CN113577029A - 具有改良溶出性质和表观溶解度的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有改良难溶性药物溶出性质和表观溶解度的药物组合物。该药物组合物包括难溶性药物成分颗粒和稳定剂;其中,难溶性药物成分的质量占整个药物组合物质量的0.1%‑95%;所述的难溶性药物成分颗粒的粒径为10‑2000 nm。药物胶体粒子与稳定剂的相互作用可显著提高药物的表观溶解度。此外,该药物组合物可直接作为药物使用,或作为药物中间体用于制备其他药物剂型,如胶囊剂、片剂、混悬剂、颗粒剂、吸入剂、乳剂、软膏剂等。本发明还公开了上述具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有改良药物溶出性质和药物表观溶解度的药物组合物,属于药物制剂技术领域。
背景技术
随着高通量筛选和组合化学在药物研发中的应用,难溶性候选药物日益增多。在研发阶段的候选药物有80%为难溶性药物,在上市药品中难溶性药物比例也高达40%[1]。溶解性差以及由此带来的生物利用度低的问题一直是限制大量具有生物活性的难溶性候选药物成药开发的关键因素之一。
为增加难溶性药物溶解度,包括成盐、脂质体[2]、环糊精包合[3]等策略得到广泛应用。虽然这些策略在一定程度上可以增加难溶性药物的生物利用度,但均存在一定的缺陷,比如成盐普适性不高、脂质体对给药方式有限制、环糊精对药物分子量及结构有限制等问题,并且对于在常见有机溶剂中溶解性也较差的药物,改善效果十分有限。
由于极小的粒径和极大的比表面积,颗粒具有溶解速度快和溶解性高的特点。通过自上而下(top down)或自下而上(bottom up)两种方法[4],使难溶性药物分子形成颗粒,从而增加其溶解速度,改善溶解性,可以提高其生物利用度。但是,由颗粒极大的比表面积带来的极高表面能,使得颗粒易于聚集,稳定性差。因此需要加入稳定剂来维持胶体稳定性。稳定剂吸附于颗粒的表面,避免颗粒的聚集。用于颗粒制备的稳定剂主要为高分子材料,如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素[5]等。
为克服现有技术的不足,研究人员不断进行相关研究。CN111560018A公开了将难溶性药物成分溶于有机溶剂,分散于含有稳定剂的水溶液中乳化,有机溶剂挥发制备难溶性药物颗粒的增溶方式,但该方法增溶效果并不明显,对于在常见有机溶剂中难溶的药物并不适用,同时于溶剂环境中药物组合物储存稳定性不能得到保证,不利于稳定增溶。CN105640890A公开了将酸性或碱性药物及聚合物溶解于碱性或酸性溶液中,随后调节pH制备难溶性药物颗粒的方法,但其未考察增溶程度,同时该方法中药物沉淀过程通过pH调节进行,对于性质不稳定的药物并不适用。
因此,对于难溶性药物成分,需要探寻一种适用范围广、增溶效果好、药物普适性高、固化过程快的方法来解决其增溶效果差且限制多的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物,可以显著改善难溶性药物在水中的溶出性质和溶解度。
本发明还要解决的技术问题是提供上述药物组合物的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案如下:
一种具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物,它包括难溶性药物成分的颗粒和稳定剂;其中,难溶性药物成分的质量占整个药物组合物质量的0.1%-95%,优选10-70%,最优选20-60%;所述的难溶性药物成分颗粒的粒径为10-2000nm,优选80-1000nm,最优选80-400nm。
其中,所述的难溶性药物成分为酸性/碱性/疏水作用强的水难溶性药物。
其中,所述的酸性水难溶性药物包括维甲酸、甲氨蝶呤、替尼泊苷、米诺环素、两性霉素B、灰黄霉素、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、安体舒通、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、熊果酸和齐墩果酸中的任意一种或几种的混合物;所述的碱性水难溶性药物包括紫杉醇、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、氟尿嘧啶、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉菲尼、顺铂、阿托伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、他莫昔芬、双氯芬酸、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、他克莫司、他林洛尔、特非那定、维生素K、环孢素、依鲁替尼、迈瑞替尼、雷洛昔芬和色瑞替尼中的任意一种或几种的混合物;所述的疏水作用强的药物包括甲基泼尼松、地塞米松、辛伐他汀、洛伐他汀、多西他赛、依托泊苷和姜黄素中的任意一种或几种的混合物。优选紫杉醇、多西他赛、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、姜黄素、维甲酸、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素、依鲁替尼、迈瑞替尼、雷洛昔芬、色瑞替尼、熊果酸或齐墩果酸,最优选紫杉醇、羟基喜树碱、姜黄素、维甲酸、索拉非尼、塞来昔布、甲基泼尼松、米诺环素、阿托伐他汀、维生素E、环孢素、依鲁替尼、迈瑞替尼、雷洛昔芬、色瑞替尼、熊果酸或齐墩果酸。
其中,所述的稳定剂,其材质包括碱性/酸性/疏水作用强的聚合物中的任意一种或几种的混合物。
其中,所述的碱性聚合物包括E型尤特奇聚合物或雅克宜聚合物中的任意一种或几种的混合物;所述的酸性聚合物包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯、欧巴代聚合物、纽特丽聚合物、苏特丽聚合物、乙酰化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物中的任意一种或几种的混合物;所述的疏水作用强的聚合物包括聚乙二醇、疏水性壳聚糖和泊咯沙姆(F127、F68)中的任意一种或几种的混合物。优选疏水性壳聚糖、尤特奇聚合物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酰化右旋糖酐、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物和聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物,最优选疏水性壳聚糖、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和乙酰化右旋糖酐。
上述药物组合物的第一种制备方法,先将第一反应物与第二反应物混合,使得难溶性药物成分沉淀形成颗粒;所得反应产物不经任何处理,与第三反应物进行混合;所得反应产物离心后弃去上清,与第四反应物混合;所得反应产物进行旋转蒸发,使得稳定剂沉积在难溶性药物成分颗粒表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者形成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为溶剂II,所述的溶剂II为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第三反应物为溶剂III,所述的溶剂III为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第四反应物为稳定剂和溶剂Ⅳ两者形成的溶液,即溶剂Ⅳ为稳定剂的良性溶剂;
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂III为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂Ⅳ为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。优选磷酸盐缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液,最优选羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液或Hank's缓冲液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的旋转蒸发步骤中,真空度为0~300mbar、温度为20~50℃。
其中,
所述真空度优选0~100mbar,最优选10~71mbar;
所述温度优选20~40℃,最优选25~37℃。
上述药物组合物的第二种制备方法,先将第一反应物与第二反应物混合,使得难溶性药物成分沉淀形成颗粒;所得反应产物不经任何处理,与第三反应物进行混合;所得反应产物离心后弃去上清,与第四反应物混合;所得反应产物进行喷雾干燥,稳定剂沉积在难溶性药物成分颗粒表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者形成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为溶剂II,所述的溶剂II为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第三反应物为溶剂III,所述的溶剂III为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第四反应物为稳定剂和溶剂Ⅳ两者形成的溶液,即溶剂Ⅳ为稳定剂的良性溶剂;
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂III为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂Ⅳ为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。优选磷酸盐缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液,最优选羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液或Hank's缓冲液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的喷雾干燥步骤中,进口温度为65~95℃、出口温度为30~55℃、进样速度为6~20mL/min。
其中,
所述进口温度优选70~90℃,最优选75~85℃;
所述出口温度优选35~50℃,最优选40~45℃;
所述进样速度优选10~20mL/min,最优选15mL/min。
上述药物组合物的第三种制备方法,先将第一反应物与第二反应物混合,使得难溶性药物成分沉淀形成颗粒;所得反应产物不经任何处理,与第三反应物进行混合;所得反应产物离心后弃去上清,与第四反应物混合;所得反应产物进行冷冻干燥,稳定剂沉积在难溶性药物成分颗粒表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者形成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为溶剂II,所述的溶剂II为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第三反应物为溶剂III,所述的溶剂III为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第四反应物为稳定剂和溶剂Ⅳ两者形成的溶液,即溶剂Ⅳ为稳定剂的良性溶剂;
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂III为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂Ⅳ为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。优选磷酸盐缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液,最优选羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液或Hank's缓冲液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的冷冻干燥步骤中,真空度为0~0.01mbar,温度为-80~-50℃。
其中,
所述真空度优选0~0.005mbar,最优选0~0.003mbar;
所述温度优选-80~-60℃,最优选-80~-70℃。
上述药物组合物的第四种制备方法,先将第一反应物与第二反应物混合,使得难溶性药物成分沉淀形成颗粒;所得反应产物不经任何处理,与第三反应物进行混合;所得反应产物离心后弃去上清,与第四反应物混合;所得反应产物进行流化床干燥,稳定剂沉积在难溶性药物成分颗粒表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者形成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为溶剂II,所述的溶剂II为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第三反应物为溶剂III,所述的溶剂III为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第四反应物为稳定剂和溶剂Ⅳ两者形成的溶液,即溶剂Ⅳ为稳定剂的良性溶剂;
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂III为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂Ⅳ为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。优选磷酸盐缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液,最优选羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液或Hank's缓冲液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的流化床干燥步骤中,风量为5~30Hz,雾化压力为0.1~1.5bar,进风温度为40~70℃,喷液流速为0.1~2.0mL/min。
其中,
所述的风量优选10~20Hz,最优选15~20Hz;
所述的雾化压力优选0.5~1.5bar,最优选1.0~1.2bar;
所述的进风温度优选45~65℃,最优选45~55℃;
喷液流速优选0.3~1.5mL/min,最优选0.5~1.2mL/min。
上述药物组合物的第五种制备方法,先将第一反应物与第二反应物混合,使得难溶性药物成分沉淀形成颗粒;所得反应产物不经任何处理,与第三反应物进行混合;所得反应产物离心后弃去上清,与第四反应物混合;所得反应产物进行真空干燥,稳定剂沉积在难溶性药物成分颗粒表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者形成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为溶剂II,所述的溶剂II为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第三反应物为溶剂III,所述的溶剂III为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第四反应物为稳定剂和溶剂Ⅳ两者形成的溶液,即溶剂Ⅳ为稳定剂的良性溶剂;
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂III为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂Ⅳ为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。优选磷酸盐缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液,最优选羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液或Hank's缓冲液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的真空干燥步骤中,真空度为0~500mbar,温度为20~50℃。
其中,
所述真空度优选0~90mbar,最优选0~71mbar;
所述温度优选20~40℃,最优选25~37℃。
上述药物组合物的第六种制备方法,先将第一反应物与第二反应物混合,使得难溶性药物成分沉淀形成颗粒;所得反应产物不经任何处理,与第三反应物进行混合;所得反应产物离心后弃去上清,与第四反应物混合;所得反应产物A进行静电纺丝,稳定剂沉积在难溶性药物成分颗粒表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者形成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为溶剂II,所述的溶剂II为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第三反应物为溶剂III,所述的溶剂III为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第四反应物为稳定剂和溶剂Ⅳ两者形成的溶液,即溶剂Ⅳ为稳定剂的良性溶剂;
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂III为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂Ⅳ为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。优选磷酸盐缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液,最优选羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液或Hank's缓冲液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的静电纺丝步骤中,正压为5~30kV,负压为-5~0kV,注射泵流速为0.01 mL/h~99.99mL/h,温度为5~120℃。
其中,
所述正压优选10~25kV,最优选10~20kV;
所述负压优选-3~0kV,最优选-1~0kV;
所述注射泵流速优选0.1~30mL/h,最优选1~20mL/h;
所述温度优选10~50℃,最优选25~50℃。
上述药物组合物的第七种制备方法,先将第一反应物与第二反应物进行混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物进行旋转蒸发,稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒的表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者组成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为稳定剂和溶剂II两者组成的溶液,即溶剂II为稳定剂的良性溶剂和难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的溶剂I和溶剂II两者互溶。
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液,所述的溶剂II为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的旋转蒸发步骤中,真空度为0~300mbar、温度为20~50℃。
其中,
所述真空度优选0~100mbar,最优选10~71mbar;
所述温度优选20~40℃,最优选25~37℃。
上述药物组合物的第八种制备方法,先将第一反应物与第二反应物进行混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物进行喷雾干燥,稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒的表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者组成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为稳定剂和溶剂II两者组成的溶液,即溶剂II为稳定剂的良性溶剂和难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的溶剂I和溶剂II两者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液,所述的溶剂II为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的喷雾干燥步骤中,进口温度为65~95℃、出口温度为30~55℃、进样速度为6~20mL/min。
其中,
所述进口温度优选70~90℃,最优选75~85℃;
所述出口温度优选35~50℃,最优选40~45℃;
所述进样速度优选10~20mL/min,最优选15mL/min。
上述药物组合物的第九种制备方法,先将第一反应物与第二反应物进行混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物进行冷冻干燥,稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒的表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者组成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为稳定剂和溶剂II两者组成的溶液,即溶剂II为稳定剂的良性溶剂和难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的溶剂I和溶剂II两者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液,所述的溶剂II为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的冷冻干燥步骤中,真空度为0~0.01mbar,温度为-80~-50℃。
其中,
所述真空度优选0~0.005mbar,最优选0~0.003mbar;
所述温度优选-80~-60℃,最优选-80~-70℃。
上述药物组合物的第十种制备方法,先将第一反应物与第二反应物进行混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物进行流化床干燥,稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒的表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者组成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为稳定剂和溶剂II两者组成的溶液,即溶剂II为稳定剂的良性溶剂和难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的溶剂I和溶剂II两者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液,所述的溶剂II为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的流化床干燥步骤中,风量为5~30Hz,雾化压力为0.1~1.5bar,进风温度为40~70℃,喷液流速为0.1~2.0mL/min。
其中,
所述的风量优选10~20Hz,最优选15~20Hz;
所述的雾化压力优选0.5~1.5bar,最优选1.0~1.2bar;
所述的进风温度优选45~65℃,最优选45~55℃;
喷液流速优选0.3~1.5mL/min,最优选0.5~1.2mL/min。
上述药物组合物的第十一种制备方法,先将第一反应物与第二反应物进行混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物进行真空干燥,稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒的表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者组成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为稳定剂和溶剂II两者组成的溶液,即溶剂II为稳定剂的良性溶剂和难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的溶剂I和溶剂II两者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液,所述的溶剂II为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的真空干燥步骤中,真空度为0~100mbar,温度为20~50℃。
其中,
所述真空度优选0~80mbar,最优选0~71mbar;
所述温度优选20~40℃,最优选25~37℃。
上述药物组合物的第十二种制备方法,先将第一反应物与第二反应物进行混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物进行静电纺丝,稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒的表面,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者组成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为稳定剂和溶剂II两者组成的溶液,即溶剂II为稳定剂的良性溶剂和难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的溶剂I和溶剂II两者互溶;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液,所述的溶剂II为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的静电纺丝步骤中,正压为5~30kV,负压为-5~0kV,注射泵流速为0.01 mL/h~99.99mL/h,温度为5~120℃。
其中,
所述正压优选10~25kV,最优选10~20kV;
所述负压优选-3~0kV,最优选-1~0kV;
所述注射泵流速优选0.1~30mL/h,最优选1~20mL/h;
所述温度优选10~50℃,最优选25~50℃。
上述药物组合物的第十三种制备方法,将第一反应物进行旋转蒸发,难溶性药物成分形成颗粒和稳定剂沉淀,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分、稳定剂和溶剂I三者形成的溶液,溶剂I为难溶性药物成分和稳定剂的良性溶剂;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的旋转蒸发步骤中,真空度为0~300mbar、温度为20~50℃。
其中,
所述真空度优选0~100mbar,最优选10~71mbar;
所述温度优选20~40℃,最优选25~37℃。
上述药物组合物的第十四种制备方法,将第一反应物进行喷雾干燥,难溶性药物成分形成颗粒和稳定剂沉淀,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分、稳定剂和溶剂I三者形成的溶液,溶剂I为难溶性药物成分和稳定剂的良性溶剂;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的喷雾干燥步骤中,进口温度为65~95℃、出口温度为30~55℃、进样速度为6~20mL/min。
其中,
所述进口温度优选70~90℃,最优选75~85℃;
所述出口温度优选35~50℃,最优选40~45℃;
所述进样速度优选10~20mL/min,最优选15mL/min。
上述药物组合物的第十五种制备方法,将第一反应物进行冷冻干燥,难溶性药物成分形成颗粒和稳定剂沉淀,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分、稳定剂和溶剂I三者形成的溶液,溶剂I为难溶性药物成分和稳定剂的良性溶剂;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的冷冻干燥步骤中,真空度为0~0.01mbar,温度为-80~-50℃。
其中,
所述真空度优选0~0.005mbar,最优选0~0.003mbar;
所述温度优选-80~-60℃,最优选-80~-70℃。
上述药物组合物的第十六种制备方法,将第一反应物进行流化床干燥,难溶性药物成分形成颗粒和稳定剂沉淀,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分、稳定剂和溶剂I三者形成的溶液,溶剂I为难溶性药物成分和稳定剂的良性溶剂;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的流化床干燥步骤中,风量为5~30Hz,雾化压力为0.1~1.5bar,进风温度为40~70℃,喷液流速为0.1~2.0mL/min。
其中,
所述的风量优选10~20Hz,最优选15~20Hz;
所述的雾化压力优选0.5~1.5bar,最优选1.0~1.2bar;
所述的进风温度优选45~65℃,最优选45~55℃;
喷液流速优选0.3~1.5mL/min,最优选0.5~1.2mL/min。
上述药物组合物的第十七种制备方法,将第一反应物进行真空干燥,难溶性药物成分形成颗粒和稳定剂沉淀,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分、稳定剂和溶剂I三者形成的溶液,溶剂I为难溶性药物成分和稳定剂的良性溶剂;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的真空干燥步骤中,真空度为0~100mbar,温度为20~50℃。
其中,
所述真空度优选0~80mbar,最优选0~71mbar;
所述温度优选20~40℃,最优选25~37℃。
上述药物组合物的第十八种制备方法,将第一反应物进行静电纺丝,难溶性药物成分形成颗粒和稳定剂沉淀,形成药物组合物;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分、稳定剂和溶剂I三者形成的溶液,溶剂I为难溶性药物成分和稳定剂的良性溶剂;
其中,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
其中,所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1- 丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1, 5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
其中,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%(v/v)。优选50%乙醇溶液、70%乙醇溶液、2%二甲基亚砜溶液或5%二甲基亚砜溶液,最优选 50%乙醇溶液或2%二甲基亚砜溶液。
其中,所述的静电纺丝步骤中,正压为5~30kV,负压为-5~0kV,注射泵流速为0.01 mL/h~99.99mL/h,温度为5~120℃。
其中,
所述正压优选10~25kV,最优选10~20kV;
所述负压优选-3~0kV,最优选-1~0kV;
所述注射泵流速优选0.1~30mL/h,最优选1~20mL/h;
所述温度优选10~50℃,最优选25~50℃。
本发明的作用原理:
本发明提供了一种可普适性提高难溶性药物表观溶解度的固体制剂中间体,并提供了该中间体的制备方法。难溶性药物的增溶作用依赖于药物分子与辅料间的分子间相互作用。但是药物分子结构较为多样,传统方法难以实现对难溶性药物的普适性增溶。相对于药物分子结构的多样性,胶体表面性质较为有限,且具有一定的规律性:胶体表面电荷一般为正电性、负电性和电中性;胶体颗粒表面具有一定亲疏水性。本发明将多样性的药物分子转变为了性质较为有规律的胶体,利用胶体颗粒表面与稳定剂的相互作用实现对于难溶性药物的普适性增溶。根据荷电性,药物胶体可分为正电性药物胶体、负电性药物胶体以及电中性药物胶体;稳定剂可分为负电性稳定剂以及正电性稳定剂。根据亲疏水性,胶体表面可分为具有亲水性表面的药物胶体、和具有疏水性表面的药物胶体表以及具有电中性表面的药物胶体;稳定剂可分为亲水性稳定剂以及疏水性稳定剂。本发明所述的具有改良溶解度的药物组合物,通过难溶性药物与稳定剂之间的静电作用或疏水相互作用实现增溶,增溶效果稳定。
有益效果:本发明具有以下优势:
1、本发明的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物包括难溶性药物成分颗粒和稳定剂,难溶性药物成分以颗粒形式分散于稳定剂中,形成组合物,通过难溶性药物颗粒与聚合物之间的电荷作用或疏水相互作用实现增溶,增溶效果稳定。
2、本发明所述的具有溶出性质和溶解度的药物组合物,通过快速干燥过程制备为固体形式,药物组合物稳定性良好,增溶效果持续时间长。
3、本发明所述的具有溶出性质和溶解度的药物组合物,对稳定剂是否带有电荷无必需要求,可通过疏水作用等进行稳定,稳定剂的选择范围十分广泛。
4、本发明所述的多种制备方法,将难溶性药物成分制备为颗粒,利用颗粒表面性质进行增溶,能够应用于多种结构的药物分子,难溶性药物成分的选择具有普适性。
5、本发明所述的具有改良溶解度的药物组合物的制备方法,简单易行,易于工业化生产。
附图说明
图1在实施例2条件下制备的L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的熊果酸组合物的偏光显微镜照片。
图2在实施例5条件下制备的L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的齐墩果酸组合物的偏光显微镜照片。
图3在实施例3条件下制备的L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的熊果酸组合物的偏光显微镜照片。
图4在实施例6条件下制备的L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的齐墩果酸组合物的偏光显微镜照片。
图5在实施例7条件下制备的L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的依鲁替尼组合物的偏光显微镜照片。
图6在实施例10条件下制备的L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的迈瑞替尼组合物的偏光显微镜照片。
图7效果实施例3中熊果酸、齐墩果酸组合物溶解度随时间变化。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的内容仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明所述的良性溶剂是指1g溶质能在100ml以内的溶剂中完全溶解。
本发明所述的不良溶剂是指1g溶质需在1000ml以上的溶剂中才可完全溶解。
实施例1
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的熊果酸组合物。
熊果酸(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于含5%甲醇的乙酸乙酯中,进行旋转蒸发。真空度为10mbar,水浴温度为25℃,转速为200rpm。得到薄膜状组合物。
实施例2
本实施例采用喷雾干燥法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的熊果酸组合物。
熊果酸(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于含5%甲醇的乙酸乙酯中,进行喷雾干燥。进口温度为95℃,出口温度为60℃,进样速度为 10mL/h。得到粉末状组合物(图1)。
实施例3
本实施例采用静电纺丝法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的熊果酸组合物。
熊果酸(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(100mg/mL)溶解于乙醇:二氯甲烷1:1混合溶剂中,进行静电纺丝。正压为20.0kV,负压为-1.0kV,流速为2mL/h。得到纤维状组合物(图2)。
实施例4
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的齐墩果酸组合物。
齐墩果酸(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于含5%乙醇的乙酸乙酯中,进行旋转蒸发。真空度为10mbar,水浴温度为25℃,转速为200rpm。得到薄膜状组合物。
实施例5
本实施例采用喷雾干燥法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的齐墩果酸组合物。
齐墩果酸(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于含5%乙醇的乙酸乙酯中,进行喷雾干燥。进口温度为85℃,出口温度为50℃,进样速度为12mL/h。得到粉末状组合物(图3)。
实施例6
本实施例采用静电纺丝法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的齐墩果酸组合物。
齐墩果酸(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(100mg/mL)溶解于乙醇:二氯甲烷1:1混合溶剂中,进行静电纺丝。正压为15.0kV,负压为-1.0kV,流速为1.5 mL/h。得到纤维状组合物(图4)。
实施例7
本实施例采用静电纺丝法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的依鲁替尼组合物。
依鲁替尼(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(100mg/mL)溶解于乙醇:二氯甲烷1:1的混合溶剂中,进行静电纺丝。正压为15.0kV,负压为-1.0kV,流速为 2mL/h。得到纤维状组合物(图5)。
实施例8
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的依鲁替尼组合物。
依鲁替尼(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于乙酸乙酯中,进行旋转蒸发。温度为25℃,真空度为30mbar。得到薄膜状组合物。
实施例9
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备泊咯沙姆F127包裹的依鲁替尼组合物。
依鲁替尼(5mg/mL)和泊咯沙姆F127(10mg/mL)溶解于乙酸乙酯中,进行旋转蒸发。温度为25℃,真空度为30mbar。得到薄膜状组合物。
实施例10
本实施例采用静电纺丝法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的迈瑞替尼组合物。
迈瑞替尼(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(100mg/mL)溶解于乙醇:二氯甲烷1:1混合溶剂中,进行静电纺丝。正压为20.0kV,负压为-0.5kV,流速为2mL/h。得到纤维状组合物(图6)。
实施例11
本实施例采用喷雾干燥法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的迈瑞替尼组合物。
迈瑞替尼(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于乙酸乙酯溶液中,进行喷雾干燥。进口温度为90℃,出口温度为55℃,进样速度为15mL/h。得到粉末状组合物。
实施例12
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备泊咯沙姆F127包裹的迈瑞替尼组合物。
迈瑞替尼(5mg/mL)和泊咯沙姆F127(10mg/mL)溶解于乙酸乙酯中,进行旋转蒸发。温度为25℃,真空度为20mbar。得到薄膜状组合物。
实施例13
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的雷洛昔芬组合物。
雷洛昔芬(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于碳酸二甲酯中,进行旋转蒸发。温度为25℃,真空度为10mbar。得到薄膜状组合物。
实施例14
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包裹的色瑞替尼组合物。
色瑞替尼(5mg/mL)和L级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(10mg/mL)溶解于碳酸二甲酯中,进行旋转蒸发。温度为25℃,真空度为5mbar。得到薄膜状组合物。
实施例15
本实施例采用旋转蒸发法进行干燥制备泊咯沙姆F127包裹的色瑞替尼组合物。
色瑞替尼(5mg/mL)和泊咯沙姆F127(10mg/mL)解于碳酸二甲酯中,进行旋转蒸发。温度为25℃,真空度为5mbar。得到薄膜状组合物。
实施例16~30
具体原料选择见表1。表1是采用本发明所述的第一~六种制备方法制备得到,即先制备药物颗粒再与稳定剂混合,最后进行干燥。
表1
实施例31~50
具体原料选择见表2。表2是采用本发明所述的第七~十二种制备方法制备得到,即将药物与稳定剂直接混合制备药物颗粒,随后进行干燥。
表2
实施例51~65
具体原料选择见表3。表3是采用本发明所述的第十三~十八种制备方法制备得到,即将药物和稳定剂溶解后再进行干燥。
表3
效果实施例1
本实施例考察实施例1、2、3按不同方法制备的熊果酸组合物的溶解度。将上述制备的含5mg熊果酸的实施例1、2、3方法所制备的组合物和5mg熊果酸粉末分别置入pH7.4HBSS缓冲液中,涡旋后超声使其溶解,随后17500rpm离心30min,高效液相色谱法测定其中熊果酸浓度(表4)。
表4(n=3)
由于三种干燥方法中,静电纺丝快于喷雾干燥,旋转蒸发干燥速度最慢,因此静电纺丝相较于喷雾干燥和旋转蒸发,固化速度最快,使得其增溶效果最好。综合实施例1、 2、3,证明了本发明所述的制备方法由于快速固化的特点能够极大程度提高难溶性药物溶解度。
效果实施例2
本实施例考察实施例4、5、6按不同方法制备的齐墩果酸组合物的溶解度。将上述制备的含5mg齐墩果酸的实施例4、5、6方法所制备的组合物和5mg齐墩果酸粉末分别置入pH7.4HBSS缓冲液中,涡旋后超声使其溶解,随后17500rpm离心30min,高效液相色谱法测定其中熊果酸浓度(表5)。
表5(n=3)
同样考察固化速度对增溶效果的影响。综合实施例4、5、6,更进一步证明了本发明所述的制备方法由于快速固化的特点能够极大程度提高难溶性药物溶解度。
效果实施例3
本实施例考察上述实施例1、2、3、4、5、6中增溶效果最好静电纺丝干燥方法制备的熊果酸、齐墩果酸组合物的增溶效果随时间变化。
上述制备的含5mg熊果酸的实施例3方法所制备的组合物和含5mg齐墩果酸的实施例6方法所制备的组合物分别置入pH 7.4HBSS缓冲液中,涡旋后超声使其溶解,随后在搅拌条件下,于0h、0.5h、1h、2h、4h、6h、10h、24h取样,17500rpm离心 30min后高效液相色谱法测定其中熊果酸和齐墩果酸增溶效果随时间变化(图7)。
结果表明,本发明所述的快速固化制备方法得到的制剂增溶效果明显,且随时间稳定性良好,增溶效果稳定。
效果实施例4
本实施例考察实施例7、8、9中依鲁替尼的增溶效果。将上述制备的含5mg依鲁替尼的实施例7、8、9方法所制备的组合物和5mg依鲁替尼粉末分别置入pH 7.4HBSS 缓冲液中,涡旋后超声使其溶解,随后17500rpm离心30min,高效液相色谱法测定其中依鲁替尼浓度(表6)。
表6(n=3)
结果表明,本发明所述的快速固化制备方法对于不同种类的难溶性药物均有良好增溶效果,同时采用不同稳定剂可使增溶效果进一步提高,F127并无电荷作用,证明本发明所述组合物中药物和聚合物并不必须带有电荷,其选择具有普适性。
效果实施例5
本实施例考察实施例10、11、12中迈瑞替尼的增溶效果。将上述制备的含5mg迈瑞替尼的实施例10、11、12方法所制备的组合物和5mg迈瑞替尼粉末分别置入pH 7.4 HBSS缓冲液中,涡旋后超声使其溶解,随后17500rpm离心30min,高效液相色谱法测定其中迈瑞替尼浓度(表7)。
表7(n=3)
本实施例进一步证明对药物和聚合物的普适性,同时验证了本发明所述的制备方法中静电纺丝由于极快固化速度因此增溶效果最好。
效果实施例6
本实施例考察实施例13中雷洛昔芬的增溶效果。将上述制备的含5mg雷洛昔芬的实施例13方法所制备的组合物和5mg雷洛昔芬粉末分别置入pH 7.4HBSS缓冲液中,涡旋后超声使其溶解,随后17500rpm离心30min,高效液相色谱法测定其中雷洛昔芬浓度(表8)。
表8(n=3)
结果表明,本发明所述的制备方法对雷洛昔芬有良好增溶效果。
效果实施例7
本实施例考察实施例14、15中色瑞替尼的增溶效果。将上述制备的含5mg色瑞替尼的实施例14、15方法所制备的组合物和5mg色瑞替尼粉末分别置入pH 7.4HBSS缓冲液中,涡旋后超声使其溶解,随后17500rpm离心30min,高效液相色谱法测定其中色瑞替尼浓度(表9)。
表9(n=3)
本实施例表明,本发明所述的制备方法对色瑞替尼有良好增溶效果,药物的选择具有普适性。F127无电荷作用,因此聚合物的选择具有普适性。且增溶效果得到大幅度提高。
参考文献
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[5]L.Gao,D.Zhang,M.Chen,Journal of Nanoparticle Research 2008,10,845。
Claims (23)
1.一种具有改良溶出性质和表观溶解度的药物组合物,其特征在于,它包括难溶性药物成分颗粒和稳定剂;其中,难溶性药物成分的质量占整个药物组合物质量的0.1%-95%;所述的难溶性药物成分颗粒的粒径为10-2000nm。
2.根据权利要求1所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物,其特征在于,所述的难溶性药物成分为酸性/碱性/疏水作用强的水难溶性药物。
3.根据权利要求2所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物,其特征在于,所述的酸性水难溶性药物包括维甲酸、甲氨蝶呤、替尼泊苷、米诺环素、两性霉素B、灰黄霉素、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、安体舒通、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、熊果酸和齐墩果酸中的任意一种或几种的混合物;所述的碱性水难溶性药物包括紫杉醇、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、氟尿嘧啶、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉菲尼、顺铂、阿托伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、他莫昔芬、双氯芬酸、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、他克莫司、他林洛尔、特非那定、维生素K、环孢素、依鲁替尼、迈瑞替尼、雷洛昔芬和色瑞替尼中的任意一种或几种的混合物;所述的疏水作用强的药物包括甲基泼尼松、地塞米松、辛伐他汀、洛伐他汀、多西他赛、依托泊苷和姜黄素中的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物,其特征在于,所述的稳定剂包括碱性/酸性/疏水作用强的聚合物中的任意一种或几种的混合物。
5.根据权利要求4所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物,其特征在于,所述的碱性聚合物包括E型尤特奇聚合物或雅克宜聚合物中的任意一种或几种的混合物;所述的酸性聚合物包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯、欧巴代聚合物、纽特丽聚合物、苏特丽聚合物、乙酰化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物中的任意一种或几种的混合物;所述的疏水作用强的聚合物包括聚乙二醇、疏水性壳聚糖和泊咯沙姆(F127、F68)中的任意一种或几种的混合物。
6.权利要求1所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,特征在于,先将第一反应物与第二反应物混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物与第三反应物进行混合;所得反应产物离心后弃去上清,与第四反应物混合;所得反应产物进行干燥过程,使得稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒表面,形成药物组合物;所述的干燥包括但不限于旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、真空干燥或静电纺丝中的任意一种或几种联用;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者形成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为溶剂II,所述的溶剂II为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第三反应物为溶剂III,所述的溶剂III为难溶性药物成分的不良溶剂;
所述的第四反应物为稳定剂和溶剂Ⅳ两者形成的溶液,即溶剂Ⅳ为稳定剂的良性溶剂。
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶。
7.根据权利要求6所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂III为有机溶剂、水或缓冲液;所述的溶剂Ⅳ为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液。
8.根据权利要求6所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的缓冲液包括盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。
9.根据权利要求6所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
10.根据权利要求6所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%v/v。
11.根据权利要求6所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,
所述的旋转蒸发步骤中,真空度为0~300mbar、温度为20~50℃;
所述的喷雾干燥步骤中,进口温度为65~95℃、出口温度为30~55℃、进样速度为6~20mL/min;
所述的冷冻干燥步骤中,真空度为0~0.01mbar,温度为-80~-50℃;
所述的流化床干燥步骤中,风量为5~30Hz,雾化压力为0.1~1.5bar,进风温度为40~70℃,喷液流速为0.1~2.0mL/min;
所述的真空干燥步骤中,真空度为0~500mbar,温度为20~50℃;
所述的静电纺丝步骤中,正压为5~30kV,负压为-5~0kV,温度为5~120℃,注射泵流速为0.01mL/h~99.99mL/h。
12.权利要求1所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,特征在于,先将第一反应物与第二反应物进行混合,使得难溶性药物成分形成颗粒;所得反应产物进行干燥过程,稳定剂沉积到难溶性药物成分颗粒的表面,形成药物组合物;所述的干燥包括旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、真空干燥或静电纺丝中的任意一种或几种联用
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分和溶剂I两者组成的溶液,即溶剂I为难溶性药物成分的良性溶剂;
所述的第二反应物为稳定剂和溶剂II两者组成的溶液,即溶剂II为稳定剂的良性溶剂,难溶性药物成分的不良溶剂。
所述的溶剂I和溶剂II两者互溶。
13.根据权利要求12所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的溶剂I为有机溶剂或含有机溶剂的水溶液;所述的溶剂II为有机溶剂、含有机溶剂的水溶液或缓冲液。
14.根据权利要求12所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的缓冲液包括盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。
15.根据权利要求12所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
16.根据权利要求12所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%v/v。
17.根据权利要求12所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,
所述的旋转蒸发步骤中,真空度为0~300mbar、温度为20~50℃;
所述的喷雾干燥步骤中,进口温度为65~95℃、出口温度为30~55℃、进样速度为6~20mL/min;
所述的冷冻干燥步骤中,真空度为0~0.01mbar,温度为-80~-50℃;
所述的流化床干燥步骤中,风量为5~30Hz,雾化压力为0.1~1.5bar,进风温度为40~70℃,喷液流速为0.1~2.0mL/min;
所述的真空干燥步骤中,真空度为0~500mbar,温度为20~50℃;
所述的静电纺丝步骤中,正压为5~30kV,负压为-5~0kV,温度为5~120℃,注射泵流速为0.01mL/h~99.99mL/h。
18.权利要求1所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的类制备方法,特征在于,将第一反应物进行干燥,使得难溶性药物成分形成颗粒和稳定剂沉淀,形成药物组合物;干燥过程包括于旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、真空干燥或静电纺丝中任意一种或几种联用;
其中,
所述的第一反应物为难溶性药物成分、稳定剂和溶剂I三者形成的溶液,溶剂I为难溶性药物成分和稳定剂的良性溶剂。
19.根据权利要求18所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的溶剂I为有机溶剂、含有机溶剂的水溶液或缓冲液。
20.根据权利要求18所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的缓冲液包括盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液、Hank's缓冲液或三乙胺缓冲液。
21.根据权利要求18所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
22.根据权利要求18所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的含有机溶剂的水溶液中,有机溶剂的浓度范围为2~80%v/v。
23.根据权利要求18所述的具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法,其特征在于,
所述的旋转蒸发步骤中,真空度为0~300mbar、温度为20~50℃;
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CN105832678A (zh) * | 2009-05-27 | 2016-08-10 | 株式会社三养生物制药 | 生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法 |
CN107375238A (zh) * | 2016-05-16 | 2017-11-24 | 刘东飞 | 一种超高载药纳米粒子及其制备方法 |
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