CN105832678A - 生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法。所述包含难溶性药物的微球是通过喷雾干燥方法使难溶性药物以非晶体形式分散于水溶性高分子载体中的固体分散体，因此具有提高了难溶性药物的生物利用度的优点。

Description

生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法
本申请是2010年5月27日提交的发明名称为“生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法”的中国专利申请201080029072.9的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及包含难溶性药物的微球、包含所述微球的药物组合物以及制备所述微球的方法。更特别地，本发明涉及难溶性药物的生物利用度提高的包含所述难溶性药物的微球，包含所述微球的口服制剂以及制备所述微球的方法。
【背景技术】
由于大多数新开发的药物是难溶性的，所以需要提高溶解度或吸收。
增加现有的难溶性药物的溶解度的方法包括化学修饰和物理修饰。所述化学修饰包括盐加成、水性前药法等，所述物理修饰包括修饰粒度或晶型、形成多晶型、使用表面活性剂或环糊精形成复合物、使用分散剂进行药物分散等。为了增加药物的溶解度或吸收，已提出了诸如微粉化、非晶化、形成固体分散体等的药物制剂方法，其中形成固体分散体已作为将药物分散在非活性载体中的方法被广泛检验。
已提出了数种方法作为固体分散体的制备方法，特别是溶剂法是一种实用的方法。根据所述溶剂法，将药物和水性聚合物载体溶解于诸如有机溶剂等的溶剂中并通过蒸馏除去所述溶剂，或者将药物溶解于溶剂中并且分散在载体中，并通过蒸馏除去所述溶剂以制备固体分散体。
对于所述溶剂法，第3-1288号日本专利申请和第3028404号日本专利中报道将难溶性药物硝苯地平和聚合物基质例如聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、甲基纤维素等溶解于有机溶剂中，将该溶液喷雾干燥以获得微粒形式的固体分散体，其中乳糖等与水性聚合物例如羟丙基纤维素组合。
难溶性药物非诺贝特具有非常低的水溶性。非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸1-甲基乙基酯)是贝特类药物之一。已付出了许多努力来改善非诺贝特制剂，特别是非诺贝特的生物利用度。第4,895,726号和第5,880,148号美国专利公开了与表面活性剂共微粉化的非诺贝特。
数个专利公开了微粉化的非诺贝特和特定聚合物添加剂或表面活性剂添加剂的特定制剂，而其它专利公开了非诺贝特乳剂和混悬剂。
第20030224059号美国专利公开了由具有低水溶性的活性药物成分和可升华载体的固体溶液形成的微粉化颗粒，包含所述颗粒的给药系统及其制备方法。
非诺贝特的微粉化或表面活性剂和微粉化非诺贝特的组合可在一定程度上增加非诺贝特的生物利用度，因此减少其给药量同时维持服药时的生物利用度。但是，由于非诺贝特的实际生物利用度仍然较低并且表面活性剂的使用可能引起对人体的毒性，因此仍然需要进行改进。
【发明概述】
本发明提供能够显著增加难溶性药物的水溶性从而增加其生物利用度的技术。
本发明的一方面提供固体分散体形式的包含难溶性药物的微球，其中通过喷雾干燥使所述难溶性药物以非晶体形式分散在水性聚合物载体中。
另一方面提供包含所述含有难溶性药物的微球的口服制剂。
另一方面提供制备包含难溶性药物的微球的方法，其包括a)将水溶性聚合物载体和难溶性药物溶解于水和有机溶剂中以制备混合溶液；和b)将所述混合溶液喷雾干燥。
【附图说明】
图1是实验例1的溶出度结果图。
图2是实施例5的微球的SEM照片。
图3是实验例2的溶出度结果图。
图4是实验例3的溶出度结果图。
图5是实验例4的溶出度结果图。
图6是实验例5的溶出度结果图。
图7是实验例6的溶出度结果图。
【具体实施方式】
本发明提供固体分散体形式的包含难溶性药物的微球，其中通过喷雾干燥使难溶性药物以非晶体形式分散在水性聚合物载体中。
本发明还提供制备所述包含难溶性药物的微球的方法，其包括将水溶性聚合物载体和难溶性药物溶解于水和有机溶剂中以制备混合溶液；和将所述混合溶液喷雾干燥。
本发明将水和有机溶剂一起使用以完全溶解难溶性药物和水溶性聚合物，并且通过将所述完全溶解的溶液喷雾干燥获得微球。具体而言，在本发明的包含难溶性药物的微球中，通过喷雾干燥混合溶液(其中水溶性聚合物载体和难溶性药物溶解于水和有机溶剂中)使所述难溶性药物以非晶体形式分散在所述水溶性聚合物载体中。
本发明的一方面涉及固体分散体形式的包含难溶性药物的微球，其中所述难溶性药物以非晶体形式分散在水溶性聚合物载体中，所述微球通过将包含所述难溶性药物、所述水溶性聚合物载体、水和有机溶剂的混合溶液喷雾干燥获得。
所述混合溶液可为所述水溶性聚合物载体溶解于水中的水溶液和所述难溶性药物溶解于所述有机溶剂中的溶液的混合溶液；或为其中所述难溶性药物溶解于所述水溶性聚合物载体溶解于所述有机溶剂和水的混合溶剂中的溶液中的混合溶液。
所述难溶性药物的水溶性可低于1-10mg/ml。一个实例包括对应于BCS(生物药剂学分类系统)IV类的药物，具体的实例可包括但不限于阿昔洛韦、别嘌醇、胺碘酮、硫唑嘌呤、贝那普利、骨化三醇、坎地沙坦、依普罗沙坦、卡比多巴/左旋多巴、克拉霉素、氯氮平、醋酸去氨加压素、双氯芬酸、依那普利、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、福辛普利、呋塞米、格列本脲、莨菪碱、丙咪嗪、伊曲康唑、左甲状腺素、阿托伐他汀、洛伐他汀、美克洛嗪、甲地孕酮、巯嘌呤、美托拉宗、莫米松、萘丁美酮(nabumetaone)、奥美拉唑、帕罗西汀、普罗帕酮、喹那普利、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替扎尼定以及它们的组合。更具体而言，其可包括阿托伐他汀、辛伐他汀、坎地沙坦、依普罗沙坦、非诺贝特、西罗莫司、他克莫司等。
所述水溶性聚合物可包括任何载体，只要它常用于提高难溶性药物的溶解度。根据本发明的一个实施方案，其可包括药学可接受的水溶性聚合物，特别是选自以下的一种或多种：羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如重量平均分子量约10,000-1,500,000的那些)、聚乙二醇(PEG，例如重量平均分子量为3,000-9,000的那些)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如重量平均分子量为2,500-2,500,000的那些)、纤维素及其组合，更特别的是HPMC。
所述难溶性药物以非晶体形式分散于所述水溶性聚合物载体中。
优选地，所述羟丙基甲基纤维素(HPMC)可为其中约16.5-30％，特别是约28-30％的羟基被甲氧基化，并且约4-32％，特别是约7-12％的羟基被羟基丙基取代的那些。所述HPMC的平均分子量可为10,000-1,500,000g/mol。
根据本发明的一个实施方案，所述微球中难溶性药物和水溶性聚合物载体的重量比可为1:1-1:15，优选1:1-1:10，最优选1:1-1:5。如果所述水溶性聚合物载体少于1:1，则药物可能不会充分地分散并且因此可能不会提高溶解度。而且，如果其超过了1:15，所述水溶性载体引起粘度增加，因此对进行喷雾干燥带来问题，而且可能不能再增加溶解度。
根据一个实施方案，所述微球还可包含选自以下的至少一种：崩解剂、稳定剂、药学可接受的润滑剂、遮光剂、着色剂、药学可接受的赋形剂等，特别是滑石。以包含难溶性药物、水溶性聚合物载体、水和有机溶剂的混合溶液的总重计，所述赋形剂的含量可为0.01-10wt％，优选1-5wt％。如果该含量低于上述范围，则可能不能获得令人满意的赋形剂功能，如果其超过了上述范围，则其可能会破坏微球的性质。
本发明的包含以非晶体形式分散的难溶性药物的微球可具有均匀的球体大小，并且粒度(平均粒径)可为500μm或更小，特别是350μm或更小，更特别地是100μm或更小。通过将所述难溶性药物溶解于溶剂中，可使所述药物非晶化并且以该状态分散于所述载体中，因此可提高溶解度和吸收。例如，所述微球的平均粒径可为1μm-500μm，特别是10μm-350μm，更特别地是10μm-100μm。
本发明提供制备微球的方法，其包括a)将难溶性药物和水溶性聚合物载体溶解于有机溶剂和水中以制备混合溶液；和b)将所述混合溶液喷雾干燥。
根据本发明，通过将其中溶解了所述难溶性药物和水溶性聚合物的混合溶液喷雾干燥可顺利地形成相对为球形的微球，而无需使用用于形成颗粒的种子。并且，通过同时使用有机溶剂和水，可使难溶性药物均匀地分散在水溶性聚合物载体中，而无需使用通常用于提高溶解度并且可能对人体产生毒性的表面活性剂。
在微球的制备中，为了获得球形的均匀的颗粒，通常通过对种子进行包衣来制备颗粒。但是，如果种子或颗粒包含于溶液中，会难以在均匀分散的同时进行喷雾干燥，因此可能不能确保混合的均匀性。另外，如果使用混合均匀性应用流化床包衣法，可能要求大量的时间和成本。因此，为了不使用种子而形成相对为球形的均匀的颗粒，可能需要在喷雾干燥时适当地控制处理条件。
在制备步骤中使用的难溶性药物和水溶性聚合物载体的类型和含量如上文所述。
所述有机溶剂可选自C1-C4直链醇或支链醇(例如乙醇、甲醇等)、二氯甲烷或它们的组合，优选乙醇。用有机溶剂溶解难溶性药物并且用水溶解所述水溶性聚合物载体后可将所述有机溶剂和水混合，或者以水和有机溶剂的混合溶剂(共溶剂)的形式将它们用于溶解所述水溶性聚合物载体和所述难溶性药物。根据本发明的一个实施方案，所述有机溶剂和水的重量比可为0.5:1-5:1，优选1:1-3:1(有机溶剂的重量：水的重量)。如果所述有机溶剂的含量大于上述范围，则所述水溶性聚合物载体可能不能溶解。而且，如果水的含量大于上述范围，则药物可能会沉淀。如果所述载体没有完全溶解于所述溶剂中，可能由于高粘度而难以进行喷雾，并且可能不能获得均匀的颗粒。但是，如果在本发明中同时使用水和所述有机溶剂，则所述水溶性聚合物载体和所述难溶性药物可完全溶解于溶剂中并且因此有助于喷雾干燥。
在包含所述难溶性药物、所述水溶性聚合物载体、所述有机溶剂和水的混合溶液中，所述难溶性药物和所述水溶性聚合物载体的浓度可为1-20wt％，特别是3-15wt％，更特别地是5-10wt％。如果所述药物和所述聚合物的浓度低于1wt％,，则喷雾干燥时间可能变长，如果其超过了20wt％，则可能由于高粘度而无法进行喷雾干燥。
根据一个实施方案，步骤a)可包括将所述水溶性聚合物载体溶解于水中以制备所述聚合物载体的水溶液，将所述难溶性药物溶解于有机溶剂中以制备所述难溶性药物的溶液，并且将所述聚合物载体的水溶液和所述难溶性药物的溶液混合以制备所述混合溶液。或者，其可包括将所述水溶性聚合物载体溶解于水和有机溶剂的共溶剂中以制备所述聚合物载体的溶液，并且将所述难溶性药物溶解于所述聚合物载体的溶液中以制备混合溶液。
在步骤b)中，将步骤a)的混合溶液喷雾干燥，并且可使用喷嘴型喷雾干燥器或雾化器型喷雾干燥器等进行所述喷雾方法。
在喷嘴型喷雾干燥中，为了形成均匀且具有适当大小的颗粒，喷射温度可为80-120℃，特别是90-110℃，并且喷射速度可为1-10ml/min，特别是3-5ml/min。
在雾化器型喷雾干燥中，为了形成均匀且具有适当大小的颗粒，喷雾温度可控制在80-120℃，特别是90-110℃。而且，喷雾速度可为3000-5000rpm，特别是3500-4500rpm，所述混合溶液的喷射速度可为10-100ml/min，特别是40-70ml/min。如果使用雾化器型喷雾干燥器，则可制备均匀的颗粒并且因此有利于提高溶出度。
根据本发明的一个实施方案，在所述混合溶液的步骤a)喷雾之前，可向所述混合溶液中加入包括滑石在内的赋形剂。以所述混合溶液的总重计，所述赋形剂的含量可为0.01-10wt％，优选1-5wt％。如果所述赋形剂的含量低于上述范围，则可能不能获得令人满意的赋形剂功能，如果其超过了上述范围，则可能破坏微球的性质。
同时，本发明的另一方面涉及包含所述微球的口服制剂。
根据本发明的一个实施方案，将所述微球制备成口服制剂。而且，可向所制备的微球中加入药学可接受的赋形剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、稳定剂、甜味剂、润滑剂等以制备散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。优选的剂型是片剂。如果将所述微球制备成片剂形式，可根据制备速溶口服片或包衣片形式的片剂的常用方法包含包衣剂和/或增塑剂。
所述难溶性药物的剂量可根据药物的类型、疾病的类型和严重度、患者的年龄等而变化。
本发明的包含难溶性药物的微球是固体分散体形式的微球，其中所述难溶性药物以非晶体形式分散于水溶性聚合物载体中。与使用微粉化的难溶性药物来提高溶解度的剂型相比，所述微球可显著提高溶解度。并且，根据本发明，可不使用种子制备球形的喷雾干燥的微球，并且不使用可能对人体产生毒性的表面活性剂来提高溶解度。
根据本发明的一个实施方案，提供了包含含有难溶性药物的微球的组合物，在所述微球中，非诺贝特以非晶体形式分散于水溶性聚合物载体中，所述微球通过同时使用有机溶剂和水进行喷雾干燥制备。具体而言，所述微球包含的所述非诺贝特和所述水溶性聚合物载体的重量比可为1:1-1:15，优选1:1-1:10，最优选1:1-1:5，由此显示出以下溶出模式。具体而言，当根据第9次修订版的韩国药典的第二种方法(桨法：100转每分钟，三蒸水500ml)进行试验时，其可具有以下溶出模式：10wt％或更多、优选20wt％或更多的所包含的非诺贝特在5分钟内溶出，30wt％或更多、优选50wt％或更多在15分钟内溶出，并且40wt％或更多、优选70wt％或更多在30分钟内溶出。
本发明的包含难溶性药物的微球可提高难溶性药物的水溶性并由此提高所述难溶性药物的生物利用度。
【实施例】
下文中参考以下实施例详细说明本发明。
尽管结合实用的示例性实施方案描述本发明，但是应理解可在所附权利要求的精神和范围内进行各种修改和改变。
除了上文所说明的实施方案，所附权利要求还包括各种实施方案。
实施例1
将10g HPMC(2910系列,ShinEtsu Chemical,下文中相同)与90g水混合并搅拌以制备完全溶解的10％w/w溶液。将2g非诺贝特与200g乙醇混合并搅拌以使其完全溶解。将两种溶液混合并再次搅拌以制备无沉淀的溶液。非诺贝特和HPMC的重量比为1:5(非诺贝特的重量:HPMC的重量)。
以90℃的喷射温度和3mL/min的喷射量用喷嘴型喷雾干燥器(小型喷雾干燥器B-290,Buchi)将溶液喷雾干燥，以获得平均粒度为50μm的相对为球形的包含非诺贝特的微球。
实施例2
将450g HPMC和2550g水混合并搅拌以制备完全溶解的15％w/w溶液。将90g非诺贝特与5500g乙醇混合并搅拌以使其完全溶解。将两种溶液混合并再次搅拌以制备无沉淀的溶液。非诺贝特和HPMC的重量比为1:5。
以110℃的喷雾温度、45mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器(DJE-003R,Donjin Spray Drying Technology)将溶液喷雾干燥，以获得50μm大小的相对为球形的包含非诺贝特的微球。
比较例1
使用晶体非诺贝特替代将其制备成微球。
比较例2
仅使用乙醇或者仅使用水作为溶剂，使用与实施例2相同的非诺贝特、HPMC和溶剂量，用雾化器型喷雾干燥器制备包含非诺贝特的微球。但是，HPMC和非诺贝特不能溶解于仅有的乙醇或仅有的水中，因此不能制备微球。
实验例1
对于实施例1、实施例2和比较例1获得的微球，在以下条件下进行溶出度试验，结果显示于图1。
溶出度试验条件如下：
-试验方法：第9次修订版的韩国药典的第二种方法(桨法)
-仪器：LABFINE溶出度测定仪(型号DST-810,Wrap Fine Co.Ltd)
-溶出溶液：500mL水
-温度：37±0.5℃
-桨转速：100rpm
在体外溶出度试验中，与晶体的难溶性药物(比较例1)相比，具有均匀分布的包含难溶性药物的微球(实施例1和2)表现出出色的溶出度。
实施例3
按照与实施例2相同的方法以表1中描述的组成比例将以下成分混合以制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表1】
以110℃的喷雾温度、45mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥，以获得50μm大小的相对为球形的包含非诺贝特的微球。
实施例4
按照与实施例2相同的方法以表2中描述的组成比例将以下成分混合以制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表2】
以110℃的喷雾温度、36mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥，以获得50μm大小的相对为球形的包含非诺贝特的微球。
实施例5
按照与实施例2相同的方法以表3中描述的组成比例将以下成分混合以制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表3】
以100℃的喷雾温度、45mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。经SEM验证，实施例5中制备的微球具有50μm或更小的粒度(图2)。
实施例6
按照下文表4中描述的组成比例，将HPMC置于水和乙醇的混合溶剂中并且适度混合，然后向其中加入非诺贝特并且搅拌以使其完全溶解，由此制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表4】
以100℃的喷雾温度、45mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。经验证，实施例6中制备的微球具有50μm或更小的粒度。
实验例2
对于实施例3-5的微球和使用微粉化的难溶性药物来提高溶解度的制剂“Lipidil”(比较例3，Greencross)，通过与实验例1相同的方法进行体外溶出度试验，结果显示于表3。
实施例3-5的颗粒表现出非常出色的初始溶出度。特别是实施例4和实施例5的难溶性药物微球表现出在1小时内无溶解度快速降低的80％或更大的溶出度，而且两个组之间的溶出度无显著差异。相反，在比较例3的商购制剂的情况下，甚至在1个小时后溶出度仍然几乎是0，因此可以看出几乎没有溶出。
实施例7和实验例3
按照与实施例2相同的方法以下文表5中描述的组成比例将以下成分混合以制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表5】
以100℃的喷雾温度、45mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥，以获得50μm大小的相对为球形的固体分散体形式的辛伐他汀微球。
按照与实验例1相同的方法对该微球进行体外溶出度试验，结果显示于图4。为了进行比较，使用现有的商购制剂(比较例4，MSD)。从图4可以看出本发明的微球具有出色的溶出度。
实施例8和实验例4
按照与实施例2相同的方法以下文表6中描述的组成比例将以下成分混合以制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表6】
以100℃的喷雾温度、45mL/min的喷射量以及3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥，以制备相对为球形的固体分散体形式的坎地沙坦微球。经验证，所制备的微球具有50μm的粒度。按照与实验例1相同的方法对所获得的微球进行体外溶出度试验，结果显示于图5。将现有的商购制剂(比较例5，AstraZeneca Korea)用作对照。
如图5所示，与比较例5相比，本发明的微球具有显著出色的溶出度。
实施例9和实验例5
按照与实施例2相同的方法以下文表7中描述的组成比例将以下成分混合以制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表7】
*MW:重量平均分子量
按照与实施例8和实验例4相同的方法对溶液进行试验，结果显示于表6。将现有的商购制剂(比较例5)用作对照。如图6所示，与比较例5相比，本发明的微球具有出色的溶出度。
实施例10和实验例6
按照与实施例2相同的方法以下文表8中描述的组成比例将以下成分混合以制备浅黄色、澄清的混合溶液，将其静置使气泡消失。
【表8】
该HPMC与用于非诺贝特的相同。
以100℃的喷雾温度、45mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器将溶液喷雾干燥，以制备相对为球形的固体分散体形式的他克莫司微球。可以看出所制备的微球具有50μm或更小的粒度。按照与实验例1相同的方法对所获得的微球进行体外溶出度试验，结果显示于图7。为了进行比较，使用现有的溶解度改善药剂(比较例6，Astellas)。如图7所示，与比较例6相比，本发明的微球具有出色的溶出度。
尽管已结合目前被视作实用的示例性实施方案描述了本公开，但是应理解本发明不限于所公开的实施方案，相反，本发明涵盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同排列。

Claims (9)

1.制备包含难溶性药物的微球的方法，其包括：
a)将水溶性聚合物载体和难溶性药物溶解于水和有机溶剂中以制备混合溶液；和
b)将所述混合溶液喷雾干燥，
其中所述混合溶液不包含表面活性剂，并且
其中使用雾化器型喷雾干燥器以80-120℃的喷雾温度、3000-5000rpm的喷雾速度和10-100ml/min的喷射速度进行所述喷雾干燥，
其中所述有机溶剂和水的重量比是0.5:1-5:1，所述水溶性聚合物载体是选自以下的一种或多种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物以及它们的组合。
2.权利要求1的方法，其中所述难溶性药物是选自阿昔洛韦、坎地沙坦、依普罗沙坦、非诺贝特、阿托伐他汀、洛伐他汀、甲地孕酮、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司以及它们的组合。
3.权利要求1的方法，其中不使用种子。
4.权利要求1的方法，其中所述水溶性聚合物载体是羟丙基甲基纤维素。
5.权利要求1的方法，其中所述难溶性药物和所述水溶性聚合物载体的重量比是1:1-1:15。
6.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂选自C1-C4直链醇或支链醇、二氯甲烷以及它们的组合。
7.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂和水的重量比是1:1-3:1。
8.权利要求1的方法，其中使用雾化器型喷雾干燥器以90-110℃的喷雾温度、3500-4500rpm的喷雾速度和40-70ml/min的喷射速度进行b)喷雾干燥。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤a)包括：
将所述水溶性聚合物载体溶解于水中以制备所述聚合物载体的水溶液，将所述难溶性药物溶解于有机溶剂中以制备所述难溶性药物的溶液，以及将所述聚合物载体的水溶液和所述难溶性药物的溶液混合以制备混合溶液；或者
将所述水溶性聚合物载体溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中以制备所述聚合物载体的溶液，以及将所述难溶性药物溶解于所述聚合物载体的溶液中以制备混合溶液。
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