JP2012527491A - 生体利用率が向上した難溶性薬物含有微粒球およびその製造方法 - Google Patents

生体利用率が向上した難溶性薬物含有微粒球およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

生体利用率が向上した難溶性薬物含有微粒球、これを含む経口用製剤、およびその製造方法が提供され、前記難溶性薬物含有微粒球は、噴霧乾燥方法によって水溶性高分子担体に難溶性薬物が非結晶質形態で分散した固体分散体であって、難溶性薬物の生体利用率を高めることができるという利点を有する。

Description

本発明は、難溶性薬物含有微粒球、これを含有する薬学組成物、およびその製造方法に関し、より詳しくは、難溶性薬物の生体利用率を増加させた難溶性薬物含有微粒球、これを含有する経口用製剤、およびその製造方法に関する。
最近、新しく開発される薬物は難溶性のものが多いため、これらの溶解性や吸水性の改善が必要である。
既存の難溶性薬物の溶解度を増加させる方法には、化学的変形と物理的変形による方法がある。化学的変形の一般的な方法には、塩付着法、水溶性プロズロック法などがあり、物理的変形の一般的な方法には、粒子サイズ、結晶形変形法、結晶多形体形成法、界面活性剤またはシクロデキストリンを用いた複合体形成法、分散剤を通じて薬物分散法などがある。薬物の溶解性または吸水性を高めるために、薬物の微細化、非結晶化、固体分散体化などの製剤化方法が提案されており、この中で固体分散体化は不活性の担体中に薬物を分散させる手法として幅広く検討されてきた。
固体分散体の製造方法としてはいくつかの方法が提案されているが、特に実際の方法として溶媒法が挙げられる。溶媒法は薬物と担体である水溶性高分子を有機溶剤などの溶媒中に溶解した後に溶媒を蒸留除去するか、または薬物を溶媒に溶解して担体中に分散させた後、溶媒を蒸留除去して固体分散体を製造する方法である。
溶媒法として、特公平３−１２８８号公報と、特許第３０２８４０４号にラクトースなどをヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性高分子で組み立てた細粒状で、難溶性薬物であるニフェジピンとポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロースなどの高分子基材を有機溶剤に溶解した液を噴霧、乾燥させて、固体分散体を得ることが報告されている。
難溶性薬物であるペノピブレートは水で非常に低い溶解度を有する。フェノフィブラート、（２−[４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ]−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル）は、フィブラート部類の薬物の一つである。フェノフィブラートの製剤を改善するために、特にフェノフィブラートの生体利用率と関連した多くの努力が行われてきた。米国特許第４，８９５，７２６号および第５，８８０，１４８号はフェノフィブラートを界面活性剤と共同微細化することを開示されている。
いくつかの特許が特定の重合体添加剤または界面活性剤添加剤と微細化された（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）フェノフィブラートの特定製剤を開示する反面、いくつかの他の特許はフェノフィブラートのエマルジョンおよび懸濁液を開示されている。
米国特許出願公開第２００３０２２４０５９号は、水で低い溶解度を有する活性薬学的成分と昇華性キャリア（ｓｕｂｌｉｍａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）の固体溶液（ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）から形成された微細粒子、これを含む薬物伝達ビヒクルおよびその製造方法を開示されている。
フェノフィブラートの微細化または界面活性剤と微細化されたフェノフィブラートの組み合わせは、フェノフィブラートの生体利用率をある程度高めて、摂食状態での生体利用率は同一に維持しながら、投与する量を減少させることができる。しかし、フェノフィブラートの実際生体利用率は依然として低く、界面活性剤の使用により人体毒性を誘発する可能性があるため、改善の余地が多い。
本発明の目的は、難溶性薬物の生体利用率を高めるために、水に対する溶解度を顕著に高めることができる技術を提供することにある。
このために、本発明の一側面は、噴霧乾燥方法によって水溶性高分子担体に難溶性薬物が非結晶質形態で分散した固体分散体形態の難溶性薬物含有微粒球を提供する。
他側面は、前記難溶性薬物微粒球を含有する経口用製剤を提供する。
また、他の側面はａ）水溶性高分子担体および難溶性薬物を水および有機溶媒に溶解して混合溶液を製造する段階；およびｂ）前記混合溶液を噴霧乾燥方法で噴射する段階を含む難溶性薬物含有微粒球の製造方法を提供する。
本発明は、噴霧乾燥方法によって水溶性高分子担体に難溶性薬物が非結晶質形態で分散した固体分散体形態の難溶性薬物含有微粒球を提供する。
また、前記難溶性薬物含有微粒球を製造する方法として、水溶性高分子担体および難溶性薬物を水および有機溶媒に溶解して混合溶液を製造する段階；および前記混合溶液を噴霧乾燥方法で噴射する段階を含む難溶性薬物含有微粒球を製造する方法を提供する。
本発明は、水と有機溶媒と共に使用して、難溶性薬物と水溶性高分子を完全に溶解することを特徴とし、完全に溶解した溶液を噴霧乾燥することによって微粒球を得ることを特徴とする。
即ち、本発明による難溶性薬物含有微粒球は、前記水溶性高分子担体および難溶性薬物を水および有機溶媒に溶解した混合溶液を噴霧乾燥して、難溶性薬物が水溶性高分子担体に非結晶質形態に分散していることを特徴とする。
まず、本発明の一側面は、水溶性高分子担体に難溶性薬物が非結晶質形態に分散した固体分散体形態であって、難溶性薬物、水溶性高分子担体、および水と有機溶媒を含む混合溶液を噴霧乾燥して得られることを特徴とする難溶性薬物含有微粒球に関する。
前記混合溶液は、前記水溶性高分子担体を水に溶解した高分子担体水溶液および前記難溶性薬物を有機溶媒に溶解した難溶性薬物溶液の混合溶液；または水溶性高分子担体を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した高分子担体溶液に難溶性薬物を溶解した混合溶液とすることができる。
前記難溶性薬物は、水に対する溶解度が１−１０ｍｇ／ｍｌ未満の薬物とすることができる。
一実施例で、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）クラスＩＶに該当する薬物とすることができ、具体的にイシクロビア（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アルプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カビドパ／レビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ／ｌｅｖｉｄｏｐａ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、デスモプレシンアセテート（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎａｃｅｔａｔｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェンタニール（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、ヒヨスチアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、レポチロキシン（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔａｏｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、プロパフェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）などが挙げられるが、これに制限されない。さらに具体的には、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）などである。
難溶性薬物の溶解度改善のための水溶性高分子担体として通常使用可能な高分子であれば、いかなる担体でも可能であるが、本発明の一実施例では、薬学的に許容可能な水溶性高分子、具体的にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、重量平均分子量約１０，０００乃至１，５００，０００）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、重量平均分子量３，０００乃至９，０００）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えば、重量平均分子量２，５００乃至２，５００，０００）、およびセルロースからなる群より選択した１種以上のものとすることができ、さらに具体的に、ＨＰＭＣとすることができる。
本発明の微粒球において、前記難溶性薬物は水溶性高分子担体内に非結晶質形態で分散していることを特徴とする。
本発明の一実施例のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、１６．５乃至３０％程度、具体的に２８乃至３０％程度のヒドロキシ基がメトキシ化され、４乃至３２％程度、具体的に７乃至１２％程度のヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基に置換されたことが好ましい。ＨＰＭＣの平均分子量は１０，０００乃至１，５００，０００ｇ／モルでありうる。
本発明の一実施例において、微粒球内の難溶性薬物：水溶性高分子担体の重量比は１：１乃至１：１５、好ましくは１：１乃至１：１０、最も好ましくは１：１乃至１：５でありうる。水溶性高分子担体が１：１未満であれば、水溶性薬物を十分に分散させることができなくて溶解度が改善されず、１：１５を超えれば、溶解度がそれ以上上がらない反面、水溶性担体による粘性が高くなるため、噴霧乾燥の実施に問題点がある。
本発明の一実施例において、微粒球は崩壊剤、安定剤、その他の薬学的に許容可能な滑剤、潤滑剤、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）、着色剤、その他の薬学的に許容可能な賦形剤などからなる群より選択した１種以上を追加的に含むことができ、具体的にタルクを含むことができる。前記賦形剤の含有量は、難溶性薬物、水溶性高分子担体、および水と有機溶媒を含む混合溶液の全体重量の０．０１乃至１０重量％、好ましくは１乃至５重量％でありうる。前記含有量より低ければ、賦形剤としての役割を果たすのに不十分であり、前記範囲を超えれば、微粒球の物性を低下させる可能性がある。
本発明の難溶性薬物が非結晶質形態で分散している微粒球は、球形の均質なサイズを有することを特徴とし、粒子サイズ（平均粒径）は５００μｍ以下、具体的には３５０μｍ以下、さらに具体的には１００μｍ以下である。難溶性薬物を溶媒中で溶解することによって薬物が非結晶化され、この状態で担体中に分散させるので、溶解性および吸水性を改善することができる。例えば、前記微粒球の平均粒径は１μｍ乃至５００μｍ、具体的に１０μｍ乃至３５０μｍ、さらに具体的に１０μｍ乃至１００μｍでありうる。
本発明はａ）難溶性薬物および水溶性高分子担体を有機溶媒と水に溶解して混合溶液を製造する段階；ｂ）前記混合溶液を噴霧乾燥方法で噴射する段階を含む微粒球を製造する方法を提供する。
本発明は、粒子形成のためのシード（ｓｅｅｄ）を使用せずに、難溶性薬物と水溶性高分子が溶解された混合溶液を噴霧乾燥方法を通じて、比較的に球形の微粒球が円滑に形成されることを特徴とする。また、有機溶媒と水を共に使用することによって、従来に溶解度を改善するために使用された人体に毒性が誘発しうる界面活性剤を使わなくても難溶性薬物を水溶性高分子担体に均一に分散させることができるのを他の特徴とする。
微粒球の製造において、通常は、球形の均質な粒子を得るためにシード（ｓｅｅｄ）にコーティングする方法で粒子を製造する。しかし、シードや粉末を溶液内に含ませる場合、均等に分散させながら噴霧乾燥するのが難しくて、混合の均一性の確保が困難である。また、混合の均一性を利用して流動層コーティング方式を用いる場合、時間と費用が多く必要な短所がある。
したがって、シードなしに比較的に球形の均一な粒子を形成するために、噴霧乾燥時の工程条件を適切に調節するのが必要である。
前記製造段階に使用される難溶性薬物と、水溶性高分子担体の種類および含有量は、前述したことと同様である。
本発明で使用される有機溶媒は、炭素数１乃至４の直鎖または分枝型アルコール（例えば、エタノール、メタノールなど）、ジクロロメタンなどからなる群より選択した１種以上のものとすることができ、好ましくはエタノールとすることができる。前記有機溶媒と水は、有機溶媒は難溶性薬物溶解に、水は水溶性高分子担体溶解にそれぞれ使用された後混合されるか、または水と有機溶媒の混合溶媒（共溶媒）形態で水溶性高分子担体および難溶性薬物の溶解に用いることができる。本発明の一実施例で、前記有機溶媒と水の使用量は、重量基準として０．５：１乃至５：１、好ましくは１：１乃至３：１（有機溶媒重量：水重量）とすることができる。有機溶媒の含有量が前記数値より多ければ水溶性高分子が溶解されず、水の含有量が前記数値より多ければ薬物が析出される問題がある。また、前記担体が溶媒に完全に溶解しない場合、高粘度で噴射が難しく、均一な粒子が得られない問題がある。しかし、本発明のように水と有機溶媒を共に用いると、水溶性高分子担体と難溶性薬物を溶媒に完全に溶解できて、噴霧乾燥が容易であるという利点がある。
本発明の難溶性薬物、水溶性高分子担体、および有機溶媒と水を含む混合溶液のうち、難溶性薬物および水溶性高分子担体の濃度は１乃至２０重量％、具体的に３乃至１５重量％、さらに具体的には５乃至１０重量％である。薬物および高分子の濃度が１重量％未満の場合、噴霧乾燥時間が長くなり、２０重量％を超えれば、高点性で噴霧乾燥ができないため、薬物および高分子の濃度は前記範囲にするのが好ましい。
本発明の一実施例において、前記ａ）段階は、前記水溶性高分子担体を水に溶解して高分子担体水溶液を製造し、前記難溶性薬物を有機溶媒に溶解して難溶性薬物含有溶液を製造する段階；および前記高分子担体水溶液および前記難溶性薬物溶液を混合して前記混合溶液を製造する段階を経て行うことができる。または、水溶性高分子担体を水と有機溶媒の共溶媒に溶解した高分子溶液を製造する段階；および前記高分子溶液に難溶性薬物を溶解して混合溶液を製造する段階を経て行うことができる。
前記段階ｂ）は、段階ａ）の混合溶液を噴霧乾燥方法で噴射する段階であって、噴射方法にはノズル式噴霧乾燥機またはアトマイザー式噴霧乾燥機などを利用することができる。
ノズル式噴霧乾燥において、均一でかつ適正なサイズの粒子を形成するために、注入温度は８０乃至１２０℃、具体的に９０乃至１１０℃であり、注入速度は１乃至１０ｍｌ／ｍｉｎ、具体的に３乃至５ｍｌ／ｍｉｎであるのが好ましい。
アトマイザー式噴霧乾燥において、均一でかつ適正なサイズの粒子を形成するために、噴霧時噴霧温度は８０乃至１２０℃、具体的に９０乃至１１０℃に調節することができる。噴霧速度は３，０００乃至５，０００ｒｐｍ、具体的に３，５００乃至４、５００ｒｐｍとすることができる。混合溶液の注入速度は１０乃至１００ｍｌ／ｍｉｎ、具体的に４０乃至７０ｍｌ／ｍｉｎとすることができる。アトマイザー式噴霧乾燥機を用いる場合には、均一な粒子を製造することができるので、溶出向上に有利なこともある。
本発明の一具体例において、段階ａ）の混合溶液を噴射する前に、前記混合溶液にタルクを含む賦形剤を添加して混合する段階を追加的に含むことができる。賦形剤の含有量は、混合溶液の全体重量の０．０１乃至１０重量％、好ましくは１乃至５重量％とすることができる。賦形剤の含有量が前記範囲より低ければ、賦形剤としての役割を果たすのに不十分であり、前記範囲を超えれば、微粒球の物性を低下させる可能性がある。
一方、本発明は他側面は、前記微粒球を含む経口用製剤に関する。
本発明の一実施例において、前記微粒球は経口用製剤に製造することができる。また、本発明で製造された微粒球は、製薬上許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、安定化剤、甘味剤または滑沢剤などを添加して、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などを製造することができる。本発明では好ましい剤形は錠剤である。錠剤に製造される場合、錠剤形態を速崩壊錠とするか、またはコーティング錠とするために、通常的な方法により製皮剤および／または可塑剤を含有することができる。
難溶性薬物の投与量は、薬物種類、および患者の年齢、病気、深刻性、薬物種類など要素によって変わることがある。
本発明の難溶性薬物含有微粒球は、難溶性薬物が水溶性高分子担体に非結晶質形態で分散した固体分散体形態の微粒球である。この場合、微粉化された難溶性薬物を使用する溶解度改善錠形に比べて、溶解度が顕著に改善される効果がある。また、本発明の方法によりシード（Ｓｅｅｄ）なしに球形の噴霧乾燥微粒球を製造することができるので、溶解度を改善するために人体に毒性を誘発しうる界面活性剤を使わないことを特徴とする。
本発明の一実施例において、有機溶媒と水を共に使用し、噴霧乾燥方法を利用して製造された水溶性高分子担体にフェノフィブラートが非結晶質形態で分散した難溶性薬物含有微粒球を含む組成物を提供する。具体的に、前記微粒球は、フェノフィブラートと水溶性高分子担体の重量比が１：１乃至１：１５、好ましくは１：１乃至１：１０、最も好ましくは１：１乃至１：５の範囲で混合することによって、次のような溶出パターンを示す。即ち、大韓薬典第９改定第２法（パドル法：分当り１００回転、３次蒸溜水５００ｍｌ）に従って試験する時、５分以内に微粒球に含まれているフェノフィブラートの１０重量％以上、好ましくは２０重量％以上が溶出し、１５分以内に３０重量％以上、好ましくは５０重量％以上が溶出し、３０分以内に４０重量％以上、好ましくは７０重量％以上が溶出するパターンを示すのを特徴とする。
本発明による難溶性薬物含有微粒球は、難溶性薬物の水に対する溶解度を向上させることができ、それによって難溶性薬物の生体利用率が向上する。
試験例１の溶出結果グラフである。 実施例５の微粒球のＳＥＭ写真である。 試験例２の溶出結果グラフである。 試験例３の溶出結果グラフである。 試験例４の溶出結果グラフである。 試験例５の溶出結果グラフである。 試験例６の溶出結果グラフである。
以下、実施例を通じて詳細に説明する。
下記では本発明の好ましい実施例を参照して説明するが、当該技術分野における通常の知識を有する者であれば、下記の特許請求の範囲に記載された本発明の思想および領域から逸脱しない範囲内で本発明を種々に修正および変更できることを理解するはずである。
上述した実施例以外の多くの実施例が本発明の特許請求の範囲内に存在する。
［実施例１］
ＨＰＭＣ（２９１０ｓｅｒｉｅｓ、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，以下同じ。）１０ｇを水９０ｇと混合し攪拌して完全に溶解した１０％ｗ／ｗ溶液を製造した。フェノフィブラート２ｇをエタノール２００ｇと混合し攪拌して完全に溶解した。この２つの溶液をさらに混合して攪拌し、沈澱のない溶液を作った。フェノフィブラートとＨＰＭＣの比率は、重量基準として１：５（フェノフィブラート重量：ＨＰＭＣ重量）であった。
上記溶液をＢＵＣＨＩ社ノズル式噴霧乾燥機（Ｍｉｎｉ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｅｒ Ｂ−２９０，Ｂｕｃｈｉ）で注入空気温度９０℃、注入量３ｍＬ／ｍｉｎ条件で噴霧乾燥して、比較的に球形の平均粒子サイズが５０μｍのフェノフィブラート含有微粒球を得た。
［実施例２］
ＨＰＭＣ４５０ｇを水２５５０ｇと混合し攪拌して完全に溶解した１５％ｗ／ｗ溶液を作った。フェノフィブラート９０ｇをエタノール５５００ｇと混合し攪拌して完全に溶解した。この２つの溶液をさらに混合し攪拌して、沈澱のない溶液を作った。フェノフィブラートとＨＰＭＣの比率は１：５であった。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機（ＤＪＥ−００３Ｒ、東進技研）で噴霧温度１１０℃、注入量４５ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、比較的に球形の５０μｍサイズのフェノフィブラート含有微粒球を得た。
［比較例１］
結晶質フェノフィブラートを微粒球化させずに、原料そのままを使用した。
［比較例２］
フェノフィブラート、ＨＰＭＣおよび溶媒を実施例２と同一量で使用するが、溶媒をエタノールだけまたは水だけを使用してアトマイザー式噴霧乾燥機を用いてフェノフィブラート含有微粒球を製造しようとしたが、ＨＰＭＣおよびフェノフィブラートをエタノールだけまたは水だけに共に溶解することができなくて、２つの場合いずれも微粒球製造ができなかった。
［試験例１］
実施例１、実施例２、および比較例１で得られた微粒球に対して、下記の条件で溶出試験を実施し、その結果を図１に示した。
溶出試験の条件は次の通りである。
−試験方法：大韓薬典第９改定第２法（パドル法）
−器具：ＬＡＢＦＩＮＥ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｓｔｅｒ（モデル名 ＤＳＴ−８１０、（株）ラブファイン）
−溶出液：５００ｍＬの水
−温度：３７±０．５℃
−パドル回転速度：１００ｒｐｍ
各方法で製造された均一な分布を有する難溶性薬物含有微粒球（実施例１および実施例２）は、結晶質難溶性薬物（比較例１）に比べてｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出実験で優れた溶出様相を示した。
［実施例３］
下記の表１に表した組成比で、実施例２と同様な方式で混合して、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機で噴霧温度１１０℃、注入量４５ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、比較的に球形の５０μｍサイズのフェノフィブラート含有微粒球を得た。
［実施例４］
下記の表２に表した組成比で、実施例２と同様な方式で混合して、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機で噴霧温度１１０℃、注入量３６ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、比較的に球形の５０μｍサイズのフェノフィブラート含有微粒球を得た。
［実施例５］
下記の表３に表した組成比で、実施例２と同様な方式で混合して、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥した。実施例５で製造された微粒球は５０μｍ以下の粒子サイズを有することを、ＳＥＭを通じて確認した（図２）。
［実施例６］
下記の表４に表した組成比で、水とエタノールを混合した混合溶媒にＨＰＭＣを入れてよく混合し、ここにフェノフィブラートを入れて攪拌して完全に溶解し、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥した。実施例６で製造された微粒球は５０μｍ以下の粒子サイズを有することを確認した。
［試験例２］
実施例３乃至５および市販中の微粉化された難溶性薬物を用いて溶解度を改善した製剤である「リピディルシュプラ（Ｌｉｐｉｄｉｌ ｓｕｐｒａ）（登録商標）」（比較例３、緑十字社）に対して、試験例１と同様な方法でｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を実施し、その結果を図３に示した。
実施例３乃至５の粒子はいずれも初期溶出率が非常に優れていることが明らかになった。特に、実施例４および実施例５の難溶性薬物微粒球は、１時間までの溶出様相で急激な溶解度の低下なしに、８０％以上溶出が行われ、２つのグループで溶出率の差は大きくなかった。反面、市販中の製剤である比較例３の場合には、１時間経過時までも溶出率がほぼ０に近くて、ほとんど溶出が起きないことが分かる。
［実施例７］および［試験例３］
下記の表５に表した組成比で、実施例２と同様な方式で混合して、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、固体分散体形態の比較的に球形の５０μｍサイズのシンバスタチン微粒球を得た。
上記から得られた微粒球に対して、試験例１と同様な方法でｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を実施し、その結果を図４に示した。比較のために、既存の市販製剤である「ゾコール（Ｚｏｃｏｒ）（登録商標）」（比較例４、ＭＳＤ社）を使用した。図４に示したように、対照群に比べて本発明の微粒球の溶出率が優れていることが分かる。
［実施例８］および［試験例４］
下記の表６に表した組成比で、実施例２と同様な方式で混合して、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、固体分散体形態の比較的に球形のカンデサルタン微粒球を製造した。製造された微粒球は、固体分散体の形態で５０μｍ以下の粒子サイズを有することが分かった。上記で得られた微粒球に対して、試験例１と同様な方法でｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を実施し、その結果を図５に示した。対照群として、既存の市販製剤である「アタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）（登録商標）」（比較例５、韓国アストラゼネカ社）を使用した。
図５から確認されるように、本発明の微粒球の溶出率が比較例５に比べて顕著に優れていることが分かる。
［実施例９］および［試験例５］
下記の表７に表した組成比で、実施例２と同様な方式で混合して、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
＊ＭＷ：重量平均分子量
上記溶液を実施例８および試験例４と同様に試験し、その結果を図６に示した。対照群として、既存の市販製剤である「アタカンド（登録商標）」（比較例５）を使用した。図６から確認されるように、本発明の微粒球の溶出率が比較例５に比べて優れていることが分かる。
［実施例１０］および［試験例６］
下記の表８に表した組成比で、実施例２と同様な方式で混合して、黄色を帯びる澄んだ混合溶液を製造し、気泡が無くなるように放置した。
この時、使用されたＨＰＭＣは、フェノフィブラートに使用されたものと同じものを使用した。
上記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥機で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／ｍｉｎ、アトマイザー速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、固体分散体形態の比較的に球形のタクロリムス微粒球を製造した。製造された微粒球は５０μｍ以下の粒子サイズを有することが分かった。上記で得られた微粒球に対して、試験例１と同様な方法でｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を実施し、その結果を図７に示した。比較のために、既存の溶解度改善製剤である「プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ）（登録商標）」（比較例６、アステラス）を使用した。図７から確認されるように、溶出率が比較例６に比べて優れていることが分かる。
以上、本発明の内容の特定部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者において、このような具体的技術は単に望ましい実施様態に過ぎず、これによって本発明の範囲が制限されることではない点は明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付された特許請求の範囲とこれらの等価物によって定義される。

Claims (23)

  1. 水溶性高分子担体および難溶性薬物を含み、
    前記水溶性高分子担体および難溶性薬物を水および有機溶媒に溶解した混合溶液を噴霧乾燥して、難溶性薬物が水溶性高分子担体に非結晶質形態で分散していることを特徴とする、難溶性薬物含有微粒球。
  2. 前記微粒球はシード（ｓｅｅｄ）を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  3. 前記水溶性高分子担体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびセルロースポリマーからなる群より選択した１種以上のものであることを特徴とする、請求項１に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  4. 前記水溶性高分子担体はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項３に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  5. 前記難溶性薬物と前記水溶性高分子担体の混合比は、重量基準として１：１乃至１：１５であることを特徴とする、請求項１に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  6. 前記有機溶媒は、炭素数１乃至４の直鎖または分枝型アルコール、およびジクロロメタンからなる群より選択した１種以上のものであることを特徴とする、請求項１に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  7. 前記有機溶媒と水の使用量比率は、重量基準として０．５：１乃至５：１であることを特徴とする、請求項１に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  8. 前記難溶性薬物は、アシクロビア（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カルビドパ／レビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ／ｌｅｖｉｄｏｐａ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、デスモプレシンアセテート（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェンタニール（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、ヒヨスチアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、レポチロキシン（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔａｏｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、プロパフェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、およびチザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）からなる群より選択した１種以上のものであることを特徴とする、請求項１に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  9. 平均粒径が５００μｍ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  10. 前記混合溶液は、前記水溶性高分子担体を水に溶解した高分子担体水溶液、および前記難溶性薬物を有機溶媒に溶解した難溶性薬物溶液の混合溶液；または
    水溶性高分子担体を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した高分子担体溶液に難溶性薬物を溶解した混合溶液であることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の難溶性薬物含有微粒球。
  11. 請求項１乃至９のいずれか１項の難溶性薬物含有微粒球を含有することを特徴とする経口用製剤。
  12. ａ）水溶性高分子担体および難溶性薬物を水および有機溶媒に溶解して混合溶液を製造する段階；および
    ｂ）前記混合溶液を噴霧乾燥で噴射する段階
    を含むことを特徴とする、難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  13. シード（ｓｅｅｄ）と界面活性剤を使用しないことを特徴とする、請求項１２に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  14. 前記水溶性高分子担体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびセルロースポリマーからなる群より選択した１種以上のものであることを特徴とする、請求項１２に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  15. 前記水溶性高分子担体はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１４に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  16. 前記難溶性薬物と前記水溶性高分子担体の混合比は、重量基準として１：１乃至１：１５であることを特徴とする、請求項１２に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  17. 前記有機溶媒は、炭素数１乃至４の直鎖または分枝型アルコール、およびジクロロメタンからなる群より選択した１種以上のものであることを特徴とする、請求項１２に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  18. 前記有機溶媒と水の使用量比率は、重量基準として０．５：１乃至５：１であることを特徴とする、請求項１２に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  19. 前記難溶性薬物は、アシクロビア（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カルビドパ／レビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ／ｌｅｖｉｄｏｐａ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、デスモプレシンアセテート（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎａｃｅｔａｔｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェンタニール（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、ヒヨスチアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、レポチロキシン（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔａｏｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、プロパフェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、およびチザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）からなる群より選択した１種以上のものであることを特徴とする、請求項１２に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  20. 前記段階ｂ）の噴霧乾燥は、
    ノズル式噴霧乾燥機を利用して、注入温度８０乃至１２０℃で、注入速度１乃至１０ｍｌ／ｍｉｎで行うか、または
    アトマイザー式噴霧乾燥機を利用して、噴霧温度８０乃至１２０℃で、噴霧速度３，０００乃至５，０００ｒｐｍ、および注入速度１０乃至１００ｍｌ／ｍｉｎで行うことを特徴とする、請求項１２に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  21. 前記段階ａ）は、前記水溶性高分子担体を水に溶解して高分子担体水溶液を製造し、前記難溶性薬物を有機溶媒に溶解して難溶性薬物溶液を製造し、前記高分子担体水溶液および前記難溶性薬物溶液を混合して混合溶液を製造するか；または
    水溶性高分子担体を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解して高分子担体溶液を製造し、前記高分子担体溶液に難溶性薬物を溶解して混合溶液を製造して行うことを特徴とする、請求項１２乃至２０のいずれか１項に記載の難溶性薬物含有微粒球の製造方法。
  22. 水溶性高分子担体とフェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）を含有し、
    噴霧乾燥によって水溶性高分子担体にフェノフィブラートが非結晶質形態で分散しており、
    大韓薬典第９改正、第２法（パドル法：分当り１００回転、３次蒸溜水５００ｍｌ）に従って試験する時、５分以内に含まれているフェノフィブラートの１０重量％以上が溶出し、１５分以内に３０重量％以上が溶出し、３０分以内に４０重量％以上が溶出する溶出パターンを有することを特徴とする、フェノフィブラート含有微粒球。
  23. 請求項２２のフェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）含有微粒球を含む経口用製剤。
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