36 mm méretű szilikagél oszlopon kromatografáltuk. Az elúciót hexánnal, majd hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével végeztük. Ilyen módon 5,95 g (84%) 4^(acetil-tio-metil)-l-metil-l,2,3-triazolt kapunk halványvörös szilárd anyag alakjában.
NMR-spektrum (deutero-klorform) delta-értékek:
2,40 (3H, szingulett), 4,10 (3H, szingulett),4,20 (2H, szingulett), 7,53 (1H, szingulett).
Infravörös-spektrum (nujol): 1675 cm1.
1,00 g (5,85 mmól) kapott triazol és 1,48 ml (13,3 mmól) bróm-ecetsav-etilészter 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 90 órán át hevítettük 60 ‘’Con nitrogén atmoszférában. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó olajat 4 x 25 ml éterrel trituráltuk. Ilyen módon barna ragacsos anyag alakjában kaptunk 1 -metil-3-(etoxi-karbonÍl-metil)-4-acetil-tio-metil-l ,2,3-triazolium-bromidot, amelyet közvetlenül felhasználtuk.
0,66 g (12 mmól) káliumhidroxid 5 mi vízzel készült hideg oldatát hozzáadtuk a fenti triazolium-bromid 20 ml vízzel készített, jéggel hűtött és kevert oh datához. 20 perc elteltével az elegyet 35 ml térfogatúra hígítottuk, és annyi szilárd kálium-dihidrogén-foszfátot adtunk hozzá, hogy az oldat pH-értéke 8,0 legyen. Az oldatot ezután hozzáadtuk az enol-foszfát 35 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert és jéggel hűtött oldatához. 30 perc elteltével és 1,5 g 10%-os palládium/szén katalizátort tartalmazott. A szuszpenziót 55 percig hidrogéneztük nyomáson. A szerves fázist elválasztottuk és 2 x 5 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat szűrtük, a szűrletet pedig nagy vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot 35 x 120 mm méretű fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként vizet használva. A karbapeném-tartalmú frakciók liofilizálásával 1,20 gzöldszínff szilárd anyagot kaptunk. Ezt újból kromatografáltuk nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (Waters Prep. 500 HPLC készülék PrepPAK-500/Cj8 oszlopon.
Az eluálószer 2% acetonitrilt tartalmazó víz volt. A karbapeném vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük és Iiofilizáltuk, majd ismét nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetettük alá 10 x 300 mm méretű Waters Microbondapack C-18 oszlopon, eluálószerként vizet használva. Liofilizálás után 190 mg (17%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
NMR-spektrum(deutériumoxid)delta-értékek:
1,24 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,07 (2H, dublett, J = 9 Hz), 3,38 (1H,kvartett, J = 2,7 és 6,0 Hz), 4,024,30 (3H, multiplett), 4,29 (3H, szingulett). 5,23 (2H, szingulett), 8,52 (1H, szingulett). Infravörös-spektrum (nujol): 1750 cm'1. Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4):
4. példa
3-(4-(1-Karboxiláto-metil-3-metil-l,2,3-triazolium)
-metil-tio]-6alfa[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0]hept-2-én-karbonsav-káliumsó (XIII) képletű vegyület (Az eljárást az M. reakcióvázlat mutatja be)
30,0 g (0,23 mól) azido-ecetsav-etilészter és 14,3 ml (0,23 mól) propionsav 75 ml toluollal készített oldatát szobahőmérsékleten kevertük. A reakció enyhén exoterm maradt 1,5 órán át, amikor igen exotermmé vált, és szükség volt jeges fürdővel történő hűtésre. Az exoterm szakasz után a reakcióelegyet 30 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet jeges fürdővel lehűtöttük, a kristályos anyagot szűrtük és kevés toluollal mostuk. 33,3 g (72%) nyers anyagot kaptunk, amely egyetlen izomerből állt, és feltehetően 1 -(etoxi-karbonil-metil)-l ,2,3-triazol-4-karbonsav volt, egy korábban ismertetett reakció analógiájára (C. Pederson, Acta Chem. Scand., 13. 888/1959/).
NMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékék *
1,20 (3H, tripíett, J = 7 Hz), 4,15 (2H, kvartett, J = = 7 Hz), 5,42 (2H, szingulett), 8,67 (1H).
5,00 g (25,1 mmól) kapott fenti karbonsav, 3,68 ml (26,4 mmól) trietil-amin és 50 ml vízmentes diklór-metán elegyét hozzáadtuk 2,52 ml (26,4 ml) klórhangyasav-etilészter 50 ml diklórmetánnal készült, jéggel hűtött és kevert oldatához. A biborszínü oldatot 30 percig kevertük, majd 10 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A nyers vegyes anhidridet 50 ml tetrahidrofuránban oldottuk, és lassan hozzáadtuk 0,72 g (18,9 mmól) nátrium-bór-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült jéggel hűtött szuszpenziójához. 30 perc keverés után további 0,30 g (7,9 mmól) nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá, és a reakcióelegyet jeges fürdőben tartottuk 1 órán át. Ezután 5 ml vizet, majd 10 perc elteltével 3 ml 10%-os vizes sósav-oldatot adtunk a reakcióelegyhez. A gázfejlődés befejeződése után keverés közben hozzáadtunk 2 g szilárd káliumkarbonátot. A szerves fázist elválasztottuk, és a visszamaradó fehér kenőcsös anyagot további tetrahidrofuránnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagél-81
192.431 lel töltött oszlopon kromatografáltuk,. eluálószerként hexánt, etilacetát és hexán elegyek, végül pedig etilacetátot használtunk. Ilyen módon 2,04 g (44%) 1- 5
-(etoxi-karbonil-metil)-4^hidroxi-metil)-l ,2,3-triazolt kaptunk kristályos szÚárd anyag alakjában.
NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek:
1,28 (3H, triplett, J = 7 Hz), 4,23 (2H, kvartett, J = = 7 Hz), 4,75 (2H, szingulett), 4,85 (2H, szingulett),
7,73 (lH.szingulett). θ
5,47 g (20,8 mmól) trifenil-foszfin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, jeges hűtés közben hozzácsepegtettünk
4,11 ml (20,8 mmól) diizopropil-azodikarboxilátot.
perc elteltével hozzáadtuk 1,93 g (10,4 mmól) <g fenti alkohol, 1,49 ml (20,8 mmól) tiolecetsav és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatát nitrogén alatt. A reakcióelegyet 2 órán át jeges fürdőben tartottuk, majd további 12 órán át szobahőmérsékleten folytattuk a reagáltatást. Ezután az oldószert lepároltuk, a maradékot 40 g szilikagélen kromatogra- 20 faltuk, eluálószerként. hexán, 5%, 10%, 15%.„50% etilacetátot tartalmazó hexán 100—100 ml mennyiségét használva. A tiolacetátot tartalmazó frakciókat egyesítettük és 60 g szilikagélen ismét kromatografáltuk, eluálószerként hexán, 5%, 10%, 15% és 20% etilacetátot tartalmazó hexán és 22,5%,25%,27,5%...35% 25 etilacetátot tartalmazó hexán 200—200 ml mennyiségét használva. Ilyen módon 1,24 g (49%) 1 -(etoxi-karbonil-metil)-4-(acetil-tio-metil)-1,2,3-triazolt kaptunk kristályos szilárd anyag alakjában.
MMR-spektrum delta-értékek: 1,28 (3H, triplett, «an J = 7 Hz), 2,37 (3H, szingulett), 3,87 (2H, szingulett),
3,90 (2H, kvartett, J = 7 Hz), 5,12 (2H, szingulett),
7,63 (1H, szingulett), infravörös-spektrum (nujol), 1735,1780 cm'r, és 1,40 g további anyagot kaptunk, amely trifenil-foszfin-oxiddal volt szennyezve. 35
1,00 g (4,12 mmól) fenti triazol 5 ml vízmentes diklórmetánnal készült jéggel hűtött és kevert oldatához hozzácsepegtettünk 0,51 ml (4,53 mmól) trifluo-metánszulfonsav-metilésztert. A jeges fürdőt 0,5 óra elteltével eltávolítottuk, majd további 0,5 óra múlva vákuummal elszívtuk az oldószert. így fehér szilárd 40 anyag maradt vissza, amelyet 15 ml vízben szuszpendált és a szuszpenzíót keverés közben jeges fürdőben hütöttük. 0,69 g (12,4 mmól) káliumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adtuk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük. Ezután vízzel 30 ml térfoga- .jtúra hígítottuk, és szilárd kálium-dihidrogén-foszfát 40 hozzáadásával a pH értékét 8,0-ra állítottuk be. Ebből az oldatból 22 ml mennyiséget (amely körülbelül 3,0 mmól tiolkarboxilátot tartalmazott) hozzáadtunk 1,60 g (2,76 mmól) enol-foszfát 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés köz- gQ ben. 30 perc elteltével nagy vákuumban eltávolítottuk a reakcióelegyből a tetrahidrofuránt. A sárga oldatot ezután 35 χ 120 mm méretű fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk. Az elúciót először 300 ml vízzel, majd 5%, 10%, 15%...30% acetonitrilt tartalmazó víz 100-100 ml mennyiségével végeztük. A kívánt vegyü- 55 letet tartalmazó frakciók liofilizálásával 930 mg p-nitro-benzil-észtert kaptunk sárga szilárd anyag alakjában. Ezt nyomásálló készülékbe vittük át, amely 25 ml étert, 25 ml tetrahidrofuránt, 25 ml foszfát puffért és 900 mg 10%-os palládíum/szén katalizátort tartalmazott. (A foszfát puffért úgy állítottuk elő, hogy θθ
1,36 g (0,01 mól) kálium-dihidrogén-foszfátot 100 ml vízben oldottunk, és az oldat pH-ját 45%-os vizes káliumhidroxid-oldat hozzáadásával 7,4-re állítottuk be. A hidrogénezést 1 órán át végeztük 276 kPa nyomáson, majd a szerves fázist elválasztottuk, és 2 x 5 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat szűrtük, majd nagy vákuumban bepároltuk. A visszamaradó oldatot 35 x 120 mm méretű fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, és az · oszlopot vízzel eluáltuk. A karbapeném vegyűletet tartalmazó frakciókat egyesítettük és Iiofilizáltuk. Ilyen módon 1,21 g halványzöld szilárd anyagot kaptunk. Ezt nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítottuk (10 x 300 mm méretű vizes Microbandapack C-18 oszlop, azeluálószer víz). így 480 mg (41%) cím szerinti vegyűletet kap-, tünk tiszta alakban.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,11 (2H, dublett, J = = 9 Hz), 3,37 (IH, kvartett, J = 3,0 és 6,1 Hz), 4,02 (7H, nrultiplett), 5,18 (2H, szingulett), 8,53 (1H, szingulett). .
Infravörös-spektrum (nujol): 1750 cm'1.
Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4):
\nax=2°5 nm (6’'78Ιθλ
5. példa
3-[5-{l ,4-Dimetil-1,2,4-triazolium)-metil-tio]-6alfa-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-cn-2-karboxilát - (XIV) képletű vegyület
A. l-Metil-5-(acetil-tio-metil)-l ,2,4-triazol (Az eljárást az N. reakcióvázlat szemlélteti)
565 mg (5,0 mmól) l-metil-5-(hídroxi-metil)-l ,2,4-triazol (R.G. Jones és C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1938 /1955/) és 0,91 ml (6,5 mmól) trietilamin 5 ml diklórmetánnal készült, jéggel hűtött és kevert oldatához hozzácsepegtettünk 0,46 ml (6,0 mmól) rnetánszulfonil-kloridot. 20 perc elteltével további 1,05 ml (7,5 mmól) trietil-amint, majd 0,53 ml (7,5 mmól) tiolecctsavat adtunk hozzá, és a keverést 45 percig folytattuk. A reakcióelegyet ezután diklórmetánnal hígítottuk és vízzel mostuk. A vizes fázist 3 x 5 ml diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítóttuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopokon kromatografáltuk. Ilyen módon 570 mg tiszta l-metil-5-(acetil-tio-metiI)-l ,2,4-triazolt kaptunk sárga olaj alakjában. Emellett 200mgszenynyezett frakciót ismét kromatografáltunk szilikagélen, preparatív vékony-rétegen.
így további 100 mg tiszta anyagot kaptunk (össztermelés 85%).
MMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 2,38 (3H, szingulett), 3,90 (3H, szingulett), 4,25 (3H, szingulett), 7,80 (lH.szingulett).
B. 3-(5-(1,4-Dimetil-l ,2,4-triazolium)-metil-tio]6-alfa-(l-(R) hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3,2.0] hept-2-én-2-karboxiíát (Az eljárást az 0. reakcióvázlat mutatja be)
730 mg (4,27 mmól) l-metil-5-acetil-tio-metil)-1,2,4-triazol 7 ml diklórmetánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzácsepegtettünk 1,20 ml (10,7 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert. Hagytuk, hogy a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegedjen 3 óra alatt, majd az elegyet betöményítettük. A visszamaradó olajat éterrel trituráltuk. így nyers 1 /t-dimetil-S-íacetil-tio-metil)-! ,2,4-triazolium-trifiuor-metánszulfonátot kaptunk 1,46 g mennyiség-91 ben, amelyet közvetlenül felhasználtuk a következő reakciólépéshez.
1,45 g (4,35 mmól) fenti triazoliumsó 5 ml vízzel készített oldatához jeges hűtés közben hozzáadtunk 5 ml vízben oldott 512 mg (12,8 mmól) nátriumhidroxidot. 45 perc elteltével az oldatot vízzel 25 ml térfogatúra hígítottuk, és a pH-t 7,6 értékre állítottuk be szilárd kálium-dihidrogén-foszfáttal. Ezt az oldatot ezután hozzáadtuk 2,00 g (3,45 mmól) enol-foszfát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben. 30 perc elteltével a reakcióelegyet nyomásálló készülékbe vittük át, amely 40 ml étert és 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort tartalmazott. A szuszpenziót 1,25 órán át hidrogéneztük 310 kPa nyomáson. A reakcióelegyet 25 ml éterrel hígítottuk és szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk és 2 x 5 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat 3 x 25 ml éterrel mostuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot 45 x 130 mm méretű, fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként vizet használva. A karbapeném-tartalmú frakciók liofiiizálásával 650 mg nyers terméket kaptunk. Ismételt kromatografálással 450 mg (39%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deutériunioxid) delta-értékek:
1,24 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, kvartett, J = 2,6 és 9,2 Hz), 3,45 (IH, kvartett, J = 2,8 és 6,0 Hz), 3,91 (3H, szingulett), 4,06 (3H, szingulett), 4,08-4,36 (2H, multiplett), 4,54 (2H, dublett, J = 2,8 Hz), 8,71 (IH, szingulett).
Infravörös-spektrum (nujol): 1755 cm .
Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer.pH = 7,4): λ_ = 294nm (e = 8202).
TV,? (foszfát puffer, pH = 7,4, M = 0,067, T = 37 °C): 9,in.
6. példa (1 R, 5R, 6S)-3-[(l,3-Dimetil-5-tetrazolium)-metiltio]-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát - (XV) képletű vegyület A. 5-etoxi-karboníI-2-metil-tetrazol és 5-etoxí-karbonil-1 -metil-tetrazol (Az eljárást a P reakcióvázlat szemlélteti) la. Metilezés diazometánnal
9,17 g (0,064 mmól) 5-etoxi-karbonil-tetrazol (D.
Moderhack, Chem. Bér., 108, 887 /1975/) 80 ml etiléterrel készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük le, és 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 200 ml éterben oldott 3 g (0,071 mmól) diazometánt. (Akkor is ugyanilyen izomerarányt kaptunk, ha etiléter helyett etanol és éter elegyét használtuk.) A világossárga oldatot 30 percig kevertük, majd a diazometán feleslegét 1 ml ecetsav hozzáadásával elbontottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot vákuumban desztilláltuk. Ilyen módon 9,64 g (96%) tiszta olajat kaptunk, fp. 95-100 °C/0,5 torr. Az MMR-spektrum azt mutatta, hogy a kapott olaj az 1-metil- és a 2-metil -izomer 6:4 arányú keveréke. A két izomert sem desztiUálással, sem nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel nem tudtuk szétválasztani. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1740 cm1 (észter karbonilcsoportja). MMR-spektrum (deutero-kloroform) delta értékek: 1,53 (3H, két átlapolódó triplett, J = 7,0, -CH2CH3),
4,46 és 4,53 (3H, két szingulett, az 1-metil- és a 2-metil-tetrazol me Alcsoportja, arányuk 6:4. A 2-metil•izomer mctilcsoportja kisebb értéknél helyezkedik el, így ez az izomer van jelen kisebb mennyiségben),
4,5 (2H, két átlapolódó kvartett, -CH2CH3).
b. 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol (Az eljárást az R. reakcióvázlat mutatja be)
0,252 g (1,61 mmól) 1:1 arányú 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazoI és 5-etoxi-karbonii-l-metil-tetrazol izomerelegy és 0,5 ml jódmetán elegyét üvegcsőbe mértük, az üvegcsövet leforrasztottuk, majd 15 órán át tartottuk 100 °C-on és 6 órán át 130 °C-on. A reakcióelegy desztiUálásával 0,139 g (55%) cím szerinti vegyületet kaptunk világossárga olaj alakjában, fp. 95—100 °C/0,5 torr (légfürdő hőmérséklete). . Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1740 cm'1 (észter karbonilcsoportja).
MMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek:
1,46 (3H, triplett, J = 7,0, CH3CH2-),4,53 (3H, szingulett, CH3-2), 4,5 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz, -CH3CH3).
2. Metilezés dimetilszulfáttal
1,42 g (0,01 mól) 5-etoxi-karbonil-tetrazol 20 ml vízmentes acetonnal készült oldatát 1,38 g (0,01 mól) vízmentes káliumkarbonáttal és 1,26 g (0,01 mól) dimetilszulfáttal kezeltük. A reakcióelegyet 12 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A karbonátot szűrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 30 ml diklórmetánnal hígítottuk, 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oidattal, 10 ml nátriumklorid-oldattal mostuk, végül vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert ezután lepároltuk, és a maradékot vákuumban frakcionáltuk, ilyen módon 1,45 g (93%) tiszta olajat kaptunk, fp. 85-110 °C/0,5 torr. Az MMR-spektrum két, 1:1 arányban jelenlevő izomert mutatott.
B. 5-(Hidroxi-metil)-2-metil-tetrazoI (Az eljárást az S. reakcióvázlat szemlélteti)
1. Előállítás az észterkeverék redukciójával
7,60 g (0,049 mól) 64 arányú 5-etoxi-karbonil-l-metil-tetrazol és 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol izomerkeverék és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 0 °C-ra hűtöttük, és kis részletekben 15 perc alatt hozzáadtunk 1,06 g (0,049 mól) Iítium-bór-hidridet. A reakcióelejgyet 10 °C-on tartottuk 30 percig, majd 4 órán át 20x-on kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, és a hidrid feleslegét óvatosan elbontottuk 6 n sósav-oldat hozzáadásával (pH = 7 értéket állítottunk be, miután több gáz már nem fejlődött). Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó olajat 200 ml diklórmetánnal hígítottuk, 10 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, végül vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot vákuumban desztilláltuk. Ilyen módon 1,83 g (33%) tiszta olajat kaptunk. A termék MMRspektruma azt mutatta, hogy a vegyület 5-(hidroxi-metil)-2-me til-tet rázol.
2. Előállítás 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol redukciójával
0,139 g (0,89 mmól) 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazolt (amelyet úgy állítottuk elő, hogy az észterek keverékét metiljodiddal izomerizáltuk) 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, és az oldathoz 10 °C-on hozzáadtunk 0,019 g (0,87 mmól) szilárd 11tíum-bór-hidridet. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítettük, és 4 órán át kevertük. A litium-bór-hidrid feleslegét 6 n sósav-oldat óvatos hozzáadásával 0 °C-on elbontottuk. (pH = 7). Az oldószert lepároltuk' és a maradékot 25 ml diklór-metánban oldottuk, az oldatot vízmentes nátriumszulfáton
-101 szárítottuk. Az oldószer lepárlásával 0,092 g (91%) cím szerinti vegyületet kaptunk tiszta olaj alakjában, fp. 90-120 °C/0,5 torr (bomlás közben). . Infravörös-spektrum (folyadékfilm). 3350 cm'1 (széles, -OH). MMR-spektrum (deutero-kloroform) deltaértékek *
4,4 (2H, szingulett, CH3-2), 4,93 2H, szingulett, CHj-5).
C. 5-(Acetil-merkapto-metil)-2-metil-tetrazol (Az eljárást a T. reakcióvázlat mutatja be)
1,83 g (l 1,7 mmól) 5-(hidroxi-metil)-2-metil-tetrazol 25 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadtunk 1,47 g (12,9 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd 5 perc alatt hozzácsepegtettünk 1,30 g (12,9 mmól) trietilamint. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 0 °C-on, majd 10 ml dimetilformamidban oldott 1,60 g (14,0 mmól) tioecetsav-káliumsót adtunk hozzá. A kapott gélt 3 órán át kevertük, 20 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó olajat 2x15 cm méretű szilikagél oszlopon kromatografáltuk, az elúciót diklórmetánnal és 5% acetont tartalmazó diklórmetánnal végezve. így 1,31 g (65%) cím szerinti vegyületet kaptunk tiszta olaj alakjában.
Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1696 cm'1 (tioészter karbonilcsoportja),
MMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 2,43 (3H, szingulett, -SAc), 4,36 (3H, szingulett, 2-CH3-), 4,38 (2H, szingulett, 5-CH2).
D. 5-(Merkapto-metil)-l ,3-dimetiI-tetrazo!ium-trifluor-metánszulfonát (Az eljárást az U. reakcióvázlat szemlélteti)
0,400 g (2,32 mmól) 5-(acetil-merkapto-metil)-2-metil-tetrazol 3 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához 0,76 g (4,64 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert adtunk, és a reakcióelegyet 16 órán át kevertük 22 °C-on. Az oldószer vákuumban történő lepárlása után vörösszínű olaj maradt vissza. Ezt a sót 5 ml hideg, oxigénmentes vízben oldottuk, és hozzáadtunk 0,8 ml (3,2 mmól) 4 m nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet 40 percig kevertük 0 °C-on, majd 7 ml vízzel hígítottuk, és a pH-t 7,3 értékre állítottuk be telített vizes kálium-dihidrogén-foszfát oldattal. A kapott tiszta oldatot nitrogén alatt tartottuk, és azonnal felhasználtuk a következő lépéshez.
E. (Í R, 5R, 6S)-3-(l,3-Dimetil-5-tetrazolium'me· tiltio)-6-(l-hidroxi-eiil)-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilát (Az eljárást a V. reakcióvázlat mutatja be)
0,915 g (1,58 mmól) enol-foszfát 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-ra hűtöttük le, és 20 perc alatt hozzácsepegtettük 2,32 mmól 5-(merkapto-metil)-l ,3-dimetil-tetrazolium-trifluor-metánszulfonát fentebb előállított oldatát. A reakcióelegy pH-ja az adagolás teljes időtartama alatt állandóan 6,5 volt. A reakcióelegyet további 20 percig kevertük, majd az oldat pH-értékét 7,0-ra állítottuk be telített vizes nátriumhídrogénkarbonát-oldattal. Az elegyet hidrogénező készülékbe töltöttük, 10 ml tetrahidrofuránnal, 20 ml éterrel és 20 g jéggel hígítottuk. A karbapeném vegyületet ezután 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 310 kPa nyomáson hidrogéneztük, miközben a hőmérsékletet lassan 22 °C-ra emeltük 90 percre. A katalizátort szűrtük, 5 ml hideg vízzel és 20 ml éterrel mostuk, a vizes fázist 20 ml éterrel mostuk, és percig vákuumban tartottuk a szerves oldószer nyomainak eltávolítására. A maradékot PrePak 500C/18 oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként vizet használva. 0,266 g (49%) cím szerinti vegyületet kaptunkJehér por alakjában, liofilizálás után.
[a]D =+13° (¢ = 1,04, víz).
líltraioolya-spektrum (e = 7500). .
Infravörös-spektrum (káliumbormid): 1755 cm'1 (béta-laktám karbonilcsoport), 1600 cm'1 (széles, karboxilát karbonilcsoport).
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,24 (3H, dublett, J = 6,4 Hz, CH3CHOH), 3,0-3,3 (2H, multiplett, H-4), 3,42 (IH, kettős dublett, J = = 5,8 és 2,9 Hz, H-6), 4-4,2 (2H, multiplett, H-5 és CH3CHOH), 4,34 és 4,57 (2 χ 3H, két szingulett, CH3, 1- és 3-helyzetben kapcsolódik a tetrazolgyűrűhöz), 4,49 és 4,51 (2H, két szingulett, -CH2S).
A termék felezési ideje 10,5 óra 37 °C-on (c = 10'4 M, foszfát pufferben, pH % 7,4.
7. példa
3-(N-Metil-piridin-2-il-metil-tio)-6alfa-[r-(R)-hidroxi-etil ]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0 ]hept-2^n-2-karboxilát előállítása egy edényben végzett eljárással — (XVI) képletű vegyület (Az eljárást az X. reakcióvázlat mutatja be)
A. A (XVIII) képletű enol-foszfát előállítása (Az eljárást az Y. reakcióvázlat szemlélteti) g (8,62 mmól) (XVII) képletű keton 30 ml acetonitrillel készült oldatához 1,57 ml (9 mmól, 1,04 mólekvivalens) etil-diizopropil-maint (adagolási idő mintegy 2 perc) és 1,87 ml (9 mmól), 104 mólekvivalens) klór-difenil-foszfátot (adagolási idő körülbelül 2 perc) adtunk. A reakcióelegyet 45 percig kevertük. Ekkor a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél, etilacetát) a (XVII) általános képletű keton elfogyását mutatta. Az oldatot 60 ml etilacetáttal hígítottuk, 2 x 50 ml hideg vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és bepároltuk (a fürdő hőmérséklete 20 °C alatt volt). Habot kaptunk, amelyet ebben a formájában használtuk fel.
Β. A (XX)képletű tiol előállítása (Az eljárást a Z. reakcióvázlat szemlélteti)
3,31 g (10 mmól) (XIX) képletű tioacetát jéggel hűtött vizes oldatát 5 percig öblítettük nitrogén gázzal, majd mintegy 5 perc alatt hozzácsepegtettük 0,7 g (17,5 mmól, 1,75 mólekvivalens) nátriumhidroxid 8 ml vízzel készíült hűtött oldatát. A reakcióelegy sárga lett. Az elegyet 75 percig tartottuk nitrogén alatt, majd a pH értékét 7,4-re állítottuk be telített vizes káliumhidrogénfoszfát-oldattal. A reakcióelegyet 15 ml vízzel hígítottuk. A kapott (XX) képletű vegyület 50 ml térfogatú és 0,2 mmól/ml koncentrációjú oldatát ebben a formájában használtuk fel a következő reakciólépéshez.
C. A (XXI) általános képletű vegyület előállítása (Az eljárást az AB. reakcióvázlat·szemlélteti)
8,62 mmól mennyiségű, nyers, a fenti A. pont szerint előállított (XVIII) általános képletű vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához hozzácsepegtettük a (XX) képletű tiol B. pont szerint készített vizes oldatát (5 perc alatt 5 ml oldatot adagoltunk). A reakció lefolyása alatt a reakcióelegy pHját 6,5-7,5 közötti, előnyösen 7 körüli értéken tartottuk hűtött 2 n nátriumhjdroxid-oldat hozzáadásával. A reakció lejátszódását vékony-rétegkromatográfiás
-111
192.431 vizsgálattal követtük: (a) szilikagél, etilacetát, (b) fordított fázisú Analtcch R.FSF, acetonitril és pH = 7 puffer 46 elegye. 5
A reagáltatáshoz az 50 ml oldatban 1,15 mólekvivalens mennyiségű (XX) képletű tiolt használtunk fel.
Miután az elegyet 1 órán át tartottuk 0- °C-on,a reakció teljessé vált, és a kapott elegyet használtuk fel hidrogénezéshez, miután a pH-t 7-re állítottuk be.
D. A (XXII) képletű vegyület előállítása hidrogéné- ' ™ zéssel (Az eljárást az AC. reakcióvázlat szemlélteti)
A (XXI) képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet, amelyet a fenti C. pont szerint állítottunk elő, Parr-lombikba töltöttük, hozzáadtunk 10 ml tét- <e rahidofuránt, 10 ml foszfát puffért (pH = 7, 0,1 M), ml étert és 5 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd 2 órán át hidrogéneztük 310 kPa nyomáson és 3-10 °C hőmérsékleten. Ezután a katalizátort szűrtük, 3 x 10 ml vízzel mostuk, és a pH értékét 2 n nátriuinhidroxid-oldattal hidegen 6,2-re állítottuk be. 20 Étert adtunk hozzá, a vizes fázist elválasztottuk és ismét éterrel mostuk. A vizes fázisból vákuumban eltávolítottuk a szerves oldószert, és 4,5 x 13 cm méretű,
100 g Bondapak C-18 töltetet tartalmazó oszlopon tisztítottuk, eluálószerként hideg desztillált vizet használva. Az ultraibolya spektrum és vékony-réteg- 25 kromatográfiás vizsgálat alapján megállapítottuk, hogy mely funkciók tartalmazzák a terméket. A terméket tartalmazó világossárga frakciókat liofilizáltuk.
Ilyen módon 1,46 g (50%) (XXII) képletű vegyületet kaptunk sárga por alakjában (a termelést a biciklusos ketonra vonatkoztatva számítottuk ki). «θ
Ultraibolya spektrum: 293, = 9000, 271, = 11064.
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű karbapeném-antibiotikumok — ebben a képletben
A jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a (b) képletű csoport öttagú aromás, 3-4 nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot és egv kénatomot tartalmazó, egyik nitrogénatomján az R’ 1—4 széna- 4Q tomos alkilcsoporttal kvaternerezett és adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített heterociklusos csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kvaternerezett piridilcsoport, amely heterogyűrűs csoportok egyik szénatomjukon keresztül kapcsolódnak 45 az A alkilénlánchoz,
R1 jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
R2 jelentése anionos töltés, hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R5 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport, ak kor a vegyületben egy X eUenion is jelen van és gyógyászatílag elfogadható sóik előállítására, a z · zal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű közbenső terméket, ahol R1 jelentése a fenti, R2^ jélentése nitro-benzil-csoport, L jelentése kilépő csoport, egy (Vll) általános képletű tiollal, ahol R5, A és a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, X jelentése ellenion, reagáltatunk közömbös oldószer és bázis jelenlétében, és a kapott (1) általános képletű karbapenénr vegyület, ahol R*, R2’, R5. A X’ és a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, karboxilcsoportját védő R2’ csoportot kívánt esetben eltávolítjuk vagy kívánt esetben az (I j vagy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatílag elfogadható sóvá alakítjuk,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátriumhidroxidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a reagáltatást -15 °C és ♦ 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
4. Az 1—3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az L helyén klór-bróm- vagy jódatomot, benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, p-nitro-benzolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, difenoxi-foszfniloxi- vagy di(triklór-etoxi)-foszfinil-oxi-csoportot tartalmazó (iV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az L helyén difenoxi-foszfiniloxl-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XlVa) általános képletű vegyületek vagy gyógyászaikig elfogadható sói előállítására, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (IVa) általános képletű közbenső terméket, ahol L jelentése kilépő csoport, R2' jelentése nitro-benzil-csoport, egy (XXa) általános képletű tiollal, ahol X’jelentése ellenion, reagáltatunk közömbös oldószer és bázis jelenlétében, majd a kapott (XVlb) általános képletű karbapeném vagyület, ahol R2* és X‘ jelentése a fenti, R2 védőcsoportját kívánt esetben eltávolítjuk, vagy a (XVlb) vagy (XVla) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatílag elfogadható sóvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53001283A | 1983-09-09 | 1983-09-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT34979A HUT34979A (en) | 1985-05-28 |
HU192431B true HU192431B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=24112102
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU843392A HU192431B (en) | 1983-09-09 | 1984-09-07 | Process for producing carbapeneme antibiotics |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR870001743B1 (hu) |
AT (1) | AT387387B (hu) |
CA (1) | CA1273010A (hu) |
CS (1) | CS248721B2 (hu) |
DD (1) | DD232495A5 (hu) |
DK (1) | DK429584A (hu) |
ES (1) | ES8601218A1 (hu) |
FI (1) | FI843466A (hu) |
GR (1) | GR80297B (hu) |
HU (1) | HU192431B (hu) |
LU (1) | LU85535A1 (hu) |
NO (1) | NO843541L (hu) |
OA (1) | OA07808A (hu) |
PT (1) | PT79184B (hu) |
SU (1) | SU1395142A3 (hu) |
YU (1) | YU154884A (hu) |
ZW (1) | ZW15184A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2945534B1 (fr) | 2009-05-12 | 2012-11-16 | Sanofi Aventis | DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
EP0074599A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use |
-
1984
- 1984-08-27 CA CA000461853A patent/CA1273010A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-05 ZW ZW151/84A patent/ZW15184A1/xx unknown
- 1984-09-05 GR GR80297A patent/GR80297B/el unknown
- 1984-09-05 FI FI843466A patent/FI843466A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-06 ES ES535718A patent/ES8601218A1/es not_active Expired
- 1984-09-06 NO NO843541A patent/NO843541L/no unknown
- 1984-09-06 CS CS846720A patent/CS248721B2/cs unknown
- 1984-09-07 DK DK429584A patent/DK429584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-07 SU SU843789215A patent/SU1395142A3/ru active
- 1984-09-07 KR KR1019840005486A patent/KR870001743B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 DD DD84267116A patent/DD232495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 HU HU843392A patent/HU192431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 YU YU01548/84A patent/YU154884A/xx unknown
- 1984-09-07 PT PT79184A patent/PT79184B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 LU LU85535A patent/LU85535A1/fr unknown
- 1984-09-07 OA OA58384A patent/OA07808A/xx unknown
- 1984-09-10 AT AT0289784A patent/AT387387B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT79184B (en) | 1986-11-24 |
ZW15184A1 (en) | 1985-04-03 |
YU154884A (en) | 1987-06-30 |
LU85535A1 (fr) | 1985-04-29 |
DK429584A (da) | 1985-03-10 |
KR850002099A (ko) | 1985-05-06 |
ES535718A0 (es) | 1985-11-01 |
FI843466A0 (fi) | 1984-09-05 |
HUT34979A (en) | 1985-05-28 |
FI843466A (fi) | 1985-03-10 |
GR80297B (en) | 1985-01-09 |
CS248721B2 (en) | 1987-02-12 |
SU1395142A3 (ru) | 1988-05-07 |
ATA289784A (de) | 1988-06-15 |
DD232495A5 (de) | 1986-01-29 |
ES8601218A1 (es) | 1985-11-01 |
CA1273010A (en) | 1990-08-21 |
KR870001743B1 (ko) | 1987-09-26 |
DK429584D0 (da) | 1984-09-07 |
AT387387B (de) | 1989-01-10 |
NO843541L (no) | 1985-03-11 |
PT79184A (en) | 1984-10-01 |
OA07808A (fr) | 1986-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0165384B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
KR0133071B1 (ko) | 2-(헤테로시클릴티오)카르바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 항생제로서의 그의 용도 | |
DE68917023T2 (de) | 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen. | |
EP0182213B1 (en) | Carbapenem compounds and production thereof | |
DE3785163T2 (de) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. | |
EP0030031B1 (en) | 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing the same, an antibiotic pharmaceutical composition comprising the same, intermediates useful in a synthesis of that kind and processes for preparing intermediates suitable for the synthesis of that kind | |
CA1283659C (en) | Carbapenem antibiotics | |
GB2128187A (en) | Carbapenem antibiotics | |
US5426104A (en) | Tricyclic carbapenem compounds, methods of preparation and methods of use | |
FI81577C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror. | |
BE897854A (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
EP0005349A1 (en) | Alkylcarbapenems, their preparation, use in pharmaceutical compositions and intermediates | |
HU192431B (en) | Process for producing carbapeneme antibiotics | |
KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
AU643735B2 (en) | 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics | |
JP2003183282A (ja) | カルバペネム化合物 | |
CA1273014A (en) | Carbapenem process | |
AP294A (en) | "10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives". | |
JPS60178888A (ja) | ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法 | |
EP0538017A1 (en) | 2-(N-Imidazoliumphenyl)-carbapenems | |
JP2003183280A (ja) | カルバペネム化合物 | |
JPH1045758A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 | |
JPH09249668A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 | |
CA2045432A1 (en) | 2-phenanthrenyl-carbapenem antibacterial agents | |
EP0658162A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |