JP5779505B2 - フィブラートの新規な使用 - Google Patents
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Description
1.調査集団の特徴及び調査計画:
睡眠時無呼吸症候群の治療におけるフィブラートの有益な効果は、睡眠時無呼吸症候群患者に対するフェノフィブラート145mg錠剤の1カ月にわたる無作為化二重盲検プラセボ比較試験で証明された。
・通常食での1〜5週間の準備期間
・少なくとも4週間(最長40日)の治療期間。
以下の基準を満たす患者が、本調査に含まれている:
・18〜70歳までの両性別;
・以前に睡眠時無呼吸症と診断され、CPAPで治療されていない、又は、以下のような睡眠時無呼吸の臨床症状を示すこと:
・家で、毎晩若しくはほとんど毎晩、いびきをかくと報告していること、又は、
・エプワース眠気尺度によって評価された日中過眠(この尺度による値が10を超えると日中過眠の臨床症状とみなした);
・ボディーマス指数(BMI)が25kg/m2以上、且つ、40kg/m2未満の過体重又は肥満;
・選定前3か月以内において、空腹時トリグリセリド(TG)濃度が2.0mmol/L以上、且つ、6.0mmol/L未満であることが選定実験室試験によって確認され、中程度の高トリグリセリド血症が判明していること。
1〜5週の準備期間中、患者は通常の食事を取ることとした。V1(選定)時にフェノフィブラートを服用しており、且つ、重度の高トリグリセリド血症又は膵炎の既往歴のない患者は、血液採取前の4週間にわたって治療を中止することとした。
治療期間は、少なくとも4週間(最長40日)続けることとした。
・145mgのNanoCrystal(登録商標)フェノフィブラート錠剤、
・フェノフィブラート対照プラセボ錠剤。
本調査で選択したフェノフィブラートの投与量は、食物による影響のない145mgのNanoCrystal(登録商標)錠剤であった。この錠剤は、200mgのフェノフィブラートカプセル、及び、160mgのフェノフィブラート錠剤と生物学的に同等であることが示されている。
4週間の治療期間中、145mgのNanoCrystal(登録商標)フェノフィブラート(有効又はプラセボ)を1錠、患者に朝、食事とともに、又は、食事をさせずに経口摂取させた。
調査期間中、患者が摂取する普段の薬剤は変更しないこととした。服用量が調査期間中変更されない限り、スタチンによる治療は許可した。
調査を通して、通常の食事を変更しないように患者に依頼した。
無呼吸の積算持続時間、無呼吸の平均持続時間、最長無呼吸の持続時間、1時間当たりの呼吸イベントに関連した非大脳皮質性微小覚醒指標数、呼吸イベントに関連した非大脳皮質性微小覚醒指標数、覚醒状態においてパルス酸素測定法で測定した血液中の酸素飽和度(SpO2)、睡眠記録時の平均SpO2、SpO2の最小値、SpO2が80%未満だった時間の割合、SpO2が85%未満だった時間の割合、頻脈の回数、頻脈の平均持続時間、徐脈の回数、徐脈の平均持続時間、平均脈拍数、脈拍数標準偏差、最小脈拍数、最大脈拍数、ESSで評価した日中過眠の減少、覚醒度試験(反射的視覚誘導性サッカード、アンチサッカード、及び、持続的注意試験)。
V2時は第一回睡眠調査後の朝の服用前に、V3時は第二回睡眠調査後の服用前(最後の治験薬摂取から24時間後)と、朝食とともに治験薬を摂取してから4時間後とに、血液を採取し、フェノフィブリン酸を測定した。
安全性の分析には、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、クレアチンキナーゼ(CK)、クレアチニン、白血球(WBC)及び分画、赤血球(RBC)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、並びに、血小板の変化が含まれる。治療期間中の治験薬に関係した、又は、治験薬と関係のない、深刻な又は深刻でない有害事象(AE)の発生率。
気管に面する頸切痕に設置した音圧変換器、又は、胸部歪みゲージ(CID102型)によって呼吸を一晩中モニタリングした(Van Surell C,Lemaigre D,Leroy M,Foucher A,Hagenmuller MP,Raffestin B.閉塞性睡眠時無呼吸症候群の診断における歩行型装置CID102の評価,Eur Respir J.1995;8(5):795−800)。
飽和度低下発作を、呼吸障害の指標とした。指に取り付けた心肺パルス酸素飽和度計を用いて、一晩の動脈血酸素飽和度を記録した(SpO2)。
頻脈と徐脈の回数及び平均持続時間を睡眠調査にわたって記録した。
この尺度は、睡眠時無呼吸を主観的に評価するために最も広く用いられている尺度である。これは自己記入アンケートであって、0(居眠りする可能性はない)、1(居眠りする可能性がわずかにある)、2(居眠りする可能性が中程度である)、3(居眠りする可能性が高い)に分類された寝入る可能性を8種類の状況について患者に尋ねるものである。その数字を足し合わせて、0〜24の全体的なスコアを得る。10以下の値は、正常であるとみなす。
3種類の試験すべてを、睡眠記録後の朝に完全な暗闇の中で行った。ヘッドレストによって頭をこめかみで固定し、スロープ(ramp)の1メートル前に患者を座らせた。眼球の動きは、両側頭部電極を用いた水平電気眼球図記録法により記録した。患者の前に設置したボタンを押すことにより、手動作の反応時間を得た。データは蓄積され、試験後に解析される。
反射的誘導性サッカードはギャップパラダイムで実現した。2.5〜3.5秒間照らされる中心ターゲットを最初に凝視し、この中心固定点が消滅した後、無作為に右か左に現れる25°側方ターゲットに向けて眼球を動かす(サッカード)ように患者に指示した。これを、12個のターゲット(右側の6個、左側の6個)のブロックで行った。分析した主なパラメーターは、ターゲットの出現からこのターゲットへのサッカードの開始までの反応時間であるサッカード潜時である。この試験は4回繰り返すこととした。すなわち、48の潜時値を得た。
視覚誘導性サッカード課題と同様の刺激条件を用いたが、患者には、できるだけ早く、周辺ターゲットと反対の方向を見るように指示した。すなわち、サッカード振幅について教えることなく、アンチサッカードを行うように指示した。この試験は、患者の積極的な参加が必要であり、高レベルの集中力を要する。これを、12個のターゲット(右側の6個、左側の6個)のブロックで行うこととし、この試験を4回繰り返した。すなわち、48の潜時値を得た。測定したパラメーターは、アンチサッカード潜時、及び、エラー(ターゲットの方向への誤ったサッカード)の割合である。
中心点を凝視するように患者に指示した。数組の側方ターゲットを、スロープ上に連続的に出現させた。各組のターゲットはどちらも、スロープの中央から等距離とした。ターゲットは、中央付近(1つは左側10°、もう1つは右側10°)に最も頻繁に出現させ、中央から遠い場所(1つは左側25°、もう1つは右側25°)には稀に出現させた。1組の遠く離れたターゲットを見たらすぐにボタンを押すように患者に指示した。
選定時、及び、2回の入院時において、脂質を多く含んだ朝食の前にTC、TG、HDL−C、グルコース、フィブリノーゲン及びインスリンを測定した。インスリンは、各睡眠調査の翌朝の脂質を多く含んだ朝食の前にも測定した。
V2時は朝、絶食状態(最後の治験薬摂取から24時間後)において、V3時は絶食状態及び食後状態(朝食の4時間後)において、血液サンプルを採取した。
継続的に分析した変数について、ベースライン時及びV3時の未処理値と、ベースラインからの絶対変化及び%変化を得る。また、分類分析した尺度について、V3時の頻度を得る。
人口統計学的特徴及び他のベースライン特徴
患者(女性12人、男性22人)の平均年齢は55.6歳であった。
第1効果尺度の主効果分析
すべての第1効果変数は、ベースライン時、正規分布していなかった。SpO290%未満の時間の割合以外は、対数変換によって正規性が得られた。その後、対数変換した治療終了時(V3)の値に対するANCOVAによって、群間比較を行った。
結果を表4に示す。
ESSの中央値は、フェノフィブラート群では、ベースライン時及び治療終了時において8.5であった。プラセボ群では、両計測とも7.5であった。
・反射的視覚誘導性サッカード及びアンチサッカード
反射的視覚誘導性サッカード、及び、反射的視覚誘導性アンチサッカードでは、2群に大きな変化は見られなかった。計測したパラメーターのいずれにおいても、フェノフィブラートとプラセボとの間に統計的に有意な差異は見られなかった。
5つの一連の試験(sarter)を行った。
結果を表6にまとめる。
ピアソンの検定によって、治療終了時の、食後TGの変化(%)と、無呼吸の回数(r=0.507、p=0.004)、中枢性無呼吸の回数(r=0.422、p=0.040)、混合性無呼吸の回数(r=0.364、p=0.034)、無呼吸指数(r=0.348、p=0.044)、及び、飽和度低下の全回数(r=0.423、p=0.013)との間に、統計的に有意な相関が見られた。
V3(治療終了)時のフェノフィブラート群において、服用前の血漿フェノフィブリン酸濃度の平均(SD)は6.2(3.8)μg/mLであり、服用4時間後では9.3(4.0)μg/mLであった。
調査期間中に死亡例はなかった。
CPAP治療を必要としない、睡眠障害を有する高トリグリセリド血症肥満患者に対する、1日1回145mgのフェノフィブラートによる4週間の治療の無作為化プラセボ比較調査によって、ほとんどの睡眠時無呼吸指数がプラセボよりもフェノフィブラートで改善され、特に閉塞性無呼吸の回数が減少し、睡眠中の酸素飽和度が増加することが示された。同時に、翌朝の注意試験においても改善が見られた。フェノフィブラート治療は、忍容性が良好であった。
Claims (10)
- 閉塞性睡眠時無呼吸又は閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療に有用な薬剤の調製のための、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、及びフェノフィブリン酸の塩からなる群から選択される化合物の使用。
- 前記薬剤は覚醒度を改善するために使用される、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物はフェノフィブラートである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記化合物はフェノフィブリン酸のコリン塩である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記薬剤は経口投与に適した形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤は少なくとも30日間毎日使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤はフェノフィブラートであり、フェノフィブリン酸換算で、45〜235mgの量で毎日使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤はフェノフィブラートであり、フェノフィブリン酸換算で、135mgの量で毎日使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤は、公知のヒドロキシメチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤又はスタチンとともに使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記公知のヒドロキシメチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤又はスタチンは、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びフルバスタチンから成る群から選択される、請求項9に記載の使用。
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