CN101103981A

CN101103981A - 含他克莫司的药物组合物

Info

Publication number: CN101103981A
Application number: CNA2006100365773A
Authority: CN
Inventors: 张明
Original assignee: HAINAN SHENGKE LIFE SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE
Current assignee: HAINAN SHENGKE LIFE SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE
Priority date: 2006-07-14
Filing date: 2006-07-14
Publication date: 2008-01-16

Abstract

本发明公开了一种有较高稳定性、溶出性和吸收性的药物组合物，含有他克莫司或其可药用盐和固体基质。

Description

含他克莫司的药物组合物

技术领域

本发明涉及含有难溶于水的药物他克莫司及固体基质的药用组合物，特别是涉及具有优良的溶出性及口服吸收性的药用组合物。

背景技术

他克莫司用于治疗和预防移植排斥病，在医疗领域中，作为器官移植的免疫抑制剂使用。

CN97181680.8描述一种固体分散体的药物组合物，其含有他克莫司、一种可药用的表面活性剂以及一种可药用的固体基质。其中一种可药用的固体基质，选自水溶性聚合物、糖类、轻质无水硅酸或其混合物。进一步指出，该固体基质是羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、轻质无水硅酸或其混合物。此专利所述的组合物具有稳定性、操作性优良，溶解性高、和/或吸收好、其变动幅度小等优良的口服吸收性等优点的固体分散体。但专利中未提及聚乙二醇、泊洛沙姆单独或联合使用的效果。

CN98804344.0公开了一种有较高稳定性、吸收性和/或低辐射潜力的药物组合物，含他克莫司，油性物质，表面活性剂，亲水性物质，及可任选地含有pH调控剂。此专利所述的药用组合物应用于感染性或高增性皮肤疾病或免疫介导的皮肤疾病的治疗或预防，采用经皮给药方式。

CN98805883.9公开了一种具有优良溶出性和口服吸收性的药物组合物，包括2种或2种以上难溶于水的药用表面活性，其中至少1种表面活性剂可以溶解难溶于水的药物和其它表面活性剂。此专利所述的组合物以溶液状态存在。但此专利所述组合物，难溶性药物溶于大量的表面活性剂中，由于表面活性剂多数具有不良口感和气味，病人顺应性大大降低，虽然此专利中提出可以灌胶囊，但无论是灌硬胶囊，还是软胶囊，必然带来生产成本的增加，技术难度增大，使得难以推广，同时内容物为液体的胶囊，还存在稳定性问题。

发明内容

他克莫司几乎不溶于水，由于其低的溶解度而严重影响其在胃肠道的有效吸收。采用固体分散体技术增加了他克莫司的溶出度和溶出速率，从而提高其在体内的吸收。将药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体、无定型或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了药物的溶解速度，提高了生物利用度。

本发明的目的旨在提供一种具有优良溶出性和口服吸收性的他克莫司组合物。采用固体分散体技术，他克莫司以分子状态分散在聚乙二醇及泊洛沙姆组成固体基质中。

本发明组合物制备工艺稳定重现性好，有利于生产的组织，并可降低能耗减少污染。本发明固体分散体组合物，经适当粉碎，以颗粒的形式存在，外加适当赋形剂，可以制成可供服用的不同剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等口服固体制剂。另也可在制备固体分散体过程，以液态的固体分散体加入到赋形剂中，制软材，经制粒、干燥、整粒过程，外加适量润滑剂或助流剂，也可制成可供口服的不同剂型。

本发明所述的固体基质中聚乙二醇分子量大于等于400，如聚乙二醇400、600、1000、1500、2000、4000、6000、8000，优选聚乙二醇6000。

本发明所述的固体基质中泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、188、237、338、407，优选泊洛沙姆188。

本发明所述的固体基质中聚乙二醇和泊洛沙姆的重量比为1∶3～10∶1，优选为1∶1。

本发明所述的药物组合物，其中他克莫司和固体基质的重量比为1∶1～300，优选为1∶2～100。

本发明的目的可通过下述三种方式实现：

(1)将聚乙二醇、泊洛沙姆置70℃水浴，加热熔融，待充分溶解后，加入他克莫司，搅拌至澄清溶液后，降至室温，冷却，所得固体分散体经适当粉碎，加入赋形剂制成可供口服的固体制剂。

(2)将聚乙二醇、泊洛沙姆混合物置加热熔融，经喷雾干燥工艺，得固体粉末，加入赋形剂制成可供口服的固体制剂。

(3)将聚乙二醇、泊洛沙姆置70℃水浴，加热熔融，行充分溶解后，加入他克莫司，搅拌至溶清溶液，加入到赋形剂中制软材，经制粒、干燥、整粒工艺后，加入润滑剂或助流剂，可制成可供口服的固体制剂。

本发明所述的固体分散体药物组合物加入适当赋形剂，可制成供口服的固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等。本发明所述的固体药物组合物与主药和辅料所得的物理混合物(实施例1)相比，具有高的体外溶出度和吸收性。

同时本申请人还出乎意料的发现，本发明的药物组合物，与市售的他克莫司制剂相比较，具有良好的稳定性、良好的溶出性能和良好的口感和气味。

附图说明

图1实施例1药物组合物与实施例2药物组合物的体外溶出对比曲线

具体实施方式

实施例1

处方：

他克莫司 10g

淀粉 30g

乳糖 26g

微晶纤维素 33g

硬脂酸镁 1g

工艺：

将他克莫司10g、淀粉30g、乳糖26g、微晶纤维素33g、硬脂酸镁1g，混合均匀，灌胶囊，即得。

实施例2

处方：

他克莫司 1g

聚乙二醇1500 25g

泊洛沙姆188 8.5g

乳糖 81g

硬脂酸镁 0.5g

工艺：

将聚乙二醇1500与泊洛沙姆188至70℃水浴，加热熔融，待溶解完全后，加入他克莫司，搅拌至澄清溶液后，冷却至室温，所得固体分散体经适当粉碎，加入乳糖、硬脂酸镁混合均匀后，灌胶囊。

实施例3(溶出度试验)

按中国药典2000版(第二法)进行溶出试验。溶出介质为水，250ml，转速50rpm，分别将实施1和实施例2的组合物加入到溶出介质中去，在5、10、20、30、45、60、120分钟，取溶液3ml，过滤，采用高效液相色谱法进行分析。

结果如附图1所示。

从附图1的结果可以看出，实施例1采用简单的物理混合工艺，他克莫司溶出低，而实施例2采用固体分散技术，他克莫司溶出度明显提高，说明实施例2的组合物具有优良的溶解性和溶出速率。

实施例4(评价口服吸收性)

将实施例1和实施例2给予3～6只雄性Beagle犬口服，比较其口服吸收性，使用12kg左右的犬，给药前24小时断食，但在试验开始前和给药后都可以自由地摄取水。给药大约在上午9点半进行，同时给予40ml水。给药后在每个规定时间使用灭菌注射器由前腕部的静脉取血1ml，转移到含有肝素的塑料管中，进行药物浓度测定之前始终在约-80℃条件下储藏。全血中药物浓度的测下按照由特开平1-92659号公知的FK506特异性酶免疫分析法(EIA法)进行。最高血药浓度(C_max)为各测定点中全血中药物浓度的最大值，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)采用梯形法计算。

另外，作为口服吸收性的变动幅度(波动)的指、标，求出CV值(标准偏差/平均值)，结果如表1所示。

表1

组合物	C_max		AUC_0-8hr(ng·hr/ml)
组合物	C_max		AUC_0-8hr(ng·hr/ml)		实施例2	平均	CV(％)	平均	CV(％)
4.9	28	13.6	19			平均	CV(％)	平均	CV(％)
4.9	28	13.6	19	实施例1		＜2.7	＞50	＜6.0	＞50

从表1的结果可以看出，实施例2采用固体分散技术所得药用组合物吸收好，而且吸收性的变动幅度小，具有优良的口服吸收性。

Claims

1.一种固体分散体药物组合物，其特征在于含有他克莫司以及一种可药用的固体基质，可药用的固体基质选自聚乙二醇、泊洛沙姆或其混合物。

2.如权利要求1所述的药用组合物，其中聚乙二醇的分子量大于等于400，选自聚乙二醇400、600、1000、1500、2000、4000、6000、8000，优选聚乙二醇6000。

3.如权利要求1所述的组合物，其中泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、188、237、338、407，优选泊洛沙姆188，但不局限于所选。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中他克莫司和固体基质的重量比是1∶1-300。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中他克莫司和固体基质的重量比是1∶2-100。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中固体基质聚乙二醇和泊洛沙姆的重量比是1∶3～10∶1之间，优选为1∶1。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其中他克莫司、聚乙二醇、泊洛沙姆的重量比是1∶4～50∶50～4，优选为1∶10∶10。