NO177592B - Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater - Google Patents
Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177592B NO177592B NO941274A NO941274A NO177592B NO 177592 B NO177592 B NO 177592B NO 941274 A NO941274 A NO 941274A NO 941274 A NO941274 A NO 941274A NO 177592 B NO177592 B NO 177592B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- mixture
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- PZQFNHCUCKACDL-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrazolidin-4-yldisulfanyl)pyrazolidine Chemical compound C1NNCC1SSC1CNNC1 PZQFNHCUCKACDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- -1 6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazol-6-yl Chemical group 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NEPUNMOZAQLFSU-UHFFFAOYSA-M sodium;bromide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Br-] NEPUNMOZAQLFSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører mellomprodukter egnet for fremstilling av (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][l,2,4]triazol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-karboksylat representert ved følgende formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De nye mellomprodukter er pyrazolidin-4-yl-disulfid med formel (VI)
eller et salt derav, 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl-di-sulfid med formel (V) hvori xr er en anionladning, og 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2/4]triazolium-derivat med formel (III)
hvori er en anionladning.
Siden oppdagelsen av den naturlige antibiotiske substans "tienamycin" (US patent 3.950.357; J. Am. Chem. Soc., 100. 313 (1987)), har mange forskere forsøkt å utvikle carbapenem-antibiotika. Som resultat av de omfattende studier er det blitt utviklet imipenem (INN), som er et praktisk tilgjengelig antibakterielt middel for klinisk anvendelse.
Nylig foreslo Kumagai et al. (lR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksy-etyl] -1-metyl-carbapenem-3-karboksylat fra formel I ovenfor som carbapanem-antibiotikum. Se US patentene 4.866.171, 4.925.836 og 4.925.935. Denne forbindelse er en carba-2-penem-3-karboksylsyre-forbindelse hvori en 8-metylgruppe er introdusert ved 1-posisjonen og en 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][l,2,4]triazol-6-yl)]tio-gruppe representert ved følgende formel
er introdusert ved 2-posisjonen av carapenemskjelettet. På grunn av tilstedeværelsen av disse spesifikke substituenter har forbindelsen med formel I høyere antibakteriell aktivitet med fremragende kjemiske og fysiokjemiske stabiliteter i levende organismer, og er svært stabil mot dehydropep-tidase (DHP), kjent som et nyreenzym.
Den eneste syntese for fremstillling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat i formel I hittil kjent i Kumagai et al., er fra et iminomellom-produkt. Det vil si, ifølge Kumagai et al. kan forbindelsen med formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II):
hvori R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og
Ra er en acylgruppe,
med et merkaptoreagens med formel (VII):
hvor R<b> er en aminobeskyttende gruppe, for å danne en forbindelse med formel (VIII): hvori R<1> og R<b> har samme betydninger som ovenfor, og fjerne de beskyttende grupper R<1> og Rb for å danne carbapenemforbindelsen med formel (IX): og deretter omsette den resulterende forbindelse med formel (IX) med formimidsyreester, erholdes carbapenemforbindelsen med formel (I). Et antatt reaksjonsforløp ved dannelsen av forbindelsen med formel (I) ved omsetning av forbindelsen med formelen (IX) med formimidsyreester-derivat, er at ved omsetning av forbindelsen (IX) med formimidsyreesterderivatet fremstilles (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(1,2-di-iminometyl)-4-pyrazolidinyl]tiocarbapenem-3-karboksylsyre med formel
som et mellomprodukt, og dette iminomellomproduktet er et overgangs-mellomprodukt og gjennomgår cyklisk reaksjon for å danne forbindelsen med formel (I).
Å finne en metode for fremstilling av forbindelsen (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]tri-azol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat i formel (I) ved hjelp av en annen metode enn fra iminomellomproduktet har vært et mål for disse forskere siden oppdagelsen av de nyttige terapeutiske indikasjoner av forbindelsen (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-karboksylat. Til tross for forsøkene gjort av forskerne på å finne en måte til å fremstille (IR, 5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a] [l,2,4]triazol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat uten å gå via overgangsmellomproduktet, har anstrengelsene hittil vært mislykkede. En tilsynelatende metode for fremstilling av (lR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][1,2,4]triazol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-karboksylat er beskrevet i Europeisk Patent-søknad 168.707 (1986), som er beskrevet i detalj i Kumagai et al., patent 4.866.171 i spalte 1, linjene 22-49. Det
finnes en billedlig fremstilling av forbindelsen 6,7-di-hydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a]-[1,2,4]triazol-halogenid, som er en nøkkelforbindelse for syntesen i den europeiske søknaden. I sistnevnte er det hverken angitt syntese av eller fremgangsmåte for syntese av et 6,7-di-hydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]triazol-halogenid oppnådd innenfor teknikkens stand.
Ved hjelp av foreliggende forbindelser tilveiebringes en ny og forbedret enkel fremgangsmåte for fremstilling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]tri-azol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat ved å bruke et nøkkel-mercaptomiddel, 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazol-derivat.
Således fremstilles (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][l,2,4]triazol-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-karboksylat med formelen (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved å omsette en forbindelse med formel (II)
hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe, og
Ra er en acylgruppe,
med et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]-
triazol-derivat med formel (III)
hvor X" er et anion,
for å danne en forbindelse med følgende formel (IV)
hvor R<1> og X" har de samme betydninger som ovenfor,
og deretter fjernes den karboksylbeskyttende gruppe for å gi en carbapenem-forbindelse med formel (I).
Forbindelsen med formel (III) er et nøkkel-mercapto-reagens som utgangsmateriale for syntesen i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen i formel (III) fremstilles ved å omsette pyrazolidin-4-yl-disulfid med formel (V)
med formimidsyreester for å gi 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]triazol-6-yl-disulfid med følgende formel
(VI)
hvor X" har sanane betydning som ovenfor nevnt,
og deretter redusere den resulterende forbindelse med formelen (V) til å danne forbindelsen med formel (III).
Forbindelsene representert ved formlene (V) og (VI) er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
De fremragende egenskaper hos carbapenemforbindelsen er at substituenten ved 2-posisjon i carbapenem-skelettet er en 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a] [l,2,4]triazol-6-yl)]tio-gruppe og at forbindelsen har overlegen antibakteriell aktivitet og motstand mot DHP.
Carbapenem-forbindelsen representert ved formel (I) fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
Carbapenem-forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved (a) omsetning av pyrazolidin-4-yl-disulfid med formel (VI)
med formidinsyreester for å danne et 6,7-dihydro-5H-pyra-zol-[i,2-a][l,2,4]triazol-6-yl-disulfid med formelen (V)
hvor X" er et anion,
(b) reduksjon av den resulterende forbindelse med formel (V) for å danne et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[l,2-a]-[l,2,4]triazol-derivat med formel (III) hvor X<®>har den samme betydning som ovenfor, (c) omsetning av den resulterende forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (II)
hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og
Ra er en acylgryppe,
for å danne en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> og X" har de samme betydninger som ovenfor, (d) deretter fjernes den karboksylbeskyttende gruppe i den resulterende forbindelse med formel (IV) for å danne carbapenem-forbindelsen representert ved formel (I)
Carbapenemforbindelsen (I) fremstilles som beskrevet i detalj i foreliggende ansøknings stamansøkning, nemlig norsk patentsøknad nr. 90.5625, utlegningsskrift 176102.
Fremstillingen av carbapenforbindelser av formel (I) beskrives mer detaljert ved hjelp av eksempler.
I den følgende beskrivelse anvendes følgende symboler, som har bestemte betydninger.
Ac: acetylgruppe
Z: benzyloksykarbonyl-gruppe
PNB: p-nitrobenzyl-gruppe
Eksempel 1
Til en oppløsning av 377 g hydrazin monohydrat i 760 ml etanol ble 726 ml etylformat tilsatt dråpevis ved 0°C i løpet av 1 time, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved samme temperatur og i 14 timer ved romtemperatur. Det ble tilsatt 1011 ml aceton til blandingen ved romtemperatur i løpet av 30 min, og oppløsningen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å danne 721 g (96%) av forbindelse (3) som et hvitt fast stoff.
NMR(CDC13) 6:
1.92(S,3H), 2,00(S,3H), 8,65(d,lH,J=9,9Hz)
Eksempel 2
Til en oppløsning av 1 g av forbindelse (3) i 10 ml metanol ble det tilsatt 2,12 g 28% natriummetoksydmetanol-oppløs-ning ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. Deretter ble 1 ml allylbromid tilsatt reaksjonsblandingen ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur og deretter kokt med tilbakeløp i 30 min. Etter reaksjonen ble blandingen avkjølt til romtemperatur og nøytra-lisert ved tilsetning av maursyre. Deretter ble reaksjons-oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og det resulterende bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi og ga 933 mg (67%) av forbindelse (4) som en farveløs olje.
NMR(CDC13 6:
l,86(s,3H), 2,13(s,3H), 4,08-4,24(m,2H), 5,17-5,37(m,2H), 5,66-5,91(m,lH), 7,93-8,07(m,1H)
Eksempel 3
3,7 g av forbindelse (4) ble oppløst i 37 ml maursyre og
oppløsningen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter-reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk og bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi, og ga 3,1 g (80%) av forbindelse (5) som en blek, gulaktig olje.
NMR(CDC13) 6:
l,79(brs,lH), 4,1-4,3(m,2H), 5,2-5,5(m,2H), 5,6-6,0(m,1H), 7,9-8,4(m, 3H)
Eksempel 4
Til en oppløsning av 3,1 g av forbindelse (5) i 15 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av 2,2 g natrium-bromidmonohydrat i 6 ml metanol. Til denne blandingen ble 2,16 ml brom i 5 ml diklormetan tilsatt dråpevis over 30 min under isavkjøling, og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble 6 ml vandig oppløsniog av 7,1 g NaHC03 og 5 ml mettet vandig natriumsulfitt tilsatt reaksjonsblandingen og omrørt i 10 min under isavkjøling. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Etter at oppløsningsmidlet var fjernet under redusert trykk ble det resulterende bunnfall renset ved kolonnekromatografi og ga 5,24 g (95%) av forbindelse (6) som en fargeløs olje.
NMR(CDC13) 6:
l,96(brs,lH), 3,4-4,5(m,5H), 8,0-8,4(m,2H)
Eksempel 5
5,5 g K2C03 ble tilsatt en isavkjølt oppløsning av 5,2 g av forbindelse (6) i 26 ml acetonitril, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter fjerning av bunnfallet ble oppløsingsmidlet fjernet under redusert trykk. Bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi og ga 3,2 g (90%) av forbindelse (7) som en blek gulaktig olje.
NMR(CDC13) 6:
l,68(brs,lH), 3,8-4,6(m,5H) 8,50(S,1H)
Eksempel 6
Til en oppløsning av 3,0 g av forbindelse (7) i 15 ml aceto-nitril ble det tilsatt 2,4 g kaliumtioacetat, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av bunnfallet ved filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi og ga 2,65 g (91%) av forbindelse (8) som en blek gulaktig olje.
NMR(CDC13) 6: 1,61(brs,1H), 2,37(m,3H),
3,4-4,2(m,5H), 8,42(S,1H)
Eksempel 7
Til en oppløsning av 2,5 g av forbindelse (8) i en blanding av 10 ml diklormetan:metanol (4:1) ble det tilsatt 2,9 g 28% natriummetoksyd-metanoloppløsning under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 5 minutter ved samme temperatur. Deretter ble maursyre tilsatt reaksjonsblandingen for å nøytralisere, og bunnfallet ble fjernet ved filtrering. Opp-løsningsmidlet ble fjernet og det resulterende bunnfall ble renset ved kolonnekromatografi til å gi 1,7 g (90%) av forbindelsen (8) som en blek, gulaktig olje.
NMR(CDC13) 6:
l,83(d,lH,J=5,3Hz), 2,8-3,0 (m, 2H) ,
3,2-3,4(m,2H), 3,9-4,1(m,1H), 8,45(s,lH)
Eksempel 8
1,7 g av forbindelse (9) ble oppløst i en blandingsoppløs-ning av 5,1 ml metanol:vann (2:1). Til denne oppløsning ble 2,6 g KHC03 og 340 mg Fe(II)Cl2.6H20 tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter fjerning av bunnfallet ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi og ga 1,5 (90%) av forbindelsen (10) som en fargeløs olje.
NMR(CDC13) 6:
4,0-4,3(m,2H), 5,2-5,5(m,2H), 5,6-5,9(m,lH9, 8,0-8,3(m,2H)
Eksempel 9
Til en oppløsning av 8,12 g av forbindelse (11) i en 75 ml metanol:vann (2:1)-blanding ble det tilsatt 10,2 g KHC03 og 1,37 g Fe(II)Cl2.6H20, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble bunnfallet fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og ga 7,25 g (90%) av forbindelse (12) som en fargeløs olje.
NMR(CDC13) 6:
3,10-4,00(m,8H), 4,55-4,75(m,2H), 8,42(s,4H)
Eksempel 10
7,5 g av forbindelse (12) ble oppløst i en blandingsoppløs-ning av 11,4 ml konsentrert saltsyre og 103 ml metanol og blandingen ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter reaksjon ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum og målt til 5,08 g (85%) av forbindelse (13) som et hvitt fast stoff.
NMR(CDC13) 6:
3,39(dd,4H,J=3,8z,13,0Hz), 3,59 (dd,4H, J=6,76HZ, 130Hz), 3,94-4,02(m,2H)
Eksempel 11
Til en oppløsning av 11,4 g av forbindelse (14) i 20 ml diklormetan ble tilsatt 0,56 ml trietylamin og 508 mg jod, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble blandingen vasket med en natriumtiosulfittoppløsning og en mettet natriumkloridopp-løsning, og deretter tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsingsnmidlet under redusert trykk ble det resulterende bunnfallet renset ved kolonnekromatografi over kiselgel og ga 939 mg (85,2%) av forbindelse (15) som et blekt gulaktig fast stoff.
NMR(CDC13)
3,25(m,2H), 3,40(m,2H), 3,70(m,2H), 4,10(m,4H), 5,16(s,8H), 7,30(s,20H).
Eksempel 12
En blandingsoppløsning av 742 mg av forbindelse (15) i 3,1 g hydrobromsyre-eddiksyreoppløsning (25%) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etter reaksjon ble det resulterende bunnfall samlet opp ved filtrering og vasket med 10 ml etylacetat. Dette bunnfallet ble behandlet med metanol og ga 429 mg (79%) av forbindelse (16) som et lys brunt fast-stoff.
NMR(CDC13) 6:
3,50(4H,m), 3,53-3,85(6H,m)
Eksempel 13
852,2 mg KHCO3 ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 568 mg av forbindelse (16) i 30 ml vann for å justere oppløsningens pH til 7,10. Så ble 2.112 g etylformimidat hydroklorid tilsatt til denne oppløsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter under samme betingel-ser. Etter at reaksjonsblandingens pH-verdi ble justert til 5,5 med 1N-HC1 ble blandingen vasket med 50 ml etylacetat. Den vandige oppløsning ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og 50 ml metanol ble tilsatt bunnfallet. Etter fjerning av bunnfallet ved filtrering ble oppløs-ningsmidlet fjernet, det resulterende residuum ble renset ved SP-207 kolonnekromatografi og eluatet ble frysetørket til å gi forbindelse (17).
Denne forbindelse (17) ble så oppløst i 10 ml metanol og behandlet med 1 ml trifluormaursyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 317,2 mg (58,3%) av forbindelse (18) som et hvitt krystall.
NMR(D20) 6:
4,80-5,00(4H,m), 5,00-5,16(6H,m), 9,05(4H,S)
Eksempel 14
En oppløsning av forbindelse (18) i 6 ml vann-tetrahydro-furan (1:1) ble tilsatt 0,082 ml tri-n-butylfosfin under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Etter reaksjonen ble 10 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med diklormetan og etylacetat. Det vandige lag ble frysetørket til å gi 102,2 mg (90,9%) av forbindelse (19) som et hvitt fast stoff.
NMR(D20) 6:
4,50-4,70(2H,m), 5,00-5,20(3H,m), 9,00(2H,S).
Eksempel 15
Til en isavkjølt oppløsning av 85,5 mg av forbindelse (19) og 199,6 mg av forbindelse (20) i 3 ml vannfri acetonitril ble tilsatt dråpevis 0,06 ml diisopropyletylamin, og blandingen ble omrørt il time ved samme temperatur. Etter reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk og det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml etylacetat og deretter ble oppløsnnigen sentrifugert i 5 minutter ved 3.000 omdr/min. Etter sentrifugering ble supernatanten dekantert. Sentrifugering og dekantering ble gjentatt tre ganger, og hver supernatant ble samlet og inndampet ved redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml kloroform, og blandingen ble sentrifugert, og supernatanten ble dekantert av. Deretter ble hver supernatant som ble erholdt ved den ovenfornevnte sentrifugeringen, opp-samlet og oppløst i metanol. Etter fjerning av metanol ved redusert trykk ble det fremstilt 134,8 mg (69%) av forbindelse (21) som en blek gulaktig olje.
NMR(CD30D) 5:
l,32(d,6H,J=6,0Hz), 3,35(m,lH), 3,65(m,lH), 4,20(m,lH), 4,42(m,lH), 4,60-4,90(m,2H), 5,1-5,3(m,3H), 5,36(ABq,2H,J=13,7Hz) ,
7,67(d,2H,J=8,5HZ),
8,21(d,2H,J=8,5HZ), 9,07(s,lH), 9,08(S,1H)
Eksempel 16
En oppløsning av 84, 9 mg av forbindelse (21) i 2,5 ml 0,1M acetatbuffer og 2,5 ml n-butanol ble tilsatt 25 mg av 10% palladiumkarbon, og den katalytiske hydrogenering ble utført ved romtemperatur i 1 time ved et trykk på 4,0 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ble katalysatoren vasket med 20 ml vann. Oppløsningsmidlet ble samlet og pH-verdien av oppløsningen ble justert til 4,8-5,6 ved tilsetning av lN-NaOH-oppløsning og vasket med 20 ml n-butanol. Oppløsningsmidlet ble konsentrert til 5 ml ved redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved SP-207 kolonnekromatografi og omkrystallisert fra etanol til dannelse av 30 mg (60%) av forbindelse (21) som et hvitt krystall.
NMR(D20) 6:
l,29(d,3H,J=7,3HZ),
1,33(d,3H,J=6,3Hz), 3,44(dq,1H,J=7,3
9,5HZ), 3,56(dd,lH,J=2,9, 6,2Hz)
4,30(kvintett, lH,J=6,2Hz), 4,34(dd,lH,J=2,9, 9,5Hz), 4,75-4,84(m,2H), 5,08-5,17(m,2H), 4,98-5,04(m,lH), 9,06(s,lH), 9,07(S,1H).
Claims (3)
1. Pyrazolidin-4-yl-disulfid, karakterisert ved formel (VI)
eller et salt derav.
2. 6,7-Dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a] [ 1,2,4]triazolium-6-yl-disulfid, karakterisert ved formel (V)
hvori er en anionladning.
3. 6,7-Dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][1,2,4]triazolium-derivat, karakterisert ved formel (III)
hvori er en anionladning.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO941274A NO177592C (no) | 1990-10-12 | 1994-04-08 | Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27242690 | 1990-10-12 | ||
| JP27242790 | 1990-10-12 | ||
| JP27242890 | 1990-10-12 | ||
| NO905625A NO176102C (no) | 1990-10-12 | 1990-12-28 | Fremgangsmåte ved fremstilling av carbapenemderivater og deres utgangsmaterialer |
| NO941274A NO177592C (no) | 1990-10-12 | 1994-04-08 | Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO941274L NO941274L (no) | 1992-04-13 |
| NO941274D0 NO941274D0 (no) | 1994-04-08 |
| NO177592B true NO177592B (no) | 1995-07-10 |
| NO177592C NO177592C (no) | 1995-10-18 |
Family
ID=27530554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO941274A NO177592C (no) | 1990-10-12 | 1994-04-08 | Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO177592C (no) |
-
1994
- 1994-04-08 NO NO941274A patent/NO177592C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO177592C (no) | 1995-10-18 |
| NO941274D0 (no) | 1994-04-08 |
| NO941274L (no) | 1992-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2740508C (en) | Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem | |
| IE53737B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| US4866171A (en) | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate | |
| DK168015B1 (da) | (1r,5s,6s)-2-(substitueret thio)-6-oe(r)-1-hydroxyethylaa-1-methyl-carbapenem-3-carboxylsyrederivater eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af antibakterielle laegemidler og laegemidler indeholdende dem | |
| EP0808315B1 (en) | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives | |
| KR20100103427A (ko) | 아연 분말을 이용한 메로페넴의 개선된 제조방법 | |
| WO2007104219A1 (en) | A process for the preparation of the intermediate of β-methyl carbapenem | |
| KR100337053B1 (ko) | 티올화합물 | |
| NO176102B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av carbapenemderivater og deres utgangsmaterialer | |
| NO177592B (no) | Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater | |
| EP0842166B1 (en) | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates | |
| NO157143B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av karbapen-2-em-derivater. | |
| JP3080417B2 (ja) | 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 | |
| US5241073A (en) | Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof | |
| US5648501A (en) | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates | |
| CA2531578C (en) | A new process for preparation of imipenem | |
| EP0326640B1 (en) | (1r,5s,6s)-2-substituted thio-6 (r)-1-hydroxyethyl -1-methyl-carbapenem - carboxylic acid derivatives | |
| JP3724854B2 (ja) | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 | |
| GB2146996A (en) | 3-azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| KR100309703B1 (ko) | 이중고리 티올 유도체, 이를 치환기로 갖는 1-β-메틸-카바페넴 유도체, 및 그들의 제조방법 | |
| KR100283591B1 (ko) | 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법 | |
| KR100476672B1 (ko) | 티올 유도체 및 이를 치환기로 갖는 1-베타-메틸-카바페넴유도체 | |
| Kanno et al. | Synthesis and biological evaluation of new oral carbapenems with 1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-ylthio moiety | |
| JPS60149587A (ja) | 新規カルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |