JP2005507886A

JP2005507886A - アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン類

Info

Publication number: JP2005507886A
Application number: JP2003530207A
Authority: JP
Inventors: ワン，チヤピン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2002-09-17
Publication date: 2005-03-24
Also published as: AU2002330031B2; CA2459943A1; WO2003026568A3; WO2003026568A2; EP1429779A2; US20040235808A1

Abstract

本明細書で定義の構造式Ｉの化合物は、調節を必要とする患者において組織選択的にアンドロゲン受容体の機能を調節する方法、ならびに患者においてアンドロゲン受容体の機能を活性化する方法、特にはアンドロゲン受容体の機能を男性患者の前立腺もしくは女性患者の子宮で遮断し、骨および／または筋肉組織で活性化する方法で有用であると開示されている。これらの化合物は単独または他の活性薬剤との併用で、オステオペニア、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性性的機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、無形成性貧血および他の造血障害、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、炎症性関節炎および関節修復などのアンドロゲン欠乏症によって引き起こされるかアンドロゲン投与によって改善することができる状態の治療において有用である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的アンドロゲン受容体調節剤として有用な１７β−エステル化アンドロスタン類を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属するものであり、それの他の構成員にはエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）および無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）などがある。ＡＲは身体の多くの組織で発現され、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの内因性アンドロゲンリガンドの生理的効果および病態生理効果の発現に介在する受容体である。構造的にはＡＲは、リガンド結合領域（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合領域およびアミノ末端領域という３つの主要な機能領域から構成される。ＡＲに結合し、内因性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物はＡＲ作動薬と称され、内因性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物はＡＲ拮抗薬と称される。
【０００３】
ＡＲに結合するアンドロゲンリガンドはリガンド／受容体複合体を与え、それは細胞の核内での転座後に、細胞の核に存在する標的遺伝子の促進剤または相乗剤内における特異的調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答要素またはＡＲＥと称される）に結合する。次に、補因子と称される他の蛋白が招集され、それが受容体のアミノ末端領域またはＬＢＤに結合して、遺伝子転座とそれに続く翻訳を生じて、その遺伝子がコードされた蛋白（複数蛋白）が産生される。
【０００４】
診療現場において、生殖障害および一次もしくは二次男性性機能不全などの各種男性障害を治療するのに、アンドロゲン療法が用いられている。さらに、多くの天然または合成ＡＲ作働薬が、骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リウマチ疾患、消耗性疾患などの筋骨格障害の治療、ならびに女性アンドロゲン欠乏症などのホルモン代替療法（ＨＲＴ）に関して臨床的に検討されてきた。さらに、（flutamide）またはビカルタミド（bicalutamide）などのＡＲ拮抗薬が、前立腺癌の治療に用いられている。従って、所望の有用なアンドロゲンの骨同化効果を与えるが、男性化および心血管疾患を生じ得るアテローム発生性脂質プロファイル誘発などの有害なアンドロゲン特性を持たないと考えられる、組織選択的な形でＡＲの機能を活性化（「作働」）し得る入手可能な化合物を持つことが有用であると考えられる。
【０００５】
骨形成におけるアンドロゲンの役割については実証が行われている。例えばデカン酸ナンドロロンまたはスタノゾロールなどの同化ステロイドが、閉経後女性における骨量を増加させることが明らかになっている。閉経後骨粗鬆症での骨に対するアンドロゲンの有用な効果が、テストステロンおよびエストロゲンの併用投与を用いた最近の研究で実証されている［Hofbauer, et al., ″Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies,″ Eur. J. Endocrinol. 140: 271-286 (1999)］。併用投与によって、エストロゲン単独での治療と比較して腰部および臀部領域での骨塩密度（ＢＭＤ）上昇の速度および程度が大幅に上昇した。さらに、酢酸メドロキシプロゲステロンではなく、アンドロゲン性プロゲスチン（ノルエチンドロンなど）を組み込んだエストロゲン−プロゲスチン併用によって、臀部ＢＭＤに比較的大きい改善があった。
【０００６】
これらの結果は最近、より大規模な２年間の二重盲検比較試験で確認されており、その試験では、経口での結合型エストロゲン（ＣＥＥ）およびメチルテストステロン併用が脊椎および臀部における骨量の増加を促進する上で有効であることが明らかになり、他方で結合エストロゲン療法単独では骨損失が防止された［″A two-year, double-blind comparison of estrogen-androgen and conjugated estrogens in surgically menopausal women: Effects on bone mineral density, symptoms and lipid profiles,″ J. Reprod. Med. 44: 1012-1020 (1999)］。閉経後女性においてアンドロゲンが有効であるが、アンドロゲンの使用はアンドロゲンの望ましくない男性化および代謝作用のために限定されている。ワットらからのデータは、ＣＥＥおよびメチルテストステロンを投与した女性において顔面潮紅が低下することを示している。しかしながら、それら女性の３０％が、最近のあらゆるアンドロゲン薬物療法の合併症であるアクネおよび顔面体毛の大幅な増加を患っていた［Watts, et al., ″Comparison of oral estrogens and estrogens plus androgen on bone mineral density, menopausal symptoms, and lipid-lipoprotein profiles in surgicalmenopause,″ Obstet. Gynecol., 85: 529-537 (1995)］。さらに、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えることで、他の試験で認められているように、ＨＤＬレベルを顕著に低下させた。従って非組織選択的ＡＲ作働薬は、心血管疾患のリスクを高める可能性がある。従って現在のアンドロゲン療法の男性化の可能性および脂質プロファイルに対する悪影響が、骨における組織選択的アンドロゲン受容体作働薬開発の強力な根拠となっている。骨粗鬆症治療における非選択的同化ステロイドについての議論に関しては、カニスの著作（J. A. Kanis, ″Other agents for generalized osteoporosis,″, Osteoporosis, Blackwell Science, Ch. 8, pp 196-227 (1994)）を参照する。
【０００７】
アンドロゲンが、女性におけるエストロゲンの役割に匹敵する重要な役割を男性において果たすことも明らかになっている［Anderson, et al., ″Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors,″ Bone 18: 171-177 (1996）］。骨粗鬆症が確認されている発育良好（eugonadal）男性の場合であっても、テストステロン治療に対する治療応答から、アンドロゲンが重要な骨同化効果を発揮することを示すさらなる証拠が得られた。２週間に１回の筋肉投与テストステロンエステル２５０ｍｇに応答して５〜６ヶ月以内に、平均腰椎ＢＭＤが０．７９９ｇ／ｃｍ^２から０．８３９ｇ／ｃｍ^２に上昇した（ｐ＝０．００１）。アンドロゲン欠乏における一般的な経過は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けた段階Ｄの前立腺癌（転移性）男性で見られる。長期作用性ＧｎＲＨ作働薬によって内分泌睾丸摘除が行われ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドまたはＲＵ５８８４１（ＡＲ拮抗薬）によってアンドロゲン受容体遮断が行われる。ホルモン遮断に応答して、上記の男性は顔面紅潮、大幅な骨損失、衰弱および疲労を生じた。段階Ｄ前立腺癌男性についての最近のパイロット試験で、ＡＤＴを受けなかった患者と比較して、１年を超える期間にわたりＡＤＴを受けたことがある男性において、オステオペニアおよび骨粗鬆症の発生率が高かった（オステオペニアで５０％と３８％；骨粗鬆症で３８％と２５％）［Wei, et al. ″Androgen deprivation therapy for prostate cancer results in significant loss of bone density,″ Urology 54: 607-11, (1999)］。腰部脊椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けたことがある男性において有意に低かった。従って、骨粗鬆症での組織選択的ＡＲ作働薬の使用に加えて、骨および筋肉において拮抗薬作用がない前立腺での組織選択的ＡＲ拮抗薬は、単独であるいはＧｎＲＨ作働薬／拮抗薬などの従来のＡＤＴに対する補助剤として、前立腺癌治療に有用な薬剤となり得る［A. Stoche, et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 86: 2787-91, (2001)も参照］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
男性および女性の両方におけるオステオペニアおよび骨粗鬆症を治療する上でより有効な薬剤が必要とされている。骨粗鬆症は、４０代に開始し、年約１〜４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とする［Eastell, ″Treatment of postmenopausal osteoporosis,″ New Eng. J. Med. 338: 736,(1998)］。米国では現在、骨粗鬆症のために椎骨に検出可能な骨折がある人が約２０００万人いる。さらに、骨粗鬆症が原因での臀部骨折が年間約２５万例あり、最初の２年以内での死亡率は１２％〜２０％であり、患者の３０％が骨折後に養護施設でのケアを必要とし、多くの患者が再度完全に歩行可能となることがない。閉経後女性では、エストロゲン欠乏のために骨吸収が増加して、閉経直後に年約５％の椎骨での骨損失が生じる。従って、その状態の第１治療／予防は、ビスホスホン酸化合物、エストロゲン類、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）およびカルシトニンによる骨吸収の阻害である。しかしながら骨吸収の阻害薬は、すでにかなりの量の骨を失っている患者では骨量を回復するには不十分である。ビスホスホン酸化合物治療によって得られる脊髄ＢＭＤの増加は、アレンドロン酸化合物治療の７年後に１１％に到達させることができる。さらに、骨代謝の速度は部位によって異なり、脊椎の柱骨では長骨の皮質より大きいことから、骨吸収阻害在は臀部ＢＭＤの増加および臀部骨折予防にはあまり有効ではない。従って、骨膜骨形成を刺激することで皮質骨形成および長骨の骨量を増加させる骨同化剤は、特に臀部骨折リスクが高い患者での骨粗鬆症治療において現在満足されていないニーズを扱うものであると考えられる。骨同化剤はさらに、柱骨外膜を標的とする骨吸収阻害薬を補完して、生物力学的に好ましい骨構造を与える（Schmidt, et al., ″Anabolic steroid: Steroid effects on bone in women, ″ In: J. P. Bilezikian, et al., Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press, 1996）。心血管系に対する有害効果が低く、男性化の可能性が限定された組織選択的ＡＲ作働薬は、女性の骨粗鬆症の予防および／または治療における単独療法として有用である可能性がある。さらに、骨および筋肉において骨同化性を有するが、前立腺および性的付属組織における活性が低い化合物は、女性骨粗鬆症ならびに男性、特に高齢男性におけるオステオペニアの予防および／または治療において有用となり得る。
【０００９】
選択的アンドロゲン受容体調節剤はまた、ある種の造血障害の治療にも有用となり得る。アンドロゲンが腎臓肥大およびエリトロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激することが知られている。組換えヒトＥＰＯの導入以前は、アンドロゲンを用いて、慢性腎不全によって生じる貧血の治療を行っていた。さらに、薬理用量でのアンドロゲンが非重度無形成性貧血および骨髄異形成症候群のある貧血患者での血清ＥＰＯレベルを上昇させるが、非貧血患者では上昇させないことが認められた。貧血の治療様式では、選択的アンドロゲン受容体調節剤によって提供することができるような選択的作用が必要である。
【００１０】
アンドロゲン受容体調節特性を有する非ステロイド系化合物が、米国特許第５６８８８０８号；同５６９６１３０号；同６０１７９２４号；同６０９３８２１号；ＷＯ０１／１６１３９（２００１年３月８日公開）；およびＷＯ０１／１６１０８（２００１年３月８日公開）（これらはいずれもリガンド・ファーマシューティカルズ社（Ligand Pharmaceuticals）に譲渡されている）およびＷＯ０１／２７０８６（科研製薬に譲渡）に開示されている。選択的アンドロゲン受容体調節剤開発の背後にある根拠の別の基礎となるものは、ジーらの報告（Zhi and E. Martinborough, Ann. Rep. Med. Chem. 36: 169-180 (2001)）にある。非ステロイド系ＳＡＲＭが、エドワーズの報告（J. P. Edwards, ″New Nonsteroidal Androgen Receptor Modulators Based on 4-(Trifluoromethyl)-2(1H)-Pyrrolidino[3,2-g]quinolinone,″ Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 745-750 (1998)）およびジーらの報告（L. Zhi et al., ″Switching Androgen Receptor Antagonists to Agonists by Modifying C-ring Substituents on Piperidino[3,4-g]quinolinone,″Bioorg. Med. Chem.Lett., 9: 1009-1012 (1999)）に開示されている。
【００１１】
臨床現場においては、アンドロゲン代替療法の陽性応答を誘発することができるが、ＡＲの非組織選択的作働薬の望ましくない副作用を起こすことがないより有効な薬剤が必要とされている。当業界で必要とされているのは、アンドロゲン置換療法と同じ陽性応答を生じさせることができるが、望ましくない副作用を起こさない化合物である。身体の各種組織に対して選択的効果を発揮するアンドロゲン様化合物も必要とされている。本発明において本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制および（ｉｉｉ）転写活性化などのＡＲのリガンド介在活性化のプロファイル作成を行う一連のin vitro細胞アッセイを用いて、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）として既機能する化合物を確認した。上記の方法によって確認された本発明におけるＳＡＲＭ化合物は、in vivoでの組織選択的ＡＲ作働作用すなわち骨における作働作用（骨粗鬆症の齧歯類モデルでの骨形成の刺激）および前立腺での拮抗作用（去勢齧歯類での前立腺成長に対するわずかな効果とＡＲ作働薬誘発の前立腺成長の拮抗作用）を示す。
【００１２】
ＳＡＲＭと確認された本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって改善し得るアンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾患または状態を治療する上で有用である。そのような化合物は、単独療法としてあるいはビスホスホン酸化合物、エストロゲン類、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫ阻害薬、インテグリンαｖβ３拮抗薬、カルシトニンおよびプロトンポンプ阻害薬などの骨吸収の阻害薬と併用して、女性および男性での骨粗鬆症の治療において理想的である。それらは、副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体などの骨形成を刺激する薬剤と併用することもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などの前立腺疾患の治療にも用いることができる。さらに本発明における化合物は、皮膚に対する影響（アクネおよび顔面体毛成長）がわずかであり、多毛症の治療に用いることができる。さらに本発明の化合物は筋肉成長を刺激することができ、サルコペニアおよび脆弱性の治療において有用となり得る。さらに本発明の化合物は、中枢神経系でアンドロゲン作働作用を示すことができ、血管運動症状（顔面紅潮）の治療に用いることができ、特に閉経後女性においてエネルギーおよび性欲を高めることができる。本発明の化合物は、単独で、あるいは骨を回復する能力があることから従来のＧｎＲＨ作働薬／拮抗薬療法に対する補助剤としてあるいは前立腺においてアンドロゲンと拮抗し、骨格系における骨欠乏を低減する能力があることから抗アンドロゲン療法の代替療法として、前立腺癌の治療に用いることができる。さらに本発明の化合物は、骨を回復する能力があることから、膵臓癌の治療において抗アンドロゲン剤による治療に対する補助剤として、あるいは抗アンドロゲン特性があることから単独療法として用いて、従来の抗アンドロゲンに勝る骨節約という利点を提供することができる。さらに本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球の数を増やすことができ、無形成性貧血などの造血障害の治療において有用となり得る。最後に本発明の化合物は、脂質代謝に対する効果がわずかである。そこで上記の組織選択的アンドロゲン作働作用を考慮すると、本発明の化合物は性機能不全（アンドロゲン欠乏性）男性におけるホルモン置換療法において理想的である。
【００１３】
従って本発明の目的は、選択的アンドロゲン受容体調節剤として有用な１７β−エステル化アンドロスタン類を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、製薬上許容される担体とともに本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、選択的アンドロゲン受容体調節剤として用いられる１７β−エステル化アンドロスタン類を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、アンドロゲン投与によって改善することができるアンドロゲン欠乏症によって引き起こされる疾患または状態の治療方法を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、他薬剤との併用でアンドロゲン投与によって改善することができるアンドロゲン欠乏症によって引き起こされる疾患または状態の治療方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、アンドロゲン投与によって改善することができるアンドロゲン欠乏症によって引き起こされる疾患または状態の治療用医薬として用いられる本発明の１７β−エステル化アンドロスタンおよびそれの医薬組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、アンドロゲン投与によって改善することができるアンドロゲン欠乏症によって引き起こされる疾患または状態の治療用医薬の製造のための、本発明の１７β−エステル化アンドロスタンおよびそれの医薬組成物を提供することにある。
【００２０】
上記および他の目的は、下記の詳細な説明から容易に明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、調節を必要とする患者で組織選択的にアンドロゲン受容体が介在する機能を調節する方法において、治療上有効量の下記構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩をその患者に対して投与する段階を有することを特徴とする方法を提供する。
【００２２】
【化１】

式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
円形Ａは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し；その場合のヘテロアリールは、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾジヒドロフラニル、
インドリル、
キノリル、
イソキノリル、
フラニル、
チエニル、
イミダゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピラゾリル、
ピロリル、
ピリジル、
ピリミジル、
ピラジニル、
チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、
トリアゾリルおよび
テトラゾリル
からなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
アミノ、
アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、
アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
カルボキシ、
カルボキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
シアノ、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロエトキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_１−６アルキリデン、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンＣ_１−４アルキル、
カルボキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシおよび
（Ｃ_１−６）_０−２アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され；
上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または未置換であるかＣ_１−４アルキルで置換されたスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基を形成している。
【００２３】
本発明はまた、患者におけるアンドロゲン受容体機能の活性化方法、特には構造式Ｉの化合物を用いて、アンドロゲン受容体の機能を骨および／または筋肉組織で活性化（作働）し、男性患者の前立腺または女性患者の子宮で遮断する方法に関するものでもある。式Ｉの化合物は、アンドロゲン欠乏症によって引き起こされるか、またはアンドロゲン置換によって改善し得る疾患または状態の予防および／または治療において有用である。これらの疾患または状態には、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、無形成性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復などがある。本発明の化合物は、単独で用いることができるか、あるいは他の活性薬剤と併用することができる。特に本発明の化合物は、男性および女性の骨粗鬆症の予防および／または予防において有用である。
【００２４】
本発明はまた、選択的アンドロゲン受容体調節剤である新規化合物、製薬上許容される担体とともにその新規化合物を含む医薬組成物ならびにアンドロゲン欠乏症によって引き起こされるか、本発明の新規化合物によるアンドロゲン置換によって改善し得る疾患もしくは状態の治療方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、調節を必要とする患者で組織選択的にアンドロゲン受容体が介在する機能を調節する方法において、治療上有効量の下記構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩をその患者に対して投与する段階を有することを特徴とする方法を提供する。
【００２６】
【化２】

式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
円形Ａは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し；その場合のヘテロアリールは、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾジヒドロフラニル、
インドリル、
キノリル、
イソキノリル、
フラニル、
チエニル、
イミダゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピラゾリル、
ピロリル、
ピリジル、
ピリミジル、
ピラジニル、
チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、
トリアゾリルおよび
テトラゾリル
からなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
アミノ、
アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、
アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
カルボキシ、
カルボキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
シアノ、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロエトキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_１−６アルキリデン、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンＣ_１−４アルキル、
カルボキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシおよび
（Ｃ_１−６）_０−２アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され；
上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または未置換であるかＣ_１−４アルキルで置換されたスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基を形成している。
【００２７】
本発明の方法で有用な化合物の１実施形態では、「ａ」は二重結合を表す。
【００２８】
本発明の方法で有用な化合物の第２の実施形態では、Ｘは結合を表す。
【００２９】
本発明の方法で有用な化合物の第３の実施形態では、Ｒ^１は水素である。
【００３０】
本発明の方法で有用な化合物の第４の実施形態では、円形Ａはフェニル、ナフチルまたはピリジルを表す。
【００３１】
本発明の方法で有用な化合物の第５の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素である。
【００３２】
本発明の方法で有用な化合物のさらに別の実施形態では、下記構造式ＩＩによって表されるものである。
【００３３】
【化３】

式中、
円形Ａはフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
シアノおよび
トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の方法で有用な化合物の例としては
１７β−［４−（ジメチルアミノ）−ベンゾイルオキシ］−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ピコリノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；および
１７β−（イソニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
またはこれらの製薬上許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明はまた、選択的アンドロゲン受容体調節剤として有用な下記の新規化合物：
１７β−［４−（ジメチルアミノ）−ベンゾイルオキシ］−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；および
１７β−（イソニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
またはこれらの製薬上許容される塩も提供する。
【００３６】
「アルキル」という用語は、総炭素原子数が１〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖または分岐のアルカンを意味する（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。「Ｃ_０アルキル」（「Ｃ_０−８アルキルアリール」で使用される場合）という用語は、アルキル基が存在しないことを指す。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、総炭素原子数が２〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖または分岐のアルケンを意味する。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、総炭素原子数が２〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖または分岐のアルキンを意味する。
【００３９】
「アルキリデン」という用語は、総炭素原子数が１〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖もしくは分岐のアルキリデン基を意味する。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、総炭素原子数が３〜８個であるかその範囲内のいずれかの数である環状のアルカン環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。
【００４１】
本明細書で使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜８員の完全飽和複素環を意味する。シクロヘテロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニルおよびピペラジニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。本発明の１実施形態においてシクロヘテロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。
【００４２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子（例：Ｃ_１−５アルコキシ）またはその範囲内の数の炭素原子の直鎖または分岐アルコキシドを指す（すなわち、メトキシ、エトキシなど）。
【００４３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を有する単環式または二環式の系を指し、その単環式または二環式の系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、前記単環式または二環式の系は未置換であるか独立にハロゲン、アリール、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、アリールＣ_１−６アルキル、アミノＣ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、（アリールＣ_０−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、アリールＣ_０−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールＣ_０−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールＣ_０−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、アリールＣ_０−６アルコキシＣ_０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、アリールＣ_０−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_０−６アルキル、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ_０−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（アリールＣ_０−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから選択される１以上の基で置換されている。アリールの例には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、ベンゾ（１，４）ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、キノリニルおよびイソチアゾリルなどがあり（ただし、これらに限定されるものではない）、それらは未置換であるか独立にハロゲン、アリール、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、アリールＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、（アリールＣ_０−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、アリールＣ_０−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、アリールＣ_０−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アリールＣ_０−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、アリールＣ_０−６アルコキシＣ_０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、アリールＣ_０−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_０−６アルキル、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ_０−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（アリールＣ_０−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから選択される１以上の基で置換されている。本発明の１実施形態においてアリールは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾアミダゾリル、イミダゾリル、フリル、ナフチル、インドリルおよびキノリニルから選択される。好ましくは前記アリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されている。より好ましくは前記アリール基は、未置換であるか、１〜２個の上記の置換基でモノ置換またはジ置換されている。
【００４４】
「アルキル」もしくは「アリール」またはその接頭語形のいずれかが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ_０−８アルキル）、それは「アルキル」および「アリール」について上記の限定を含むものと解釈される。指定数の炭素原子（例：Ｃ_０−８）は独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分あるいはアルキルが接頭語形となっている比較的大きい置換基のアルキル部分における炭素原子数を指すものとする。
【００４５】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義の通りであるアルキル部分を含み、アリールが上記で定義の通りであるアリール部分を含むものである。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、それらに限定されるものではない。アルキルアリールの例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４６】
「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものである。
【００４７】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００４８】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は１以上のその開示または特許請求置換基部分によって１回または複数回置換されていても良い。独立に置換されたとは、その（２個以上）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味している。
【００４９】
いずれかの変数（例：Ｒ^３、Ｒ^４など）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００５０】
本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。
【００５１】
【化４】

【００５２】
本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などを選択すべきであることは明らかであろう。
【００５３】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的調節剤（ＳＡＲＭ）であることが認められている。１態様において本発明の化合物は、患者においてアンドロゲン受容体の機能を活性化する上で、特には骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化し、男性患者の前立腺または女性患者の子宮においてアンドロゲン受容体の機能を遮断または障害（「拮抗」）する上で有用となり得る。骨におけるＡＲの活性化は、骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の刺激によって分析することができ、前立腺でのＡＲの拮抗作用は実施例で詳細に説明しているように、去勢齧歯類における前立腺成長に対する効果が小さいことならびにＡＲ作働薬によって誘発される前立腺成長の拮抗作用を観察することで分析することができる。本発明のさらに別の態様は、ＡＲ作働薬によって誘発される男性患者の前立腺または女性患者の子宮でのアンドロゲン受容体の機能を遮断するが、発毛皮膚や声帯では遮断せず、骨および／または筋肉組織でアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを制御する臓器（例：肝臓）では活性化しない構造式Ｉの化合物に関するものである。
【００５４】
本発明の化合物は、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるかアンドロゲン置換によって改善し得る男性患者における状態、例えば骨粗鬆症、オステオペニア、糖コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、無形成性貧血および他の造血障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性消耗、癌性悪液質、筋ジストロフィー、早期卵巣不全および自己免疫疾患（これらに限定されるものではない）の治療および／または予防において、単独であるいは他の活性薬剤との併用で用いることができる。治療は、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行う。
【００５５】
１実施形態では本発明の化合物は、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるかアンドロゲン置換によって改善し得る男性患者における状態、例えば骨粗鬆症、オステオペニア、糖コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ性消耗、癌性悪液質、無形成性貧血および他の貧血ならびに筋ジストロフィー（これらに限定されるものではない）の治療および／または予防において、単独であるいは他の活性薬剤との併用で用いることができる。治療は、その治療を必要とする男性患者に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行う。
【００５６】
別の実施形態では本発明の化合物は、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるかアンドロゲン置換によって改善し得る女性患者における状態、例えば骨粗鬆症、オステオペニア、糖コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ性消耗、癌性悪液質、無形成性貧血および他の貧血、筋ジストロフィー、早期卵巣不全および自己免疫疾患（これらに限定されるものではない）の治療および／または予防において、単独であるいは他の活性薬剤との併用で用いることができる。治療は、その治療を必要とする女性患者に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行う。
【００５７】
構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療における従来のアンドロゲン枯渇療法に対する補助剤として用いて、骨を回復し、骨損失を低減させ、骨塩密度を維持することもできる。このようにしてその化合物は、文献に開示のもの（P. Limonta, et al., ″LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action,″ Exp. Opin. Invest. Drugs, 10: 709-720 (2001)；H. J. Stricker, ″Luteinizing hormone-releasing hormoneantagonists,″ Urology, 58 (Suppl. 2A): 24-27 (2001)；R. P. Millar, et al., ″Progress towards the development of non-peptide orally-activeGnRH antagonists,″ British Medical Bulletin, 56: 761-772 (2000)；およびA. V. Schally et al.,″ Rational use of agonists and antagonists of LH-RH in the treatment of hormone-sensitive neoplasms and gynecologic conditions,″ Advanced Drug Delivery Reviews, 28: 157-169 (1997)）などのＧｎＲＨ作働薬／拮抗薬のような従来のアンドロゲン枯渇療法と併用することができる。構造式Ｉの化合物を、前立腺癌の治療において、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミドおよびビカルタミド（カソデックス（Casodex；商標名））などの抗アンドロゲン薬と併用することも可能である。
【００５８】
さらに本発明の化合物は、アンドロゲン拮抗薬特性があることから、あるいはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミドおよびビカルタミド（カソデックス（商標名））などの抗アンドロゲン薬に対する補助剤として膵臓癌の治療において用いることもできる。
【００５９】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する悪影響が小さい。従って、上記の組織選択的アンドロゲン作動特性を考慮すれば本発明の化合物は、性機能不全（アンドロゲン欠乏性）男性におけるホルモン置換療法に関して既存の手法より有利である。
【００６０】
さらに本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球の数を増加させることができ、無形成性貧血などの造血障害の治療に用いることができる。
【００６１】
代表的な本発明の化合物は代表的には、アンドロゲン受容体に対してサブミクロ量の結合親和性を示す。従って、本発明の化合物はアンドロゲン受容体機能に関連する障害を患う哺乳動物を治療する上で有用である。製薬上有効な塩を含む薬理的に有効量の前記化合物を哺乳動物に投与して、アンドロゲン受容体機能に関連する障害あるいは別のアンドロゲンを加えることで改善することができる障害を治療するが、その障害には骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、無形成性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復などがある。
【００６２】
本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な形で投与することが好ましいのが普通である。ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって個々のエナンチオマーに分離することができる。その方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
【００６３】
本明細書で使用される場合、アンドロゲン受容体の「作働薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、その受容体の生理的または薬理的応答特性を開始することができる。「組織選択的アンドロゲン受容体調節剤」という用語は、一部の組織では天然アンドロゲン受容体リガンドの作用を模倣するが他の組織では模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分作働薬」は、投与される化合物の量に拘わらず、受容体群の最大活性化を誘発することはできない作働薬である。「完全作働薬」は、所定濃度でアンドロゲン受容体群の完全活性化を誘発する。アンドロゲン受容体の「拮抗薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、天然のアンドロゲン受容体リガンドによって通常誘発されるアンドロゲン関連応答を遮断もしくは阻害することができる。本発明の方法で使用される化合物は、ＡＲの「完全」作働薬と「部分」作働薬のいずれも包含するものである。
【００６４】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。
【００６５】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６６】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
【００６８】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、被投与者に対して無害であるべきであることを意味する。
【００６９】
「化合物の投与」または「化合物を投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【００７０】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。
【００７１】
個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師が決定するが、治療対象となる詳細な疾患、その疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。
【００７２】
概して、構造式Ｉの化合物の１日用量は、成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇの広い範囲にわたって変動し得る。最も好ましくは、用量は０．１〜２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤の形態で提供して、治療を受ける患者に対して症状に応じた用量調節を行う。
【００７３】
前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然にことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなり得る。
【００７４】
経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。
【００７５】
本発明の例として、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体を組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【００７６】
医学的用途用に本発明で用いられる組織選択的アンドロゲン受容体調節剤の製剤は、許容される担体と適宜に他の治療有効成分とともに構造式Ｉの化合物を含む。その担体は、製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の被投与者に対して無害であるという意味において製薬上許容されるものでなければならない。
【００７７】
従って本発明は、製薬上許容される担体とともに構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物をも提供する。
【００７８】
その製剤には、経口、直腸、経膣、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈投与など）に好適なものなどがある。好ましい製剤は、経口投与に適したものである。
【００７９】
前記製剤は、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。いずれの方法も、１以上の成分を構成する担体と活性化合物を組み合わせる段階を有する。通常において製剤は、液体担体、ロウ状固体担体または微粉砕固体担体と活性化合物を均一かつ十分に組み合わせ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することで製造される。
【００８０】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含むカプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤などの個別の単位として；粉剤または粒剤として；シロップ、エリキシル剤もしくは乳濁液などの水系液体もしくは非水系液体中での懸濁液または液剤として提供することができる。
【００８１】
錠剤は、場合によって１以上の補助成分とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、適宜に例えば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤などの補助成分と混合して、粉剤または粒剤などの自由流動型の活性化合物を好適な機械で加圧することで製造することができる。成形錠は、好ましくは粉末形態での活性化合物と好適な担体との混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成および天然ガム類のような好適に香味を施した懸濁剤および分散剤中でのシロップまたは懸濁液などの経口液体製剤は、その溶液または懸濁液に活性化合物を加えることで製造することができる。使用可能な別の分散剤には、グリセリンなどがある。
【００８３】
膣投与または直腸投与用の製剤は、従来の担体、すなわち粘膜に対して無毒性で無刺激性であり、構造式Ｉの化合物と適合性であり、貯蔵安定性があり、構造式Ｉの化合物と結合したりそれの放出を妨害しない基剤とともに坐剤として提供することができる。好適な基剤には、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール類（カルボワックスおよびポリグリコール類など）、グリコール−界面活性剤の組み合わせ、ステアリン酸ポリオキシル（polyoxyl）４０、ポリオキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステル類（Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｊおよびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチンおよび水素化植物油などがある。グリセリンゼラチン坐剤を用いる場合、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの保存剤を用いることができる。
【００８４】
活性薬剤成分を含む局所製剤は、アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル類、鉱油、プロピオン酸ＰＰＧ２ミリスチルなどの当業界で公知の各種担体材料と混合して、アルコール液剤、局所洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンゲル類、スキンローション類およびクリーム製剤もしくはゲル製剤のシャンプーを形成することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、ターゲティング能を有する薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。
【００８７】
非経口投与に好適な製剤には、好ましくは被投与者の血液と等張性である活性化合物の無菌水系製剤を含む製剤などがある。そのような製剤は好適には、被投与者の血液と等張性である化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような製剤は、蒸留水、５％デキストロースの蒸留水もしくは生理食塩水溶液および活性化合物を含むことができる。多くの場合、使用される溶媒について適切な溶解度を有する活性化合物の製薬上および薬理上許容される酸付加塩を用いることが有用である。有用な製剤は、適切な溶媒で希釈すると非経口投与に好適な溶液を与える活性化合物を含む濃縮溶液または固体をも含む。
【００８８】
本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。
【００８９】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、無形成性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復などの上記状態の治療および予防において通常用いられる他の治療活性化合物を含むことができる。
【００９０】
骨粗鬆症の治療および予防において本発明の化合物は、吸収阻害剤、骨同化剤ならびにカルシウム補給剤、フラボノイド類およびビタミンＤ類縁体などの詳細には明らかになっていない機構によって骨格に有用な他の薬剤から選択される骨強化剤と併用して投与することができる。歯周病、骨折および骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用療法が有効となり得る。例えば本発明の化合物は、エストロゲン類、ビスホスホン酸化合物、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン拮抗薬などの破骨細胞インテグリン拮抗薬、破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦの拮抗薬、チアゾリジンジオン類、カルシトニン、蛋白キナーゼ阻害薬、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類縁体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出ホルモン、インシュリン様成長因子、骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびそれの誘導体、ビタミンＫおよびそれの誘導体、大豆イソフラボン類、カルシウム塩ならびにフッ化物塩などの有効量の他薬剤と併用して効果的に投与することができる。歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療が有効となり得る。本発明の１実施形態においては、本発明の化合物を、単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンもしくはエストロゲン誘導体；ビスホスホン酸化合物；抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；破骨細胞インテグリン拮抗薬；カテプシンＫ阻害薬；破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；およびカルシトニンからなる群から選択される有効量の骨強化剤と併用して効果的に投与することができる。
【００９１】
骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は吸収阻害薬であるエストロゲン類、ビスホスホン酸化合物、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、カテプシンＫ阻害薬、空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路を妨害する薬剤、ｐ３８阻害薬または破骨細胞形成や破骨細胞活性化の他の阻害薬の活性とは異なっている。構造式Ｉの化合物は、骨吸収を阻害するのではなく、骨強度の重要な部分を担当する皮質骨に対して優先的に作用して、骨形成を刺激する。皮質骨の肥厚は、骨折の危険性、特に臀部骨折の危険性を低下させる上での寄与がかなり大きい。骨同化作用および抗骨吸収作用を補完することから、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤とエストロゲン、ビスホスホン酸化合物、抗エストロゲン剤、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、破骨細胞インテグリン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、およびカテプシンＫ阻害薬などの吸収阻害薬との併用が特に有用である。
【００９２】
骨抗吸収剤とは、骨吸収を阻害することが当業界で公知である薬剤であり、例えばエストロゲンならびに１７β−エストラジオール、エストロン、接合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどのエストロゲン様活性を有するステロイド系化合物などのエストロゲン誘導体などがある。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で用いることができるか、あるいはプロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体と併用することができる。プロゲスチン誘導体の例には、ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロン酢酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
ビスホスホン酸化合物は、抗骨吸収剤でもある。本発明の構造式Ｉの化合物と併用することもできるビスホスホン酸化合物には、
（ａ）アレンドロン酸：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホン酸；
（ｂ）アレンドロン酸塩（アレンドロン酸ナトリウムまたはモノナトリウム・３水和物とも称される）：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホン酸モノナトリウム・３水和物（アレンドロン酸およびアレンドロン酸塩については、１９９０年５月１日発行のキーツィコウスキー（Kieczykowski）らに対する米国特許第４９２２００７号および１９９１年５月２８日発行のキーツィコウスキーらに対する米国特許第５０１９６５１号（いずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）；
（ｃ）１９９０年１１月１３日発行のイソムラ（Isomura）らに対する米国特許第４９７０３３５号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロン酸塩）；
（ｄ）ベルギー特許第６７２２０５号（１９６６）およびJ. Org. Chem. 32, 4111 (1967)（いずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）および２ナトリウム塩（クロドロン酸塩）；
（ｅ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ＥＢ−１０５３）；
（ｆ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホン酸塩（エチドロン酸塩）；
（ｇ）１９９０年５月２２日発行の米国特許第４９２７８１４号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホン酸塩（イバンドロン酸塩）；
（ｈ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホン酸塩（ネリドロン酸塩（neridronate））；
（ｉ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホン酸塩（オルパドロン酸塩（olpadronate））；
（ｊ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホン酸塩（パミドロン酸塩）；
（ｋ）米国特許第４７６１４０６号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ピリドロン酸塩（piridronate））；
（ｌ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（リセドロン酸塩）；
（ｍ）１９８９年１０月２４日付けのブレリー（Breliere）らに対する米国特許第４８７６２４８号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホン酸塩（チルドロン酸塩）；
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ゾレドロン酸塩）；および
（ｏ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホン酸塩（ミノドロン酸塩）
などがある。
【００９４】
好ましいものは、アレンドロン酸塩、クロドロン酸塩、ＥＢ−１０５３、エチドロン酸塩、イバンドロン酸塩、インカドロン酸塩、ミノドロン酸塩、ネリドロン酸塩、オルパドロン酸塩、パミドロン酸塩、ピリドロン酸塩、リセドロン酸塩、チルドロン酸塩およびゾレドロン酸塩ならびにそれらの製薬上許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択されるビスホスホン酸塩である。
【００９５】
より好ましいものは、アレンドロン酸塩、それの製薬上許容される塩およびそれの混合物である。
【００９６】
最も好ましいものは、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である。
【００９７】
さらに、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５３９３７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン（zuclomiphene）、エンクロミフェン（enclomiphene）、ナフォキシジン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１５５５Ａ、Ｕ−１００Ａおよびそれらの塩などの抗エストロゲン化合物（例えば米国特許第４７２９９９９号および４８９４３７３号参照）を、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤は、エストロゲンの経路と類似していると考えられている経路を介して骨吸収を阻害すること骨損失を防止することが当業界で知られている薬剤であるＳＥＲＭ類すなわち選択的エストロゲン受容体調節剤としても知られている。これらの薬剤は、本発明の化合物と有効に併用して、骨粗鬆症などの骨障害を治療することができる。そのような薬剤には例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、トレミフェン（toremifene）、アゾルキシフェン（azorxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxifene）およびレボルメロキシフェン（levormeloxifene）などがある［Goldstein, et al., ″A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators.″ Human Reproduction Update, 6: 212-224, 2000, and Lufkin, et al., ″The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatment of osteoporosis.″ Rheumatic Disease Clinics of North America. 27: 163-185 (2001)］ＳＥＲＭ類については、他の文献にも記載されている（″Targeting the Estrogen Receptor with SERMs,″ Ann. Rep. Med. Chem., 36: 149-158 (2001)）。
【００９８】
αｖβ３インテグリン拮抗薬は骨吸収を抑制し、骨粗鬆症などの骨障害の治療において構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチド系ならびにペプチド作用性拮抗薬が、科学文献および特許文献の両方に記載されている。例えば、ヘクストラらの報告（W. J. Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204,1998）；ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＷＯ００／０３９７３；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５；米国特許第５２０４３５０号；同５２１７９９４号；同５６３９７５４号；同５７４１７９６号；同５７８０４２６号；同５９２９１２０号；同５９５２３４１号；同６０１７９２５号；および同６０４８８６１号ならびにそれらに引用されている参考文献を参照する。αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬がin vitroおよびin vivoで骨吸収を防止する能力を有することを示す証拠が示されている（V. W. Engleman, et al.,″A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo,″ J. Clin. Invest. 99: 2284-2292 (1997); S. B. Rodan, et al., ″A High Affinity Non-Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo,″ J. Bone Miner. Res. 11: S289 (1996); J. F. Gourvest, et al., ″Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non- peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor,″ Bone 23: S612, (1998); M. W. Lark, et al., ″An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat,″ Bone 23: S219 (1998)参照）。他のαｖβ３拮抗薬が、文献に記載されている（R. M. Keenan, et al., ″Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ J. Med. Chem. 40: 2289-2292 (1997); R. M. Keenan, et al., ″Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); and R. M. Keenan, et al., ″Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998)）。さらに他のベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、下記の特許公開ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９９／１５５０６ならびに米国特許第６１５９９６４号およびＷＯ９７／３４８６５に記載されている。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾオキソアゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ＷＯ００／３３８３８、米国特許第６００８２１３号および同６０６９１５８号に記載されている。骨格のコンホメーション環制限要素を組み込んだ他の破骨細胞インテグリン受容体拮抗薬が特許文献に記載されている。フェニル制限要素を有する拮抗薬を開示した公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０８２０９８８、ＥＰ０８２０９９１、米国特許第５７４１７９６号；同５７７３６４４号；同５７７３６４６号；同５８４３９０６号；同５８５２２１０号；同５９２９１２０号；同５９５２３８１号；同６０２８２２３号；および同６０４０３１１号などがある。単環式環制限要素を有する拮抗薬を開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０７９６８５５、ＥＰ０９２８７９０、ＥＰ０９２８７９３、米国特許第５７１０１５９号；同５７２３４８０号；同５９８１５４６号；同６０１７９２６号；および同６０６６６４８号などがある。二環式環制限要素を有する拮抗薬を開示した公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０８５３０８４、米国特許第５７６００２８号；同５９１９７９２号；および同５９２５６５５号などがある。αｖインテグリン拮抗薬に関する別の科学文献および特許文献についての総覧も参照する（M. E. Duggan, et al., ″Ligands to the integrin receptor αvβ3, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 1367-1383 (2000); M. Gowen, et al., ″Emerging therapies for osteoporosis,″ Emerging Drugs, 5: 1-43 (2000); J. S. Kerr, et al., ″Small molecule αv integrin antagonists: novel anticancer agents, ″Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1271-1291 (2000); and W. H. Miller, et al., ″Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrin αvβ3 (the vitronectin receptor),″ Drug Discovery Today, 5: 397-408 (2000).）。
【００９９】
以前はカテプシンＯ２と称されていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９６／１３５２３；１９９６年３月３日発行の米国特許第５５０１９６９号；および１９９８年４月７日発行の米国特許第５７３６３５７号（これらはいずれも、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。システインプロテアーゼ類、具体的にはカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成などの多くの疾患状態に関係している。酸性ｐＨでカテプシンは、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害することができることから、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療において有用である。
【０１００】
「スタチン類」として知られるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬類の構成員は、新たな骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果失われた骨量を元に戻すことが認められている（The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1991, page B1参照）。従ってスタチン類は、骨吸収の治療において有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ラクトン化またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステルなどがあり、ロバスタチン（lovastatin）；米国特許第４３４２７６７号参照）；シンバスタチン（simvastatin；米国特許第４４４４７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型シンバスタチン、特にそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン（pravastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）；フルバスタチン（fluvastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）；アトルバスタチン（atorvastatin）、特にそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）；セリバスタチン（cerivastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５１７７０８０号参照）、ＺＤ−４５２２とも称されるロスバスタチン（rosuvastatin）（米国特許第５２６０４４０号参照）およびＮＫ−１０４、ニスバスタチン（nisvastatin）またはピタバスタチン（pitavastatin）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
プロトンポンプ阻害薬とも称される破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬を、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することもできる。破骨細胞の頂端膜で認められるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用となり得る骨吸収阻害薬を設計する上で有望な標的となる［C. Farina, et al., ″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone resorption inhibitors,″ DDT, 4: 163-172 (1999)参照］。
【０１０２】
血管新生因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体への結合を介した単離成体ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが明らかになっている［M. Nakagawa et al.,″Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts,″ FEBS Letters, 473: 161-164 (2000)参照］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１などの破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬を開発することで、骨吸収の治療または予防へのさらなる方途が提供される可能性がある。
【０１０３】
チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ類）などのペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤は、in vitroにおいて破骨細胞様細胞形成および骨吸収を阻害する。オカザキら（R. Okazaki et al., Endocrinology, 140: pp5060-5065 (1999)）が報告した結果からは、骨髄細胞についての局所機構ならびにグルコース代謝についての全身機構がわかる。ＰＰＡＲγ活性化剤の例としては、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびＢＲＬ４９６５３などのグリタゾン類があるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
カルシトニンは、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシトニンは優先的には、サケ鼻噴霧剤として用いられる（Azra, et al. , Calcitonin, 1996, In: J. P. Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Silverman. ″Calcitonin,″ Rheumatic Disease Clinics of North America, 27: 187-196, 2001）。
【０１０５】
蛋白キナーゼ阻害薬も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。キナーゼ阻害薬には、ＷＯ０１１７５６２に開示のものなどがあり、１実施形態においてはＰ−３８の阻害薬から選択される。本発明で有用なＰ−３８阻害薬の具体的な実施形態には、ＳＢ２０３５８０などがある［Badger, et al., ″Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function,″ J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1453-1461 (1996)］。
【０１０６】
骨同化剤は、骨蛋白基質の産生を増加させることで骨を構築することが当業界において知られている薬剤である。そのような骨同化剤には例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、自然のまたは置換を有するそれらの類縁体、特に副甲状腺ホルモン皮下注射のような各種形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などがある。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を高めることで新たな骨の合成を促進することが認められている（Modern Drug Discovery, Vol. 3, No. 8, 2000）。２０００年６月にシカゴで開催された学会（the First World Congress on Osteoporosis）で報告された研究では、ＰＴＨ−エストロゲン併用療法を受けた女性が、脊柱骨量において１２．８％の増加および総臀部量において４．４％の増加を示した。同じ学会で発表された別の研究では、ＰＴＨが骨の大きさだけでなく密度も高め得ることが示された。閉経後骨粗鬆症女性に対するヒト副甲状腺ホルモン１−３４断片［ｈＰＴＨ（１−３４）］の効果についての臨床試験で、中位値２２ヶ月の治療後に脊柱骨折において６５％以上の低減と非脊椎骨折において５４％の低減が生じた［J. M. Hock, Bone, 27: 467-469, 2000 and S. Mohan, et al., Bone, 27: 471-478, 2000ならびにそれらで引用の文献参照］。従って、ＰＴＨおよびｈＰＴＨ（１−３４）などのそれの断片は、単独であるいは本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤などの他の薬剤との併用で骨粗鬆症の治療において効力を有すると言える。注射用の組換え型ヒトＰＴＨであるフォルテオ（Forteo；テリパラチド）が、骨粗鬆症治療向けに米国で規制当局の承認を受けた。
【０１０７】
ゴーウェンらの報告（Gowen, et al., ″Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats,″ J Clin Invest. 105: 1595-604 (2000)）に記載のＰＴＨ分泌を誘発するカルシウム受容体拮抗薬も、本発明のＳＡＲＭと組み合わせて有用である。
【０１０８】
成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなども、骨粗鬆症の治療のために構造式Ｉによる化合物と併用することができる骨同化剤である。代表的な成長ホルモン分泌促進剤が、米国特許第３２３９３４５号；米国特許第４０３６９７９号；米国特許第４４１１８９０号；米国特許第５２０６２３５号；米国特許第５２８３２４１号；米国特許第５２８４８４１号；米国特許第５３１０７３７号；米国特許第５３１７０１７号；米国特許第５３７４７２１号；米国特許第５４３０１４４号；米国特許第５４３４２６１号；米国特許第５４３８１３６号；米国特許第５４９４９１９号；米国特許第５４９４９２０号；米国特許第５４９２９１６号；米国特許第５５３６７１６号；ＥＰＯ特許公開０１４４２３０号；ＥＰＯ特許公開０５１３９７４号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０７４８６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０８５８３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１１０１２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１３６９６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１９３６７号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０３２８９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０３２９０号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０９６３３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１１０２９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１２５９８号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１３０６９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１４６６６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１６６７５号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１６６９２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１７４２２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１７４２３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／３４３１１号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／０２５３０号；Science, 260, 1640-1643, June 11, 1993；Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993)；Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4, 2709-2714 (1994); and Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005 (1995)に開示されている。
【０１０９】
インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。インシュリン様成長因子は、単独またはＩＧＦ結合蛋白３およびＩＧＦＩＩと組み合わせたインシュリン様成長因子Ｉから選択することができる［Johannson and Rosen, ″The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases,″ 1996, In: Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; and Ghiron, et al., ″Effects of recombinant insulin-like growth factor-I and growth hormone on bone turnover in elderly women,″ J Bone Miner Res. 10: 1844-52 (1995)参照］。
【０１１０】
骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。骨形態発生蛋白には、ＢＭＰ２、３、５、６、７ならびに関連する分子であるＴＧＦ−βおよびＧＤＦ５などがある［Rosen, et al., ″Bone morphogenetic proteins,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Wang EA, ″Bone morphogenetic proteins (BMPS): therapeutic potential in healing bony defects,″ Trends Biotechnol. 11: 379-83 (1993)］。
【０１１１】
ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ＢＭＰ拮抗薬阻害薬は１実施形態において、ＢＭＰ拮抗薬の阻害薬であるＳＯＳＴ、ノッギン（noggin）、コルジン（chordin）、グレムリン（greｍlin）およびダン（dan）から選択される［Massague and Chen, ″Controlling TGF-beta signaling,″ Genes Dev. 14: 627-44,2000; Aspenberg, et al., ″The bone morphogenetic proteins antagonist Noggin inhibits membranous ossification,″ J. Bone Miner. Res. 16: 497-500,2001; Brunkow, et al., Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein,″ Am. J. Hum. Genet. 68 : 577-89 (2001)］。
【０１１２】
プロスタグランジン誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。プロスタグランジン誘導体は１実施形態において、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰの作働薬あるいはそれらの誘導体から選択される［Pilbeam, et al., ″Prostaglandins and bone metabolism,″ 1996, In: Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; Weinreb, et al., ″Expression of the prostaglandin E(2) (PGE(2)) receptor subtype EP(4) and its regulation by PGE(2) in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue,″ Bone, 28 (3): 275-81 (2001)］。
【０１１３】
線維芽細胞成長因子も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。線維芽細胞成長因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドなどがある［Hurley Florkiewicz, ″Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press］。
【０１１４】
骨吸収阻害薬および骨同化剤以外に、詳細には解明されていない機構によって骨格に有効であることが知られている他の薬剤もある。それらの薬剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と好適に組み合わせることができる。
【０１１５】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ｎｏｒ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３などがある［Jones G, ″Pharmacological mechanisms of therapeutics: vitamin D and analogs,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press参照］。
【０１１６】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）などがある［Shiraki, et al., ″Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis,″ J. Bone. Miner. Res. 15: 515-21参照）。
【０１１７】
イプリフラボンなどの大豆イソフラボン類も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。
【０１１８】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）またはフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）などのフッ化物塩も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシウム栄養補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩類などがある（Heaney, Calcium, 1996, In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press）。
【０１１９】
骨吸収阻害薬、骨同化剤および構造式Ｉの化合物と組み合わせて使用した場合に骨格に有効となり得る他の薬剤についての１日用量範囲は、当業界で公知のものである。そのような組み合わせにおいて、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤に関する１日用量範囲は通常、成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日である。しかしながら、併用薬剤の効力が高くなることで、各薬剤の用量を低下させるための調節を行うことができる。
【０１２０】
詳細には、ビスホスホン酸化合物を用いる場合、２．５〜１００ｍｇ／日（遊離ビスホスホン酸として測定して）が治療に適しており、より好ましくは５〜２０ｍｇ／日、特には約１０ｍｇ／日である。予防においては、約２．５〜約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量を用いるべきである。副作用を低減するために、構造式Ｉの化合物およびビスホスホン酸化合物の組み合わせを週１回投与することが望ましい場合がある。週１回投与の場合、ビスホスホン酸化合物について約１５ｍｇ〜７００ｍｇ／週の用量および構造式Ｉの化合物について０．０７〜７０００ｍｇの用量を用いることができ、それらは別個にまたは混合製剤で投与することができる。構造式Ｉの化合物は、特に週１回投与の場合には徐放投与装置で投与することが好ましい場合がある。
【０１２１】
アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症および高脂血症の治療の場合、構造式Ｉの化合物は、１以上の別の活性薬剤と組み合わせて効果的に投与することができる。その別の活性薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬などの脂質変質（lipid-altering）化合物あるいは他の医薬活性を有する薬剤または脂質変質効果および他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、ラクトン化またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステルなどがあり、ロバスタチン（米国特許第４３４２７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型シンバスタチン、特にそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）；フルバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）；アトルバスタチン、特にそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）；セリバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５１７７０８０号参照）、およびＮＫ−１０４とも称されるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）などがある。構造式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な別の活性薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンセターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ１および−２の２重阻害薬を含む）；ミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベ（ezetimibe）とも称されるＳＣＨ−５８２３５および米国特許第５７６７１１５号および同５８４６９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジンオンなどのコレステロール吸収阻害薬；胆汁酸隔離剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘発因子；糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）作働薬（例えばトログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone）などのグリタゾン類と一般に称される化合物、チアゾリジンジオン類と称される構造分類内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造分類外のＰＰＡＲγ作働薬など）；クロフィブレート、微粉砕フェノフィブレートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジル（gemfibrozil）などのＰＰＡＲα作働薬；ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとも称される）およびＨＣｌ塩などのそれの製薬上許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとも称される）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのそれの製薬上許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥならびにβ−カロテンなどの抗酸化ビタミン類；β−遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進するＬＸＲリガンドなどの薬剤；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホン酸塩化合物；ならびにロフェコキシブ（rofecoxib）およびセレコキシブ（celecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬ならびにそれらの状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２２】
構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の１日用量範囲は、当業界で公知のものに相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンセターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ１および−２の２重阻害薬を含む）；ミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬；胆汁酸隔離剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘発因子；糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）作働薬；ＰＰＡＲα作働薬；ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化ビタミン類；β−遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；アンギオテンシン変換酵素阻害薬；カルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホン酸塩化合物；ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬についての１日用量範囲も、当業界で公知のものに相当する。ただし、構造式Ｉの化合物と組み合わせることで、併用投与すると用量がわずかに低くなる場合がある。
【０１２３】
本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。アンドロゲン欠乏が原因であるかまたはアンドロゲンを加えることで改善することができる疾患の治療に有用な他の薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲は明らかであろう。
【０１２４】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて下記の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってされに例示される。
【０１２５】
Ｘが結合である構造式Ｉの化合物（すなわち、アリールカルボン酸エステル類）は、合成有機化学の分野で確立されたエステル製造方法に従って、１７β−アルコール中間体をアリールカルボン酸またはアリールカルボン酸クロライドなどのそれの誘導体によってアシル化することで製造される。アリールカルボン酸エステルの合成方法に関する記述については、ハリソンらの著作（Harrison and Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-4, Wiley-Interscience）を参照する。
【０１２６】
【化５】

【０１２７】
ＸがＯを表す構造式Ｉの化合物（すなわち、炭酸アリール）は、図式２に示した方法に従って製造することができる。米国特許第２１７３４２３号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）に記載の手順を参照する。
【０１２８】
【化６】

【０１２９】
ＸがＮＨを表す構造式Ｉの化合物（すなわち、カルバミン酸アリール）は、図式３に示した方法に従って製造することができる。ニャールの報告（V. C. O. Njar, Synthesis, 2019-2028 (2000)）を参照する。
【０１３０】
【化７】

【０１３１】
以下の実施例は、本発明のより好ましい化合物の製造および使用についての詳細をさらに示すことを目的として提供されるものである。これらの実施例は、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈すべきではない。さらに下記実施例に記載の化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではなく、その化合物やその部分のいかなる組み合わせ自体も一つの属を形成し得る。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない場合、温度はいずれも摂氏単位である。
【実施例１】
【０１３２】
１７β−（２−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝２−クロロベンゾイル）
テストステロン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロライド（０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒除去後、残留物をＭｅＯＨ３ｍＬに溶かし、逆相高速液体クロマトグラフィー（２０分間かけてＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０％：５％：６５％からＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０％：７０％：０％）によって精製して、標題化合物を固体として得た。
【０１３３】
ＭＳ：実測値４２７．１；Ｍの計算値＝４２６．９。
【０１３４】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例２】
【０１３５】
１７β−（３−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝３−クロロベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて３−クロロベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１３６】
ＭＳ：実測値４２７．１；Ｍの計算値＝４２６．９。
【０１３７】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例３】
【０１３８】
１７β−（４−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝４−クロロベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて４−クロロベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１３９】
ＭＳ：実測値４２７．２；Ｍの計算値＝４２６．９。
【０１４０】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例４】
【０１４１】
１７β−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝４−フルオロベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて４−フルオロベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１４２】
ＭＳ：実測値４１１．２；Ｍの計算値＝４１０．５。
【０１４３】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例５】
【０１４４】
１７β−（４−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝４−シアノベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて４−シアノベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１４５】
ＭＳ：実測値４１８．２；Ｍの計算値＝４１７．６。
【０１４６】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例６】
【０１４７】
１７β−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝２−フルオロベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて２−フルオロベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１４８】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例７】
【０１４９】
１７β−（イソニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝イソニコチノイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えてイソニコチノイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１５０】
ＭＳ：実測値３９４．２；Ｍの計算値＝３９３．５。
【０１５１】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．７８（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例８】
【０１５２】
１７β−（ニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝ニコチノイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えてニコチノイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１５３】
ＭＳ：実測値３９４．２；Ｍの計算値＝３９３．５。
【０１５４】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．２３（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例９】
【０１５５】
１７β−（２−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝トリフルオロメチルベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１５６】
ＭＳ：実測値４６１．２；Ｍの計算値＝４６０．５。
【０１５７】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１０】
【０１５８】
１７β−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３ −オン（Ａｒ＝トリフルオロメチルベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１５９】
ＭＳ：実測値４６１．２；Ｍの計算値＝４６０．５。
【０１６０】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１１】
【０１６１】
１７β−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝３−メトキシベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて３−メトキシベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１６２】
ＭＳ：実測値４２３．３；Ｍの計算値＝４２２．６。
【０１６３】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１２】
【０１６４】
１７β−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝４−メトキシベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて４−メトキシベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１６５】
ＭＳ：実測値４２３．３；Ｍの計算値＝４２２．６。
【０１６６】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１３】
【０１６７】
１７β−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝２−メトキシベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて２−メトキシベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１６８】
ＭＳ：実測値４２３．３；Ｍの計算値＝４２２．６。
【０１６９】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１４】
【０１７０】
１７β−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝３−フルオロベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて３−フルオロベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１７１】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１５】
【０１７２】
１７β−（２−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝２−メチルベンゾイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて２−メチルベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１７３】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１６】
【０１７４】
１７β−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイルオキシ］−アンドロスト−４−エン−３−オン［Ａｒ＝４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］
２−クロロベンゾイルクロライドに代えて４−ジメチルアミノベンゾイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１７５】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９０（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１７】
【０１７６】
１７β−（ピコリノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン（Ａｒ＝ピコリノイル）
２−クロロベンゾイルクロライドに代えてピコリノイルクロライドを用いた以外、実施例１の手順に従って本化合物を製造した。
【０１７７】
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、２．４０〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１８】
【０１７８】
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、本発明の化合物５０ｍｇを十分な微粉砕乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇを得て、サイズ０の硬ゼラチンカプセルの充填に供する。
【実施例１９】
【０１７９】
経皮貼付剤
【０１８０】
【表１】

【０１８１】
シリコーン液と構造式Ｉの化合物を混合し、コロイド状二酸化ケイ素を加えて粘度を高める。次にその取得物を、ポリエステル製剥離ライナー、シリコーンまたはアクリルポリマー製の皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例：ポリエチレン、ポリ酢酸ビニルまたはポリウレタン）である制御膜およびポリエステル多層積層膜製の不浸透性裏材膜からなる後に熱封止されるポリマー積層物に塗布する。得られた積層シートをカットして、１０ｃｍ^２の貼付剤とする。貼付剤１００枚が得られる。
【実施例２０】
【０１８２】
坐剤
【０１８３】
【表２】

【０１８４】
ポリエチレングリコール１０００およびポリエチレングリコール４０００を混合し、溶融させる。構造式Ｉの化合物をその溶融混合物に混合し、鋳型に入れ、放冷する。坐剤１０００個が得られる。
【実施例２１】
【０１８５】
注射液剤
【０１８６】
【表３】

【０１８７】
構造式Ｉの化合物および緩衝剤をプロピレングリコールに約５０℃で溶かす。注射用水を撹拌しながら加え、得られた溶液を濾過し、アンプルに充填し、封止し、オートクレーブ処理によって滅菌する。アンプル１０００個が得られる。
【実施例２２】
【０１８８】
注射液剤
【０１８９】
【表４】

【０１９０】
構造式Ｉの化合物、硫酸マグネシウム・７水和物および緩衝剤を撹拌しながら注射用水に溶かし、得られた溶液を濾過し、アンプルに充填し、封止し、オートクレーブ処理によって滅菌する。アンプル１０００個が得られる。
【０１９１】
以下のアッセイを用いて、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤の活性に関して特性決定を行った。
【０１９２】
ＳＡＲＭ活性を有する化合物を確認するための in vitro および in vivo アッセイ
１．内因的に発現されるＡＲに対する化合物の親和性に関するヒドロキシルアパタイトに基づく放射性リガンド置換アッセイ
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）；
５０％ＨＡＰスラリー：カルバイオケム（Calbiochem）のヒドロキシルアパタイト、ファストフロー（Fast Flow）、１０ｍＭＴｒｉｓ中、ｐＨ８．０および１ｍＭＥＤＴＡ；
洗浄緩衝液：４０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡおよび１ｍＭＥＧＴＡ；
９５％ＥｔＯＨ；
メチルトリエノロン、［１７ａ−メチル−^３Ｈ］、（Ｒ１８８１^＊）；ＮＥＮＮＥＴ５９０；
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）；
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−^３Ｈ（Ｎ）ＮＥＮＮＥＴ４５３；
ヒドロキシルアパタイト・ファストフロー；カルバイオケムのカタログ番号３９１９４７；
モリブデン酸化合物＝モリブデン酸（Sigma, M1651）。
【０１９３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地
２３．８ｍＭＮａＨＣＯ_３、２ｍＭＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０（Gibco 11835-055）。
【０１９４】
【表５】

【０１９５】
細胞継代培養
細胞（Hall R. E., et al. , European Journal of Cancer, 30A, 484-490 (1994)）をＰＢＳで２回洗浄し、フェノールレッドを含まないトリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳで１：１０に希釈する。細胞層をトリプシンで１回洗浄し、過剰のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の徴候を調べる。細胞のフラスコからの滑り落ちが開始したら、完全培地を加えてトリプシンを殺す。その時点で細胞をカウントし、適切な濃度に希釈し、さらに培養するためにフラスコやシャーレに分け入れる（通常、１：３〜１：６希釈）。
【０１９６】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の取得
ＭＤＡ細胞が７０〜８５％の集密度となったら、細胞を上記の方法に従って剥離させ、４℃で１０分間にわたり１０００ｇにて遠心することで回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄後、細胞を１０^７個／ｍＬの濃度でＴＥＧＭに再度懸濁させる。細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール・ドライアイス浴で急速冷凍し、ドライアイスに乗せて−８０℃の冷凍庫に入れる。結合アッセイの準備を行う前に、冷凍サンプルを氷−水に入れて、丁度解凍するようにする（約１時間）。次に、サンプルを４℃で３０分間１２５００ｇ〜２００００ｇで遠心する。上清を用いて、直ちにアッセイの準備を行う。上清５０μＬを用いる場合、被験化合物はＴＥＧＭ緩衝液５０μＬ中で調製することができる。
【０１９７】
複数化合物スクリーニングの手順
１×ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、ＥｔＯＨ（反応での最終濃度２％）、^３Ｈ−Ｒ１８８１または^３Ｈ−ＤＨＴ（反応での最終濃度０．５ｎＭ）および１×ＴＥＧＭの順で放射性同位元素含有アッセイ混合物を調製する［例えば、サンプル１００個の場合、ＥｔＯＨ２００μＬ（１００×２）＋１：１０ ^３Ｈ−Ｒ１８８１原液４．２５μＬ＋１×ＴＥＧＭ２３００μＬ（１００×２３）］。化合物を順次希釈する。例えば、開始最終濃度が１μＭであって、化合物が溶液２５μＬ中である場合、二連サンプルの場合、４×１μＭ溶液７５μＬを得て、１００μＭ液３μＬを緩衝液７２μＬに加え、１：５順次希釈する。
【０１９８】
最初に^３Ｈ−Ｒ１８８１トレース液２５μＬおよび化合物溶液２５μＬを混合し、次に受容体溶液５０μＬを加える。反応液を緩やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間遠心し、４℃で終夜インキュベートする。５０％ＨＡＰスラリー１００μＬを調製し、インキュベートした反応液に加え、それを渦撹拌し、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応液をインキュベートしながら、反応混合物をさらに２回渦撹拌してＨＡＰを再度懸濁させる。９６ウェル形式に入ったサンプルを、フィルターメート（FilterMate（商標名）ユニバーサルハーベスタ（Universal Harvester）プレート洗浄装置（Packard）を用いて洗浄緩衝液で洗浄する。その洗浄工程によって、リガンド結合発現受容体を含有するＨＡＰペレットをユニフィルター（Unifilter）−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Packard）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、マイクロシント（MICROSCINT）（Packard）シンチリント（scintillint）５０μＬとともに３０分間インキュベートしてから、トップカウント（TopCount）マイクロシンチレーションカウンタ（Packard）でカウンティングする。Ｒ１８８１を基準として用いてＩＣ_５０を計算する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、１μＭ以下のＩＣ_５０値を示した。
【０１９９】
２．ＭＭＰ１プロモーター抑制、一時トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
１０％活性炭処理ＦＣＳを含むフェノールレッドを含まないＭＥＭ中、５％ＣＯ_２とともに３７℃でＨｅｐＧ２細胞をインキュベートする。トランスフェクションを行うため、９６ウェルの白色の透明底プレートで細胞１００００個／ウェルにて細胞の平板培養を行う。２４時間後、製造者推奨のプロトコールに従って、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用いて細胞をＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼ受容体構築物およびアカゲザル発現構築物（５０：１の比）で共トランスフェクションする。ヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーター構築物（Promega）に挿入することでＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物を形成し、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Stratagene）でアカゲザルＡＲ発現構築物を形成する。細胞をさらに２４時間培養し、ＭＭＰ１プロモーターの基底線活性を高めるために用いられる１００ｎＭホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）存在下に被験化合物で処理する。その時点で、１０００ｎＭ〜０．０３ｎＭの範囲で、１０倍希釈、１０倍濃度で１／１０用量にて化合物を加える（例：１０倍でのリガンド１０μＬをすでにウェルに入っている培地１００μＬに加える）。細胞をさらに４８時間培養する。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェルに細胞溶解緩衝液（１×、Promega）７０μＬを加えることで溶解する。１４５０マイクロベータ・ジェット（Microbeta Jet）（Perkin Elmer）光度計を用いて、ルシフェラーゼ活性を９６ウェル形式で測定する。被験化合物の活性が、ＰＭＡ刺激対照レベルからのルシフェラーゼ信号の抑制として提供される。ＥＣ_５０およびＥ_ｍａｘ値を報告する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、代表的にはミクロモル以下のＥＣ_５０値および約５０％を超えるＥ_ｍａｘ値で抑制を活性化する。
【０２００】
参考文献
ａ．Newberry EP, Willis D, Latifi T, Boudreaux JM, Towler DA. ″Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1 element,″ Mol Endocrinol. 11: 1129-44 (1997)。
【０２０１】
ｂ． Schneikert J, Peterziel H, Defossez PA, Klocker H, Launoit Y, Cato AC, ″Androgen receptor-Ets protein interaction is a novel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression,″ J Biol Chem. 271: 23907-13 (1996)。
【０２０２】
３．アンドロゲン受容体のＮ末端領域およびＣ末端領域のリガンド誘発相互作用についての哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（作働薬モード）
このアッセイは、活性化アンドロゲン受容体が介在するin vivoでの男性化能力を反映するｒｈＡＲのＮ末端領域（ＮＴＤ）とＣ末端領域（ＣＴＤ）との間の相互作用をＡＲ作働薬が誘発する能力を評価するものである。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤとの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイとしてのＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合蛋白とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合蛋白との間のリガンド誘発の結合として定量される。
【０２０３】
トランスフェクションの前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理し、カウントし、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中にて９６ウェルプレートまたはそれより大きいプレート（相応に規模を大きくする）で、細胞２００００個／ウェルで平板培養する。翌朝、販売業者推奨の手順に従って、リポフェクタミン（LIPOFECTAMINE）試薬（GIBCO-BRL）を用いて、ＣＶ−１細胞をｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Promega）と共トランスフェクションする。すなわち、ｐＣＢＢ１０．０５μｇ、ｐＣＢＢ２０．０５ｇおよびｐＦＲ０．１μｇのＤＮＡ混合物をＯＰＴＩ−ＭＥＭ（GIBCO-BRL）３．４μＬと混合し、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μＬ、GIBCO-BRL）と混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、前複合体化ＤＮＡを形成する。
【０２０４】
各ウェルについて、リポフェクタミン試薬（GIBCO-BRL）０．４μＬを第２の試験管中にてＯＰＴＩ−ＭＥＭ４．６μＬで希釈し、混合して希釈リポフェクタミン試薬を形成する。前複合体化ＤＮＡ（上記）および希釈リポフェクタミン試薬（試薬）を合わせ、混合し、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭと交換し、ＤＮＡ−脂質複合体１０μＬを各ウェルに加える。複合体を培地にゆっくり混合し、３７℃で５％ＣＯ_２にて５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルのＤ−ＭＥＭおよび１３％活性炭処理ＦＣＳを加え、次に３７℃で５％ＣＯ_２にてインキュベーションする。２４時間後、被験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で加える。４８時間後、製造者のプロトコールに従って、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（TROPIX）を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。アッセイ溶液１と次にアッセイ溶液２をそれぞれ５０μＬ順次加えることで、アッセイをウェルで直接実施する。室温で４０分間インキュベーションした後、２〜５秒間の積算で発光を直接測定する。
【０２０５】
３ｎＭＲ１８８１によって得られる活性に対するＥ_ｍａｘとして、被験化合物の活性を計算する。本発明の代表的な組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、このアッセイで弱い作働薬活性を示すか全く活性を示さず、１０μＭで５０％未満の作働薬活性である。
【０２０６】
参考文献
He B, Kemppainen JA, Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM, ″Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain,″ J Biol Chem. 274: 37219-37225 (1999)。
【０２０７】
４．アンドロゲン受容体のＮ末端領域とＣ末端領域の間の相互作用の拮抗に関する哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（拮抗薬モード）
このアッセイは、上記のＣＶ−１細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイにおけるｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの間の相互作用に対するＲ１８８１の刺激効果を被験化合物が拮抗する能力を評価するものである。
【０２０８】
トランスフェクションから４８時間後、代表的には１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度の被験化合物でＣＶ−１細胞を処理する。３７℃で５％ＣＯ_２にて１０〜３０分間にわたってインキュベートした後、ＡＲ作働薬であるメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を最終濃度０．３ｎＭまで加え、３７℃でインキュベートする。４８時間後、製造者推奨のプロトコールに従ってＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（TROPIX）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定する。被験化合物がＲ１８８１の作用に拮抗する能力を、０．３ｎＭＲ１８８１単独での値と比較した相対発光として計算する。
【０２０９】
本発明のＳＡＲＭ化合物は代表的には、このアッセイで拮抗薬活性を示し、１μＭ未満のＩＣ_５０値を有していた。
【０２１０】
５．アンドロゲン受容体のトランスアクチベーション調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、被験化合物が自然にヒトＡＲを発現するヒト乳癌細胞系であるＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞におけるＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子に連結した修飾ＭＭＴＶＬＴＲ／促進剤の誘発を測定するものである。
【０２１１】
細胞２００００〜３００００個／ウェルを、白色の透明底９６ウェルプレートで、１０％ＦＢＳ含有のフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０、４ｍＭＬ−グルタミン、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬヒトインシュリンおよび２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンからなる「指数成長培地」中にて平板培養する。インキュベータ条件は、３７℃および５％ＣＯ_２である。トランスフェクションをバッチモードで行う。細胞をトリプシン処理し、適切な量の新鮮な培地中で正確な細胞数をカウントし、次にフゲン（Fugene）／ＤＮＡカクテル混合物と緩やかに混合し、９６ウェルプレート上で平板培養する。全てのウェルに培地＋脂質／ＤＮＡ複合体２００μＬを加え、３７℃で終夜インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、血清を含まないオプティメム（Optimem）、フゲン６試薬およびＤＮＡからなる。カクテル準備の製造者（Roche Biochemical）プロトコールに従う。脂質（μＬ）／ＤＮＡ（μｇ）比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分間である。トランスフェクションから１６〜２４時間後に、最終ＤＭＳＯ（媒体）濃度が＜３％となるように細胞を被験化合物で処理する。細胞を被験化合物に４８時間曝露する。４８時間後、細胞をプロメガ（Promega）細胞培養溶解緩衝液によって３０〜６０分間溶解し、抽出物におけるルシフェラーゼ活性を９６ウェル式光度計で定量する。活性（Ｅ_ｍａｘ）は、１００ｎＭのＲ１８８１による処理によって得られた活性に対する活性パーセントとして表す。被験化合物の活性を、１００ｎＭのＲ１８８１で得られた活性に対するＥ_ｍａｘとして計算する。
【０２１２】
参考文献：
ａ．R. E. Hall, et al., ″MDA-MB-453, an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high androgen receptor expression,″ Eur. J. Cancer, 30A: 484-490 (1994)。
【０２１３】
ｂ．R. E. Hall, et al., ″Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoic acid in human breast-cancer cells,″ Int. J. Cancer., 52: 778-784 (1992)。
【０２１４】
６． in vivo 前立腺アッセイ
最も早い性的成熟段階である９〜１０週齢の雄スプレーグ−ドーリーラットを、予防モードで用いる。目的は、アンドロゲン様化合物が睾丸摘出（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）から７日間の期間に生じる腹側前立腺および精嚢の急速な退化（約−８５％）を遅延させる程度を測定することにある。
【０２１５】
ラットの睾丸摘出（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重測定を行い、イソフルランガスで麻酔を施し、そのガスの効力を維持する。陰嚢に１．５ｃｍの前後切開を行う。右睾丸を体外に出す。精嚢動脈および輪精管を、睾丸の近位０．５ｃｍのところで４．０絹糸で結紮する。結紮部位から遠位で小型手術鋏で１回切ることで睾丸を切り離す。組織残部を陰嚢に戻す。同様の手順を左睾丸についても繰り返す。両方の残部を陰嚢に戻したら、陰嚢およびそれを覆う皮膚を４．０絹糸で縫合して閉じる。擬似ＯＲＸの場合、結紮および鋏切断以外の全ての手順を行う。ラットは、１０〜１５分以内に完全に覚醒し、完全に運動性を回復する。
【０２１６】
外科切開の縫合直後に、１用量の被験化合物ラットに皮下投与または経口投与する。投与はさらに６連続日にわたって継続する。
【０２１７】
剖検およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、次に死亡する寸前までＣＯ_２室で麻酔を施す。全血約５ｍＬを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットに関して死亡およびＯＲＸ完了の一定の徴候を調べる。次に、前立腺の腹側部分を確認し、高度に定形化された様式で鈍的に切開して分離する。腹側前立腺を３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢を確認し、切開して分離する。その精嚢を３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０２１８】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺および精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）ならびに骨形成および男性化の可能な血清マーカーなどがある。データをＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ後知恵検定によって解析して、群間差を確認する。被験化合物がＶＰＷおよびＳＶＷＴのＯＲＸ誘発喪失を阻害する程度を評価する。
【０２１９】
７． in vivo 骨形成アッセイ
７〜１０月齢の雌スプレーグ−ドーリーラットを治療モードで用いて、ヒト成人女性のシミュレーションを行う。７５〜１８０日前にラットの卵巣摘出（ＯＶＸ）を行って、骨損失を生じさせ、エストロゲン欠乏のオステオペニア成人女性をシミュレーションしておく。低用量の強力な抗骨吸収剤であるアレンドロン酸の前投与（０．００２８ｍｐｋＳＣ、２回／週）を第０日に開始する。第１５日に、被験化合物投与を開始する。被験化合物投与は、第１５〜３１日に行い、第３２日に剖検を行う。目的は、骨膜表面での螢光色素標識増加によって示される骨形成の量をアンドロゲン様化合物が増加させる程度を測定することにある。
【０２２０】
代表的なアッセイでは、ラット７匹の９群について試験を行う。
【０２２１】
第１９日および第２９日（投与第５日および第１５日）に、各ラットにカルセイン単回皮下注射（８ｍｇ／ｋｇ）を行う。
【０２２２】
剖検およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、ＣＯ_２室で死亡寸前まで麻酔を施す。全血約５ｍＬを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットについて死亡およびＯＶＸ完了のある種の徴候を調べる。最初に、子宮を確認し、高度に定形化した様式で鈍的に切開して分離し、３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右足を臀部で脱臼させる。大腿骨および脛骨を膝で摘出し、肉を実質的に除去し、７０％エタノールに入れる。
【０２２３】
中央に大腿近位−遠位中間点を有する中央右大腿骨の１ｃｍ切片をシンチレーション管に入れ、勾配アルコールおよびアセトンで脱水および脱脂し、メタクリル酸メチル濃度を段階的に上昇させた溶液に入れる。それを９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物に埋め込んで、４８〜７２時間にわたって重合させる。瓶を割り、プラスチック塊をライカ（Leica）１６００ソー・マイクロトーム（Saw Microtome）の万力型の試料ホルダーに簡便に嵌合される形状に切り、骨の長軸を横に切る準備を行う。厚さ８５μｍの横断面切片３個を得て、スライドグラスに乗せる。骨の中心点に近い各ラットからの切片１個を選択し、ブラインドコードする（blind-coded）。各切片の骨膜表面について、総骨膜表面、単一螢光色素標識、２重蛍光色素標識および標識間距離を評価する。
【０２２４】
このアッセイの一次データは、骨形成の半独立マーカーである２重標識を有する骨膜表面のパーセントおよび無機物付加（apposition）率（標識間距離（μｍ）／１０日）である。二次データは、子宮重量および組織学的特徴などである。三次エンドポイントには、骨形成および男性化の血清マーカーなどがあり得る。データをＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ後知恵検定によって解析して、群間差を確認する。被験化合物が骨形成エンドポイントを増加させる程度を評価する。
【０２２５】
以上の説明では、例示を目的として提供した実施例を用いて本発明の原理について説明したが、実際において本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物に含まれる通常の変更、調整または修正を全て包含するものであることは明らかである。

Claims

調節を必要とする患者で組織選択的にアンドロゲン受容体が介在する機能を調節する方法において、治療上有効量の下記構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。

［式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
円形Ａは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し；その場合のヘテロアリールは、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾジヒドロフラニル、
インドリル、
キノリル、
イソキノリル、
フラニル、
チエニル、
イミダゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピラゾリル、
ピロリル、
ピリジル、
ピリミジル、
ピラジニル、
チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、
トリアゾリルおよび
テトラゾリル
からなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
アミノ、
アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、
アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
カルボキシ、
カルボキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
シアノ、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロエトキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_１−６アルキリデン、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンＣ_１−４アルキル、
カルボキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシおよび
（Ｃ_１−６）_０−２アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され；
上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または未置換であるかＣ_１−４アルキルで置換されたスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基を形成している。］
アンドロゲン受容体の機能を活性化する方法において、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の下記構造式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。

［式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
円形Ａは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し；その場合のヘテロアリールは、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾジヒドロフラニル、
インドリル、
キノリル、
イソキノリル、
フラニル、
チエニル、
イミダゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピラゾリル、
ピロリル、
ピリジル、
ピリミジル、
ピラジニル、
チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、
トリアゾリルおよび
テトラゾリル
からなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
アミノ、
アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、
アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
カルボキシ、
カルボキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
シアノ、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロエトキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_１−６アルキリデン、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンＣ_１−４アルキル、
カルボキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシおよび
（Ｃ_１−６）_０−２アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され；
上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または未置換であるかＣ_１−４アルキルで置換されたスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基を形成している。］
前記活性化が完全または部分的である請求項２に記載の方法。
アンドロゲン受容体機能が介在する前記機能を、男性患者の睾丸または女性患者の子宮で遮断し、骨組織および／または筋肉組織で活性化する請求項１に記載の方法。
「ａ」が二重結合を表す請求項４に記載の方法。
Ｘが結合を表す請求項５に記載の方法。
Ｒ^１が水素である請求項６に記載の方法。
前記円形Ａがフェニル、ナフチルまたはピリジルを表す請求項７に記載の方法。
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素である請求項８に記載の方法。
前記化合物が下記構造式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項９に記載の方法。

［式中、
円形Ａはフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
シアノおよび
トリフルオロメチル
からなる群から選択される。］
前記化合物が、
１７β−［４−（ジメチルアミノ）−ベンゾイルオキシ］−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ピコリノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；および
１７β−（イソニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
またはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
アンドロゲン欠乏によって引き起こされるかアンドロゲン置換によって改善し得る男性患者における状態であって、骨粗鬆症、オステオペニア、糖コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ性消耗、癌性悪液質、無形成性貧血および他の貧血ならびに筋ジストロフィーから選択される状態の予防または治療方法において、そのような予防または治療を必要とする男性患者に対して、予防上または治療上有効量の下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。

［式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
円形Ａは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し；その場合のヘテロアリールは、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾジヒドロフラニル、
インドリル、
キノリル、
イソキノリル、
フラニル、
チエニル、
イミダゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピラゾリル、
ピロリル、
ピリジル、
ピリミジル、
ピラジニル、
チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、
トリアゾリルおよび
テトラゾリル
からなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
アミノ、
アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、
アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
カルボキシ、
カルボキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
シアノ、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロエトキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_１−６アルキリデン、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンＣ_１−４アルキル、
カルボキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシおよび
（Ｃ_１−６）_０−２アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され；
上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または未置換であるかＣ_１−４アルキルで置換されたスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基を形成している。］
前記状態が骨粗鬆症である請求項１２に記載の方法。
前記化合物が下記構造式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項１２に記載の方法。

［式中、
円形Ａはフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
シアノおよび
トリフルオロメチル
からなる群から選択される。］
前記化合物が、
１７β−［４−（ジメチルアミノ）−ベンゾイルオキシ］−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ピコリノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；および
１７β−（イソニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
またはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
アンドロゲン欠乏によって引き起こされるかアンドロゲン置換によって改善し得る女性患者における状態であって、骨粗鬆症、オステオペニア、糖コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ性消耗、癌性悪液質、無形成性貧血および他の貧血、筋ジストロフィー、早期卵巣不全および自己免疫疾患から選択される状態の予防または治療方法において、そのような予防または治療を必要とする女性患者に対して、予防上または治療上有効量の下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。

［式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
円形Ａは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し；その場合のヘテロアリールは、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾジヒドロフラニル、
インドリル、
キノリル、
イソキノリル、
フラニル、
チエニル、
イミダゾリル、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピラゾリル、
ピロリル、
ピリジル、
ピリミジル、
ピラジニル、
チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、
トリアゾリルおよび
テトラゾリル
からなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
アミノ、
アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、
アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
カルボキシ、
カルボキシＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
シアノ、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロエトキシ；
からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_１−６アルキリデン、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンＣ_１−４アルキル、
カルボキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシおよび
（Ｃ_１−６）_０−２アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され；
上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または未置換であるかＣ_１−４アルキルで置換されたスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基を形成している。］
前記状態が骨粗鬆症である請求項１６に記載の方法。
前記化合物が下記構造式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項１６に記載の方法。

［式中、
円形Ａはフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
Ｃ_３−６シクロヘテロアルキル、
フェニル、
フェニルＣ_１−３アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、
Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルオキシ、
シアノおよび
トリフルオロメチル
からなる群から選択される。］
前記化合物が、
１７β−［４−（ジメチルアミノ）−ベンゾイルオキシ］−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（ピコリノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；および
１７β−（イソニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
またはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；
（ｂ）ビスホスホン酸化合物；
（ｃ）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；
（ｄ）破骨細胞インテグリン拮抗薬；
（ｅ）カテプシンＫ阻害薬；
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（ｇ）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
（ｈ）破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬；
（ｉ）ペルオキソーム増殖因子活性化受容体γの活性化剤；
（ｊ）カルシトニン；
（ｋ）カルシウム受容体拮抗薬；
（ｌ）副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体；
（ｍ）成長ホルモン分泌促進剤；
（ｎ）ヒト成長ホルモン；
（ｏ）インシュリン様成長因子；
（ｐ）Ｐ−３８蛋白キナーゼ阻害薬；
（ｑ）骨形態発生蛋白；
（ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬；
（ｓ）プロスタグランジン誘導体；
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体；
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体；
（ｖ）イプリフラボン；
（ｗ）フッ化物塩；ならびに
（ｘ）カルシウム補給補助食品
からなる群から選択される骨強化剤の投与をさらに有する請求項１３に記載の方法。
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用での前記エストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、単独またはノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロン酢酸から選択される薬剤との併用での接合エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
（ｂ）前記ビスホスホン酸化合物が、
（１）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビスホスホン酸塩；
（２）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビスホスホン酸塩；
（３）（ジクロロメチレン）−ビスホスホン酸塩；
（４）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビスホスホン酸塩；
（５）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホン酸塩；
（６）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビスホスホン酸塩；
（７）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビスホスホン酸塩；
（８）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビスホスホン酸塩；
（９）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビスホスホン酸塩；
（１０）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビスホスホン酸塩；
（１１）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビスホスホン酸塩；
（１２）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビスホスホン酸塩；
（１３）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］ビスホスホン酸塩；および
（１４）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビスホスホン酸塩
から選択され；
（ｃ）前記抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体調節剤が、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群から選択され；
（ｄ）前記破骨細胞インテグリン拮抗薬がαｖβ３インテグリン拮抗薬であり；
（ｅ）前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから選択され；
（ｆ）カルシトニンが、鼻噴霧剤としてのサケカルシトニンであり；
（ｇ）骨形態発生蛋白が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦ−βおよびＧＤＦ５から選択され；
（ｈ）インシュリン様成長因子が、単独またはＩＧＦ結合蛋白３との併用でのＩＧＦＩおよびＩＧＦＩＩから選択され；
（ｉ）前記プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰの作働薬から選択され；
（ｊ）前記線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され；
（ｋ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ類縁体が、ＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）および自然もしくは置換のある他の部分配列から選択され；
（ｌ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９，２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３から選択され；
（ｍ）前記カルシウム補給補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウムから選択され；
（ｎ）前記フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）；およびそれらの製薬上許容される塩から選択される請求項２０に記載の方法。
アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物の投与をさらに含む請求項１３に記載の方法。
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；
（ｂ）ビスホスホン酸化合物；
（ｃ）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；
（ｄ）破骨細胞インテグリン拮抗薬；
（ｅ）カテプシンＫ阻害薬；
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（ｇ）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
（ｈ）破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬；
（ｉ）ペルオキソーム増殖因子活性化受容体γの活性化剤；
（ｊ）カルシトニン；
（ｋ）カルシウム受容体拮抗薬；
（ｌ）副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体；
（ｍ）成長ホルモン分泌促進剤；
（ｎ）ヒト成長ホルモン；
（ｏ）インシュリン様成長因子；
（ｐ）Ｐ−３８蛋白キナーゼ阻害薬；
（ｑ）骨形態発生蛋白；
（ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬；
（ｓ）プロスタグランジン誘導体；
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体；
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体；
（ｖ）イプリフラボン；
（ｗ）フッ化物塩；ならびに
（ｘ）カルシウム補給補助食品
からなる群から選択される骨強化剤の投与をさらに有する請求項１７に記載の方法。
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用での前記エストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、単独またはノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロン酢酸から選択される薬剤との併用での接合エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
（ｂ）前記ビスホスホン酸化合物が、
（１）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビスホスホン酸塩；
（２）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビスホスホン酸塩；
（３）（ジクロロメチレン）−ビスホスホン酸塩；
（４）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビスホスホン酸塩；
（５）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホン酸塩；
（６）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビスホスホン酸塩；
（７）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビスホスホン酸塩；
（８）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビスホスホン酸塩；
（９）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビスホスホン酸塩；
（１０）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビスホスホン酸塩；
（１１）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビスホスホン酸塩；
（１２）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビスホスホン酸塩；
（１３）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］ビスホスホン酸塩；および
（１４）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビスホスホン酸塩
から選択され；
（ｃ）前記抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体調節剤が、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群から選択され；
（ｄ）前記破骨細胞インテグリン拮抗薬がαｖβ３インテグリン拮抗薬であり；
（ｅ）前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから選択され；
（ｆ）カルシトニンが、鼻噴霧剤としてのサケカルシトニンであり；
（ｇ）骨形態発生蛋白が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦ−βおよびＧＤＦ５から選択され；
（ｈ）インシュリン様成長因子が、単独またはＩＧＦ結合蛋白３との併用でのＩＧＦＩおよびＩＧＦＩＩから選択され；
（ｉ）前記プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰの作働薬から選択され；
（ｊ）前記線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され；
（ｋ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ類縁体が、ＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）および自然もしくは置換のある他の部分配列から選択され；
（ｌ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９，２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３から選択され；
（ｍ）前記カルシウム補給補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウムから選択され；
（ｎ）前記フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）；およびそれらの製薬上許容される塩から選択される請求項２３に記載の方法。
アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物の投与をさらに含む請求項１７に記載の方法。
請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびに
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；
（ｂ）ビスホスホン酸化合物；
（ｃ）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；
（ｄ）破骨細胞インテグリン拮抗薬；
（ｅ）カテプシンＫ阻害薬；
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（ｇ）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
（ｈ）破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬；
（ｉ）ペルオキソーム増殖因子活性化受容体γの活性化剤；
（ｊ）カルシトニン；
（ｋ）カルシウム受容体拮抗薬；
（ｌ）副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体；
（ｍ）成長ホルモン分泌促進剤；
（ｎ）ヒト成長ホルモン；
（ｏ）インシュリン様成長因子；
（ｐ）Ｐ−３８蛋白キナーゼ阻害薬；
（ｑ）骨形態発生蛋白；
（ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬；
（ｓ）プロスタグランジン誘導体；
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体；
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体；
（ｖ）イプリフラボン；
（ｗ）フッ化物塩；ならびに
（ｘ）カルシウム補給補助食品
からなる群から選択される骨強化剤を含む組成物。
１７β−［４−（ジメチルアミノ）−ベンゾイルオキシ］−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−シアノベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（２−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（３−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；
１７β−（４−クロロベンゾイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；および
１７β−（イソニコチノイルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン；またはこれら化合物の製薬上許容される塩
からなる群から選択される化合物。
請求項２７に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
調節を必要とする患者において組織選択的な形でアンドロゲン受容体を調節する上で有用な医薬製造における構造式Ｉの化合物の使用。
処置を必要とする患者においてアンドロゲン受容体の機能を活性化する上で有用な医薬製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性性的機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、無形成性貧血および他の造血障害、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、関節炎および関節修復からなる群から選択されるアンドロゲン欠乏症によって引き起こされるかまたはアンドロゲン置換によって改善し得る処置を必要とする患者での状態の治療において有用な医薬製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
前記骨強化剤が、
（ａ）単独または単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホン酸塩、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、
（ｄ）破骨細胞インテグリン拮抗薬、
（ｅ）カテプシンＫ阻害薬、
（ｆ）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、および
（ｇ）カルシトニン
からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
前記骨強化剤が、
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホン酸塩、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、
（ｄ）破骨細胞インテグリン拮抗薬、
（ｅ）カテプシンＫ阻害薬、
（ｆ）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、および
（ｇ）カルシトニン
からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。