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Die
Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat aus einem oralen
hormonalen Kontrazeptivum und einem pharmazeutisch geeigneten Calcium/Vitamin
D-Präparat.
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Die
vorliegende Erfindung beruht auf der Wechselwirkung von oralen Kontrazeptiva
mit dem Knochenwachstum insbesondere bei jungen Frauen.
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Es
ist bekannt, daß das Maximum der Knochenmasse in einem
Alter von 30 bis 35 Jahren erreicht wird. Bis zu diesem Alter sollte
also die Knochenmasse ständig zunehmen. Danach nimmt diese wieder
ab, bei Frauen besonders stark nach der Menopause.
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Der
Einfluß von oralen Kontrazeptiva, die in der Regel sowohl
ein Östrogen als auch ein Gestagen enthalten, auf das Knochenwachstum
und die Knochengesundheit ist in einer Anzahl von Humanstudien untersucht
worden.
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Die
umfangreichste Studie (The Oral Contraceptive Study of the Royal
College of General Practitioners, n = 46 000 Frauen) wurde zwischen
1968 und 1990 durchgeführt und überprüfte
die Beziehung zwischen der Verwendung von ora len Kontrazeptiva und
anschließendem Auftreten von ersten Knochenbrüchen
(außer Schädel, Rippen und Mehrfachbrüchen).
Dabei wurde festgestellt, daß Frauen, die irgendwann einmal
orale hormonale Kontrazeptiva eingenommen hatten, ein signifikant
höheres Risiko für anschließende Knochenbrüche
aufwiesen als Frauen, die niemals orale Kontrazeptive eingenommen
hatten (Cooper et al., Bone, 14: 41–45, 1993). Demgemäß legt
diese sehr große Prospektivstudie nahe, daß orale
Kontrazeptiva die Langzeit-Skelettgesundheit nicht fördern
und sich sogar im Hinblick auf ein Knochenbruchrisiko schädlich
auswirken können.
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In
einer jüngeren Studie erhöhte sich die Wirbelsäulenknochendichte
bei jungen Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, nicht (Carr
et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 80: 1169–1178 1995).
Gemäß dem Alter der Frauen (mittleres Alter 26 ± 1
Jahre) und unter Verwendung von Regressionskurven, die von Recker
et al. JAMA, 268: 2403–2408, 1992 mitgeteilt wurde,
sollte die Knochenmasse bei den meisten Frauen dieser Studie während
des Untersuchungszeitraumes zugenommen haben.
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Teegarden
et al., J. Bone Miner. Res., 10 (Suppl 1): S456, 1995,
untersuchten die Wechselwirkung von oralen Kontrazeptiva und der
Ausübung von Sport bei Frauen im Alter von 18 bis 31 Jahren. Überraschend
zeigte sich bei Frauen, die sich sportlich betätigten und
orale Kontrazeptiva einnahmen, im Untersuchungszeitraum von 6 Monaten
ein signifikanter Verlust von Wirbelsäulen-Mineraldichte, während
bei Frauen, die sich nicht sportlich betätigten und Kontrazeptiva
einnahmen, ein signifikanter Zuwachs an Wirbelsäulen-Mineraldichte
zu verzeichnen war.
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Obwohl
die Ergebnisse dieser Studien nicht ganz frei von Widersprüchen
sind, scheint sich insgesamt die Einnahme von oralen Kontrazeptiva
negativ auf den Höhe der maximalen Knochenmasse (peak bone
mass, pbm) im Alter von 30 bis 35 Jahren bzw. die Erhaltung einer
möglichst hohen Knochenmasse auszuwirken.
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Ein
zusätzlicher Faktor, der diese negative Auswirkung auf
das Knochenwachstum verstärken kann, ist eine Mangelernährung
bezüglich Mineralstoffen und Vitaminen, die für
das Knochenwachstum erforderlich sind. Die Hang von Jugendlichen
zu einer Ernährung durch ”Fast Food” und
Cola-Getränken (Diehl, Schweiz. Med. Wochenschr.
1999, 129: 151–61) kann zu ungenügender
Aufnahme von wichtigen Mineralstoffen und Vitaminen führen.
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Es
wird vermutet, daß neben Gestagenen auch Androgene einen
positiven Einfluß auf das Knochenwachstum ausüben.
Demgemäß versuchen die
WO 98/01115 ,
WO 00/24384 ,
US 5 770 226 A ,
US 5 962 021 A und
US 6 139 873 alle, das oben
beschrieben Konchenwachstumsproblem bei jungen Frauen, die orale
Kontrazeptiva verwenden, durch den Zusatz geringer Mengen eines
Androgens zu oralen Kontrazeptiva zu lösen. Eine derartige
Androgenverabreichung auch in geringen Mengen kann jedoch zu unerwünschten
Nebenwirkungen führen, z. B. einem vermehrten Auftreten
von Akne insbesondere bei sehr jungen Frauen.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die oben erörterten
Probleme eines verringerten Knochenwachstums bei Einnahme von oralen
Kontrazeptiva auf eine Weise zu lösen, die weniger in den
Hormonhaushalt eingreift.
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Dazu
wird erfindungsgemäß ein Kombinationspräparat
gemäß Anspruch 1 bereitgestellt, das neben einem
oralen Kontrazeptivum (mit einer fakultativen Östrogen-
und obligatorischen Gestagenkomponente) auch ein pharmazeutisch
geeignetes Calciumpräparat und ein Vitamin D-Präparat
umfaßt.
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Die
Unteransprüche geben bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung an.
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Calcium
in Form von Hydroxylapatit ist das Hauptmineral des Knochens. Bei
dem Hydroxylapatit handelt es sich jedoch nicht um ein statisches
Calciumreservoir, sondern er unterliegt einem ständigen Auf-,
Um- und Abbau, da dieses Reservoir, außer in seiner Stützfunktion
für den Körper, auch als Calcium-Vorratsquelle
dient, wenn dieses an anderer Stelle im Körper fehlt. Deshalb
ist es insbesondere in dem Lebensalter, in dem die Knochenmasse
aufgebaut wird (also bis zu 30–35 Jahren), von herausragender
Wichtigkeit, daß dem Körper genügend
Calcium zugeführt wird. Nur dann kann er ”überschüssiges”,
d. h. nicht für andere Zwecke im Stoffwechsel benötigtes
Calcium in den Knochen einbauen. Neuere Abschätzungen gehen
davon aus, daß täglich mindestens 1200 bis 1500
mg Calcium eingenommen werden sollten.
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Calcium
ist in vielfältigen Salz- und Chelatpräparaten
auf dem Markt, die alle für die erfindungsgemäßen
Zwecke verwendbar sind. Als nicht-beschränkende Beispiele
werden Calciumacetat, Calciumaspartat, Calciumhydrogenphosphat,
Calciumlactobionat aufgeführt.
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Die
erfindungsgemäß bevorzugte Dosis, bezogen auf
Ca++, beträgt 200 bis 1000 mg pro
Einnahmeeinheit und damit pro Tag. Eine besonders bevorzugte Dosis
von 800 mg sorgt in den allermeisten Fällen dafür,
daß die Gesamt-Calciumaufnahme im Bereich von 1200 bis
1500 mg pro Tag liegt.
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Vitamin
D ist die allgemeine Bezeichnung für 2 Moleküle,
nämlich Ergocalciferol (Vitamin D2)
und Cholecalciferol (Vitamin D3). Das Erstgenannte kommt
in Nahrungsmitteln pflanzlichen Ursprungs vor, das Letztgenannte,
welches als das physiologisch Bedeutendere angesehen wird, wird
durch die Einwirkung von UV-Licht auf die Haut unter Umwandlung
von 7-Dehydrocholesterol in Provitamin D und anschließende
Isomerisierung zu Vitamin D3 gebildet. Deshalb
kommt es im Winter in vielen Regionen zu einer Vitamin D- Unterversorgung.
In der Leber wird es in 25-Hydroxy-Vitamin D (25(OH)D3) überführt,
das wiederum in den Nieren in 1,25(OH)2D3 umgewandelt wird, welches an der Calciumhomöostase
beteiligt ist und der aktivste Metabolit von Vitamin D3 ist.
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”Vitamin
D”-Präparat soll in der vorliegenden Erfindung
so verstanden werden, daß es auch die unmittelbaren Vorstufen
von Vitamin D sowie dessen aktive Metaboliten umfaßt.
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Die
bekannteste Rolle von Vitamin D im Zusammenhang mit Calcium besteht
darin, daß es dessen Absorption im Dünndarm und
in den Nierentubuli fördert. Aber es stimuliert auch die
Matrixbildung im Knochen und die Knochenreifung und erhöht
die Aktivität der reifen Osteoblasten.
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Bevorzugt
ist Vitamin D als Vitamin D3 oder (25(OH)D3) in dem erfindungsgemäßen
Kombinationspräparat enthalten. Die Dosis für
die tägliche Einmalgabe liegt im allgemeinen bei 200 bis
800 IE. 500 IE sind besonders bevorzugt.
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Die
Art der oralen Kontrazeptiva, die in den Kombinationspräparaten
der Erfindung vorliegen können, ist auf keinerlei Weise
beschränkt. Es können alle bekannten Präparate
der sehr großen Anzahl von hormonalen Kontrazeptiva auf
dem Markt verwendet werden, insbesondere alle Ein, Zwei- und Dreiphasenpräparate,
aber auch die sogenannte ”Minipille”, die nur
Gestagen enthält. Lediglich beispielsweise werden die Präparate
erwähnt, die unter den eingetragenen Marken Microlut®, Cilest®,
Femovan®, Sequilar®28,
Novial® und TriNovum® im
Handel sind.
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Das
erfindungsgemäße Kombinationspräparat
kann in einer einzigen Zusammensetzung vorliegen, welche die Hormone,
das Calciumpräparat und das Vitamin D-Präparat
umfaßt und in einer geeigneten oralen Einmaltäglich-Dosierungsform,
z. B. einer Tablette, einem Dragee oder einer Kapsel, for muliert ist.
An Tagen, an denen keine Hormoneinnahme vorgesehen ist, enthält
die Zusammensetzung dann nur das Calcium/Vitamin D-Präparat.
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Das
Kombinationspräparat kann aber auch als Verpackungseinheit
vorliegen, welche die Hormon- und die Calcium/-Vitaminkomponente
in getrennten Formulierungseinheiten enthält, wobei jedem
Zyklustag eine Hormonverabreichungseinheit (falls zutreffend; gegebenenfalls
auch eine Placeboeinheit) und eine Calcium/Vitaminverabreichungseinheit
zugeordnet ist.
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Der
Vorteil dieser Kombinationspräparate gegenüber
einer getrennten Hormonverpackungseinheit und Calcium/Vitamin D-Verpackungseinheit besteht
darin, daß die Zuverlässigkeit der Einnahme der
Calcium/Vitamin D-Komponente vollständig oder in viel höherem
Maße gewährleistet wird.
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Vorteilhaft
enthält das erfindungsgemäße Kombinationspräparat über
die oben genannten Bestandteile hinaus weitere Mineralstoffe und/oder
Vitamine, die beim Knochenaufbau eine Rolle spielen.
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An
erster Stelle ist hier Magnesium zu nennen. Bei invitro-Versuchen
wurde gefunden, daß die Proliferation von Osteoblasten-artigen
Zellen direkt mit den Magnesiumkonzentrationen im Medium in Beziehung
stand. Magnesium begrenzt die Hydroxylapatit-Kristallgröße
und erhöht dadurch die Knochenfestigkeit. Durch eine leichte
Erhöhung des pH der extrazellulären Flüssigkeit
mittels Magnesium wird eine Barriere geschaffen, um ein Calcium-Auslecken
aus dem Knochen aufgrund eines niedrigen Blut-pH zu verhindern.
Weiter stimuliert Magnesium Calcitonin, das Osteoklasten inhibiert.
Insgesamt wird eine positive Auswirkung von Magnesium auf den Knochenaufbau
nahegelegt.
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Das
Magnesium kann in Form von jedem gebräuchlichen Salz oder
Chelat vorliegen. Lediglich beispielhaft werden Ma gnesiumcitrat,
Magnesiumgluconat und Magnesiumhydrogenphosphat genannt.
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Die
täglich zugeführte Dosis von Magnesium sollte
als Faustregel etwa die Hälfte der Calciumzufuhr betragen.
Demgemäß liegt eine bevorzugte Tagesdosis bei
100 bis 500 mg Mg++ pro Tag; besonders bevorzugt
beträgt sie 400 mg.
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Ein
weiteres Vitamin, das eine Rolle beim Knochenaufbau spielt, ist
Vitamin K. Zwei Arten von Vitamin K sind bekannt: Vitamin K1 oder Phyllochinon und die Vitamin K2-Reihe oder Menachinone (als MK-4 bis MK-13
bezeichnet). Die Hauptaufnahme von Vitamin K1 erfolgt
aus Pflanzenölen, aus denen es mit einer Effizienz von
40 bis 80% absorbiert wird. Vitamin K2 wird
durch die Darmmikroflora synthetisiert. Es ist aber bis heute nicht
klar, in welchem Maße es vom Darm absorbiert wird.
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Vitamin
K ist ein wesentlicher Cofaktor bei der Posttranslations-Carboxylierung
gewisser Proteine, die auch im Knochenmetabolismus eine Rolle spielen,
z. B Matrix-GLA-Protein, Protein S, Nephrocalcin und Osteocalcin.
Osteocalcin ist das bekannteste Vitamin K-abhängige Protein
im Knochenmetabolismus, das von Osteoblasten und Osteocyten synthetisiert
wird. Carboxyliertes Osteocalcin mit drei Gla-(γ-Carboxyglutaminsäure-)Resten
weist eine hohe Affinität zu Hydroxylapatit auf und hemmt
demgemäß die Hydroxylapatit-Bildung. Auf diese
Weise scheint Osteocalcin ein Regulator der Knochenbildung zu sein,
indem es möglicherweise eine geeignete, langsame Mineralreifung
stimuliert und eine übermäßige Mineralisierung
verhindert. Die Rolle von Vitamin K im Knochen ist zwar noch nicht
ganz geklärt, aber eine knochenfördernde Wirkung
wird nahegelegt.
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Vitamin
K liegt bevorzugt als Vitamin K1 in dem
erfindungsgemäßen Präparat vor. Eine
bevorzugte Tagesdosis liegt bei 500 μg bis 5 mg. Besonders
bevorzugt sind 2 mg.
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Ein
weiteres Vitamin, von dem vermutet wird, daß es den Knochenaufbau
fördert, ist Vitamin E (α-Tocopherol), das bevorzugt
ebenfalls in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat
enthalten ist. Auch hier ist die genaue Rolle des Vitamins noch nicht
bekannt, es wird aber postuliert, daß Vitamin E, ein starkes
Antioxidans, das als Abfänger für freie Radikale
wirkt und potentiell die Knochenresorption unterdrücken
und die Knochenbildung stimulieren kann.
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Die
bevorzugte Menge an Vitamin E (α-Tocopherol) in dem erfindungsgemäßen
Kombinationspräparat beträgt 200 bis 1000 IE,
wobei ein Wert von 400 IE besonders bevorzugt ist.
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Die
Herstellung von oralen hormonalen Kontrazeptiva als solchen und
von Mineralstoff/Vitaminpräparaten als solchen ist wohlbekannt
und wird im Fall der erfindungsgemäßen Ausführungsform
mit getrennten Hormon- und Mineral/Vitamin-Verabreichungseinheiten
unverändert übernommen.
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Im
Fall der Verabreichung in einer einzigen Einheit können
die einzelnen Bestandteile beispielsweise zu einer Kapsel oder bevorzugt
zu einem Dragee formuliert werden. Beispielsweise wird der Hormonpräparat-Anteil
getrennt als Pulver mit einem geeigneten Träger und der
Mineral/Vitaminpräparat-Anteil ebenfalls getrennt als Pulver,
gegebenenfalls mit einem geeigneten Träger, formuliert.
Die beiden Pulver werden dann in den geeigneten Mengen gemischt
und zu einem Dragee gepreßt.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 98/01115 [0010]
- - WO 00/24384 [0010]
- - US 5770226 A [0010]
- - US 5962021 A [0010]
- - US 6139873 [0010]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Cooper et
al., Bone, 14: 41–45, 1993 [0005]
- - Carr et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 80: 1169–1178
1995 [0006]
- - Recker et al. JAMA, 268: 2403–2408, 1992 [0006]
- - Teegarden et al., J. Bone Miner. Res., 10 (Suppl 1): S456,
1995 [0007]
- - Diehl, Schweiz. Med. Wochenschr. 1999, 129: 151–61 [0009]