EA021310B1 - Применение фенофибрата в лечении апноэ во сне - Google Patents

Применение фенофибрата в лечении апноэ во сне Download PDF

Info

Publication number
EA021310B1
EA021310B1 EA201170874A EA201170874A EA021310B1 EA 021310 B1 EA021310 B1 EA 021310B1 EA 201170874 A EA201170874 A EA 201170874A EA 201170874 A EA201170874 A EA 201170874A EA 021310 B1 EA021310 B1 EA 021310B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fenofibrate
sleep apnea
apnea
treatment
average
Prior art date
Application number
EA201170874A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170874A1 (ru
Inventor
Эрик Брюкер
Original Assignee
Эбботт Лэборетриз, Айэленд, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эбботт Лэборетриз, Айэленд, Лимитед filed Critical Эбботт Лэборетриз, Айэленд, Лимитед
Publication of EA201170874A1 publication Critical patent/EA201170874A1/ru
Publication of EA021310B1 publication Critical patent/EA021310B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение, применимое в фармацевтической промышленности, относится к применению фибратов, в частности фенофибрата, особенно в виде твердой композиции для перорального введения, для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна или синдрома обструктивного апноэ сна.

Description

В общем и целом настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению фибратов, в частности фенофибрата. Более конкретно настоящее изобретение относится к применению фибрата для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ сна и синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна или синдрома обструктивного апноэ сна.
Предшествующий уровень техники
Апноэ сна представляет собой остановку дыхания по меньшей мере на 10 с, тогда как снижение потока воздуха на 50-80% на протяжении значительного периода времени во время сна называется гипопноэ. Указанные события сопровождаются снижением насыщения кислородом, повышением артериального давления и снижением частоты сердечных сокращений. События апноэ и гипопноэ объединяются в индексе апноэ/гипноэ (ΑΗΙ), который представляет собой общее количество событий апноэ/гипопноэ в час сна. В большинстве случаев ΑΗΙ составляет 10 или более при апноэ сна.
Существует три типа апноэ сна: обструктивное апноэ сна (Ο8Α), центральное апноэ сна (С8А) и смешанное апноэ сна, которое включает в качестве компонентов Θ8Α и С8А.
Обструктивное апноэ сна (Ο8Α) связано с закупоркой дыхательных путей, приводящей к неэффективным дыхательным усилиям во время сна. Зачастую Ο8Α вызывается ожирением. Его клиническим симптомом является чрезмерное храпение во время эпизодов апноэ, которое резко прекращается во время эпизодов апноэ и краткого периода пробуждения пациента и затем возобновляется, когда пациент опять засыпает. Это может приводить к повышенной сонливости в течение дня, что вызывает нарушение практически всех дневных видов деятельности (синдром апноэ сна).
Центральное апноэ сна (С8А), которое встречается редко, обычно связано с нарушением работы центральной нервной системы и не вызывает дыхательные усилия.
Наиболее распространенным способом лечения пациентов с тяжелым апноэ сна является положительное непрерывное давление в дыхательных путях (СРАР), обычно с использованием маски для носа во время сна. Отсутствуют доказательства, кроме значительного снижения веса или воздержания от алкоголя, что простые неинвазивные изменения образа жизни улучшают апноэ или его последствия.
С другой стороны, сообщалось, что фибраты снижают уровни триглицеридов и холестерина в плазме и оказывают благоприятное действие для профилактики ишемической болезни сердца у пациентов с повышенным уровнем холестерина ШЬ. Также они могут снижать в некоторой степени повышенные уровни фибриногена и ΡΑΙ-1. Соединения фибратов также могут повышать уровень холестерина НЭБ в плазме.
Согласно настоящему описанию фибраты определяют как агонисты ΡΡΑΚα (агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, α), включая производные фиброевой кислоты (например, фенофиброевую или клофиброевую кислоты) и фармацевтически доступные соли и эфиры таких производных фиброевой кислоты.
Соединения фибратов включают, но не ограничиваются, гемфеброзил, фенофибрат, безафибрат, клофибрат, ципрофибрат и их аналоги, производные и фармацевтически приемлемые соли.
Согласно настоящему изобретению предпочтительным фибратом является фенофибрат, фенофиброевая кислота (активный метаболит фенофибрата) и/или соль фенофиброевой кислоты, в частности светоустойчивые соли фенофиброевой кислоты согласно описанию патента США 7259186, особенно холиновые, этаноламиновые, диэтаноламиновые, пиперазиновые, кальциевые и трометаминовые соли фенофиброевой кислоты.
С 1976 г. фенофибрат является коммерчески доступным в Европе (Ыраи1Ьу1®) и с 1998 г. в США (ТпСог®).
Фенофибрат показан в качестве вспомогательной терапии к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (тип 11а по Фредриксону) или смешанной дислипидемии (тип 1ГЬ по Фредриксону). Фенофибрат также показан в качестве вспомогательной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гиперглицеридемией (гиперлипидемия IV и V типов по Фредриксону). Действие фенофибрата, наблюдаемое в клинической практике, изучали ίη νίνο на трансгенных мышах и ίη νίίτο в культурах гепатоцитов человека методом активации рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, α (ΡΡΑΚα). Через указанный механизм фенофибрат увеличивает липолиз и удаление частиц, богатых триглицеридами, из плазмы посредством активации липопротеинлипазы и снижения продукции аполипопротеина С111 (ингибитора активности липопротеинлипазы).
Также фенофибраты снижают уровень фибриногена в плазме у нормолипидемических пациентов и у дислипидемических пациентов. Показано, что действие фибрата по снижению уровня фибриногена находится в пределах от -7 до -17%. Это снижение фибриногена сопровождается снижением других белков острой фазы, таких как интерлейкин 6 и С-реактивный белок.
Фенофибрат практически не растворим в воде, что ограничивает его всасывание и способствует значительному увеличению продолжительности воздействия препарата при приеме с пищей. Всасывание фенофибрата, как в настоящее время отмечено в Европе (концентрация вещества в дозе 160 мг в таблетке и 67, 200 и 267 мг в тонкодисперсных капсулах), существенно зависит от пищи. При приеме таблеток 160
- 1 021310 мг фенофибрата с пищей, продолжительность действия фенофиброевой кислоты, активного метаболита фенофибрата, увеличивается на 35% по сравнению с приемом натощак. С целью увеличить удобство для пациентов получена таблетированная лекарственная форма фенофибрата, на которую не влияет пища и которую можно принимать вне зависимости от пищи. Указанная новая таблетированная лекарственная форма, основанная на дополнительном уменьшении размера частиц фенофибрата, с использованием технологии №шоСгу51а1®. позволяет таблетке с меньшей силой (145 мг) обеспечивать действие фенофиброевой кислоты, равное действию контрольных капсул тонкодисперсного фенофибрата 200 мг и таблеток 160 мг.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что фибраты, в частности фенофибрат, приводят к улучшению многих показателей апноэ сна, в частности к снижению количества обструктивных апноэ и повышению насыщения кислородом во время сна, а также тестов на внимательность на следующее утро.
Более точно благоприятное действие фибратов на симптомы и биологические изменения, вызванные синдромом апноэ сна, было показано по результатам одномесячного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования таблеток фенофибрата 145 мг на пациентах с синдромом глубокого апноэ сна.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение, таким образом, направлено на применение фибрата, в частности фенофибрата, для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, и улучшения вигильности.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, включающий введение фибрата, в частности фенофибрата, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Дальнейшее понимание сущности и преимуществ настоящего изобретения может быть получено посредством ссылки на оставшиеся части описания и пункты формулы.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Если не указано обратное, все технические и специфические термины в настоящем описании имеют традиционное значение, известное специалистам в данной области техники, к которой настоящее изобретение относится.
Также приводятся следующие определения для помощи читателю при практическом осуществлении изобретения.
Термин пациент обозначает предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека.
Термин для лечения в настоящем описании следует понимать как покрывающий непосредственное применение соединения для лечения определенного заболевания.
Термин фибрат используется для обозначения как фиброевой кислоты, так и соли и эфира указанного соединения.
Аналогично термин фенофибрат используется для обозначения как фенофиброевой кислоты, так и соли или эфира указанного соединения.
В рамках настоящего изобретения, таким образом, активное соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой фиброевую кислоту (например, фенофиброевую кислоту), а также фармацевтически приемлемую соль (например, соль фенофиброевой кислоты, в частности светоустойчивую соль холина или этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, кальция, трометанамина) или эфир (например, фенофибрат) указанной фиброевой кислоты.
Любой фибрат, известный и описанный в данной области техники, можно использовать для практического осуществления применения и метода согласно настоящему описанию согласно настоящему изобретению. Такие соединения фибрата включают, но не ограничиваются, фенофибрат, гемфиброзил, бензафибрат, клофибрат, ципрофибрат и их аналоги, производные и фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно фибрат представляет собой фенофибрат или соль фенофиброевой кислоты, в частности светоустойчивую соль холина или этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, кальция, трометанамина и фенофиброевой кислоты.
Фибрат согласно настоящему изобретению можно непосредственно вводить в стерильных условиях пациенту, который нуждается в таком лечении. Также фибрат можно вводить в виде активного ингредиента фармацевтической композиции или лекарственного средства.
Такие фармацевтические композиции обычно содержат по меньшей мере один фибрат вместе с одним или более их приемлемыми носителями. Фармацевтически приемлемые носители ускоряют или стабилизируют композицию или облегчают приготовление композиции. Частично фармацевтически приемлемые носители определяются вводимой композицией, а также определенным способом, применяемым для введения композиции. Также они должны быть фармацевтически и физиологически приемлемыми, т.е. смешиваемыми с другими ингредиентами и безвредными для пациента. Такие носители могут находиться в различных формах в зависимости от желаемой для введения лекарственной формы, например оральной, подъязычной, назальной или парентеральной.
- 2 021310
Фармацевтические композиции можно получать в различных формах, таких как гранулы, таблетки, пилюли, капсулы, суспензии и т.п. Концентрация терапевтически активного компонента в лекарственной форме может различаться от 0,1-100 вес.%. Указанные композиции получают любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Их можно включать в контейнер, упаковку или капельницу вместе с инструкциями по применению.
В общем, для лечения апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, согласно настоящему изобретению фибрат вводят орально, в частности в форме таблетки.
Таким образом, согласно преимущественному варианту реализации лекарственный препарат для осуществления применения и способа согласно настоящему изобретению находится в форме, подходящей для орального введения.
Особенно ценные результаты при лечении синдрома апноэ сна были получены согласно настоящему изобретению посредством введения таблетки 145 мг №тоСгу$1а1®.
Галеновая форма и процесс ее изготовления описан в документах ΡΌΆ (Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств), соответствующих продукту, таблеткам 145 мг ТпСог©, и данные по технологии ЫапоСгу81а1® представлены в патентах США υδ 5145684, υδ 7276249 и И8 6277405, включенных в настоящее описание посредством ссылки.
Применение фенофибрата в галеновой форме особенно ценно, т.к. была показана ее безопасность у большого количества пациентов. Применение холиновой соли фенофиброевой кислоты также особенно полезно, поскольку была показана ее безопасность у большого количества пациентов (см. документы ГОА (Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств)) относительно продукта под названием ΤήΡίρίχ®.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть сочетало или применено в сочетании с другими терапевтическими агентами. Например, пациента можно лечить с помощью фибрата, в частности фенофибрата, параллельно с другими традиционными лекарственными средствами. Примеры таких известных лекарственных средств включают ингибитор редуктазы гидроксиметилглутарил коэнзима А (НМО-СоА) или статин.
Таким образом, применение согласно настоящему изобретению обеспечивает лекарственное средство, которое можно использовать вместе с ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарил коэнзима А (НМО-СоА) или статином, например правастатином, ловастатином, симвастатином, аторвастатином, питавастатином, розуловастатином или флувастатином.
Обычно пациента, страдающего от апноэ сна, синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна и синдрома обструктивного апноэ сна, лечат с помощью фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в течение продолжительного периода времени (например, по меньшей мере 30, 60, 90 дней или дольше).
Фармацевтические композиции содержат фармацевтически эффективное количество или физиологически эффективное количество фибрата, в частности фенофибрата или холиновой соли фенофиброевой кислоты.
Соответствующую терапевтическую дозу можно определять любыми известными способами, такими как клинические исследования на млекопитающих для определения максимальной переносимой дозы и на здоровых людях для определения безопасной дозы.
При любых применениях и способах согласно настоящему описанию лекарственное средством предпочтительно вводят ежедневно в течение по меньшей мере 30 дней. Также его можно вводить в течение по меньшей мере 60, 90 дней или дольше.
Предпочтительно, если активное вещество представляет собой фенофибрат, ежедневная доза составляет 45-235 мг, более предпочтительно 135 мг, выраженных в эквивалентах фенофиброевой кислоты (145 мг фенофибрата эквивалентны 135 мг фенофиброевой кислоты). Если не указано иное, лекарственное средство применяют ежедневно в количестве фенофибрата, которое соответствует 45-235 мг фенофиброевой кислоты после гидролиза фенофибрата, более предпочтительно 135 мг.
Если активное вещество представляет собой фибрат, лекарственное средство применяют ежедневно в дозе, эквивалентной 45-235 мг фенофиброевой кислоты, предпочтительно эквивалентной 135 мг фенофиброевой кислоты. В представленном ниже описании использованы следующие сокращения и определения.
- 3 021310
Сокращения.
Сокращение Полный термин
АЕ Побочное действие
АБТ(ЗСРТ) Аланинаминотрансфераза
ΑΝΟΟνΑ Ковариационный анализ
ΑΗΙ Индекс апноэ/гипноэ
АЗТ (8ΘΟΤ) Аспартатаминотрансфераэа
ΒΜΙ Индекс массы тела
уд/мин Ударов в минуту
С1 Доверительный интервал
СК Креатинкиназа
СРАР Положительное постоянное давление в дыхательных путях
С5А Центральное апноэ сна
ОВР Диастолическое артериальное давление
ЕЗЗ Шкала сонливости Эпворса
РАЗ Набор данных для полного анализа
НИ.-С холестерин липопротеинов высокой плотности
1СО9 Международная классификация заболеваний 9 издание
БОСС Холестерин липопротеинов низкой плотности
Ι±Ν Нижняя граница нормы
Мах Максимальное значение
ΜΪΠ Минимальное значение
N Общее количество пациентов в совокупности данных
η Количество пациентов в совокупности данных, для которых удалось получить результаты
МСЕР-АТРШ Национальная образовательная программа по холестерину - лечение взрослых панель III
ОЗА Обструктивное апноэ сна
РК Фармакокинетика
РРААа Рецептор, активирующий пролиферацию
пероксисом альфа
АВС Красные клетки крови
ЗАЕ Тяжелые побочные эффекты
30 Стандартное отклонение
ЗВР Систолическое артериальное давление
ЗрО> Насыщение гемоглобина кислородом по результатам пульсоксиметрии
ТС Общий холестерин
те Триглицериды
иш Верхняя граница нормы
νΐ,ν2,ν3 Количество посещений
\Л/ВС Белые клетки крови
Демонстрация эффектов фибратов при лечении апноэ сна
1. Описание исследованных популяций и дизайн исследования.
Благотворное действие фибратов при лечении синдрома апноэ сна было показано с помощью одномесячного двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования таблеток 145 мг фенофибрата на пациентах с синдромом апноэ сна.
Данное исследование включало два этапа вводный период в течение от 1 до 5 недель на обычной диете, период лечения в течение по меньшей мере 4 недель (40 дней максимум).
Дизайн исследования представлен на следующей диаграмме.
- 4 021310
Дизайн исследования
*4 недели после прекращения приема фенофибрата в случае текущего приема фибрата
VI 1 посещение, 1, посещение для включения за 1-5 недель перед рандомизацией
У2 Посещение для рандомизации
УЗ Посещение в конце лечения
Отбор пациентов.
В настоящее исследование включали пациентов, удовлетворявших следующим критериям: пациенты обоих полов от 18 до 70 лет, с предыдущим диагнозом апноэ сна, не вылеченных с помощью СРАР, или проявляющих клинические симптомы апноэ сна, такие как сообщение о том, что они храпят дома в течение большинства ночей или всегда, сонливость днем, измеренная по шкале сонливости Эпворта (значение >10 по шкале принимали за клинический симптом сонливости днем), лишний вес или индекс массы тела (ΒΜΙ) >25 кг/м2 и <40 кг/м2, известная умеренная гипертриглицеридемия с уровнем триглицеридов натощак >2,0 и <6.0 мМ/л в течение 3 месяцев до включения, подтвержденное лабораторным анализом включения.
Таким образом, отобрали тридцать четыре (34) пациента с синдромом апноэ сна.
Вводный период.
Пациенты должны были придерживаться обычного питания на протяжении 1-5 недель вступительного периода. Пациенты, принимавшие фибраты во время VI (включение) и без предыдущей истории серьезной гипертриглицеридемии или панкреатита, должны были прекратить лечение за 4 недели до забора крови.
Период лечения.
Период лечения длился на протяжении по меньшей мере 4 недель (максимум 40 дней).
Пациентов определяли в 1 из 2 групп лечения: таблетка 145 мг фенофибрата №шоСгу51а1®. соответствующая фенофибрату таблетка плацебо.
Выбор исследуемых доз.
В исследовании выбранной дозой фенофибрата являлась таблетка 145 мг №шоСгу51а1® без влияния на еду. Было показано, что эта таблетка является биологическим эквивалентом капсулы 200 мг фенофибрата и таблетки 160 мг фенофибрата.
Стандартной дозой при лечении дислипидемии являлась указанная доза, принимаемая раз в сутки.
Выбор дозы и интервалы приема для каждого пациента.
В течение 4 недель периода лечения пациенты должны были принимать орально по одной таблетке 145 мг фенофибрата №поСгу51а1® (активного или плацебо) по утрам или вне зависимости от приема пищи.
Предварительное и сопутствующее лечение.
Обычные лекарственные средства, принимаемые пациентами, не меняли в течение исследования. Допускалось лечение статинами при условии, что дозу не меняли в течение исследования.
Совет по здоровью.
Пациентов просили не менять привычное питание на протяжении исследования.
Эффективность лечения оценивали с использованием следующих переменных.
Первичные переменные: число обструктивных апноэ, центральных апноэ, смешанных апноэ, общее
- 5 021310 число апноэ, индекс апноэ за час сна, общее число гипопноэ, индекс гипопноэ за час сна, индекс апноэ/гипопноэ за час сна, общее число снижения насыщения за час сна (с отклонением по меньшей мере на 3-4%) и процент времени с δρθ2 <90%.
Переменные, определенные в качестве дополнительных анализов: кумулятивная продолжительность апноэ, средняя продолжительность апноэ, продолжительность наибольшего апноэ, число признаков не кортикальных микропробуждений, вызванных дыхательными событиями/час, число признаков не кортикальных микропробуждений, вызванных дыхательными событиями, насыщение кислородом крови, определенное методом пульсоксиметрии (δρθ2) в состоянии бодрствования, среднее δρθ2 в записи сна, минимальное значение δρθ2, процент времени с δρθ2 <80%, процент времени с δρθ2 <85%, количество событий тахикардии, средняя продолжительность тахикардии, число событий брадикардии, средняя продолжительность брадикардии, средняя частота пульса, стандартное отклонение частоты пульса, минимальная частота пульса, максимальная частота пульса, уменьшение сонливости днем, определенное с помощью Εδδ, тест на внимание (рефлекторные визуальные саккады, антисаккады и тест на длительное внимание).
Вторичные переменные: % изменения относительно начальных значений (У2) уровня ТО натощак и после приема пищи, общего холестерина (ТС), холестерина липопротеинов высокой плотности (НПЬ-С), глюкозы в плазме натощак (РРО), фибриногена и инсулина.
Исследование концентрации лекарственного средства в плазме.
Забирали кровь для определения фенофиброевой кислоты в момент У2 перед введением дозы утром после первого исследования сна и в момент У3 перед введением дозы (через 24 ч после последнего приема исследуемого препарата) и через 4 ч после последнего приема исследуемого препарата, с завтраком, после второго исследования сна.
Безопасность.
Анализ безопасности включал изменения уровня аланинаминотрансферазы (АБТ), аспартатаминотрансферазы (А8Т), креатинкиназы (СК), креатинина, белых клеток крови и определение лейкоцитарной формулы, числа красных клеток крови (КВС), гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов. Частота побочных эффектов (АЕ5), тяжелых или нет, вызванных исследуемым лекарственным средством или нет, отмеченных во время периода лечения.
Представленные ниже процедуры использовали для оценки перечисленных выше переменных.
Определение индекса апноэ/гипопноэ (АН1).
В течение ночи наблюдали за дыханием с помощью передатчика давления звука, помещенного на яремную выемку, обращенного в сторону тензиометрических датчиков грудины или трахеи (модель СГО 102) (Уап §иге11 С., Бсииндге Ό., Ьегоу М., Роиейег А., Надепти11ег М.Р., Кайёбйп В. Εναίιιαίίοη οί ап атЬи1а1огу бесюе. СГО 102, ίη 1йе Д1адпо515 οί оЬ51гисОуе δ^ρ аρηοеа 5упбготе. Еиг Κοδρίτ ί. 1995; 8(5):795800).
Термин апноэ обозначает отсутствие потока вдоха в течение по меньшей мере 10 с.
Термин гипопноэ обозначает снижение потока воздуха на 50-80, совпадающего со снижением насыщения кислородом на 3-4%.
Апноэ сна делят на обструктивные или центральные.
Центральное апноэ обозначает полное отсутствие потока вдоха и движений грудной/брюшной полости во время периода отсутствия потока вдоха.
Обструктивное апноэ сна обозначает снижение потока воздуха более чем на 80% при наличии парадоксальных движений грудной клетки и живота. Как и АН1, обструктивное и центральное апноэ основаны на определениях, которые требуют, чтобы события были связаны со снижением насыщения на 34%.
Процент времени сна с насыщением О2 <90%.
Эпизоды снижения насыщения являются признаками нарушения дыхания. Получали ночные записи насыщения кислородом артерий с использованием кардиореспираторного оксиметра, закрепленного на пальце (δρθ2).
Тяжесть обструктивного апноэ сна определяли по числу эпизодов снижения δρθ2 более чем на 34% за час сна. Прибор автоматически выбирал порог снижения насыщения (3 или 4%) в зависимости от начального значения δρθ2. Для дальнейшего определения тяжести О8А определяли нижнюю точку δρθ2 и процент времени, проведенного с δρθ2 <90%.
Запись сердечных сокращений.
Количество и среднюю продолжительность тахикардии и брадикардии записывали на протяжении исследования пациента во время сна.
Тахикардию определяли как частоту сокращений >90 ударов в минуту (уд./мин), брадикардию как частоту сокращений <50 ударов в минуту (уд./мин).
Шкала сонливости Эпворта (Εδδ).
Данная шкала представляет собой самый распространенный индекс, применяемый для субъективного измерения апноэ сна. Он представляет собой заполняемую самостоятельно анкету, в которой пациентов спрашивают о вероятности засыпания в 8 ситуациях от 0 (невозможность задремать), 1 (легкая ве- 6 021310 роятность задремать), 2 (умеренная вероятность задремать), 3 (высокая вероятность задремать). Затем числа складывают для получения общего числа баллов от 0 до 24. Сумму баллов 10 или ниже считают нормой.
Компьютерный тест на внимание.
Все 3 теста проводили в полной темноте утром после записи сна. Пациента сажали на расстоянии 1 м перед дугой, голову фиксировали в области висков на подголовье. Записывали движения глаз с использованием электроокулографии с битемпоральными электродами. Ручное время реагирования получали, нажимая на кнопку, расположенную перед пациентом. Данные накапливали и анализировали после проведения тестов.
Рефлекторные визуальные саккады.
Рефлекторные произвольные саккады обнаруживали с помощью экспериментальной парадигмы пропуска. Пациентам давали инструкцию изначально пристально смотреть на центральную мишень, которую освещали в течение 2,5-3,5 с, затем выполнить движение глаз (саккаду) в направлении боковой мишени под 25°, которая появлялась случайным образом слева или справа после исчезновения центральной точки фиксации. Это выполняли блоками по 12 мишеней (6 справа и 6 слева). Основным анализируемым параметром был период задержки саккад, который представляет собой время реакции между появлением мишени и начала скачкообразных движений глаз в направлении мишени. Данный анализ повторяли 4 раза, т.е. получали 48 значений задержки.
Антисаккады.
Использовали такие же условия стимулирования, что и при анализе рефлекторных визуальных саккад, но пациентов просили смотреть как можно быстрее в направлении, противоположном периферической мишени, т.е. для выполнения антисаккады без указаний об амплитуде саккады. Данный тест подразумевает активное участие пациента и требует высокого уровня внимания. Это выполняли посредством блоков из 12 мишеней (по 6 справа и 6 слева) и тест повторяли 4 раза, т.е. получали 48 значений задержки. Измеряемые параметры представляли собой период задержки антисаккад и процент ошибок (саккады, выполненные по ошибке в направлении мишени).
Тест на произвольное внимание.
Пациентов инструктировали пристально смотреть на центральную точку. Пары боковых мишеней появлялись последовательно на дуге. Обе мишени в каждой паре находились на равном расстоянии от середины дуги. В большинстве случаев они появлялись поблизости от середины (одна под углом 10° слева и другая под углом 10° справа) и более редко далеко от середины (одна под углом 25° слева и другая под углом 25° справа). Пациентов просили нажимать на кнопку, как только они увидят пару отдаленных мишеней.
Определяемыми параметрами были реакция руки и процент ошибок (ответ на близкие мишени и отсутствие ответа на дальние мишени). Оптимальные ответы получали, когда пациенты могли проявлять высокий уровень внимания на протяжении всего теста. Каждый блок этой парадигмы включал 10 пар отдаленных мишеней. Тест повторяли 5 раз, т.е. получали 50 значений времени реакции.
За указанными тестами наблюдал квалифицированный персонал. Их проводили по утрам в течение приблизительно получаса, по возможности с одинаковыми промежутками времени при У2 и У3.
Лабораторные анализы.
Определяли уровень ТС, ТО, ΗΌΤ-С, глюкозы, фибриногена и инсулина при включении и во время 2 госпитализаций перед завтраком, богатым жирами. Уровень инсулина также определяли перед завтраком, богатым жирами, каждое утро после исследования сна.
Уровень ТО после приема пищи измеряли через 4 ч после богатого жирами завтрака.
Измерение концентраций лекарственных средств.
Образцы крови получали по утрам У2 натощак (через 24 ч после последнего приема исследуемого лекарственного средства) и по утрам У3 натощак и после приема пищи (через 4 ч после завтрака).
Концентрации фенофиброевой кислоты (активного метаболита фенофибрата) в плазме определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией УФ. Нижняя граница определения (БТОО) составляет 0,030 мкг/мл.
2. Статистический анализ.
Приводятся неисправленные значения переменных на начальном уровне и У3 и абсолютные и относительные (%) изменения относительно начальных значений переменных, проанализированные непрерывным образом, и частоты У3 приводятся для критериев, проанализированных категорическим образом.
Полученные статистики вывода зависят от того, имели ли данные нормальное распределение.
Если начальные данные имели нормальное распределение (тест Шапиро-Вилкса), проводили анализ ΑΝί'.'θνΑ данных на У3 (конец исследования) с начальными данными в качестве коварианты и эффектом лечения в качестве основного фактора. Был получен наименьший квадрат (Ь§-теаи) разницы фенофибрата и плацебо У3 с ассоциированным доверительным интервалом 95% (С1).
Если начальные данные не имели нормального распределения (тест Шапиро-Вилкса), проводили логарифмическое преобразование данных. Если после этого достигали нормальности распределения,
- 7 021310 проводили анализ АЯСОУА логарифмических данных У3. Затем получали относительную разность между фенофибратом и плацебо У3 с ассоциированным доверительным интервалом СТ 95%.
Если и данные в логарифмической форме не имели нормального распределения (тест ШапироВилкса), две группы сравнивали на начальном уровне и в момент У3 с помощью теста Вилкоксона. Не проводили поправку на множественность.
Анализы комплементарности включали параметрический (тест Пирсона) и непараметрический анализ (тест Спирмана) связей между переменными исследования сна и величинами У3 или изменениями уровня ТС натощак и после приема пищи.
3. Результаты.
Демографические и другие исходные характеристики.
Средний возраст пациентов (12 женщин и 22 мужчины) составлял 55,6 лет.
Среднее значение ΒΜΙ составляло 33,8 кг/м2 и значение среднего обхвата талии составляло 111,4 см.
Большинство пациентов страдало от обструктивного/центрального/смешанного апноэ сна.
На протяжении всего исследования 16 пациентов (47%) получали сопутствующее лечение статинами.
Записи первой ночи исследования сна У2 (начало) позволили установить наличие апноэ сна (ΑΗΙ больше 10).
Средние значения основных критериев эффективности представлены в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Число апноэ 36,0
Число гипопноэ 82.0
Число уменьшения насыщения 179.0
Число центральных апноэ 3.0
Число смешанных апноэ 3.0
Число обструктивных апноэ 20.0
Индекс апноэ/гипопноэ/час 21.0
Индекс апноэ/час 5.0
Индекс гипопноэ/час 13.0
Процент времени с 5рО2<90% 10.0
число = общее количество во время записи сна. индекс = число за час записи сна.
Средняя продолжительность апноэ сна составляла 13 с и средняя кумулятивная продолжительность апноэ в течение исследования ночного сна составляла 8 мин.
Среднее значение индекса апноэ/гипопноэ составляло 21,0 эпизодов за час.
Среднее количество признаков некортикальных микропробуждений, вызванных респираторными событиями, составляло 24 в час.
§рО2, записанное во время сна, составляло 93,0% (среднее), с наименьшим значением 76,0%. Процент времени с 8рО2 <90% изменялся в пределах от 0 до 70%, с 8рО2 <85% изменялся в пределах от 0,0 до 14,0% (среднее 1,0%), с 8рО2<80% изменялся в пределах от 0,0 до 9,0% (среднее 0,0%).
Среднее число эпизодов тахикардии (>90 уд./мин) составляло 3,0, и среднее число эпизодов брадикардии (<50 уд./мин) составляло 6,0, с продолжительностью (средней) 10,5 и 9,0 с соответственно.
Средняя частота пульса составляла 64,0 уд./мин (минимум 49,0 уд./мин, максимум 95,0 уд./мин).
Среднее число баллов по шкале Εδδ составляло 8,0.
Компьютерные тесты на внимание и вигильность считали нормальными или почти нормальными.
Среднее отклонение (8Ό) и средние значения величин переменных лабораторной эффективности на начальном уровне представлены в табл. 2.
Таблица 2
те Натощак (мМ/л) ΤΘ после приема пищи (мМ/л) ТС (мМ/л) НОСС (мМ/л) Глюкоза натощак (мМ/л) Фибриноген (мкМ/л) Инсулин (пМ/л)
2.50 5.52 (2.69) 4.60 да 5.66 (0:^ 0.99 да 5.60 10.88(2.48) 10.29 (Ш) 82.9
Уровень ТС натощак и после приема пищи находился в рамках умеренно и существенно повышенных. Медиана и среднее значения ТС были повышены согласно классификации ΝΟΕΡ-ΑΤΡΙΙΙ. ΗΌΕ-С было близко к нормальному у большинства пациентов. Медиана и среднее значения РРС, фибриногена и инсулина находились в пределах нормы.
- 8 021310
Результаты эффективности.
Основной анализ эффективности первичных критериев эффективности.
Все переменные первичной эффективности не имели нормального распределения на начальном уровне. За исключением процента времени с δρθ2 <90%, нормальность была получена после логарифмического преобразования. Затем проводили сравнение групп с помощью анализа АЫСОУА логарифмических величин конца лечения (У3).
Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3
Переменные Плацебо Фенофибрат 145 мг Фенофибратплацебов конце лечения
Начальное (среднее) Конец (УЗ) (среднее) Начальное (среднее) Конец (УЗ) (среднее) Оценка [95% С1] Р
Число апноэ 36.0 31.0 34.0 20.5 -35% [66%; 27%] 0.199
Число гипопноэ 94.0 69.5 76.0 63.0 -46% [75%; 17%] 0.114
Число снижения насыщения 238.0 171.0 174.0 130.0 -23% [49%; 16%] 0.203
Число центральных апноэ 4.0 0.0 2.0 1.0 -55% [- 92%; 158%] 0.333
Число смешанных апноэ 3.0 0.0 3.0 1.0 -25% [72%; 99%] 0.521
Число обструктивны х апноэ 29.0 30.5 18.5 15.0 -44% [69%; 0%] 0.048
Индекс апноэ/гиполно э 23.0 22.5 20.5 17.0 -14% [47%; 4О%] 0.533
Индекс апноэ 5.0 4.0 6.5 2.5 -33% [67%; 38%] 0.264
Индекс гипопноэ 14.0 11.0 13.0 9.5 -20% [53%; 36%] 0.401
Процент времени с ЗрО2 < 90 % 10.0 11.5 9.0 3.5 Νϋ 0.007
ΝΏ: не выполнено: непараметрический тест сравнения величин У3 Оценки со знаком минус соответствовали улучшению показателей апноэ сна.
В конце лечения наблюдалась тенденция к снижению числа эпизодов апноэ и гипопноэ в группе фенофибрата по сравнению с группой плацебо, в частности наблюдалось существенное снижение обструктивных апноэ (р=0,048).
Это сопровождалось значительным снижением в проценте времени во время сна с §рО2 <90% (р=0,007) в группе с фенофибратом.
Наблюдали улучшения индексов апноэ сна и насыщения кислородом у пациентов, получавших или не получавших статин.
Анализы комплементарности критериев первичной эффективности.
Результаты представлены в табл. 4.
- 9 021310
Таблица 4
Переменные Плацебо Фенофибрат 145 мг Фенофибра т- Плацебо
Начало (среднее) Конец БЗ) (среднее) Начало (среднее) Конец (УЗ) (среднее) Оценка [95% С1] Р
Кумулятивная продолжитель но апноэ (мин)а 8.0 7.5 7.0 4.5 -31% [-65%; 37%] 0.276
Средняя продолжитель ность апноэ (сек) 13.0 14.0 13.0 13.5 N0 0.931
Продолжител ькость самого долгого апноэ (сек) 24.0 30.0 21.0 23.5 N0 0.877
Некортикапьн ые микропробуж дения в час6 24.0 25.0 23.5 18.0 -10.7 [-17.6;3.8] 0.004
Число некортикапьн ых микропробуж дений6 172.0 167.0 142.5 128.0 -75.7 [-126.6; -24.8] 0.005
8рОгЭ состоянии бодрствовани Я (%) 95.0 94.5 95.5 95.0 N0 0.101
Среднее ЗрС>2 на записи (%)6 92.0 92.0 93.0 94.0 1.1 [0.2; 2.0] 0.019
Наименьшая величина ЗрОр (%)“ 73.0 75.0 80.0 82.0 0.4 [-4.4; 5.2] 0.859
Процент времени, проведенного с 8рОг<80% 0.0 0.0 0.0 0.0 N0 0.538
Процент времени, проведенного с 5рОз<85% 1.0 0.0 0.0 0.0 ΝΟ 0.041
Число событий тахикардии® 4.0 3.05 1.5 3.0 22% [-60%; 268%] 0.708
Средняя продолжитель ность тахикардии (сек)а 10.0 7.5 14.0 12.0 44% [-27%; 184%] 0.276
Число событий брадикардии аа 9.0 2.0 2.0 2.5 282% [-26%; 1860%] 0.100
Средняя продолжитель ность брадикардии (сек)с 10.0 10.0 8.0 10.0 19.8 [-2.2; 41 .η 0.074
Средняя частота пульса (уд/мин)6 63.0 63.5 64.5 63,0 1.6 [-2.5; 5.7] 0.427
Стандартное отклонение частоты пульса (уд/мин) 5.6 5.6 5.0 5.7 N0 0.458
Минимальная частота пульса (уд/мин)6 47.0 49.0 50.0 48.5 1.7 [-3.1; 6.6] 0.471
Максимальна я частота пульса (уд/мин) 96.0 94.0 94.5 97.0 № 0.467
а ЛЖ.’ОУЛ логарифмических данных и абсолютная разница фенофибрат-плацебо; б АЯСОУА не логарифмических данных и относительная разница фенофибратплацебо;
ΝΏ: не проводили; непараметрический тест сравнения величин У3.
Процентные оценки со знаком минус соответствовали улучшению показателей апноэ сна.
- 10 021310
Число признаков не кортикальных микропробуждений, связанных с дыхательными событиями, было значительно снижено в конце лечения фенофибратом по сравнению с плацебо (р = 0,005).
Различия между группами по среднему δρθ2 в записи сна (р = 0,019) и проценту времени с δρθ2 <85% (р = 0,042) были также статистически значимыми. Другие переменные не различались значительно между двумя группами.
Шкала сонливости Эпворта (Εδδ).
Среднее количество баллов по Εδδ было 8,5 в начале и в конце лечения в группе фенофибрата. В группе плацебо оно составляло 7,5 при обеих оценках.
Компьютерные тесты на внимание/бодрствование.
Рефлекторные визуальные саккады и антисаккады.
В двух группах отсутствовали значимые изменения в рефлекторных визуальных саккадах и рефлекторных визуальных антисаккадах. Ни для одного проанализированного параметра не наблюдали статистически значимые различия между группами фенофибрата и плацебо.
Тесты рефлекторного визуального постоянного внимания.
Проводили пять (5) последовательных серий анализов. Результаты средних значений в 5 тестах представлены в табл. 5.
Таблица 5
Переменные Плацебо Фенофибрат 145 мг Фенофибрат- Плацебо
Начало (среднее) Конец (УЗ) (среднее) Начало (среднее) Конец (УЗ) (среднее) Оценка [95% С1] Р
Средняя задержка всех серий (мс)а 404.8 411.3 432.0 409.7 3.6 [20.7; 27.8] 0.766
Стандартное отклонение задержки всех серий (мс)а 101.4 104.2 108.1 98.0 13.2 [14.8; 41.3] 0.343
Наименьшая задержка всех серий (мс) 279.0 280.5 290.0 295.0 N0 0.242
Наибольшая задержка всех серий (мс)6 791.0 769.5 770.5 750.0 7%[- 12%; 30%] 0.491
Процент неверных ответов всех серий 1.1 1.1 1.1 1.1 N0 0.480
Процент пропусков всех серий 0.0 0.0 0.0 0.0 Νϋ 0.028
а АЫСОУА ^трансформированных данных и абсолютная разница фенофибрат-плацебо, б АЫСОУА логарифмированных данных и относительная разница фенофибрат-плацебо, ΝΏ: не проводили: непараметрический анализ величин У3.
Процентные оценки со знаком минус соответствуют улучшению.
Несмотря на то, что по меньшей мере половина пациентов не пропускала ответ на тесты, наблюдалось значительное статистическое снижение пропусков группе с фенофибратом. Уменьшение пропусков в тесте на продолжительное внимание, который считали наиболее отличительным тестом бодрствования, использованном в настоящем исследовании, свидетельствует в пользу улучшения бодрствования пациентов, пролеченных фенофибратом.
Переменные лабораторной эффективности.
Результаты приведены в табл. 6.
- 11 021310
Таблица 6
Переменные Плацебо Фенофибрат 145 мг Фенофибрат- плацебо
Начало (среднее) Конец (УЗ) (среднее) Начало (среднее) Конец (УЗ) (среднее) Оценка [95% С1] Р
Триглицериды натощак (мМ/л) 2.72 2.65 2.31 2.00 Νϋ 0.018
Триглицериды после приема пищи (мМ/л )а 4.77 4.68 4.03 3.27 -26%[- 42%;- 7%1 0.012
Общий холестерин (мМ/л)° 6.25 5.94 5.30 4.58 -0.8 [-1.2; -0.33] 0.001
нга_- холестерин (мМ/л )а 0.96 1.08 0.99 1.05 2% [-8%; 14%] 0.662
Глюкоза в плазме натощак (мМ/л )6 5.40 5.55 5.65 5.45 0.2 [-0.3; 0-7] 0.324
Фибриноген (мкМ/л) 10.29 10.00 10.59 8.82 -1.7 [-2.6; -0.8] 0.000 4
Инсулин (лМ/л) 100.5 93.3 70.3 94.4 12.1 [12.3; 3Θ.6] 0.318
а ΛΝΤ'ϋνΛ логарифмических данных и относительная разность фенофибрат-плацебо, б ΑNСΟVΑ не трансформированных данных и абсолютная разность фенофибратплацебо.
ΝΏ: не проводили: непараметрический тест величин ν3.
Процентные оценки со знаком минус соответствуют улучшению.
Уровни ТО натощак, ТО после приема пищи, ТС и фибриногена были значительно снижены при применении фенофибрата по сравнению с плацебо. Фенофибрат не оказывал действие на уровень глюкозы в плазме натощак (РРО). Изменения в уровне НОЬ-С были незначительными при применении фенофибрата у пациентов, начальные значения которых были близки к нормальным. Изменения в уровне инсулина сильно варьировали, отсутствовала статистически значимая разница между 2 группами.
Анализы комплементарности эффективности: корреляция между изменениями ТО и переменными апноэ.
Тест Пирсона показал статистическую значимость корреляции % изменения ТО после приёма пищи и числа апноэ (г = 0,507, р= 0,004), числа центральных апноэ (г = 0,422, р = 0,040), числа смешанных апноэ (г = 0,364, р = 0,034), индекса апноэ (г = 0,348, р = 0,044) и общего числа снижения насыщения (г = 0,423, р = 0,013) в конце лечения.
Однако тест Спирмана не был статистически значимым.
Исследование концентрации лекарственных средств в плазме.
В группе фенофибрата в момент ν3 (конец лечения), средний (БЭ) уровень фенофиброевой кислоты в плазме составлял 6,2 (3,8) мкг/мл перед введением дозы и 9,3 (4,0) мкг/мл через 4 ч после введения дозы.
Результаты безопасности.
В течение исследования не было ни одного случая смерти.
Сообщали об одном (1) тяжелом побочном действии (БАЕ), эмболии легких, во время вводного периода. Пациента не рандомизировали.
Сообщали об одном (1) БАЕ во время периода лечения. Пациент из группы фенофибрата был госпитализирован с метаболическим синдромом. Данный БАЕ считали не связанным с исследуемым препаратом.
Ни один пациент раньше времени не вышел из исследования из-за побочного действия (АЕ).
Сообщали об 1 АЕ в группе плацебо и 6 АЕ у 3 пациентов в группе фенофибрата. АЕ в группе плацебо представляло собой поясничную боль, и ее считали не вызванной исследуемым препаратом. АЕ в группе фенофибрата представляли собой вздутие живота (п = 1), сыпь (п = 1), аллергический ринит (п = 1), метаболический синдром (БАЕ, п = 1), диабет 2 типа (п = 1) и цистит (п = 1).
Ни одно из АЕ, о которых сообщалось в течение периода лечения, не считали вызванным исследуемым препаратом.
Средний % отклонения от начального уровня в конце периода лечения РВС представлял собой -4,5% в группе плацебо и -2,7% в группе фенофибрата, гемоглобина: -4,7% и -3,8% соответственно, гематокрита: -3,9% и -3,2%, \УВС: -12,7% и -11,6%, тромбоцитов: -8,3% и +4,7% (р = 0,007) и креатинина: -9,1% и +5,9% (р = 0,015). Другие переменные биологической безопасности (АЬТ, АБТ, СК) не различались между двумя группами.
- 12 021310
В обеих группах лечения отсутствовали значимые изменения средней частоты пульса, диастолического артериального давления (ΌΒΡ) или систолического артериального давления (§ВР) от начального уровня до конца лечения. Средние значения веса тела и индекса массы тела (ΒΜΙ) оставались в основном неизменными в конце лечения по сравнению с начальным уровнем.
4. Заключение.
Данное рандомизированное плацебоконтролируемое 4-недельное исследование лечения с помощью приема 145 мг фенофибрата раз в сутки ежедневно пациентов с гипертриглицеридемией и ожирением с нарушениями сна, не требующих СРАР, приводило к улучшениями большинства показателей апноэ сна при приеме фенофибрата по сравнению с плацебо, в частности к снижению числа обструктивных апноэ и увеличению насыщения кислородом в течение сна. Параллельно наблюдали улучшение тестов на внимание на следующее утро. Фенофибрат хорошо переносился.
Данное исследование показало, что фибраты и, в частности, фенофибрат (или аналогичный продукт, который метаболизируется телом до фенофиброевой кислоты, такие как соли фенофиброевой кислоты), являются полезными активными веществами при лечении апноэ сна и синдрома апноэ сна, в частности обструктивного апноэ сна или синдрома обструктивного апноэ сна.
Следует понимать, что примеры и варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, приведены с целью иллюстрации и различные модификации или изменения будут предложены специалистами в данной области и будут включены в идею и компетенцию настоящей заявки и масштаб приложенных пунктов формулы. Несмотря на то, что при практическом применении или испытании изобретения могут быть использованы любые методы и материалы, похожие на описанные или эквивалентные методам и материалам согласно настоящей заявке, описаны предпочтительные методы и материалы.

Claims (7)

1. Применение фенофибрата для изготовления лекарственного средства для лечения апноэ во сне или синдрома апноэ во сне.
2. Применение по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения обструктивного апноэ во сне или синдрома обструктивного апноэ во сне.
3. Применение по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для повышения вигильности.
4. Применение по любому из пп.1-3, где указанное лекарственное средство находится в форме, соответствующей для орального введения.
5. Применение по любому из пп.1-4, где указанное лекарственное средство вводят ежедневно в течение по меньшей мере 30 дней.
6. Применение по любому из пп.1-5, где указанный фенофибрат вводят ежедневно в количестве 45235 мг, выраженных в эквивалентах фенофиброевой кислоты.
7. Применение по любому из пп.1-5, где указанный фенофибрат применяют ежедневно в количестве 135 мг, выраженных в эквивалентах фенофиброевой кислоты.
EA201170874A 2009-01-02 2009-12-31 Применение фенофибрата в лечении апноэ во сне EA021310B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09305001 2009-01-02
PCT/EP2009/068046 WO2010076333A1 (en) 2009-01-02 2009-12-31 Novel use of fibrates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170874A1 EA201170874A1 (ru) 2011-12-30
EA021310B1 true EA021310B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=40568403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170874A EA021310B1 (ru) 2009-01-02 2009-12-31 Применение фенофибрата в лечении апноэ во сне

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8501759B2 (ru)
EP (1) EP2373307A1 (ru)
JP (1) JP5779505B2 (ru)
KR (1) KR20120015289A (ru)
CN (1) CN102341103A (ru)
AU (1) AU2009334794B2 (ru)
BR (1) BRPI0922520A2 (ru)
CA (1) CA2748160C (ru)
EA (1) EA021310B1 (ru)
IL (1) IL213770A (ru)
MX (1) MX2011007172A (ru)
MY (1) MY164373A (ru)
NZ (1) NZ593784A (ru)
SG (1) SG172784A1 (ru)
UA (1) UA106596C2 (ru)
WO (1) WO2010076333A1 (ru)
ZA (1) ZA201104568B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113134086B (zh) * 2020-01-20 2024-05-24 深圳市长卿医学研究院 一种降血脂的药物组合物
CN111450255B (zh) * 2020-04-30 2022-03-08 温州医科大学附属第一医院 一种缓解睡眠-呼吸暂停综合征的药物组合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075911A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Peter Zahradka Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases
WO2007137103A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
US7363076B2 (en) * 2003-06-09 2008-04-22 Palo Alto Investors Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
GB0103809D0 (en) * 2001-02-16 2001-04-04 Univ Dundee Methods
US20070225351A1 (en) * 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
US7259186B2 (en) 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
JP5114382B2 (ja) * 2005-04-08 2013-01-09 アボット・ラボラトリーズ フェノフィブリン酸および／またはそれの塩を含む経口医薬製剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075911A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Peter Zahradka Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases
US7363076B2 (en) * 2003-06-09 2008-04-22 Palo Alto Investors Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
WO2007137103A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CONDUIT ET AL.: "A neurotoxinological approach to the treatment of obstructive sleep apnoea" SLEEP MEDICINE REVIEWS, W.B. SAUNDERS, vol. 11, no. 5, 11 September 2007 (2007-09-11), pages 361-375, XP022237354 ISSN: 1087-0792 the whole document *
WATANABE HIDEKI ET AL.: "Effects of Telmisartan, Angiotensin II Receptor Blocker, on Endothelial Function and Aortic Stiffness in Morning Hypertensive Patients with the Metabolic Syndrome and Obstructive Sleep Apnea" CIRCULATION, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, US, vol. 118, no. 18, Suppl. 2, 12 November 2008 (2008-11-12), page s463, XP009116096 ISSN: 0009-7322 the whole document *
YAGGI H. ET AL.: "Obstructive sleep apnoea and stroke" LANCET NEUROLOGY, LANCET PUBLISHING GROUP, LONDON, GB, vol. 3, no. 6, 1 June 2004 (2004-06-01), pages 333-342, XP004810069 ISSN: 1474-4422 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0922520A2 (pt) 2016-09-27
MY164373A (en) 2017-12-15
CN102341103A (zh) 2012-02-01
JP2012514584A (ja) 2012-06-28
MX2011007172A (es) 2011-08-04
EP2373307A1 (en) 2011-10-12
AU2009334794B2 (en) 2014-12-04
WO2010076333A1 (en) 2010-07-08
JP5779505B2 (ja) 2015-09-16
EA201170874A1 (ru) 2011-12-30
AU2009334794A1 (en) 2011-07-21
US8501759B2 (en) 2013-08-06
KR20120015289A (ko) 2012-02-21
NZ593784A (en) 2013-12-20
CA2748160A1 (en) 2010-07-08
IL213770A0 (en) 2011-07-31
ZA201104568B (en) 2012-09-26
SG172784A1 (en) 2011-08-29
CA2748160C (en) 2017-09-26
UA106596C2 (ru) 2014-09-25
IL213770A (en) 2015-07-30
US20120035197A1 (en) 2012-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0705099B1 (fr) Utilisation du modafinil pour le traitement des apnees du sommeil et troubles ventilatoires d&#39;origine centrale
Mamelak et al. Treatment of narcolepsy with γ-hydroxybutyrate. A review of clinical and sleep laboratory findings
JP2017095485A (ja) 閉塞性睡眠時無呼吸を処置するための方法
Sadasivam et al. Anti-oxidant treatment in obstructive sleep apnoea syndrome
US20220362221A1 (en) Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea
CN104784174A (zh) 右美托咪定的药物新用途
US20230310364A1 (en) Compositions and methods for the treatment of obstructive sleep apnoea (osa)
AU2009334794B2 (en) Novel use of fibrates
IL148068A (en) Use of alpha-lipoic acid or its derivatives as an active ingredient in drugs for the treatment or prevention of migraine
Charier et al. Sleep disturbances and related disordered breathing after hip replacement surgery: A randomised controlled trial
VanDierendonk et al. Baclofen and ethanol ingestion: a case report
Förstl et al. Amplitudes of somatosensory evoked potentials reflect cortical hyperexcitability in antidepressant‐induced myoclonus
WO2006011495A1 (ja) 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤
Milanlioglu Toxic encephalopathy after Atropa belladonna poisoning
Benz et al. Sleep disorders associated with chronic kidney disease
EP1752147A1 (en) Drug for prevention or treatment of diabetes
EP1747780A1 (en) Drug for prevention or treatment of diabetes
Pergolizzi Jr et al. A Single Ascending-Dose Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Novel Respiratory Stimulant ENA-001
Jacoby et al. The treatment of strychnine poisoning with mephenesin
WO2015165947A1 (en) Composition against sleep apnea
EP0364584A4 (en) Antidote for organic phosphorus compound poisoning
Capriotti Leukotriene antagonists offer a new mechanism for asthma control
Kamath Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice
Childs et al. Varenicline potentiates alcohol-induced negative subjective responses and offsets

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU