KR20140001236A - 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법 - Google Patents

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진-왕 라이
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 당 알코올 또는 당류, 적어도 하나의 수퍼 붕해제, 및 낮은 수준으로의 다기능성을 갖는 약제학적으로 허용되는 첨가제(예를 들어, 결합제로서 작용하는 전분, 붕해제, 희석제/충전제, 활택제 등)를 포함하는 급속 분산성 미세과립에 관한 것으로, 본 급속 분산성 미세과립은 습식 밀링 단계를 제거하여 형성될 수 있을 뿐만 아니라, 또한 대규모의 건식 밀링 단계를 회피하여 형성될 수 있다. 더욱이, 그러한 급속 분산성 미세과립은 또한 약제학적 활성제를 포함하며 그럼으로써 약제학적 조성물을 제공할 수 있거나, 또는 이렇게 제조된 급속 분산성 미세과립은 선택적으로 맛이 차폐되고/차폐되거나 제어 방출 코팅된 미세입자인 약제학적 활성제와 블렌딩하기에 적합하여 이 또한 약제학적 조성물을 제공하며, 본 발명은 또한 그러한 급속 분산성 미세과립을 높은 사용가능 수율로 제조하는 방법뿐만 아니라 그러한 급속 분산성 미세과립을 포함하는 구강 붕해성 정제에 관한 것이다. 급속 분산성 미세과립은 또한 자유 유동성이다.

Description

급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법{RAPIDLY DISPERSING GRANULES, ORALLY DISINTEGRATING TABLETS AND METHODS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2010년 12월 2일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/419,114호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위하여 전체가 참고로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 물 또는 기타 다른 유체를 필요로 하지 않고서 포유류의 구강 내에서 붕해되는 구강 붕해성 정제(orally disintegrating tablet, ODT) 내로 포함되는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투약 계획에 대한 비준수는 미국에서 수백만 달러의 비용이 드는 주요한 의학적 문제이다. 약물의 복용은 환제를 삼키는 것처럼 항상 간단한 것은 아니다. 처방된 대로 정확히 약물을 복용하고 적절한 생활방식 권장사항을 따르는 것은 매우 유익하며 부작용의 영향을 감소시킬 수 있다. 약물을 처방된 투여량으로 정시에 복용하지 못하는 것인 약물 비순응(비준수)은 많은 질병만큼이나 위험하며 비용이 많이 든다. 연구는 비순응이 미국에서 해마다 125,000건의 사망을 일으키며, 병원 및 요양 시설 입소의 10% 내지 25%를 초래하며, 국제적으로 확산되고 있음을 보여주어 왔다. 게다가, 투약 계획에 대한 환자 준수 또는 순응은 수백만 달러의 비용이 드는 주요한 관심사가 되어 왔다. 복잡한 계획(예를 들어, 너무 많은 약물, 너무 빈번한 투약), 순응하는 데 있어서의 물리적인 어려움(예를 들어, 약물 용기의 개봉, 작은 정제의 취급, 삼킴 곤란(예를 들어, 일반 인구의 약 30%), 음료의 적시 접근성), 나중에 폐기하기 위한 “약물 치킹(cheeking)”을 포함한 고의적인 거부, 실제적 또는 인식된 부작용 및 효과성의 부족, 매력적이지 않은 제형(예를 들어, 불쾌한 맛 또는 냄새)이 비순응에 대한 원인이 되는 인자들로서 흔히 언급된다. 정신분열병, 이극성 장애와 같은 질환을 갖는 일부 환자들은 흔히 지리멸렬(disorganize)하거나 기억 문제(인지 기능장애)를 가지며, 규칙적으로 약물을 복용하지 못하는 것으로 흔히 관찰된다.
정제, 캡슐제, 사셰, 현탁액으로의 재구성을 위한 분말, 시럽 등 경구 투여를 위한 다양한 유형의 약제학적 투여형이 있다. 그러나, 그러한 투여형은 여러 문제를 갖는다. 예를 들어, 정제 및 캡슐의 경우에, 연하곤란으로 인해 삼킬 때 어려움을 겪거나 이를 꺼리는 노인 또는 소아에게 약물을 투여하는 것이 어려울 수 있다. 약제를 함유하는 현탁액, 시럽, 사셰 등은 불쾌한 입안 느낌(mouthfeel)으로 인해 경구 섭취되기에는 흔히 너무 맛이 쓰다. 추가로, 생활방식으로 인해 ‘이동 중인 사람들’ 또는 편두통 환자들은 필요할 때 물 또는 음료에 대한 용이한 접근을 가질 수 없다.
한편, 지속형, 지연형 또는 서방형의 맥동성 방출 특성을 부여하기 위해 맛이 잘 차폐되고/차폐되거나 기능성 중합체로 코팅된 약물의 미세입자를 포함하는 고형 약제학적 조성물은 구강 내에서 급속히 붕해되어, 깔깔하지 않은(non-gritty) 입안 느낌을 갖는 매끄러운(깔깔하지 않은) 삼키기 용이한 현탁액을 형성하는데, 이는 물에 대한 필요성 없이 또는 임의의 뒷맛을 경험하지 않고서 삼킬 때, 경구 투여의 편리성을 제공하고 투약 계획에 대한 환자 준수 또는 순응을 개선하는 데 매우 훨씬 필요로 하는, 목표가 되는 시험관내 약물 방출 프로파일을 나타낸다.
미국 특허 제4,134,943호는 탁월한 붕해 특성을 갖는 다공성 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 정제의 내용물을 불활성 용매와 혼합하는 단계 및 냉동 건조시키는 단계를 포함한다. Zydis® 기술(미국 특허 제4,305,502호; 미국 특허 제5,738,875호), Lyoc 기술(미국 특허 제4,616,047호; 미국 특허 제5,843,347호), 및 QuickSolv® 기술(미국 특허 제5,215,756호; 미국 특허 제5,298,261호)은 저온에서 승화/냉동-건조시킴으로써 냉동된 블리스터(frozen blister)로부터 물을 제거하여, 냉동 건조된 당, 락토스, 말토덱스트린, 및/또는 젤라틴 매트릭스 기재 급속 용해성 정제/웨이퍼를 생성하는 것을 가능하게 한다. 동결건조 기술의 주요 불리한 점에는, 이 기술은 비용이 많이 들고, 부서지기 쉬운 제품을 제공하며, 맛 차폐된 약물 입자와 함께 사용하기가 어렵고, 응력 상태 하에서 불량한 입안 느낌 및 안정성을 제공한다는 것을 포함한다.
미국 특허 제5,039,540호 및 제5,079,018호는 모든 물 함량이 조성물로부터 실질적으로 제거될 때까지, 정제의 내용물이 0℃ 이하에서 무수 에탄올과 같은 무수 유기 액체에 의해 접촉될 수 있게 함으로써, 충분한 강도를 갖는 정제의 제조 방법에 관한 것이다. 각각의 이들 제조 방법은 복잡한 제조 단계 및 동결 건조기, 특수화된 포장 장비 등과 같은 추가의 장비를 필요로 하며, 이에 따라 높은 생산 비용을 수반한다.
미국 특허 제5,720,974호는 다공성 구조를 갖는 급속 용해성 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서는 1중량% 내지 3중량%의 물을 사용하여 과립화된, 입자 크기가 20μm 내지 70μm인, 활성제, 당, 전분, 락토스 또는 당 알코올(예컨대, 만니톨)을 포함한 탄수화물의 과립물을 포함하는 정제가, 건조에 앞서 습윤 덩어리를 낮은 압축력으로 정제로 압축함으로써 생성되는데, 그럼으로써 습한 정제의 건조 후 벌크 저장시까지, 압축 후 개별 정제를 취급하기 위한 정교한 배열을 필요로 한다.
Cima의 OroSolv® 기술(미국 특허 제5,178,878호; 미국 특허 제6,155,423호; 미국 특허 제6,311,462호), DuraSolv® 기술(미국 특허 제6,024,981호), OraVescent® 기술(미국 특허 제6,200,604호)은 코팅되지 않거나 맛 차폐된 약물 입자, 및 수용성 부형제를 포함하는 압축된 급속 붕해성 정제의 제조에 관한 것이다. 발포성 커플(effervescent couple)을 포함하는 OraSolv®는 매우 부서지기 쉬워서 일체화된 정제화 포장 시스템을 필요로 한다. 60% w/w 이상의 분말형(비직접 압축) 충전제/부형제, 예컨대 만니톨 또는 압축성 당을 포함하는 DuraSolv®는 단단한 정제를 생성하며, 이는 블리스터 또는 병으로 포장된다. 발포성 화합물을 포함하는 OraVescent® 정제는 타액과의 접촉시에 pH에서의 일시적 변화로 약물 용해를 촉진시킨다. OroSolv® 기술 및 OraVescent® 기술 둘 모두는 고가의 일체화된 정제화 및 포장 시스템을 필요로 한다.
미국 특허 제5,464,632호는 물 없이 구강 내에서 60초 이내에 붕해되는 구강 붕해성 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 이 정제는 활성 물질(코팅된 미세결정 또는 미세과립, 및 붕해제를 포함한 비발포성 부형제의 혼합물)을 포함한다. 이들 정제는 흔히 깔깔하다. WOWTAB® 기술(미국 특허 제5,466,464호 및 미국 특허 제5,576,014호)은 구강내 용해성 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법에서는 낮은 성형성을 갖는 당류(saccharide), 예를 들어 락토스 또는 만니톨이 활성제 및 높은 성형성을 갖는 당류(예를 들어, 소르비톨 또는 말티톨)를 사용하여 과립화되고, 건조 후의 합해진 과립물은 윤활제와 블렌딩되고, 구강내 붕해성 정제로 압축된다. 대안적으로, 활성 성분은 낮은 성형성 당류를 사용하여 별도로 과립화되고, 이어서 높은 성형성을 갖는 당류 및 낮은 성형성을 갖는 당류의 과립물과 함께 구강내 붕해성 정제로 압축될 수 있다. SaTab 기술(미국 특허 제6,316,026호)은 독점적인 보습 및 건조 방법을 이용하여, 낮은 압축 압력 하에서 당, 약물 및 결합제를 포함하는 분말 혼합물을 정제로 압축하고, 보습 및 건조를 위해 특수 설계된 장비로 정제를 통과시킴으로써 약 10초 내에 붕해/용해되는 고도로 다공성인 ODT 제형을 생성한다.
US 제20030215500호 A1에 따르면, 활성 성분의 존재 또는 부재 하에서 물을 사용하여 과립화된, 평균 입자 크기가 약 60μm인 낮은 성형성의 당 알코올, 예컨대 만니톨 또는 당류, 예컨대 락토스, 및 수퍼 붕해제, 예컨대 크로스포비돈(예를 들어, ISP로부터의 Polyplasdone XL-10)의 과립을 포함하는 구강 붕해성 정제는 불량한 기계적 강도를 가지면서 구강 내에서 급속 붕해를 나타낸다. 그러나, 돔페리돈과 같은 활성 성분의 존재 또는 부재 하에서 중앙값 입자 크기가 약 60μm인 당 알코올 또는 당류 및 수퍼 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈)이고, 과립화 유체로서 중합체성 결합제(예를 들어, 포비돈 K-30 또는 하이드록시프로필셀룰로스) 또는 높은 성형성의 당 알코올 또는 당류(예를 들어, 말토스)의 용액을 사용한다면, 이렇게 제조된 200mg으로 칭량되는 ODT 정제는 높은 정제 강도를 나타낼 뿐만 아니라, 또한 사용되는 결합제에 따라 구강 내에서 붕해되기까지 101초 내지 350초가 걸리는 것을 보여주었다. 한편, US 제20030215500호 A1의 개시 내용에 따라, 고전단 과립화기 내에서 평균 입자 크기가 35μm 이하인 당 알코올 및/또는 당류 및 수퍼 붕해제가 활성 성분, 예를 들어 돔페리돈의 존재 및 부재 하에서 물을 사용하여 과립화된 후, 유동층 건조기 내에서 건조시키고 내부 또는 외부 윤활을 이용하여 정제로 압축한다면, 이렇게 제조된 구강 붕해성 정제는 붕해 특성을 손상시키지 않고서 높은 기계적 강도를 나타낸다. 중앙값 입자 크기가 30μm 이하인 당 알코올(예를 들어, 만니톨) 또는 당류(예를 들어, 락토스) 및 수퍼 붕해제(예를 들어., 크로스포비돈)가 정제수를 사용하여 과립화될 경우에, 활성 성분은 만니톨-크로스포비돈 과립과 블렌딩되고 ODT 정제로 압축된다.
US 제20030215500호 A1은 고미 약물(bitter drug)의 맛 차폐 방법 및/또는 구강 붕해성 정제 내에서의 특히 고용량으로의 (즉, 정제의 30중량% 초과로의) 고미 약물의 사용에 관한 것이 아니다. 대부분의 약리학적 활성 약물은 맛이 쓰고 맛 차폐를 필요로 할 뿐만 아니라 흔히 치료학적으로 유효하기 위하여 고용량을 필요로 한다.
US 제20040122106호 A1에 따르면, 물을 사용하여 과립화된, 평균 입자 크기가 30μm 이상인 낮은 성형성의 당 알코올, 예컨대 만니톨, 수퍼 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 및 수용해도가 1mg/mL 이상인 활성 성분의 과립을 포함하는 구강 붕해성 정제는 높은 기계적 강도를 가지면서 구강 내에서 급속 붕해를 나타낸다. 많은 수용성 활성 성분은, 먼저 맛을 차폐시키지 않고서 ODT 내로 포함되기에는 너무 맛이 쓰다.
US제20050232988호 A1은 유동 및/또는 압축 관련 문제를 갖지 않는 구강 붕해성 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 효과적으로 맛 차폐된 미세과립(이는 고미 약물, 예컨대 라니티딘 HCl 또는 수마트립탄 석시네이트를 과립화하는 단계, 및 에틸 셀룰로스로 용매 코아세르베이션에 의해 마이크로캡슐화하는 단계를 포함함), 중앙값 입자 크기가 약 160μm인 급속 분산성 미세과립(이는 파일럿 규모의 GMX 25 - Glatt GPCG 5 시스템 내에서 중앙값 입자 크기가 약 15μm인 만니톨 및 크로스포비돈을 포함하는 고전단 과립물을 제조하는 단계를 포함함)을 포함한다. 이렇게 제조된 ODT 정제는 타액과의 접촉시에 급속 붕해를 나타낼 뿐만 아니라, 또한 깔깔하지 않은 입안 느낌을 나타내고 뒷맛을 나타내지 않는다.
산업적 규모의 작동(예를 들어, GMX 600 고전단 과립화기-트레이 건조기에서의 배치(batch) 크기(150kg 내지 160kg) 또는 GMX 600-유동층 건조기(Glatt GPCG 200)에서의 배치 크기(300kg 내지 320kg))에서는, 하기의 변경을 필요로 하고/하였으며, 하기의 관찰이 이루어졌다:
· 증가된 양의 과립화 유체의 사용은 건조 전과 후에 습한 과립물의 대규모 밀링을 필요로 하는 더 큰 응집체를 생성하고, 건조기 내로의 충전을 위해 진공 전달 시스템의 포함을 가져왔으며, 그 결과 과립화 시간 및 이에 따른 상품의 비용의 상당한 증가로 이어졌다.
· 건조시 과다크기의 응집체를 감소시키기 위한 습한 과립의 밀링에도 불구하고, 이 방법은 상당한 양의 단단한 과다크기의 응집체를 생성하였다.
· 더 높은 사용가능 수율을 달성하고 상품의 비용을 감소시키기 위한 단단한 과다크기의 응집체의 혹독한 건식 밀링은 날카로운 에지를 갖는 불규칙적으로 형상화된 과립을 생성하였으며, 그 결과 불량한 유동 및 압축 특성을 가져왔다.
· Glatt GPCG 200 대신에 습한 과립물을 건조시키기 위한 종래의 트레이 건조 오븐의 사용은 습식 밀링된 습한 과립물을 트레이 상에 약 2인치 깊이로 골고루 펼치는 단계, 부분 건조된 과립을 밀링한 후 1중량% 미만의 건조 감량(loss on drying, LOD)으로 건조시키는 단계를 필요로 하는데, 그 결과 상품 비용이 증가되었다.
· 그러나, 대규모의 최적화에 따라, 산업적 규모의 제조(배치 크기: 160kg 내지 320kg)로 생산된 급속 분산성 미세과립의 성능 특성은, 단독으로 또는 마이크로캡슐화된 아세트아미노펜 미세입자와 (즉, 정제의 25중량%의 약물 부하로) 병용하여 정제화될 때, US 제20030215500호의 개시 내용에 따라 제조된 파일럿/준산업적 규조의 과립물과 유사한 것으로 밝혀졌다.
마이크로캡슐화된 약물 미세입자 및 산업적 규모의 급속 분산성 미세과립을 포함하는 ODT 정제의 문제 없는(trouble-free) 정제 제조가 어딘가 다른 곳에서 보고된 바 있다(US 제20090092672호 A1에서 마이크로캡슐화된 라모트리진 미세결정(800mg으로 칭량되는 정제에 대해 200mg)을 포함하는 ODT 정제; 및 마이크로캡슐화된 아세트아미노펜 미세결정(1400mg 정제에 대해 500mg)을 포함하는 ODT 정제; 다이펜하이드라민(DPH)을 60메쉬 내지 80메쉬(177μm 내지 250μm)의 당 구체 상에 층화함으로써 얻어지는 마이크로캡슐화된 다이펜하이드라민 HCl 미세입자(650mg 정제에 대해 25mg)를 포함하는 ODT 정제(US 제20090155360호에 개시됨); 및 맛 차폐 이중막을 갖는 라니티딘 HCl 미세결정(1100mg 정제에 대해 168mg)을 포함하는 ODT 정제(US 제20090202630호에 개시됨)를 참조함). 그러나, 맛 차폐된 라니티딘 HCl 미세결정, 맛 차폐된 아세트아미노펜 미세결정, 및 맛 차폐된 DPH 층화된 비드를 포함하는 ODT 제형은 문제 없는 정제 제조를 위하여 정제의 중량을 기준으로 각각 10%, 10%, 및 20%로의 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel PH101)와 같은 압축 보조제의 포함을 필요로 하였다.
더욱이, 산업적 규모의 급속 분산성 미세과립, 및 중앙값 입자 크기가 약 15μm인 D-만니톨, 마이크로화된 테마제팜, 및 크로스포비돈을 포함하는 유동층 과립화 테마제팜 미세과립을 포함하는 ODT 정제(500mg 정제에 대해 30mg)는 낮은 수준으로 중합체성 결합제를 (예를 들어, 산업적 규모로 문제 없는 정제 제조를 위하여 저점도 하이드록시프로필셀룰로스를 1중량% 내지 2중량%로) 필요로 하였다(US 제20090169620호 참조).
그러나, 산업적 규모의 급속 분산성 미세과립 및 마이크로캡슐화된 아세트아미노펜 미세입자를 맛 차폐된 아세트아미노펜-하이드로코돈 바이타르트레이트 미세입자와 병용하여 포함하는 ODT 정제는 문제 없는 오랜 정제화 실시를 위하여 물질 유동 향상제(예를 들어, 분무 건조 만니톨, 10중량%의 Parteck® M 300)뿐만 아니라 미세결정질 셀룰로스와 같은 압축 보조제도 필요로 하였다.
상기 논의된 참고문헌은 당 알코올, 당류 또는 이들의 혼합물, 및 수퍼 붕해제를 포함하는, 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 300μm의 범위(예를 들어, 약 150μm 내지 약 250μm의 범위, 또는 약 200μm 내지 약 300μm의 범위)인 자유 유동성 급속 분산성 미세과립에 관한 것이 아니다. 더욱이, 이들 참고문헌은 그러한 급속 분산성 미세과립이 또한 약제학적 활성제를 포함하며 그럼으로써 약제학적 조성물을 제공할 수 있을 것이라는 것이나, 또는 급속 분산성 미세과립이, 선택적으로 맛 차폐되고/차폐되거나 기능성 중합체로 코팅된 약물 미세입자인 약제학적 활성제와 블렌딩하기에 적합하여 이 또한 약제학적 조성물을 제공할 것임을 개시하거나 제시하지 않는다. 게다가, 이들 참고문헌은 그러한 급속 분산성 미세과립이 병 및/또는 블리스터로의 포장, 저장, 상업적 분배 및 최종 사용을 위한 수송 중에 완전성(integrity)을 유지하기에 충분히 높은 정제 경도 및 낮은 마손도를 가질 뿐만 아니라, 또한 구강 내에서 타액과의 접촉시에 급속 붕해되어 깔깔하지 않은 입안 느낌을 갖는 매끄러운 삼키기 용이한 현탁액을 형성하거나, FDA의 “Guidance to Industry”에 따라 구강 붕해성 정제에 요구되는 바와 같이, 붕해 시간에 대한 USP 방법 <701>로 시험될 때 30초 이내에 붕해되는 구강 붕해성 정제로 압축하는 데 유용할 것임을 개시하거나 제시하지 않는다. 또한, 이들 참고문헌에는 자유 유동성이고 높은 사용가능 수율로 제조되는 급속 분산성 미세과립이 개시되어 있지 않다. 마찬가지로, 이들 참고문헌은 그러한 급속 분산성 미세과립, 또는 그의 약제학적 조성물을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이 아니다. 더욱이, 이들 참고문헌은 활성 약제학적 성분을 포함하는 ODT로서의 약제학적 조성물을 제공하기 위한 과립화 방법을 개시하거나 제시하지 않는다. 마찬가지로, 이들 참고문헌은 그러한 자유 유동성 급속 분산성 미세과립, 또는 그의 약제학적 조성물을 높은 사용가능 수율로 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이 아니다.
본 출원에서의 임의의 문헌의 언급 또는 확인은 그러한 문헌이 본 발명에 대한 종래 기술로서 이용가능함을 인정하는 것은 아니다.
본 발명은 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 일 태양에서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 활성제를 포함하는 맛 차폐된 미세입자와 블렌딩하여 구강 붕해성 정제 내로 포함시키기 위한 급속 분산성 미세과립을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 정제는 물 또는 다른 유체를 필요로 하지 않고서 포유류의 구강 내에서 약 60초 내에, 또는 포유류의 구강 내에서 약 50초, 또는 약 40초, 또는 약 30초 내에 붕해된다. 급속 분산성 미세과립형 조성물은 일 실시 형태에서, 0.5중량% 내지 3.0중량%의 낮은 수준으로의 다기능성 활동을 갖는 약제학적으로 허용되는 첨가제(예를 들어, 전분, 하이드록시프로필셀룰로스 등)와 배합하여, 당 알코올, 당류, 또는 이들의 혼합물, 수퍼 붕해제를 포함한다.
본 발명자들은 적어도 하나의 당 알코올 또는 당류, 적어도 하나의 수퍼 붕해제, 및 낮은 수준으로의 다기능성을 갖는 약제학적으로 허용되는 첨가제(예를 들어, 결합제로서 작용하는 전분, 붕해제, 희석제/충전제, 활택제 등)를 포함하는 급속 분산성 미세과립을 개발하였으며, 본 급속 분산성 미세과립은 습식 밀링 단계의 제거뿐만 아니라, 또한 대규모의 건식 밀링 단계의 회피를 가능하게 한다. 더욱이, 그러한 급속 분산성 미세과립은 또한 약제학적 활성제를 포함하며 그럼으로써 약제학적 조성물을 제공할 수 있거나, 또는 이렇게 제조된 급속 분산성 미세과립은 선택적으로 맛 차폐되고/차폐되거나 제어 방출 코팅된 미세입자인 약제학적 활성제와 블렌딩하기에 적합하여 이 또한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 치료학적 유효량의 상기 활성제는 특수한 제조 기술, 장비 및/또는 유동 개선 분무-건조 부형제(예를 들어, 정제화 동안 불량하게 유동하는 압축 블렌드의 유동을 개선하는 Parteck M 200/M 300)를 필요로 하지 않고서 구강 붕해성 정제로의 압축을 위하여 6:1 내지 1:2의 비로 존재한다. 본 발명에 따른 그러한 급속 분산성 미세과립은 자유 유동성이며, 높은 사용가능 수율로 제조된다.
본 발명의 실시 형태 중 하나는 당 알코올, 당류, 이들의 혼합물, 수퍼 붕해제, 및 낮은 수준으로의 다기능성을 갖는 약제학적으로 허용되는 첨가제(예를 들어, 결합제로서 작용하는 전분, 붕해제, 희석제/충전제, 활택제 등)를 포함하는 급속 분산성 미세과립을 간단하게 그리고 경제적으로 제조하기 위한 과립화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태 중 하나는 당 알코올, 예컨대 만니톨, 수퍼 붕해제, 예컨대 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 및 다기능성을 갖는 첨가제, 예컨대 전분을 포함하는 급속 분산성 미세과립을 제조하는 것으로, 본 급속 분산성 미세과립은 PTP (press-through-package, 압박 포장) 또는 종이 배킹 박리(peel-off paper-backed) 블리스터 및 HDPE 병으로의 포장, 저장, 수송, 상업적 분배, 및 최종 사용 중에 일어나는 마멸 또는 칩핑(chipping)을 견디기에 충분한 기계적 강도를 가지며, 동시에, 씹지 않고서 또는 물이나 다른 유체를 필요로 하지 않고서 매끄러운 깔깔하지 않은 입안 느낌을 가지면서 구강 내에서 급속 붕해(일 실시 형태에서는 60초 이내)를 나타내는 구강 붕해성 정제를 제조하기에 적합하다. 즉시 방출 투여형의 경우에, 맛 차폐된 약물 입자는 참고 목록 약물(reference listed drug, RLD)과 생물학적으로 동등성이게 될 RLD와 유사한 급속 용해 프로파일을 나타내어서 비용이 많이 드는 효능 연구를 피할 것으로 추가로 예측된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 구강 붕해성 정제의 제조 방법을 제공하는 것으로, 본 방법에서는, 급속 분산성 미세과립, 맛 차폐되고/차폐되거나 제어 방출(CR) 코팅된 약물 입자, 및 윤활제가 압축 전에 혼합되거나, 또는 외부 윤활 방법으로 윤활제가 각각의 압축 전에 정제화 기계의 펀치 또는 다이 표면 상에 적용된다. 외부 윤활 방법은 물 또는 타액의 정제 내로의 더 신속한 흡수팽윤(imbibition)을 가능하게 하며, 그럼으로써 더 빠른 시험관내 또는 구강내 붕해 시간을 가져온다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 특별히 맛이 쓰지 않는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 추가로 포함하는 급속 분산성 미세과립의 제조 방법뿐만 아니라, 그러한 약물 함유 급속 분산성 미세과립을 포함하는 구강 붕해성 정제의 제조 방법을 제공하는 것으로, 이때 상기 구강 붕해성 정제는 PTP(압박 포장) 또는 종이 배킹 박리 블리스터 및 HDPE 병으로의 포장, 저장, 수송, 상업적 분배, 및 최종 사용 중에 일어나는 마멸 또는 칩핑을 견디기에 충분한 기계적 강도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 그러한 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 본 방법은 당 알코올, 예컨대 만니톨 또는 당류, 예컨대 락토스, 수퍼 붕해제, 예컨대 저치환 하이드록시프로필셀룰로스 또는 크로스포비돈, 및 낮은 수준으로의 다기능성 부형제(예를 들어, 건조된 급속 분산성 미세과립의 중량을 기준으로 3% 이하의 전분 또는 2% 이하의 하이드록시프로필셀룰로스)를 유동층 과립화기 내에서 과립화하는 단계, 건조된 과립화된 재료(예를 들어, 중앙값 입자 크기(2차 입자): 약 100μm 내지 약 300μm)를 효과적으로 맛 차폐되고/차폐되거나 CR 코팅된 약물 입자, 향미제, 감미제, 및 선택적으로 윤활제, 압축 보조제, 추가 붕해제와 블렌딩하는 단계, 및 회전 정제 프레스를 사용하여 구강 붕해성 정제로 압축하는 단계에 의한다. 이렇게 제조된 정제는 PTP(압박 포장) 또는 박리 블리스터 및 병으로의 포장, 저장, 수송, 상업적 분배, 및 최종 사용 중에 일어나는 마멸 또는 칩핑을 견디기에 충분한 기계적 강도를 갖는다. 대안적으로, 건조된 과립화된 재료는 단지 약리학적 활성 성분을 함유하는 코팅된 미세입자, 향미제 및 감미제와 블렌딩되고, 정제 압축 및 배출의 용이성을 위하여 펀치 및 다이 표면 상에 윤활제의 박막을 제공하기 위한 부속품을 구비한 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축된다.
본 발명의 또 다른 태양은 의도적으로 유동층 과립화에서 중합체에 의한 맛 차폐를 필요로 하지 않는 약리학적 활성 성분을 포함시킴으로써 급속 붕해성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 노인, 연하곤란으로 인해 종래의 정제/캡슐을 삼키기가 어려운 대상, 통상의 정제/캡슐을 삼키기를 꺼리는 소아, “이동 중인 사람들”, 물 또는 다른 음료에 대한 접근이 용이하지 않은 편두통, 중증 당뇨병 또는 심장 상태를 갖는 대상에게 물 없이 경구 투여하기 위한, 급속 분산성 미세과립 및 맛 차폐되고/차폐되거나 제어 방출 코팅된 약물 입자를 포함하는 구강 붕해성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 활성 약제학적 성분은 경구 투여용으로 처방되는, 해열제, 진통제, 항염증제, 항생제, 항히스타민제, 항불안제, 항편두통제, 항간질제, 골격근 이완제, 평활근 이완제, 항혈소판제, 항우울제, 심혈관제(예를 들어, 항부정맥제, 항고혈압제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 및 이뇨제), 각성제/항불안제, 오피오이드, 항정신제, 항알츠하이머 약물, 항알러지제, 당뇨병, 위장 장애, 류마티스성 관절염의 치료에 지시되는 약물의 부류에 속하지만 이로 한정되지 않는 임의의 활성 성분이다. 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 소르비톨 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 당류는 락토스, 수크로스, 프룩토스 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수퍼 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 다기능성을 갖는 첨가제는 전분, 하이드록시프로필셀룰로스 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시 내용에서, 그리고 특히 특허청구범위 및/또는 조항에서, “포함한다”, “포함되는”, “포함하는” 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 그것에 귀속된 의미를 가질 수 있으며, 예를 들어 이들은 “함유한다”, “함유되는”, “함유하는” 등을 의미할 수 있으며; 그리고 “~로 본질적으로 이루어지는” 및 “~로 본질적으로 이루어진다”와 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에 귀속되는 의미를 가지며, 예를 들어 이들은 명시적으로 언급되지 않은 구성요소를 허용하지만, 종래 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적 또는 신규한 특성에 영향을 주는 구성요소는 제외시킨다는 것을 알아야 한다.
이들 및 다른 실시 형태가 개시되어 있거나 하기의 상세한 설명으로부터 명백하고 이에 의해 포함되어 있다.
예로서 제공되지만 본 발명을 오로지 기재된 구체적 실시 형태로 제한하고자 하지 않는 하기의 상세한 설명은 첨부하는 도면과 관련하여 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 임의의 실시 형태에 따라 제조된, 다기능성 첨가제로서 하이드록시프로필셀룰로스를 미세과립의 0.5중량%, 1.0중량%, 1.5중량%, 및 2.5중량%의 함량으로 포함하는 급속 분산성 미세과립형 조성물 대 US 제20050232988호 A1의 개시 내용에 따라 제조된 급속 분산성 미세과립의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 2는 본 발명의 임의의 실시 형태에 따라 제조된, 다기능성 첨가제로서 전호화 전분을 미세과립의 1.0중량%, 1.5중량%, 2.0중량%, 2.5중량%, 및 3.0중량%의 함량으로 포함하는 급속 분산성 미세과립형 조성물 대 US 제20050232988호 A1의 개시 내용에 따라 제조된 급속 분산성 미세과립의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 3은 본 발명의 임의의 실시 형태에 따라 제조된 급속 분산성 미세과립형 조성물 내에 다기능성 첨가제로서 포함된 전호화 전분이 US 제20050232988호 A1의 개시 내용에 따라 제조된 구강 붕해성 정제의 마손도에 미치는 영향을 도시한다.
도 4는 본 발명의 임의의 실시 형태에 따라 제조된 급속 분산성 미세과립형 조성물 내에 다기능성 첨가제로서 포함된 전호화 전분이 US 제20050232988호 A1의 개시 내용에 따라 제조된 구강 붕해성 정제의 경도에 미치는 영향을 도시한다.
도 5는 시판되는 Fluid Air FA 300에서 제조된, 다기능성 첨가제 전호화 전분을 미세과립의 2.0중량%의 함량으로 포함하는 급속 분산성 미세과립형 조성물의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 6은 시판되는 Glatt GPCG 120에서 제조된, 다기능성 첨가제 전호화 전분을 미세과립의 2.0중량%(배치 A 내지 D) 및 2.5중량%(배치 E)의 함량으로 포함하는 급속 분산성 미세과립형 조성물의 입자 크기 분포를 도시한다.
약제학적으로 허용되는 “급속 분산성 미세과립” 또는 “급속 분산성 미세과립형 조성물”은 적어도 하나의 당 알코올 또는 당류, 적어도 하나의 수퍼 붕해제, 및 낮은 수준으로의 다기능성을 갖는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 첨가제(예를 들어, 결합제로서 작용하는 전분, 붕해제, 희석제/충전제, 활택제 등)를 포함한다. 본 발명의 실시 형태 중 하나는 당 알코올, 당류, 이들의 혼합물, 수퍼 붕해제, 및 다기능성 첨가제를 약 88 내지 98(당 알코올) : 1 내지 10(붕해제) : 1 내지 3(다기능성 첨가제)의 비로 포함하는 급속 분산성 미세과립을 제조하기 위한 과립화 방법에 관한 것이다. 이렇게 제조된 급속 분산성 미세과립형 조성물은 구강 붕해성 정제로의 압축을 위하여 치료학적 유효량의 맛 차폐되고/차폐되거나 제어 방출 코팅된 미세입자와 6:1 내지 1:2의 비로 블렌딩하기에 적합하다.
본 발명의 실시 형태 중 하나에 따라 제조된 정제는 물 또는 다른 음료를 필요로 하지 않고서 포유류의 구강 내에서 급속 붕해(일 실시 형태에서는 60초 이내)를 나타내며, 즉, 정제는 타액과 함께 삼키기 쉽도록 구강 내의 타액 중에 붕해된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 정제는 포유류의 구강 내에서 10초 이내, 20초 이내, 30초 이내, 40초 이내, 50초 이내 또는 60초 이내에 붕해된다. 붕해는 물 또는 다른 음료를 필요로 하지 않고서 일어난다.
따라서, 본 발명의 실시 형태 중 하나에 따라 제조된 구강 붕해성 정제는 <701> 붕해 시험 방법(본 명세서에 참고로 포함된 “Guidance to Industry” 참조)에 의해 시험할 때 30초 이하의 붕해 시간 기준을 충족시킨다. 더욱이, 본 발명의 실시 형태 중 하나에 따라 제조된 급속 분산성 미세과립을 포함하는 구강 붕해성 정제는 블리스터 및 병으로의 포장, 저장 및 상업적 분배 및 최종 사용을 위한 수송 중에 마멸/칩핑을 견디기에 충분한 기계적 강도를 갖는다.
일반적으로, 단어 ‘제1 또는 1차 입자’는 원료를 밀링/체분리함으로써 수득되는 당 알코올 또는 당류의 입자를 말한다. 단어 ‘2차 입자’는 과립화된 물질, 즉 활성 성분을 갖거나 갖지 않는, 당 알코올 또는 당류, 붕해제, 및 다기능성 첨가제의 혼합물의 과립물의 입자를 말한다. 예를 들어, 중앙값 입자 크기가, 약 60μm인 결정질 만니톨(벌크 밀도 0.66g/mL, 탭 밀도 0.85g/mL, 및 압축률 22.4%인 Pearlitol® 60), 약 35μm인 결정질 만니톨(벌크 밀도 0.55g/mL, 탭 밀도 0.78g/mL, 및 압축률 29.5%인 Pearlitol® 35), 및 15μm 내지 25μm인 결정질 만니톨(벌크 밀도 0.49g/mL, 탭 밀도 0.74g/mL, 및 압축률 33.8%인 Pearlitol® 25)이 구매가능하다. 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, L-HPC(MS-0.2-0.4)는 물 중에서 팽윤하며 불용성이다. L-HPC는 고형 약제에 수퍼 붕해제로서 사용되지만, 이는 결합제일 수 있다. 마이크로화된 L-HPC가 신 에츠 케미칼 컴퍼니(Shin Etsu Chemical Co.)로부터 구매가능하다. L-HPC LH-31(하이드록시프로필 함량 10.0% 내지 12.9%) 및 L-HPC LH-32(하이드록시프로필 함량 7.0% 내지 9.9%)로 제한된다.
용어 ‘다기능성을 갖는 첨가제’ 또는 ‘다기능성 첨가제’는 다기능적 활성을 갖는 약제학적으로 허용되는 부형제를 말한다. 예를 들어, 전분은 결합제, 붕해제, 희석제/충전제, 활택제 등으로 작용할 수 있다. 정제 과립물 내의 5% w/w 내지 25% w/w 농도의 전분이 결합제로서 널리 사용된다. 전호화 전분은 유동성이고 직접 압축성이게 되도록 화학적으로 및/또는 기계적으로 가공된 전분이다. 하이드록시프로필셀룰로스(MS=3인 HPC)는 결합제, 증점 또는 점도 증가제, 또는 코팅제로서 사용된다. 2% w/w 내지 6% w/w 농도의 HPC는 통상적으로 습식 및 건식 과립화 또는 직접 압축 정제화 공정에서 결합제로서 사용된다.
용어 ‘자유 유동성’은 이것이 급속 분산성 미세과립에 관한 것일 때, 미세과립이 덩어리 또는 응집체를 형성하지 않고서, 전진 또는 실질적으로 방해되지 않는 이동이 가능함을 말한다.
용어 ‘높은 사용가능 수율’은 약 70중량% 초과, 더 특히 약 80중량% 초과, 그리고 더욱 더 특히 약 90중량% 초과의 수율 또는 본 명세서에 제시된 실시예에서 보여준 수율을 말한다.
본 발명의 실시 형태 중 하나는 평균 입자 직경이 약 100μm 내지 300μm(예를 들어, 유동층 과립화에 의해)의 범위인 급속 분산성 미세과립의 제조 방법에 관한 것으로, 이때 급속 분산성 미세과립은 급속 분산성 미세과립의 약 88중량% 내지 98중량%의 양의 당 알코올(예를 들어, 평균 입자 크기가 60μm 이하, 또는 50μm 이하, 또는 40μm 이하, 또는 30μm 이하인 만니톨) 또는 당류(예를 들어, 평균 입자 크기가 100μm 이하, 또는 90μm 이하, 또는 80μm 이하, 또는 70μm 이하인 락토스 1수화물), 약 10중량% 내지 1중량%의 양의 수퍼 붕해제, 및 약 1중량% 내지 3중량%의 양의 다기능성을 갖는 약제학적으로 허용되는 첨가제(예를 들어, 붕해제, 결합제, 또는 희석제로서 작용)를 포함한다.
본 발명의 다른 실시 형태는 추가로, 급속 분산성 미세과립형 조성물, 적어도 하나의 활성 약제학적 성분의 맛 차폐되고/차폐되거나 기능성 중합체로 코팅된 미세입자를 약 6:1 내지 약 1:2의 비로 포함하는 구강 붕해성 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태 중 하나에 따른, 구강 붕해성 정제의 제조 방법은 각각의 압축에 앞서 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제로 재료 접촉 펀치 표면 및 다이 벽을 윤활하기 위하여 외부 윤활 시스템을 구비한 회전 정제 프레스를 사용하여 급속 분산성 미세과립, 맛 차폐되고/차폐되거나 기능성 중합체로 코팅된 약물 미세입자, 및 선택적으로 추가 붕해제, 압축 보조제, 향미제, 감미제, 및 착색제를 포함하는 분말 혼합물을 압축하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 실시 형태 중 하나에 따른, 구강 붕해성 정제의 제조 방법에서, 구강 붕해성 정제는 미국 약전 방법 <701>에 의해 붕해 시간에 대해 시험할 때 포유류의 구강 내에서 타액과의 접촉시에 60초 이내 또는 30초 이내에 붕해된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 정제는 포유류의 구강 내에서 10초 이내, 20초 이내, 30초 이내, 40초 이내, 50초 이내 또는 60초 이내에 붕해된다. 붕해는 물 또는 다른 음료를 필요로 하지 않고서 일어난다.
본 발명의 실시 형태 중 하나에 따른, 구강 붕해성 정제의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
1. 습한 과립물의 밀링 및 건조된 과립의 대규모 밀링을 필요로 하지 않고서, 당 알코올 또는 당류(각각 1차 입차), 수퍼 붕해제, 및 다기능성 첨가제를 포함하는 혼합물을 유동층 과립화기 내에서 물을 사용하여 과립화하여, 음파 체(sonic sifter) 또는 레이저 입자 분석기를 사용하여 측정할 때 중앙값 입자 크기가 약 150μm 내지 약 300μm인 급속 분산성 미세과립을 생성하는 단계;
2. 이렇게 제조된 급속 분산성 미세과립을 맛 차폐되고/차폐되거나 기능성 중합체로 코팅된 약물 미세입자, 및 선택적 부형제(예를 들어, 향미제, 감미제, 추가 붕해제, 압축 보조제, 및 윤활제, 예컨대 나트륨 스테아릴 푸마레이트)와 혼합하는 단계;
3. 비교적 저압에서 회전 정제 프레스 상에서 압축 믹스를 구강 붕해성 정제로 압축하되, 이렇게 제조된 정제가 PTP(압박 포장) 또는 종이 배킹 박리 블리스터 및 병으로의 포장, 저장, 수송, 상업적 분배, 및 최종 사용 중에 일어나는 마멸/칩핑을 견디기에 충분한 기계적 강도를 가질 뿐만 아니라, 또한 씹지 않거나 물 또는 다른 마실 수 있는 유체의 도움 없이 구강 내에서, 예를 들어 60초 이내에 급속 붕해되도록 압축하는 단계. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 정제는 포유류의 구강 내에서 10초 이내, 20초 이내, 30초 이내, 40초 이내, 50초 이내 또는 60초 이내에 붕해된다. 붕해는 물 또는 다른 음료를 필요로 하지 않고서 일어난다.
대안적으로, 상기에서 제조된 비윤활된 압축 믹스는 정제 압축 및 배출의 용이성을 위하여 윤활제를 정제화 기계의 다이 및 펀치의 재료 접촉 표면 상에 분무함으로써 회전 정제 프레스 상에서 구강 붕해성 정제로 압축될 수 있다. 약제학적 활성제가 특별히 맛이 쓰지 않다면, 즉 중합체, 왁스질 재료, 또는 이온 교환 수지에 의한 맛 차폐가 약물 맛을 차폐하는 데 요구되지 않는다면, 약물 함유 미세과립은 약물 함유 미세과립의 총 중량의 약 60% w/w 내지 96% w/w의 양의 당 알코올 또는 당류, 약 1% w/w 내지 10% w/w의 양의 수퍼 붕해제, 약 1% w/w 내지 3% w/w의 양의 첨가제, 및 약 0.1% w/w 내지 30% w/w의 양의 약물을 포함하는 분말 혼합물을 과립화함으로써 본 발명의 임의의 실시 형태에 따라 산업적 규모로 제조될 수 있다. 이들 약물 함유 미세과립은 선택적으로, 필요한 양의 급속 분산성 미세과립 및 다른 부형제(예를 들어, 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제, 추가 붕해제 등)와 블렌딩되고, 내부 또는 외부 윤활을 이용하여 구강 붕해성 정제로 압축된다.
본 발명의 다양한 실시 형태에서 허용된 추가의 변형은 당 알코올 또는 당류, 수퍼 붕해제, 다기능성 첨가제, 및 중합체에 의한 맛 차폐를 필요로 하지 않는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말 혼합물을 과립화하는 단계, 급속 분산성 미세과립을 다른 약제학적 부형제(예를 들어, 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제, 추가 붕해제 등)와 블렌딩하는 단계, 및 내부 또는 외부 윤활을 이용하여 구강 붕해성 정제로 압축하는 단계를 포함한다.
구강 붕해성 정제에 사용하기에 적합한 활성 약제학적 성분에는 경구 투여에 대해 승인되거나 승인가능한 하기 부류의 약리학적 활성 성분이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 중추 신경계용 약물(자극제, 예컨대 암페타민, 메틸페니데이트); 항우울제, 예컨대 시탈프람, 세르트랄린, 플루옥세틴; 항구토제, 예컨대 온단세트론, 팔로노세트론; 심혈관제(항부정맥제, 예컨대 아테놀롤, 핀돌롤, 소탈롤; 항고혈압제, 예컨대 토드라진, 니카르디핀, 구안파신; ACE 억제제, 예컨대 이날라프릴, 카프토프릴; 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 발사르탄, 에프로사르탄; β-차단제, 예컨대 메토프롤롤, 카르베딜롤; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀; 이뇨제, 예컨대 푸로세미드, 하이드로클로로티아지드); 각성제/항불안제(예를 들어, 발프로에이트 나트륨, 니트라제팜, 페니토인); 진정제(예를 들어, 클로나제팜, 테마제팜, 졸피뎀, 다이펜하이드라민); 항간질제(발프로에이트 나트륨, 니트라제팜, 페니토인, 라모트리진); 진통제/해열제(예컨대, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨, 멜록시캄, 인도메타신); 류마티스성 관절염 약물; 항편두통 약물, 예컨대 수마트립탄, 졸미트립탄; 오피오이드, 예컨대 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈; 파킨슨병 약물(예를 들어, 카르비도파-레보도파, 아만타딘, 히오스시아민, 프라미펙솔, 셀레젤린, 로피니롤); 항정신제(예를 들어, 클로자핀, 팔리페리돈, 아미트립틸린, 트로피세트론); 항혈소판 약물(예를 들어, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸); 골격근 이완제(예를 들어, 시클로벤자프린, 클로니딘, 바클로펜, 티자니딘, 히오스시아민); 항알츠하이머 약물(예를 들어, 도네자필, 갈란타민); 경련진정제(예를 들어, 디시클로민); 양성자 펌프 억제제/히스타민 H2 길항제(예를 들어, 판토프라졸, 란소프라졸, 파모티딘); 위장 장애(위마비, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 변비, 설사)를 치료하기 위한 약물(예컨대, 메토클로프라미드, 시사프리드, 돔페리돈, 아미노살리실레이트, 테가세로드, 메트로니다졸, 코르티코스테로이드); 항당뇨병제(예를 들어, 글리메페리드, 글리피지드, 메트포르민, 톨부타미드); 항알러지제(예를 들어, 세티리진, 로라티딘); 항생제(예를 들어, 파라모마이신, 아목시실린, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 세팔렉신, 미노시클린).
각각(1차 입자) 평균 입자 직경이 약 60μm 이하인 당 알코올 또는 당류가 파일럿/산업적 규모로의 급속 분산성 미세과립의 제조시에 사용되며, 제형에 사용되는 양은 급속 분산성 미세과립의 약 88중량% 내지 약 98중량%에서 변동한다. 입자 직경이 더 크다면, 당 알코올 또는 당류는 제트 밀(jet mill) 등을 사용하여 밀링된다. 당 알코올은 일 실시 형태에서, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 소르비톨, 이소말트, 에리트리톨, 락티톨 등으로부터 선택된다. 당류는 일 실시 형태에서, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 말토스 등으로부터 선택된다. 급속 분산성 미세과립 내로 포함시키기에 적합한 다기능성 첨가제에는 전분 및 다양한 화학적 및 기계적으로 가공된 전분(예를 들어, 전호화 전분, 말토덱스트린) 및 하이드록시프로필셀룰로스 등이 포함된다.
구강내 급속 붕해성 정제 내로 포함시키기에 적합한 붕해제에는 의약품 및 식품 산업에서 널리 사용되는, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(Polyplasdone 또는 크로스포비돈으로 지칭됨), 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스 나트륨으로 지칭된), 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스 등이 포함된다. 일 실시 형태에서, 급속 분산성 미세과립에 사용될 붕해제의 양은 급속 분산성 미세과립의 약 1중량% 내지 약 10중량%에서 변동한다. 또 다른 실시 형태에서, 급속 분산성 미세과립에 사용될 붕해제의 양은 급속 분산성 미세과립의 약 2중량% 내지 약 8중량%, 또는 급속 분산성 미세과립의 약 3중량% 내지 약 7중량%, 또는 급속 분산성 미세과립의 4중량% 내지 약 6중량%에서 변동한다.
종래의 정제에서는, 미국 약전 방법 <701>에 의해 시험할 때 5분 이하의 붕해 시간을 달성하기 위하여, 붕해제, 예컨대 크로스포비돈 또는 전분이 정제의 최대 약 25중량%의 수준으로 사용된다. 그러한 정제는 일반적으로 구강 내에서의 붕해에 적합하지 않다.
일 실시 형태에서, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 등이 과립을 윤활하는 데 사용되거나, 정제를 압축하는 데 사용되는 회전 정제 프레스의 재료 접촉 다이 및 펀치 표면 상에 외부적으로 적용된다.
본 발명의 실시 형태에 따른 ODT 정제는 당 알코올 또는 당류, 다기능성을 갖는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 및 수퍼 붕해제를 포함하는 분말 혼합물을 물, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 사용하여 과립화하고, 맛 차폐 특성 또는 제어 방출 특성을 부여하기 위해 하나 이상의 기능성 중합체, 소수성 왁스, 지방산, 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물로 코팅된 약물 미세입자 및 선택적 ODT 부형제(예를 들어, 향미제, 감미제, 붕해제, 착색제, 압축 보조제)와 블렌딩한 후에, 내부적으로 또는 외부적으로 적용된 윤활제를 이용하여 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축함으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, ODT 정제는 본 발명의 방법에 따라 당 알코올 또는 당류(각각의 1차 입자는 평균 입자 직경이 약 60μm 이하임), 하나 이상의 기능성 중합체, 소수성 왁스, 지방산, 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물에 의한 맛 차폐를 필요로 하지 않는 약제학적으로 허용되는 활성 성분, 및 수퍼 붕해제를 포함하는 분말 혼합물을 다기능성을 갖는 첨가제의 용액을 사용하여 과립화하는 단계, 및 급속 분산성/용해성 약물 함유 미세과립, 선택적 ODT 부형제, 및 추가의 급속 분산성 미세과립을 포함하는 분말 혼합물을 ODT 정제로 압축하는 단계에 의해 산업적 규모로 제조될 수 있으며, 이때 상기 ODT 정제는 포유류의 구강 내에서 타액과의 접촉시에 급속 붕해되어 뒷맛이 없는 매끄러운 삼키기 쉬운 현탁액을 형성하거나, 또는 USP 붕해 시간 시험 방법 <701>에 의해 시험할 때 30초 이내에 붕해된다.
과립화 방법은 제한되지 않지만, 그러나 정제수, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 이들의 혼합물 중에 용해된 첨가제의 용액을 사용하는 유동층 과립화 방법이 특정한 실시 형태이다. 본 발명의 실시 형태 중 하나에 따르면, 예를 들어 과립화는 탑 스프레이 유동층 과립화기, 예컨대 Glatt GPCG 5, GPCG 120, 또는 WSG 과립화기 또는 Fluid Air FA0300 내에서 첨가제 용액을 분말 혼합물 상에 분무하고, 동일한 유동층 건조기 내에서 과립물을 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 이렇게 제조된 건조된 과립화된 재료는 적절한 체로 통과시킴으로써 체분리하여, 미분을 폐기하고 선택적으로 과다크기의 과립을 밀링/다시 체분리함으로써 원하는 입자 크기 분포를 갖는 급속 분산성 미세과립을 수집한다. 본 발명의 실시 형태 중 하나에 따라 유동층 과립화기 내에서 전호화 전분의 수용액을 사용하는 만니톨 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스의 유동층 과립화는 제한된 밀링 단계로 착수되어 약 400 μm 이하의 입자 크기 분포를 갖는 사용가능한 급속 분산성 미세과립의 총 수율이 총 과립물의 90중량% 이상으로 달성된다. 더욱이, 400μm 이하의 입자 크기 분포를 갖는 사용가능한 급속 분산성 미세과립을 제조하는 데 필요한 밀링 단계(즉, 습한 과립물의 밀링, 부분 건조된 과립물의 밀링, 및 체분리된 과다크기의 과립의 밀링)의 수는 전혀 없거나 최악의 경우 체분리된 과다크기의 과립의 단일 밀링으로 감소되며, 이러한 단일 밀링은 통상적으로 총 이론적 배치 크기의 5중량% 미만이다. 급속 분산성 미세과립은 일 실시 형태에서, 코팅된 약물 미세입자(예를 들어, 효과적으로 맛 차폐되고/차폐되거나 제어 방출(CR) 코팅됨, 즉, 원하는 시험관내/생체내 약물 방출 특성을 부여하기 위해 약물 코어가 하나 이상의 기능성 중합체로 코팅됨) 및 선택적으로 향미제, 감미제, 착색제, 추가 붕해제, 및 압축 보조제와 혼합되고, 이후에 사전정의된 형상으로 압축되며, 구강 붕해성 정제는 구강 내에서, 예를 들어 60초 이내로 급속 붕해를 나타낸다.
맛 차폐 특성 및/또는 제어 방출 특성을 부여하기 위해 하나 이상의 기능성 중합체로 코팅된 약물 미세입자는 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 400μm(또는 약 200μm 내지 약 400μm, 또는 약 300μm 내지 약 400μm, 또는 약 100μm 내지 약 350μm)의 범위여야 하며, 구강 붕해성 정제 내로 이들을 포함할 경우 사람 대상의 구강 내에 놓여질 때 매끄러운 깔깔하지 않은 입안 느낌을 경험하기 위하여 미세입자의 90% 이상은 약 600μm 미만이어야 한다. 그러한 맛 차폐되고/차폐되거나 CR 코팅된 약물 미세입자는 US 제6,500,454호 B1; US 제6,627,223호 B1; US 제6,663,888호 B1; US 제20050232988호 A1; US 제20060078614호 A1; US 제20060105039호 A1; US 제20060105038호 A1; US 제20070196491호 A1; US 제20070190145호 A1; US 제20080069878호 A1; US 제20090092672호 A1; US 제20090155360호 A1, US 제20090169620호 A1, US 제20090202630호 A1; US 제20090232885호 A1; US 제20090258066호 A1; US 제20100025083호 A1; US 제20100025067호 A1; 미국 특허 출원 일련 번호 제12/639,496호; 미국 특허 출원 일련 번호 제12/688,493호; 미국 특허 출원 일련 번호 제12/772,770호; 및/또는 미국 특허 출원 일련 번호 제12/772,776호의 개시 내용에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 그러한 구강 붕해성 정제는 내부 윤활 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이 방법에서 압축 믹스는 압축에 앞서 윤활제와 추가로 블렌딩된다. 대안적으로, 이는 또한 외부 윤활 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이 방법에서는 윤활제가 정제 제형 내에 포함되지 않고, 회전 정제 프레스의 펀치 및 다이의 재료 접촉 표면 상에 외부적으로 적용된다.
본 발명을 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명할 것이다.
하기의 실시예는 본 발명에 따라 제조된 급속 분산성(RD) 미세과립, 및 이들 미세과립, 맛 차폐되고/차폐되거나 CR 코팅된 약물 미세입자, 및 선택적으로 다른 부형제를 포함하는 구강 붕해성 정제를 US 제20030215500호 및/또는 US 제20050232988호에서 실시된 바와 같이 제조된 것들과 비교하는 비교 실례를 제공한다. 대안적으로, 본 발명의 방법에 따라 다기능성을 갖는 첨가제의 용액을 사용하는, 당 알코올 또는 당류(각각의 1차 입자는 평균 입자 직경이 약 60μm 이하임), 맛 차폐를 필요로 하지 않는 약제학적으로 허용되는 활성 성분, 및 수퍼 붕해제를 포함하는 급속 분산성 약물 함유 미세과립, 및 본 발명에 따라 제조된, 이들 약물 함유 미세과립, 급속 분산성 미세과립, 및 다른 ODT 부형제를 포함하는 구강 붕해성 정제를 US 제20030215500호 및/또는 US 제20050232988호에서 실시된 바와 같이 제조된 것들과 비교하는 비교 실례를 또한 제공한다.
실시예
본 발명을 하기의 실시예를 참고하여 추가로 설명한다. 그러나, 상기에 기재된 실시 형태와 마찬가지로 이들 실시예는 예시적이며, 본 발명의 범주를 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 주목하여야 한다.
비교예 1.A: Kogyo FS -200 - Sangyo FLO -120에서의 Solblet 과립
중앙값 입자 크기가 약 15μm인 D-만니톨(38kg) 및 크로스포비돈(2kg)을 30메쉬 스크린을 통해 체분리하여 탈응집(deagglomerate)한 후, Kogyo FS-200 과립화기 내로 장입하고, 20중량%의 정제수를 사용하여 과립화한다. 동일한 조건 하에서 수행된 2개의 배치로부터의 과립물을 100cfm의 유동화 공기 부피 하에서 90℃의 입구 온도에서 유동층 건조기, Sangyo FLO-120 내에서 건조시켜 1중량% 미만의 LOD를 달성한다. 건조된 과립을 체분리하여, 만약 있다면 과다크기의 과립을 폐기한다.
비교예 1.B: GMX 600 - Glatt 200 내에서의 급속 분산성 미세과립
예를 들어, D-만니톨(Roquette으로부터의 중앙값 입자 크기가 약 15μm인 152kg의 Mannitol 25) 및 크로스포비돈(ISP로부터의 8kg의 Polyplasdone XL-10)을 30메쉬 스크린을 통해 체분리하여 탈응집한 후, Vector Corporation으로부터의 고전단 과립화기인 GMX 600 내로 장입하고, 정제수(38kg)를 사용하여 과립화한다. 동일한 조건 하에서 수행된 2개의 배치로부터의 과립물을 Comil®(습식 밀링됨)을 통해 유동층 건조기, Glatt GPCG 200 내로 진공 이송하고, 유동화 공기 부피 하에서 90℃의 입구 온도에서 건조시켜 1중량% 미만의 LOD를 달성한다. 건조된 과립을 Kason 체분리기(siever) 내의 20메쉬 스크린으로 통과시킴으로써 체분리하여, 과다크기의 과립을 Comil을 사용하여 밀링하고, 다시 체분리하여 원하는 입자 크기 분포를 갖는 미세과립을 수집한다.
표 1은 US 제20030215500호 A1 및/또는 US 제20050232988호 A1의 개시 내용에 따라 Kyowa 및 Eurand에서 급속 분산성(RD) 미세과립을 제조하는 데 사용된 공정 파라미터를 보여준다.
비교예 1.C: Glatt GPCG 5에서의 급속 분산성 미세과립
탑 스프레이 과립화기 보울(bowl), 1.2mm 노즐(심지어는 에어 캡을 갖는 노즐 팁(tip)), 및 정제수를 100mL/분으로 전달하도록 설정된 연동 펌프를 구비한 Glatt GPCG 5에 6650g의 D-만니톨(각각의 입자는 평균 입자 직경이 30μm 이하임), 및 350g의 크로스포비돈(Polyplasdone XL-10)을 장입하고, 하기 조건 하에서 정제수를 사용하여 과립화한다:
예열 조건: 입구 공기 플랩 설정 - 50%; 입구 공기 부피 - 300CFM; 입구 공기 온도 - 100℃; 최종 출구 온도 - 70℃. 과립화 조건: 입구 공기 플랩 설정 - 37%; 입구 공기 부피 - 135CFM 내지 150CFM; 입구 공기 온도 - 60℃; 생성물 온도 - 30±0.5℃; 무화(atomization) 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 100mL/분. 건조 조건: 입구 공기 플랩 설정 - 38%; 입구 공기 부피 - 155CFM; 입구 공기 온도 - 100℃; 최종 출구 온도 - 43℃.
Compu-Trac 수분 분석기를 사용하여 측정할 때 85℃에서 0.56%의 LOD가 되게 과립물을 Glatt 건조기 내에서 건조시키고, 사용가능 수율은 매우 낮다(70중량% 미만). ATM 음파 체를 사용하여 체 분석을 수행한다(10g 샘플, 강도 설정 8 및 시간 4분에서). 벌크 밀도 및 탭 밀도 측정을 수행하여 USP 방법에 따라 압축률(%)을 계산한다.
비교예 1.D: Glatt GPCG 120에서의 RD 미세과립
탑 스프레이 과립화기 보울 및 3개의 헤드(3개의 1.8mm 노즐)를 갖는 탑 스프레이 건(gun) 및 정제수를 2000mL/분으로 3개의 헤드를 갖는 단일 건으로 전달하도록 설정된 3개의 연동 펌프를 구비한 Glatt GPCG 120에 152kg의 D-만니톨(각각의 입자는 평균 입자 직경이 30μm 이하임), 및 8kg의 크로스포비돈(Polyplasdone XL-10)을 장입하고, 하기 조건 하에서 정제수를 사용하여 과립화한다:
예열 조건: 입구 공기 부피 - 2500CFM; 입구 공기 온도 - 100℃; 최종 출구 온도 - >60℃. 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 2000CFM; 입구 공기 온도 - 95℃; 생성물 온도 - 31.5±0.5℃; 무화 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 2000mL/분. 건조 조건: 입구 공기 부피 - 1500CFM; 입구 공기 온도 - 100℃; 최종 출구 온도 - >45℃.
건조된 과립물을 Kason 체분리기를 사용하여 20메쉬 체로 통과시킨다. 생성물 보울의 벽에 달라붙은 많은 과립물을 긁어내고, 기록하며, 결과적으로 수율은 매우 낮다(70중량% 미만). ATM 음파 체를 사용하여 체 분석을 수행한다(입자 크기, 벌크 밀도 및 탭 밀도의 결과에 대해서는 표 1 참조).
비교예 1.E: Glatt GPCG 120에서의 포비돈을 함유하는 RD 미세과립
포비돈(K-30; 4.32kg)을 일정하게 교반하여 용해시키면서 스테인리스강 용기 내의 정제수에 서서히 첨가한다. 150kg의 D-만니톨(중앙값 입자 크기: < 30μm) 및 8.65kg의 크로스포비돈(XL-10)의 혼합물을 하기 조건 하에서 Glatt GPCG 120 내에서 과립화한다: 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 2000CFM; 입구 공기 온도 - 95℃; 생성물 온도 - 32±0.5℃; 무화 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 2000mL/분. 생성물 보울의 내벽은 과립물이 벽에 달라붙어 상당히 깨끗하며, 이는 95중량% 초과의 % 사용가능 수율의 달성에 반영된다.
실시예 1.F: 아세트아미노펜의 마이크로캡슐화
이 공정에 대한 전산화된 레시피를 사용하여 산업적 규모의 500갤런 또는 1000갤런 시스템 내에서 Covidien으로부터의 아세트아미노펜 USP(과립 등급; 입자 크기: 45메쉬 내지 80메쉬 또는 177μm 내지 350μm)를 용매 코아세르베이션에 의해 에틸셀룰로스(Dow Chemicals로부터의 Ethocel Standard Premium 100)로 맛 차폐한다. 80℃로 제어 가열하여 에틸셀룰로스를 용해되게 하고, 30℃ 미만으로 제어 냉각할 때, 마이크로캡슐 층에 진공 여과를 적용하고, 사이클로헥산으로 헹구어서 잔류 폴리에틸렌을 세척 제거한다. 마이크로캡슐을 유동층 건조기로 이송하고, 건조 절차를 적용하며, 4시간 내지 6시간의 기간 동안 건조시켜 사이클로헥산 수준을 1000ppm 이하로 감소시켰다.
실시예 1.G: 구강 붕해성 정제
아스파르탐(0.67kg 또는 정제의 0.45중량%), S.D. 포도 향미제(0.83kg 또는 0.55%) 및 크로스포비돈 XL-10(10.5kg 또는 7%)을 10분 동안 2ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩하고, 1400rpm으로 20메쉬 스크린을 구비한 Comil®로 통과시킨다. 필요한 양의 아세트아미노펜 마이크로캡슐(41.17kg 또는 27.45%), 급속 분산성(RD) 미세과립(96.82kg 또는 64.55%) 및 예비블렌드를, 확립된 절차에 따라 10ft3 블렌더 내에서 블렌딩한다. 이어서, 25rpm으로 그리고 2.34볼트(5g/분의 유량과 등가)의 평균 마그네슘 스테아레이트 유량으로 Hata 정제 프레스-Matsui Exlub 시스템을 사용하여, 이들 압축 믹스를 대략 620mg으로 칭량되는 160mg ODT 정제로 압축한다. 각각의 로트(lot)의 정제를 14kN, 18kN, 20kN, 22kN, 25kN 및 30kN의 압축력으로 약 30분 동안 제조한다. 더 긴 정제화가 실시된다(시간에 따른 정제 중량 및 경도 변동을 평가하기 위하여 21kN 내지 22kN 압축력으로 최대 4시간을 또한 수행함). 정제화 특성이 하나의 비교가능한 압축력으로 표 2에 제시되어 있으며, 표 3에 더 상세하게 제시되어 있다. Hata 프레스-Matsui ExLub 시스템을 사용하여 압축된 파일럿 규모, 준산업적 규모 및 산업적 규모의 급속 분산성 미세과립을 포함하는 플라세보 ODT 정제는 비교가능한 정제화 특성을 나타낸다.
[표 1]
과립화 /건조 및 가공 조건
Figure pct00001
NA - 해당 없음 * - 부분 건조가 진공 이송 동안 일어남; 이에 따라 더 낮은 유동화 공기 부피 및 건조 시간을 필요로 함.
[표 2]
Solblet 및 RD 미세과립 및 이들의 특성의 비교
Figure pct00002
1 밀링된 과다크기의 재료를 함유하지 않는 RD 과립 로트(160kg의 GMX 600의 2개의 배치를 사용하는 Glatt 건조 공정)
2 밀링 및 체분리한 후의 과다크기의 재료를 함유하는 동일한 과립 로트
3 결합제를 함유하지 않는 유동층 가공된 RD 과립 로트(총 과립화/건조 시간 약 60분)
4 2.7중량%의 결합제, 포비돈을 함유하는 유동층 가공된 과립 로트(총 과립화/건조 시간 약 60분)
[표 3]
ODT 제형의 정제화 특성
Figure pct00003
RD 미세과립의 물리적 및 정제화 특성
· 입자 크기 분포가 GMX-Glatt 과립물, 결합제를 갖는 경우 및 갖지 않는 경우의 유동층(FB) 과립물 사이에서, 그리고 또한 준산업적 규모의 Kyowa Solblet과 산업적 규모의 GMX-Glatt 200 과립물 사이에서 상당히 변동한다.
· GMX-Glatt 과립물의 벌크 밀도 및 형상은 Kyowa Solblet 과립물과 유사하다.
· 입자 형상, 입자 크기 분포 및/또는 압축률의 차이에도 불구하고, 압축 파라미터의 조정을 필요로 하는 아세트아미노펜 ODT(제형 1 내지 제형 5)의 정제화 실시 중에 유동 관련 문제는 접해 있지 있다.
· 충전 중량 변동은 1% 미만의 RDS로 엄격하게 유지되어 있다.
· 정제 경도의 변동은 10% 미만의 RSD로 엄격하게 유지되어 있다.
· 이들 과립물 중 임의의 것을 함유하는 압축 믹스는, 그것이 Kyowa Solblet 또는 GMX-Glatt 과립물 어느 것이든 간에, 또는 밀링된 과다크기의 재료가 체분리된 과립과 블렌딩되든 그렇지 않든 관계 없이, 유사한 정제화 특성, 즉 정제 중량 변동, 두께 및 경도를 나타내었다.
· 18kN 내지 30kN의 압축력 범위에서, 정제 마손도 값은 통계적으로 상이하지 않다(표 3 참조).
· 유동층 과립물(결합제 없음)은 GMX-Glatt 로트보다 약간 더 낮은 정제 경도 값을 나타낸다. 그러나, 유동층 미세과립의 최대 결점은 만니톨 분말이 생성물 보울 표면에 달라붙음으로 인한 광범위한 재료 손실이며, 그럼으로써 매우 낮은 총 사용가능 수율로 이어진다.
· 긴 정제화 실시의 정제는 유사한 붕해 시간을 나타낸다(범위: 25초 내지 38초) - 제형 1(Kyowa Solblet 과립)의 경우 32초, 제형 2의 경우 38초, 제형 3의 경우 32초, 및 제형 4(유동층)의 경우 25초.
· 결합제를 갖는 유동층 과립물은 비교가능한 압축력에서 결합제를 함유하지 않은 다른 로트보다 더 높은 정제 경도 값을 나타낸다(표 2 및 표 3 참조). 더욱이, 결합제를 함유하는 유동층 미세과립의 최대 결점은 ODT 정제가 상당히, 다소 허용 불가능할 정도로 더 긴 붕해 시간을 나타낸다는 것이다. 따라서, 규제적 및/또는 재정적 고려로부터, 두 유도층 공정 모두는 산업적 규모의 급속 분산성 미세과립의 제조에 적합하지 않은 것으로 고려되며, 그럼으로써 충족되지 않은 요구를 만들어낸다.
비교예 2.A - 라모트리진 ODT , 25 mg , 50 mg , 100 mg , 및 200 mg
US 제20090092672호 A1은 산업적 규모로 급속 분산성 미세과립(실시예 1.F) 및 맛 차폐된 라모트리진 결정을 포함하는 구강 붕해성 정제를 제조하는 방법을 교시한다. 500갤런 용매 코아세르베이션 시스템(326갤런 또는 1234L의 사이클로헥산)에 리모트리진 미세결정(78.3kg), 에틸셀룰로스(Ethocel 100cps; 13.8kg), Epolene(9.2kg)을 장입하고, 라모트리진을 80±5rpm으로 교반하면서 용매 코아세르베이션에 의해 맛 차폐한다. 컴퓨터 제어된 “80℃로 가열 및 유지” 사이클을 사용하여 80℃의 온도를 달성하여 코아세르베이션 시스템 내에서 에틸셀룰로스를 용해시킨다. 이후에, 일정하게 교반하여 응집체의 형성을 피하면서, 이 시스템에 냉각 사이클을 적용하여 45분 이상에서 30℃ 미만이 되게 한다. 온도가 약 65℃ 미만으로 떨어짐에 따라, 사이클로헥산 중에 더 이상 용해되지 않는 에틸셀룰로스는 (상 유도제인 폴리에틸렌에 의한 도움으로) 침전되기 시작하였으며, 그럼으로써 라모트리진 미세결정을 매끄러운 코팅물로 캡슐화하여 맛 차폐를 제공하였다. 마이크로캡슐을 진공 여과하고, 사이클로헥산으로 세척하고, 4시간 내지 6시간 동안 3단계 온도(예를 들어, 25℃, 35℃, 99℃)를 사용하여 유동층 건조기 내에서 건조시켜 1000ppm 미만의 잔류 사이클로헥산 수준을 달성한다. 마이크로캡슐을 US 35메쉬 체를 통해 체분리하여, 만약 있다면 응집체를 폐기한다.
수크랄로스(0.40% w/w) 및 크로스포비돈 XL-10(5.0% w/w)을, 이 혼합물을 Comil®로 통과시킴으로써 예비블렌딩하여 균질성을 달성한다. 유사하게, 체리 향미제(1.0% w/w)를 소량의 급속 분산성 미세과립(64.19% w/w)과 예비블렌딩하고, 2개의 예비블렌딩된 혼합물을 균질해질 때까지 블렌딩한다. 맛 차폐된 미세입자(29.41% w/w) 및 남아 있는 급속 분산성 미세과립을 함께 블렌딩하고, 160kg 내지 550kg의 배치 크기가 제조되도록 하여 상기 예비블렌드와 추가로 블렌딩한다. Hata 프레스-Matsui ExLub 시스템을 사용하여 ODT 정제 25mg(7mm x 100mg), 50mg(9mm x 200mg), 100mg(11mm x 400mg), 및 200mg(14mm x 800mg)의 산업적 규모의 정제를 제조하는 동안, 재료 유동 또는 압축 관련 정제화 문제는 관찰되지 않는다.
비교예 2.B - 아세트아미노펜 ODT , 250 mg 및 500 mg
미국 특허 출원 일련 번호 제12/772,770호 또는 미국 특허 출원 일련 번호 제12/772,776호는 산업적 규모로 급속 분산성 미세과립 및 맛 차폐된 아세트아미노펜 결정을 포함하는 구강 붕해성 정제를 제조하는 방법을 교시한다. 500갤런 코아세르베이션 시스템(단일 탱크)에 326갤런의 사이클로헥산, 180kg의 아세트아미노펜(Covidien으로부터의 준미세 등급(준미세 등급) A137), 20kg 내지 24.5kg의 에틸셀룰로스(Dow Chemicals Co.로부터의 Ethocel Standard Premium 100), 및 4.0kg 내지 4.9kg의 폴리에틸렌을 60±5rpm으로 교반하면서 장입한다. 80℃에서 약 5분의 유지 시간과 함께 컴퓨터 제어된 “가열 및 냉각” 사이클을 이 시스템에 적용하여, 상기 비교예 2.A에 개시된 바와 같이 에틸셀룰로스 코팅물로 약물 층화된 비드를 마이크로캡슐화한다.
외부 윤활 시스템 및 13mm 및 17mm의 둥근 평면형 반경 에지 공구를 구비한 회전 정제 프레스를 상이한 압축력 및 터릿(turret) 속도로 사용하여 ODT 정제, 250 및 500mg(각각 700mg 및 1400mg으로 칭량됨)의 실행가능성을 개발하는 중에, 놀랍게도 30% w/w 초과의 맛 차폐된 아세트아미노펜, 산업적 규모의 급속 분산성 미세과립 및 5중량%의 크로스포비돈을 포함하는 압축 블렌드는 그러한 ODT 제형의 문제 없는 산업적 규모의 정제 제조를 위하여 약 10중량%의 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH101)를 포함해야 한다는 것을 알아내었다. 따라서, 아스파르탐(2,56kg), 인공 딸기 향미제(2.56kg), 미세결정질 셀룰로스(16kg의 Avicel PH101) 및 크로스포비돈 XL-10(8kg)을 개별적으로 Comil®로 통과시켜 탈응집한 후에, 10분 동안 2ft3 V 블렌더 내에서 예비블렌딩하여 균질성을 달성한다. 맛 차폐된 미세입자(63.5kg), 예비블렌드, 및 급속 분산성 미세과립(실시예 1.F로부터 67.4kg)을 15분 동안 10ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩하여 160kg의 배치 크기로 압축 블렌드를 제조한다. HDPE 병으로의 포장, 저장 및 유럽에서의 시판을 위한 해외 배송 중에 마멸을 견디기에 충분히 높은 인장 강도 및 낮은 마손도를 갖는 250mg 및 500mg ODT 정제를 압축한다. 이들 정제는 USP DT 방법 <701>에 의해 시험할 때 30초 이내에 붕해될 뿐만 아니라, 또한 USP 장치 2(pH 5.8 완충제 내에서의 75rpm으로의 패들)를 사용하여 시험할 때 15분 이내에 85% 이상 방출된다.
비교예 2.C - 라니티딘 HCl ODT , 75 mg 및 150 mg
US 제20090202630호는 산업적 규모로 급속 분산성 미세과립 및 맛 차폐된 라니티딘 HCl 결정을 포함하는 구강 붕해성 정제를 제조하는 방법을 교시한다. 라니티딘 HCl 미세결정(형태 II)을 Ethocel 100cps 및 Epolene과 함께 5갤런 시스템 내로 장입하고, 상기 개시 내용에 따라 150rpm의 속도로 교반하면서 15중량%의 코팅물로 마이크로캡슐화한다. 약 41℃의 목표 생성물 온도를 유지하면서 체리 또는 바닐라 민트 향미제(62%) 및 수크랄로스(17%), 및 트리에틸시트레이트(21%), 가소제를 함유하는 균질화된 현탁액을 분무함으로써, 맛 차폐된 라니티딘 미세입자에 선택적 향미제 코팅물을 적용하여 소아과 집단이 맛 차폐된 약물 입자 내로 우연히 물었을 때의 영향을 최소화한다. 향미제 코팅 후에, 45℃의 생성물 온도에서 Ethocel 10cps/Eudragit E100/트리에틸시트레이트 용액을 분무함으로써 유동층 코팅을 계속 행하고, 코팅된 약물 입자를 10분 동안 유닛 내에서 건조시켜 잔류 용매를 축출한다.
수크랄로스(0.35중량%), 체리 향미제(1.3%), 적색/청색 착색제(0.5%), 미세결정질 셀룰로스(10%의 Avicel PH101) 및 크로스포비돈 XL-10(5%)을 개별적으로 Comil®로 통과시켜 탈응집한 후에, 10분 동안 V 블렌더 내에서 예비블렌딩하여 균질성을 달성한다. 맛 차폐된 미세입자(약 28%), 예비블렌드, 및 급속 분산성 미세과립(약 55%)을 15분 동안 V-블렌더 내에서 블렌딩하고 압축하여, 재료 유동 또는 압축 관련 정제화 문제를 갖지 않으면서, HDPE 병 또는 블리스터 내로의 포장, 저장, 수송, 상업적 분배, 및 최종 사용 중에 마멸을 견디기에 충분히 높은 강도 및 낮은 마손도를 갖는 (유리(free) 라니티딘으로서) 150mg 및 75mg ODT 정제를 제조한다.
비교예 2.D - 디펜하이드라민 HCl ODT , 25 mg
US 제20090155360호는 산업적 규모로 급속 분산성 미세과립 및 맛 차폐된 다이펜하이드라민 HCl 결정을 포함하는 구강 붕해성 정제를 제조하는 방법을 교시한다. 하이드록시프로필셀룰로스(8.42kg의 Klucel-LF)를 용해될 때까지 750±25rpm으로 교반하면서 65℃에서 가열 재킷을 구비한 스테인리스 강 탱크 내에서 아세톤/정제수(86.4kg/9.6kg) 혼합물에 서서히 첨가한다. 디펜하이드라민 HCl(76.5kg)을 용해될 때까지 850±25rpm으로 교반하면서 또 다른 스테인리스 강 탱크 내에서 아세톤/정제수(300kg/93kg) 혼합물에 서서히 첨가한다. 하이드록시프로필셀룰로스 용액을 교반하여 균질화하면서 약물 용액에 서서히 첨가한다. 당 구체(60메쉬 내지 80메쉬 또는 170μm 내지 250μm; 215kg)를 32” 바텀 스프레이 Wurster 인서트를 구비한 예열된 Glatt GPCG 120 유동층 코터 내로 장입한다. 이들 비드가 적절히 유동화될 때, 즉 공기 중에서 적절히 부유할 때, 컴퓨터 제어된 레시피에 따라 하기의 가공 조건 하에서 약 1500g/분(범위: 300g/분 내지 2000g/분)의 분무 속도로 약물 용액을 분무함으로써 약물을 당 구체 상에 층화시킨다: 공정 공기 부피: 1500CFM; 무화 공기 압력: 1.3mm의 노즐 포트 크기(HS 칼라)에 대해 2.5bar; 생성물 온도: 49℃ 내지 51℃ - 분무 건조 또는 응집체의 형성 없이 약물 층화가 계속되어 완료하도록 확보하기 위함. 약물 층화의 완료 후, 하이드록시프로필셀룰로스의 밀봉 코팅물을 2% 중량 획득을 위하여 300g/분의 분무 속도로 적용하고, 약물 층화된 비드를 동일한 유닛 내에서 건조시켜 잔류 용매를 축출하고, #32메쉬 및 #80메쉬 스크린을 통해 체분리하여 과다크기의 입자 및 미분을 폐기한다.
200갤런 코아세르베이션 시스템에 150갤런의 사이클로헥산, 65.1kg의 약물 층화된 비드, 6.5kg의 에틸셀룰로스(Dow Chemicals Co.로부터의 Ethocel Standard Premium 100), 및 8.9kg의 폴리에틸렌을 60±5rpm으로 교반하면서 장입한다. 컴퓨터 제어된 “80℃로 가열 및 유지” 사이클을 사용하여 80℃의 온도를 달성하여 코아세르베이션 시스템 내에서 에틸셀룰로스를 용해시킨다. 이후에, 교반하여 응집체의 형성을 피하면서, 이 시스템에 냉각 사이클을 적용하여 45분 이상에서 30℃ 미만이 되게 한다. 온도가 약 65℃ 미만으로 떨어짐에 따라, 사이클로헥산 중에 더 이상 용해되지 않는 에틸셀룰로스는 (상 유도제인 폴리에틸렌에 의한 도움으로) 침전되기 시작하였으며, 그럼으로써 아세트아미노펜 결정을 6중량%의 매끄러운 코팅물로 캡슐화하여 맛 차폐를 제공한다. 마이크로캡슐을 진공 여과하고, 사이클로헥산으로 세척하고, 4시간 내지 6시간 동안 3단계 온도(예를 들어, 25℃, 35℃, 99℃)를 사용하여 유동층 건조기 내에서 건조시켜 1000ppm 미만의 잔류 사이클로헥산 수준을 달성한다. 마이크로캡슐을 US 35메쉬 체를 통해 체분리하여, 만약 있다면 응집체를 폐기한다.
외부 윤활 시스템 및 11mm 둥근 평면형 반경 에지 공구를 구비한 회전 정제 프레스를 상이한 압축력 및 터릿 속도로 사용하여 25mg(650mg으로 칭량됨) ODT 정제의 실행가능성을 개발하는 중에, 놀랍게도 약 15중량% 내지 20중량% 이상으로의 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH101)의 사용은 ODT 정제의 붕해 시간 또는 관능적 특성에 영향을 주지 않고서 더 높은 인장 강도를 달성하는 데 크게 유익할 것임을 알아내었다.
비교예 2.E - 아세트아미노펜 / 하이드로코돈 바이타르트레이트 ODT , 500mg/5mg 및 300 mg /10 mg
미국 특허 출원 일련 번호 제12/772,770호 또는 미국 특허 출원 일련 번호 제12/772,776호는 산업적 규모로 급속 분산성 미세과립, 및 아세트아미노펜 결정이 용매 코아세르베이션에 의해 맛 차폐된 아세트아미노펜 마이크로캡슐 상에 층화된 맛 차폐된 하이드로코돈 바이타르트레이트를 포함하는 구강 붕해성 정제를 제조하는 방법을 교시한다. 200갤런 용매 코아세르베이션 시스템(사이클로헥산: 142kg)에 아세트아미노펜(준미세 등급 A137; 75.5kg), 에틸셀룰로스(EC-100; 4.8kg), Epolene(2.1kg)을 장입하고, 아세트아미노펜을 80±5RPM으로 교반하면서 200갤런 시스템 내에서 용매 코아세르베이션에 의해 맛 차폐한다. 컴퓨터 제어된 레시피를 사용하여, 상기 비교예 2.D에 개시된 바와 같이 아세트아미노펜 미세결정을 6중량%로 코팅한다. 유사한 절차를 사용하여, 아세트아미노펜 미세결정(94.1kg)을 또한 Ethocel 100cps(10.5kg) 상 유도제로서의 Epolene(2.1kg)을 사용하여 10중량%로 맛 차폐한다.
18” 바텀 스프레이 Wurster 인서트를 구비한 Fluid Air FA-300 유동층 코터 내에서 최적화된 가공 조건 하에서 하이드록시프로필셀룰로스(0.4kg)를 포함하는 약물 층화 제형(10% 고형물)을 분무함으로써, 하이드로코돈 바이타르트레이트(3.6kg)를 상기로부터의 아세트아미노펜 마이크로캡슐(6% 코팅물에서; 56kg) 상에 층화한다. 약물 층화 후에, 이들 미세입자를 동일한 유닛 내에서 하이드록시프로필셀룰로스(3.2kg) 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트(0.5kg)로 실런트 코팅한 후, 맛 차폐용 수크랄로스(3.3kg) 용액을 코팅하고 5분 동안 건조시켜 잔류 수분을 감소시키고, 30메쉬 및 80메쉬 체를 통해 체분리하여 과다크기의 입자 및 미분을 폐기한다.
외부 윤활 시스템 및 로고(logo)를 갖는 15mm 및 17mm의 둥근 평면형 반경 에지 공구를 구비한 회전 정제 프레스를 상이한 압축력 및 터릿 속도로 사용하여 아세트아미노펜/하이드로코돈 바이타르트레이트 ODT 정제, 500mg/5mg 및 300mg/10mg(각각 1400mg 및 1100mg으로 칭량됨)의 실행가능성을 개발하는 중에, 놀랍게도 맛 차폐된 아세트아미노펜 미세결정(10% w/w), 맛 차폐된 하이드로코돈/아세트아미노펜 미세입자, 산업적 규모의 급속 분산성 미세과립 및 5중량%의 크로스포비돈을 포함하는 압축 블렌드는 그러한 아세트아미노펜/하이드로코돈 바이타르트레이트 ODT 제형의 문제 없는 산업적 규모의 정제 제조를 위하여 둘 모두 10중량% 이상으로 압축 보조제, 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH101) 및 재료 유동 향상제, 분무 건조 만니톨(Parteck M 300)을 포함해야 한다는 것을 알아내었다. 따라서, 수크랄로스(2.25kg), 인공 체리 향미제(2.55kg), 미세결정질 셀룰로스(15kg의 Avicel PH101), 분무 건조 만니톨(15kg의 Parteck M 300) 및 크로스카르멜로스 나트륨(1.5kg의 Ac-Di-Sol)을 5분 동안 2ft3 V-블렌더 내에서 예비블렌딩하여 균질성을 달성한 후, 이 예비블렌드를1446rpm으로 가동하는 Comil® 스크린/스페이서로 통과시켜 탈응집한다. 맛 차폐된 하이드로코돈/아세트아미노펜 미세입자(500mg/5mg ODT의 경우 9.98kg 또는 300mg/10mg ODT의 경우 25.39kg), 맛 차폐된 아세트아미노펜 미세결정(500mg/5mg ODT의 경우 50.81kg 또는 300mg/10mg ODT의 경우 23.29kg), 예비블렌드, 및 급속 분산성 미세과립(500mg/5mg ODT의 경우 51.41kg 또는 300mg/10mg ODT의 경우 63.52kg)을 20분 동안 10ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩한 후, 사전 스크리닝된 나트륨 스테아릴 푸마레이트(1.5kg)와 5분 동안 블렌딩한다. 압축 블렌드(각각 150kg)를 압축함으로써, HDPE 병 또는 블리스터로의 포장, 저장, 수송, 상업적 분배, 및 최종 사용 중에 마멸을 견디기에 충분히 높은 인장 강도 및 낮은 마손도를 갖는 500mg/5mg 및 300mg/10mg ODT 정제를 제조한다. 이들 정제는 USP DT 방법 <701>에 의해 시험할 때 30초 이내에 붕해될 뿐만 아니라, 또한 USP 장치 2(pH 5.8 완충제 내에서의 50rpm으로의 패들)를 사용하여 시험할 때 둘 모두 30분 이내에 80%(Q) 이상으로 둘 모두의 활성화된 형태를 방출한다.
비교예 2.F - 테마제팜 ODT , 7.5 mg , 15 mg , 22.5 mg , 및 30 mg
US 제20090169620호는 산업적 규모로 급속 분산성 미세과립 및 테마제팜 미세과립을 포함하는 구강 붕해성 정제(ODT)를 제조하는 방법을 교시한다. Glatt GPCG 5 유동층 과립화기 내에서 과립화 유체로서 정제수를 사용하여 테마제팜 미세결정, 만니톨, 및 크로스포비돈을 과립화함으로써 테마제팜 미세과립을 제조한다(6kg의 배치 크기). 먼저 수크랄로스, 체리 또는 페퍼민트 향미제, 크로스포비돈 XL-10, 및 미세결정질 셀룰로스를 예비블렌딩하고, 이어서 이 혼합물을 급속 분산성 미세과립 및 테마제팜 미세과립과 블렌딩함으로써 제조되는 다양한 ODT 조성물을 평가하여 이들 제형의 “견고성(robustness)”을 결정한다.
중앙값 입자 크기가 약 15μm인 Mannitol 25(122.4kg) 및 크로스포비돈 XL-10(8.0kg)을, 이 혼합물을 Comil® 밀로 통과시킴으로써 밀링한다. 만니톨, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH 101; 8kg), 및 테마제팜 미세결정(Covidien, 19.2kg)을 Fluid Air FA 300 유동층 과립화기 내에서, 생성된 과립물 내의 미분의 양을 최소화하기 위하여 상이한 공기 유동 부피 및 필터 백 진동 시간으로 3개의 루프 내의 하이드록시프로필셀룰로스(Klucel LF, 2.4kg) 용액을 분무함으로써 과립화한다. 분무 후에, 습윤 과립을 2.0% 미만의 LOD로 건조시킨다. 건조된 과립을 Kason 30 체를 사용하여 20메쉬 시장 등급 스크린으로 통과시켜, 만약 있다면 과다크기의 응집체를 폐기한다. 이 공정은 매우 균일한 입자 크기 분포 및 매우 높은 수율(예를 들어, 96% 내지 99%)로 테마제팜 미세과립을 생성한다.
이들 결과는 감소된 수준의 달라붙음 및 미분을 보여주며, 미세결정질 셀룰로스와 블렌딩된 어떠한 정제에 대해서도 스코링(scoring)이 관찰되지 않는다.
실시예 1A: 크로스포비돈 및 Klucel 을 포함하는 RD 미세과립:
하이드록시프로필셀룰로스, Klucel LF(90g)를 연속적으로 교반하여 용해시키면서 스테인리스 강 용기 내에서 정제수에 서서히 첨가한다. Glatt GPCG 5에 탑 스프레이 생성물 보울, 스프레이 건, 및 연동 펌프를 설치한다. 중앙값 입자 크기가 20μm 미만인 D-만니톨(5610g) 및 크로스포비돈(300g)을 하기 조건 하에서 Klucel 용액을 분무함으로써 과립화한다: 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 70scfm; 입구 공기 온도 - 95℃; 생성물 온도 - 41±1℃; 무화 공기 압력 - 1.5bar; 용액 분무 속도 - 80mL/분. 생성물 보울의 내벽은 벽에 과립물이 달라붙어 있어 상당히 깨끗하며, 이는 95중량% 초과의 % 사용가능 수율의 달성에 반영된다. LOD가 0.3%인 건조된 재료(제형 A)를 # 20메쉬 스크린으로 통과시켜 95% 초과의 총 수율을 달성한다. 상이한 Klucel 함량(예를 들어, 과립물의 2.5%, 0.5%, 및 1.0중량%; 실제의 조성에 대해서는 표 4 참조)으로 과립화를 또한 수행한다. 4개의 과립물 각각에서 얻어진 입자 크기 분포를 음파 체를 사용하여 측정하며, 이 동안에 벌크 밀도 및 탭 밀도 값을 또한 결정한다. 이들 값으로부터 %압축률 값을 계산한다. 표 4 및 도 1은 만니톨/크로스포비돈/Klucel LF(0.5%, 1.0%, 1.5%, 또는 2.5%에서)를 포함하는 4개의 RD 미세과립 배치에 대한 입자 크기 분포 데이터를, 미국 특허 제20050232988호에 따라 산업적 규모로 제조된 PE375 배치(만니톨/크로스포비돈; 다기능성 첨가제 없음)와 비교하여 나타낸다.
실시예 1B: 구강 붕해성 정제
크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH101), 수크랄로스, 및 딸기 향미제를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하고 40메쉬 스크린으로 통과시킨다. 스크리닝된 재료를 필요한 양의 아세트아미노펜 마이크로캡슐(로트 번호 1198-JMC-106), 결합제로서의 하이드록시프로필셀룰로스(Klucel LF)(제형 K(1.0%), 제형 K(1.5%), 또는 제형 K(2.5%))를 포함하는 급속 분산성 과립 및/또는 결합제를 갖지 않는 급속 분산성 과립(실시예 1.F로부터의 것)과 10분 동안 0.25ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩한다(250mg 아세트아미노펜 ODT 조성 및 정제화 특성에 대해서는 표 5 참조).
실시예 2: RD 미세과립(크로스포비돈 및 Starch 1500):
전호화 전분(2중량% 또는 120g의 Colorcon으로부터의 Starch 1500®)을 연속적으로 교반하여 용해시키면서 스테인리스 강 용기 내에서 정제수에 서서히 첨가한다. Glatt GPCG 5에 탑 스프레이 생성물 보울, 스프레이 건, 및 85mL/분으로 전달하는 연동 펌프를 설치한다. 중앙값 입자 크기가 20μm 미만인 D-만니톨(5580g) 및 크로스포비돈(300g)을 하기 조건 하에서 전분 용액을 분무함으로써 과립화한다: 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 70scfm; 입구 공기 온도 - 95℃; 생성물 온도 -37±1℃; 무화 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 80mL/분 내지 90mL/분. 생성물 보울의 내벽은 벽에 과립물이 달라붙어 있어 상당히 깨끗하다. 건조된 재료(CS - 2%)를 # 20메쉬 스크린으로 통과시켜 91.3%의 사용가능 수율 및 3.8%의 과다크기의 과립을 달성한다.
[표 4]
RD 미세과립 - 조성 및 과립 특성
Figure pct00004
[표 5]
아세트아미노펜 ODT 의 조성 및 정제화 특성
Figure pct00005
실시예 3: L- HPC 를 함유하는 RD 미세과립
중앙값 입자 크기가 20μm 미만인 D-만니톨(4750g) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(Shin Etsu Chemical Co., Limited로부터의 250g의 L-HPC)를 예열된(90℃) Glatt 5 내에서 하기 조건 하에서 정제수를 분무함으로써 과립화한다: 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 75scfm; 입구 공기 온도 - 90℃; 생성물 온도 - 39±2℃; 무화 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 85mL/분 내지 95mL/분.
실시예 3.A: L- HPC 및 Klucel LF 를 함유하는 RD 미세과립
Klucel LF(90g)를 연속적으로 교반하여 용해시키면서 스테인리스 강 용기 내에서 정제수에 서서히 첨가한다. Glatt GPCG 5에 탑 스프레이 생성물 보울, 스프레이 건, 및 85mL/분으로 전달하는 연동 펌프를 설치한다. 중앙값 입자 크기가 20μm 미만인 D-만니톨(5610g) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(300g의 LS-HPC)를 예열된(90℃) Glatt 5 내에서 하기 조건 하에서 Klucel 용액을 분무함으로써 과립화한다: 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 72scfm 내지 75scfm; 입구 공기 온도 - 85℃; 생성물 온도 - 39±1℃; 무화 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 85mL/분 내지 94mL/분. 생성물 보울의 내벽은 벽에 달라붙은 과립물이 전혀 없이 깨끗하다. 건조된 재료(제형 LK(1.5%))를 # 20메쉬 스크린으로 통과시켜 96.3%의 사용가능 수율을 달성한다.
실시예 3.B: L- HPC 및 Starch 1500을 함유하는 RD 미세과립:
National Starch Corp.으로부터의 전호화 전분(120g)을 연속적으로 교반하여 용해시키면서 스테인리스 강 용기 내에서 50℃의 온수에 서서히 첨가한다. Glatt GPCG 5에 탑 스프레이 생성물 보울, 스프레이 건, 및 80mL/분으로 전달하는 연동 펌프를 설치한다. 중앙값 입자 크기가 20μm 미만인 D-만니톨(5580g) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(300g)를 예열된(90℃) Glatt 5 내에서 하기 조건 하에서 전분 용액을 분무함으로써 과립화한다: 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 70scfm; 입구 공기 온도 - 90℃; 생성물 온도 - 39±2℃; 무화 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 80mL/분 내지 100mL/분. 생성물 보울의 내벽은 벽에 달라붙은 과립물이 전혀 없이 깨끗하다. 건조된 재료(제형 LS(2%))를 # 20메쉬 스크린으로 통과시켜 96.4% 초과의 사용가능 수율 및 39g의 과다크기의 과립을 달성한다. 과립화를 또한 2개의 전분 함량(과립물의 1.0중량% 및 3.0중량%)에서 수행한다.
실시예 4.A: L- HPC / Starch 1500을 함유하는 RD 미세과립
과립화 첨가제로서 Colorcon, Inc.로부터의 상표 Starch™ 1500을 갖는 전호화 전분(미세과립의 중량을 기준으로 2%와 등가인 120g)을 연속적으로 교반하여 용해시키면서 스테인리스 강 용기 내에서 정제수에 서서히 첨가한다. Glatt GPCG 5에 탑 스프레이 생성물 보울, 스프레이 건, 및 85mL/분으로 전달하는 연동 펌프를 설치한다. 중앙값 입자 크기가 20μm 미만인 D-만니톨(5580g) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(300g)를 하기 조건 하에서 전분 용액을 분무함으로써 과립화한다: 과립화 조건: 입구 공기 부피 - 75scfm; 입구 공기 온도 - 95℃; 생성물 온도 - 37±1℃; 무화 공기 압력 - 1.0bar; 용액 분무 속도 - 85mL/분 내지 100mL/분. 생성물 보울의 내벽은 벽에 과립물이 달라붙어 있어 상당히 깨끗하다. 건조된 재료(제형 LS(2%))를 # 20메쉬 스크린으로 통과시켜 95.2%의 사용가능 수율 및 1.3%의 과다크기의 과립을 달성한다. Starch 1500(1.0%에서: 제형 LS - 1%; 1.5%에서: 제형 LS -1.5%; 2.5%에서: 제형 LS - 2.5%; 3.0%에서: 제형 LS - 3%)을 함유하는 급속 분산성 미세과립을 또한 수행한다.
전호화 전분(PG 전분)을 함유하는 6개의 과립물 각각에서 얻어진 입자 크기 분포를 음파 체를 사용하여 측정하며, 이 동안에 벌크 밀도 및 탭 밀도 값을 또한 결정한다. 이들 값으로부터 %압축률 값을 계산한다. 표 6 및 도 2는 6개의 RD 미세과립 배치(5 배치는 만니톨/L-HPC/Starch 1500(1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 또는 3.0%에서)이고, 1개의 배치는 만니톨/크로스포비돈/Starch 1500(2.5%)임)에 대한 입자 크기 분포 데이터를, 미국 특허 제20050232988호에 따라 산업적 규모로 제조된 RD 미세과립, PE375(Mannitol/크로스포비돈; 다기능성 첨가제, 전호화 Starch 1500 없음)와 비교하여 나타낸다.
[표 6]
RD 미세과립 - 과립 특성
Figure pct00006
실시예 4.B: 구강 붕해성 정제
저치환 HPC(5중량%), 미세결정질 셀룰로스(10%의 Avicel PH101), 수크랄로스(0.4%), 및 딸기 향미제(0.6%)를 폴리에틸렌 백 내에서 혼합하고 40메쉬 스크린으로 통과시킨다. 스크리닝된 재료를 필요한 양의 아세트아미노펜 마이크로캡슐(10% EC-100 코팅물에서 로트의 38중량%), 과립화 첨가제로서 전호화 전분(제형 LS - 1.0%, 제형 LS - 1.5%, 제형 LS - 2.0%, 제형 LS - 2.5%, 제형 LS - 3.0%)을 포함하는 급속 분산성 과립, 또는 다기능성 첨가제를 갖지 않는 급속 분산성 미세과립(PE375) 46중량%와 10분 동안 0.25ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩하고, Hata 정제 프레스-Matsui ExLub 시스템 및 13mm 둥근 평면형 반경 에지 공구를 12kN 내지 18kN의 압축력으로 사용하여 700mg으로 칭량되는 250mg 아세트아미노펜 ODT로 압축한다. 모든 정제화 실시는 재료 유동 관련 문제 없이 원활하다. 상이한 ODT 제형에 대해 비교가능한 압축력에서 관찰되는 경도 및 마손도 값은 좁은 범위 내에 있다(상이한 ODT 제형에 대해서는 도 3 및 도 4 참조).
실시예 5.A: Fluid Air FA 300에서의 L- HPC /전분을 함유하는 RD 미세과립
중앙값 입자 크기가 약 15μm인 Mannitol 25(148.8kg) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(8.0kg의 L-HPC)를, 이 혼합물을 60Hz 또는 1,446rpm으로 회전하는 Quadro Comil® 밀(0.032” = 약 104μm 스크린 및 0.275” 스페이서)로 통과시킴으로써 동시밀링(co-mill)한다. 다기능성을 갖는 Starch 1500®(Colorcon으로부터의 3.2kg의 전호화 전분)을 용해될 때까지 750±25rpm으로 교반하면서 스테인리스 강 용기 내에서 156.8kg의 정제수 USP에 서서히 첨가한다. 생성물 지지 200메쉬 스테인리스 강 스크린을 구비한 탑 스프레이 과립화기 보울 및 3개의 헤드(3개의 2.16mm 노즐)를 갖는 탑 스프레이 건 및 3개의 연동 펌프를 구비한 Fluid Air FA 300 과립화기를 예열하는데, 이 동안에는 만약 있다면 이 유닛의 벽에 달라붙는 재료의 양을 감소시키기 위해 비운다. 만니톨 및 L-HPC의 예비블렌딩된 혼합물을 내로 예열된 생성물 보울 내로 장입한다. 상기 기재된 Starch 1500 수용액을 블렌드 상에 분무하고, 하기의 가공 파라미터에서 과립화한다: 입구 공기 온도: 100℃; 공기 부피: 700scfm 내지 900scfm; 분무 속도: 550g/분(최대 775(제형 2) 또는 1000(제형 3)g/분으로 상승); 무화 압력: 4.0bar; 생성물 온도: 30℃ 내지 32℃. 분무 후에, 하기 조건에서 습윤 과립을 건조시켜 과립물 내의 수분을 2.0% 미만으로 감소시킨다: 입구 온도: 100℃; 입구 공기 부피: 700scfm; 및 최종 생성물 온도: 48℃. 건조된 과립을 Kason 30” 체를 사용하여 20메쉬 시장 등급 스크린으로 통과시켜, 하나의 내부 정전기 방지 폴리에틸렌 백으로 이중 라이닝된 섬유 드럼 내로 들어가게 한다. 사용가능 수율은 이론적 배치 크기의 83% 내지 98%에서 변동하였다. 벌크 밀도: 0.47g/cc 및 탭 밀도: 0.63g/cc. RD 미세과립의 3개의 복제 배치(각각 160kg)를 또한 상기에 기재된 바와 같이 동일한 Starch 1500 함량으로 제조하지만, 다양한 양의 물을 사용하여 제조한다. 과다크기의 과립은 2중량% 초과라면 밀링될 수 있다. 이 공정은 매우 균일한 입자 크기 분포 및 95% 내지 99% 범위의 매우 높은 수율로, 과다크기의 재료를 1% 미만으로 하여 RD 미세과립을 생성한다.
실시예 5.B: Glatt GPCG 120에서의 L- HPC /전분을 함유하는 RD 미세과립
Starch 1500®(3.2kg)을 상기 실시예 5.A에 기재된 바와 같이 스테인리스 강 용기 내에서 100kg의 정제수 USP 중에 서서히 용해시킨다. Mannitol 25(148.8kg) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(8.0kg의 L-HPC)의 블렌드를, 이 혼합물을 Comil® 스크린/스페이서로 통과시킴으로써 밀링하고, 하기의 가공 파라미터에서 상기 실시예 5.A에 개시된 바와 같이, 예열된 Glatt GPCG 120 내에서 Starch 1500 수용액을 분무함으로써 과립화한다: 입구 공기 온도: 100℃; 공기 부피: 2500scfm; 분무 속도: 2000g/분; 무화 압력: 3.0bar; 생성물 온도: 30℃ 내지 32℃. 분무 후에, 하기 조건에서 습윤 과립을 건조시켜 과립물 내의 수분을 2.0% 미만으로 감소시킨다: 입구 온도: 100℃; 입구 공기 부피: 1,500scfm; 및 최종 생성물 온도: 48℃. 동일한 Starch 1500 함량의 RD 미세과립의 4개의 복제 배치(각각 160kg) 및 Starch 1500 함량이 2.5%인 1개의 배치(제형 E)를 또한 상기에 기재된 바와 같이 제조한다. 사용가능 수율은 이론적 배치 크기의 91% 내지 96%에서 변동하였다. 입자 크기, 벌크 빌도/탭 밀도 측정을 수행하여 실시예 5.A 및 실시예 5.B의 RD 미세과립 배치에 대한 중앙값 입자 크기 및 압축률을 결정하며, 이들은 각각 도 5 및 도 6에 제시되어 있다.
실시예 5.C: 만니톨 /L- HPC /전분 미세과립을 함유하는 아세트아미노펜 ODT :
저치환 HPC(5중량%), 미세결정질 셀룰로스(10%의 Avicel PH101), 수크랄로스(0.4%), 및 딸기 향미제(0.6%)를 10분 동안 0.5ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩하고, 40메쉬 스크린으로 통과시킨다. 스크리닝된 재료를 필요한 양의 아세트아미노펜 마이크로캡슐(10% EC-100 코팅물에서 로트의 38중량%), 과립화 첨가제로서 전호화 전분을 포함하는 급속 분산성 과립(2%, 또는 2.5%의 실시예 5.B), 또는 결합제를 갖지 않는 급속 분산성 미세과립(PE375, 만니톨/크로스포비돈; 다기능성 첨가제 없음) 46중량%와 10분 동안 2ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩하고, Hata 정제 프레스-Matsui ExLub 시스템 및 13mm 둥근 평면형 반경 에지 공구를 12kN 내지 18kN의 압축력으로 사용하여 700mg으로 칭량되는 250mg 아세트아미노펜 ODT로 압축한다.
압축 블렌드 배치를 외부 윤활 시스템, Matsui Exlub 시스템을 구비한 Hata 정제 프레스 상에서 압축한다. 출발 작동 파라미터는 상업적 허용범위 내에서 정제 중량, 경도, 두께 및 마손도를 유지하도록 필요에 따라 변동된다. 정제에 대한 중량 범위는 통상적으로 목표 정제 중량의 ±4%로 유지된다. ExLub 시스템을 시동하여, 정제 프레스가 가동할 때 윤활제가 적절하게 분무되는 것을 확보한다. 예상되는 규격을 충족시키는 250mg 정제를 제조하기 위하여, 정제화 파라미터, 예컨대 충전 깊이(mm), 압축 전 위치(mm 또는 kN) 및 주 압축 위치(mm 또는 kN)를 프레스에 대해 조정한다. 성공적인 설치 후에, 압축 실시가 완료될 때까지 프레스를 ‘자동 모드’에서 가동한다. 이 가동 동안, 정제를 주기적으로 샘플링하여 생성되는 정제가 규격을 충족시킨다는 것을 확보한다. 매 30분마다 5개의 정제의 샘플에 대해 정제 중량, 경도 및 두께를 측정한다. 마손도 시험을 위하여 매 60분마다 충분한 샘플을 또한 취한다. 모든 정제화 실시는 규격 내에 정제 속성을 유지하기 위하여 작동 파라미터의 조정을 필요로 하지 않고도 원활할 것으로 예측된다. 이들 정제화 실시 동안 유동 관련 가공 문제 또는 스코링은 관찰되지 않는다. 게다가, 첨가된 다기능성 첨가제는 과립화 첨가제 없이 제조된 ODT와 비교하여 시험관내 또는 구강 붕해 시간이 증가되지 않았다.
실시예 5.D: 만니톨 /L- HPC /전분을 함유하는 아세트아미노펜 / 하이드로코돈 ODT
수크랄로스(1.0%), 인공 체리 향미제(1.15%), 미세결정질 셀룰로스(10%의 Avicel PH101), 및 크로스카르멜로스 나트륨(3%의 Ac-Di-Sol)을 5분 동안 V 블렌더 내에서 예비블렌딩하여 균질성을 달성한 후, 이 예비블렌드를 1446rpm으로 가동하는 Comil® 스크린/스페이서로 통과시켜 탈응집한다. 상기 비교예 2.E로부터의 맛 차폐된 하이드로코돈/아세트아미노펜 미세입자(18.6%), 비교예 2.E로부터의 맛 차폐된 아세트아미노펜 미세결정(17.1%), 예비블렌드, 및 급속 분산성 미세과립(48.2%)을 20분 동안 V-블렌더 내에서 블렌딩한 후, 사전 스크리닝된 나트륨 스테아릴 푸마레이트(1.0%)와 5분 동안 블렌딩한다. 압축 블렌드를 압축함으로써, HDPE 병으로의 포장, 저장, 및 수송 중에 마멸을 견디기에 충분히 높은 인장 강도 및 낮은 마손도를 갖는 300mg/10mg ODT 정제를 제조한다. 이들 정제는 USP 붕해 시간 방법 <701>에 의해 시험할 때 30초 이내에 붕해되는 것으로 확인된다.
실시예 6.A: Pearlitol 60/L- HPC /전분 또는 Klucel LF 를 포함하는 RD 미세과립
전호화 Starch 1500(미세과립의 중량을 기준으로 2%와 등가인 120g)을 연속적으로 교반하여 용해시키면서 스테인리스 강 용기 내에서 정제수에 서서히 첨가한다. 중앙값 입자 크기가 약 60μm인 D-만니톨(5580g의 Pearlitol 60) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(300g)를 상기 실시예 4.A에 개시된 바와 같이 Glatt GPCG 5 내에서 전분 용액을 분무함으로써 과립화한다. 과립화 첨가제로서 저점도 하이드록시프로필셀룰로스(90g의 Klucel LF)를 포함하는 급속 분산성 미세과립을 연속적으로 교반하여 용해시키면서 가열 재킷을 구비한 스테인리스 강 용기 내에서 60℃에서 정제수에 서서히 첨가한다. 중앙값 입자 크기가 약 60μm인 D-만니톨(5610g의 Pearlitol 60) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(300g)를 상기 실시예 4.A에 개시된 바와 같이 Glatt GPCG 5 내에서 Klucel 용액을 분무함으로써 과립화한다.
실시예 6.B: Pearlitol 35/L- HPC /전분을 포함하는 RD 미세과립
중앙값 입자 크기가 약 35μm인 D-만니톨(5580g의 Pearlitol 35) 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(300g)를 상기 실시예 4.A에 개시된 바와 같이 Glatt GPCG 5 내에서 전분 용액(120g의 전호화 Starch 1500)을 분무함으로써 과립화한다.
실시예 6.C: CR 멜페론 미세입자
미국 특허 출원 일련 번호 제12/639,496호의 개시 내용에 따라 멜페론 염산염 ODT CR 정제를 제조한다. 멜페론 염산염(15.0kg)을 용해될 때까지 교반하면서 아세톤 및 물(각각 50kg)의 50/50 혼합물에 서서히 첨가한다. 상기 멜페론 용액을 18” 바텀 스프레이 Wurster 18” 컬럼, HS 칼라를 갖는 3.0mm 노즐 포트 및 저부의 내부 “G” 및 외부 “C” 분포 플레이트를 구비한 Glatt GPCG 120 내에서 32℃(범위: 29℃ 내지 36℃)의 생성물 온도에서 45메쉬 내지 60메쉬의 당 구체(43.8kg) 상에 분무한다. 약물 층화 후에, 2중량%의 Klucel® LF의 밀봉 코트를 적용하고, 5분 동안 Glatt 유닛 내에서 건조시켜 잔류 용매(수분 포함)를 축출하고, 35메쉬(500μm) 스크린을 통해 체분리하여, 만약 있다면 겹친 것들을 폐기한다. 2염기성 인산나트륨(6.2kg)을 교반하면서 124kg의 정제수에 서서히 첨가한다. 멜페론 염산염 IR 비드(52.6kg)를 생성물 온도 53℃(범위: 49℃ 내지 60℃)에서 수성 알칼리성 완충 용액으로 코팅한다. 완충제 충화 후에는, 50℃의 생성물 온도에서 약 2%의 중량 획득을 위한 Opadry Clear의 보호 밀봉 코트이다.
에틸셀룰로스(13.9kg)를 용해될 때까지 교반하면서 85/15 아세톤/물 혼합물에 서서히 첨가한다. 이어서, 디부틸 세바케이트(1.1kg)를 이 중합체 용액에 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 완충제 코팅된 멜페론 IR 비드(34.0kg)를 Glatt 내에서 생성물 온도 33℃(범위: 29℃ 내지 40℃)에서 상기 SR 코팅 용액(7% 고형물)으로 코팅한다. 아세톤으로 헹군 후, 이어서 SR 코팅된 비드에 밀봉 코트 용액(Klucel® LF; 7.5% 고형물)을 분무하고, 5분 동안 Glatt 유닛 내에서 건조시켜 잔류 용매(수분 포함)를 축출하고, 이어서 체분리하여, 만약 있다면 과다크기물 및 미분을 폐기한다.
실시예 6.D: 만니톨 /L- HPC /전분 미세입자를 함유하는 ODT CR 멜페론
크로스포비돈(5중량%), 미세결정질 셀룰로스(10%의 Avicel PH101), 수크랄로스(0.4%), 및 페퍼민트 향미제(1.0%)를 10분 동안 0.5ft3 V-블렌더 내에서 블렌딩하고, 40메쉬 스크린으로 통과시킨다. 스크리닝된 재료를 필요한 양의, 단계 6B로부터의 멜페론 SR 비드(36중량%), 실시예 6으로부터의 47.4중량%의 급속 분산성 과립과 10분 동안 V-블렌더 내에서 블렌딩하고, 12kN 내지 18kN의 압축력으로 1000mg으로 칭량되는 50mg 멜페론 HCl ODT CR 정제로 압축한다.
산업적 이용가능성:
본 발명의 실시 형태 중 하나에 따르면, 당 알코올, 당류 또는 이들의 혼합물(각각의 입자는 중앙값 직경이 약 60μm 이하임), 수퍼 붕해제, 및 약제학적으로 허용되는 다기능성 첨가제를 포함하는 자유 유동성 급속 분산성 미세과립이, 습한 과립물의 밀링 및/또는 대규모의 건식 밀링에 대한 필요성 없이, 예를 들어 유동층 과립화기 내에서 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 사용하여 간단하게 그리고 신속하게 제조된다. 자유 유동 급속 분산성 미세과립, 기능성 중합체 코팅된 약물 미세입자(예를 들어, 약물 맛을 효과적으로 차폐하기 위해 맛 차폐되거나, 제어 방출(CR) 특성을 부여하기 위해 하나 이상의 독점적인 기능성 중합체로 코팅됨), 및 다른 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들어, 향미제, 감미제, 착색제(선택적), 추가 붕해제, 압축 보조제, 및 윤활제(선택적)를 포함하는 구강 붕해성 정제가 생산 규모의 회전 정제 프레스를 사용하여 제조되고, 저장, 수송, 상업적 분배, 및 최종 사용을 위해 PTP(압박 포장) 또는 종이 배킹 박리 블리스터 및/또는 병으로 포장된다. 본 ODT는 구강 내에서 타액과의 접촉시에 급속 붕해되어 코팅된 약물 미세입자를 함유하는 매끄러운 삼키기 용이한 현탁액을 형성하며, 이는 깔깔하지 않은 입안 느낌을 갖고서 삼켜진다.
본 출원 전체에 걸쳐 언급된 모든 문헌, 특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명, 및 프로토콜은 모든 목적을 위하여 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 예시되고 논의된 실시 형태는 단지 본 발명자들에게 알려진, 본 발명을 제조하고 사용하기 위한 최상의 방법을 당업자에게 교시하고자 하는 것일 뿐이다. 상기 교시 내용에 비추에 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명으로부터 벗어나지 않고서 본 발명의 상기에 기재된 실시 형태의 변경 및 변형이 가능하다. 따라서, 특허청구범위 및 그의 균등물의 범주 내에서, 구체적으로 설명된 것과 다른 방법으로 본 발명이 실시될 수 있음이 이해된다.

Claims (30)

  1. 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 300μm의 범위인 약제학적으로 허용되는 급속 분산성 미세과립형 조성물로서, 적어도 하나의 당 알코올, 당류(saccharide), 또는 이들의 혼합물, 적어도 하나의 수퍼 붕해제, 및 적어도 하나의 다기능성 첨가제를 포함하는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  2. 제1항 또는 제24항에 있어서, 적어도 하나의 당 알코올, 당류, 또는 이들의 혼합물, 적어도 하나의 수퍼 붕해제, 및 적어도 하나의 다기능성 첨가제는 약 88 내지 96(당 알코올) : 1 내지 10(붕해제) : 1 내지 3(다기능성 첨가제)의 비로 존재하는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  3. 제1항 또는 제24항에 있어서, 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 당류는 락토스, 수크로스, 프룩토스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  4. 제1항 또는 제24항에 있어서, 수퍼 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  5. 제1항 또는 제24항에 있어서, 다기능성 첨가제는 전분, 하이드록시프로필셀룰로스, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  6. 제1항 또는 제24항에 있어서, 당 알코올은 중앙값 입자 크기가 약 60μm인 만니톨이고, 상기 붕해제는 저치환 하이드록시프로필셀룰로스이며, 상기 다기능성 첨가제는 전분인, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  7. 제1항 또는 제24항에 있어서, 당 알코올은 중앙값 입자 크기가 약 35μm인 만니톨이고, 상기 붕해제는 저치환 하이드록시프로필셀룰로스이며, 상기 다기능성 첨가제는 저점도 하이드록시프로필셀룰로스인, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  8. 제1항 또는 제24항에 있어서, 당 알코올은 중앙값 입자 크기가 약 15μm 내지 약 30μm인 만니톨이고, 상기 붕해제는 저치환 하이드록시프로필셀룰로스이며, 상기 다기능성 첨가제는 전분인, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  9. 구강 붕해성 정제인 약제학적 투여형으로서, 제1항 또는 제24항의 급속 분산성 미세과립형 조성물 및 치료학적 유효량의 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 포함하는, 약제학적 투여형.
  10. 제9항에 있어서, 구강 붕해성 정제 투여형인 약제학적 투여형으로서, 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제, 및 추가 붕해제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 투여형.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 활성 약제학적 성분은 맛 차폐 특성, 제어 방출 특성, 또는 이들의 조합을 부여하기 위해 하나 이상의 기능성 중합체, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 부형제의 하나 이상의 코팅물을 추가로 포함하는, 약제학적 투여형.
  12. 제11항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제, 및 추가 붕해제로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
  13. 제11항에 있어서, 활성 약제학적 성분의 맛 차폐된 미세입자는 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 400μm의 범위이고, 구강 붕해성 정제 투여형은 포유류의 구강 내에서 타액과의 접촉시에 급속 붕해되어, 맛 차폐된 약물 미세입자를 함유하는 매끄럽고 깔깔하지 않으며 삼키기 쉬운 현탁액을 생성하며, 상기 약물 미세입자는 생물학적 동등성을 위하여 참고 목록 약물(reference listed drug)과 유사한 용해 프로파일을 제공하는, 약제학적 투여형.
  14. 제11항에 있어서, 맛 차폐 특성, 제어 방출 특성, 또는 이들의 조합이 부여된 활성 약제학적 성분의 미세입자는 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 400μm의 범위이고, 구강 붕해성 정제 투여형은 포유류의 구강 내에서 타액과의 접촉시에 급속 붕해되어, 맛 차폐 특성, 제어 방출 특성, 또는 이들의 조합을 갖는 약물 미세입자의 매끄럽고 깔깔하지 않으며 삼키기 쉬운 현탁액을 생성하며, 상기 약물 미세입자는 일일 1회 또는 일일 2회의 투약 계획에 적합한 혈장 농도-시간 프로파일을 제공하는, 약제학적 투여형.
  15. 제9항 또는 제11항에 있어서, 구강 붕해성 정제 투여형은 블리스터 또는 병으로의 포장, 저장, 상업적 분배 및 최종 사용을 위한 수송 중에 마멸을 견디기에 충분히 높은 정제 경도 및 낮은 마손도를 달성하도록 회전 정제 프레스 상에서 구강 붕해성 정제 조성물의 성분들을 압축함으로써 형성되는, 약제학적 투여형.
  16. 제9항 또는 제11항에 있어서, 구강 붕해성 정제 투여형은 미국 약전(United States Pharmacopeia) 방법 <701>에 의해 붕해 시간에 대해 시험할 때 30초 이내에 붕해되는, 약제학적 투여형.
  17. 제15항에 있어서, 구강 붕해성 정제 투여형은 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제를 사용하여 각각의 압축에 앞서 재료 접촉 펀치 표면 및 다이 벽을 윤활하기 위하여 외부 윤활 장치를 구비한 회전 정제 프레스 상에서 압축되는, 약제학적 투여형.
  18. 제15항에 있어서, 구강 붕해성 정제 투여형의 성분들은 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제로 성분들을 내부 윤활한 후에 압축되는, 약제학적 투여형.
  19. 제9항 또는 제11항에 있어서, 치료제는 중추 신경계용 약물, 항우울제, 항구토제, 심혈관제, 각성제/항불안제, 진정제, 항간질제, 진통제/해열제, 류마티스성 관절염, 항편두통 약물, 오피오이드, 파킨슨병 약물, 항정신제, 항혈소판 약물, 골격근 이완제, 항알츠하이머 약물, 경련진정제, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2 길항제, 위장 장애제, 아미노살리실레이트, 메트로니다졸, 코르티코스테로이드, 항당뇨제, 항알러지제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
  20. 제17항에 있어서, 활성 약제학적 성분은 암페타민, 메틸페니데이트, 시탈프람, 세르트랄린, 온단세트론, 핀돌롤, 니카르디핀, 구안파신, 리시날라프릴, 발사르탄, 카르베딜올, 암로디핀, 니페디핀, 푸로세미드, 니트라제팜, 페니토인, 진정제, 클로나제파, 테마제팜, 졸피뎀, 다이펜하이드라민, 라모트리진, 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨, 수마트립탄, 펜타닐, 옥시코돈, 아만타딘, 셀레젤린, 팔리페리돈, 프라수그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸, 시클로벤자프린, 바클로펜, 티자니딘, 갈란타민, 디시클로민, 판토프라졸, 파모티딘, 메토클로프라미드, 시사프리드, 아미노살리실레이트, 테가세로드, 메트로니다졸, 메트포르민, 파라모마이신, 및 세팔렉신으로 이루어진 경구 투여에 대해 승인되거나 승인가능한 군으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
  21. 제1항에 있어서, 하나 이상의 기능성 중합체에 의한 맛 차폐 코팅을 필요로 하지 않는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 추가로 포함하는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 활성 약제학적 성분은 암페타민, 메틸페니데이트, 시탈프람, 세르트랄린, 온단세트론, 핀돌롤, 니카르디핀, 구안파신, 리시날라프릴, 발사르탄, 카르베딜올, 암로디핀, 니페디핀, 푸로세미드, 니트라제팜, 페니토인, 진정제, 클로나제파, 테마제팜, 졸피뎀, 다이펜하이드라민, 라모트리진, 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨, 수마트립탄, 펜타닐, 옥시코돈, 아만타딘, 셀레젤린, 팔리페리돈, 프라수그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸, 시클로벤자프린, 바클로펜, 티자니딘, 갈란타민, 디시클로민, 판토프라졸, 파모티딘, 메토클로프라미드, 시사프리드, 아미노살리실레이트, 테가세로드, 메트로니다졸, 메트포르민, 파라모마이신, 및 세팔렉신으로 이루어진 경구 투여에 대해 승인되거나 승인가능한 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제, 또는 추가 붕해제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하며, 상기 조성물은 내부 또는 외부 윤활을 이용하여 회전 정제 프레스를 사용하여 구강 붕해성 정제로 압축되며, 상기 정제는 미국 약전 방법 <701>에 의해 붕해 시간에 대해 시험할 때 30초 이내에 붕해되는, 약제학적 조성물.
  24. 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 300μm의 범위인 급속 분산성 미세과립형 조성물로서,
    습한 과립물의 밀링(milling) 및/또는 건조 과립물의 대규모 밀링에 대한 필요성 없이 간단하게 그리고 신속하게 유동층 과립화기 내에서,
    적어도 하나의 당 알코올, 당류, 또는 이들의 혼합물,
    적어도 하나의 수퍼 붕해제, 및
    적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 다기능성 첨가제를 약 88 내지 98(당 알코올) : 1 내지 10(붕해제): 1 내지 3(다기능성 첨가제)의 비로 포함하는 분말 혼합물을 과립화함으로써 제조되는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 약물 맛을 차폐하기 위해 맛 차폐 코팅을 필요로 하지 않는 치료학적 유효량의 활성 약제학적 성분을 추가로 포함하며, 습한 과립물의 밀링 및/또는 건조 과립물의 대규모 밀링에 대한 필요성 없이 간단하게 그리고 신속하게 유동층 과립화기 내에서, 당 알코올, 당류, 또는 이들의 혼합물(각각은 1차 입자의 중앙값 입자 크기가 약 60μm 이하임), 수퍼 붕해제, 약제학적으로 허용되는 다기능성 첨가제, 및 약물 맛을 차폐하기 위해 맛 차폐 코팅을 필요로 하지 않는 치료제를 약 60 내지 95(당 알코올) : 1 내지 10(붕해제) : 1 내지 3(다기능성 첨가제) : 0.1 내지 30(치료제)의 비로 포함하는 분말 혼합물을 과립화함으로써 제조되는, 급속 분산성 미세과립형 조성물.
  26. 구강 붕해성 정제의 제조 방법으로서,
    a. 활성 약제학적 성분의 미세입자를 준비하는 단계,
    b. 약물 미세입자를 하나 이상의 기능성 중합체로 코팅하여 맛 차폐 특성 및/또는 제어 방출 특성을 부여하는 단계,
    c. 단계 (b)로부터의 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 400μm의 범위인 중합체 코팅된 약물 미세입자; 제1항, 제2항 및 제24항 중 어느 한 항의 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 300μm의 범위인 자유 유동성 급속 분산성 미세과립; 및 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제 및 추가 붕해제로부터 선택되는 다른 선택적 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 혼합물을 제조하는 단계,
    d. 내부 또는 외부 윤활을 이용하여 회전 정제 프레스 상에서 분말 혼합물을 압축하는 단계를 포함하며,
    여기서 구강 붕해성 정제는 구강 내에서 타액과의 접촉시에, 당 알코올, 수퍼 붕해제 및 선택적으로 향미제 또는 감미제에 의한 과립화에 의해 맛 차폐된 약물 미세입자 또는 중합체 코팅된 약물 미세입자를 함유하는 매끄럽고 깔깔하지 않으며 삼키기 쉬운 현탁액으로 급속 붕해되는, 구강 붕해성 정제의 제조 방법.
  27. 구강 붕해성 정제의 제조 방법으로서,
    a. 활성 약제학적 성분의 미세입자를 준비하는 단계,
    b. 선택적으로 약물 미세입자를 하나 이상의 기능성 중합체로 코팅하여 맛 차폐 특성 및/또는 제어 방출 특성을 부여하는 단계,
    c. 단계 (b)로부터의 중앙값 입자 크기가 약 100μm 내지 약 400μm의 범위인 중합체 코팅된 약물 미세입자; 제1항, 제2항 및 제24항 중 어느 한 항의 미세과립; 및 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제 및 추가 붕해제로부터 선택되는 다른 선택적 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 혼합물을 제조하는 단계,
    d. 내부 또는 외부 윤활을 이용하여 회전 정제 프레스 상에서 분말 혼합물을 압축하는 단계를 포함하며,
    여기서 구강 붕해성 정제는 구강 내에서 타액과의 접촉시에, 당 알코올, 수퍼 붕해제 및 선택적으로 향미제 또는 감미제에 의한 과립화에 의해 맛 차폐된 약물 미세입자 또는 중합체 코팅된 약물 미세입자를 함유하는 매끄럽고 깔깔하지 않으며 삼키기 쉬운 현탁액으로 급속 붕해되는, 구강 붕해성 정제의 제조 방법.
  28. 구강 붕해성 정제의 제조 방법으로서,
    a. 제25항의 급속 분산성 조성물; 및 향미제, 감미제, 착색제, 압축 보조제, 추가 붕해제를 포함한 다른 선택적 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 혼합물을 제조하는 단계;
    b. 내부 또는 외부 윤활을 이용하여 회전 정제 프레스 상에서 분말 혼합물을 압축하는 단계를 포함하며,
    여기서 구강 붕해성 정제는 구강 내에서 타액과의 접촉시에 약물 미세입자를 함유하는 매끄러운(깔깔하지 않은) 삼키기 용이한 현탁액으로 급속 붕해되는, 구강 붕해성 정제의 제조 방법.
    분말 혼합물이 블렌드에 대한 윤활제의 첨가 없이 회전 정제 프레스 상에서 압축되는 방법에 의해 제조되며, 상기 방법은 정제 프레스의 재료 접촉 펀치 표면 및 다이 벽을 윤활하기 위하여 윤활 장치를 포함하는, 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항의 정제.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항의 정제로서, 분말 혼합물이 블렌드에 대한 윤활제의 첨가 없이 회전 정제 프레스 상에서 압축되는 방법에 의해 제조되며, 상기 방법은 정제 프레스의 재료 접촉 펀치 표면 및 다이 벽을 윤활하기 위하여 윤활 장치를 포함하는, 정제.
  30. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항의 정제로서, 분말 혼합물이 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제와의 혼합 후에 회전 정제 프레스 상에서 압축되는 방법에 의해 제조되는, 정제.
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