JP4490689B2 - アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン17β−カルボキサミド類 - Google Patents
アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン17β−カルボキサミド類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4490689B2 JP4490689B2 JP2003532514A JP2003532514A JP4490689B2 JP 4490689 B2 JP4490689 B2 JP 4490689B2 JP 2003532514 A JP2003532514 A JP 2003532514A JP 2003532514 A JP2003532514 A JP 2003532514A JP 4490689 B2 JP4490689 B2 JP 4490689B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxamide
- oxo
- bone
- oxoandrost
- androst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JFGUPGATZJGIIR-OLWIUDOOSA-N C[C@](CC1)(C(CC2)C(CC3=C)C1[C@@](C)(CC1)C3=CC1=O)[C@H]2C(N(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)N)=O Chemical compound C[C@](CC1)(C(CC2)C(CC3=C)C1[C@@](C)(CC1)C3=CC1=O)[C@H]2C(N(c1ccc(C(F)(F)F)cc1)N)=O JFGUPGATZJGIIR-OLWIUDOOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
「a」は、単結合または二重結合を表し;
R1は、
水素、
C1−3アルキル、
C3−6シクロアルキル、
フェニルおよび
フェニルC1−3アルキルからなる群から選択され;
その場合のアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されており;
R2およびR3はそれぞれ独立に、
水素、
C1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C2−6アルキニル、
C3−6シクロアルキル、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンC1−4アルキル、
カルボキシ、
C1−6アルキルカルボニル、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
C1−6アルキルカルボニルオキシ、
(C1−6)0−2アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され;
その場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;あるいはR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一体となって未置換であるかC1−4アルキルで置換されたカルボニル基、C1−6アルキリデン基またはスピロ−C3−6シクロアルキル基を形成しており;あるいはR2とR7がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル基を形成しており;
R4は、水素またはC1−4アルキルであり;
R5は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびフェニルC1−3アルキルからなる群から選択され;
R6はアリールであり、そのアリール基は、
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ベンズイミダゾリル、
(4)ベンゾフラニル、
(5)ベンゾチオフェニル、
(6)ベンゾオキサゾリル、
(7)ベンゾチアゾリル、
(8)ベンゾジヒドロフラニル、
(9)インドリル、
(10)キノリル、
(11)イソキノリル、
(12)フラニル、
(13)チエニル、
(14)イミダゾリル、
(15)オキサゾリル、
(16)チアゾリル、
(17)イソオキサゾリル、
(18)イソチアゾリル、
(19)ピラゾリル、
(20)ピロリル、
(21)ピリジル、
(22)ピリミジル、
(23)ピラジニル、
(24)チアジアゾリル、
(25)オキサジアゾリル、
(26)トリアゾリルおよび
(27)テトラゾリル
からなる群から選択され;
上記(1)〜(27)項で定義のアリール基は、未置換であるか独立にハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、フェニル、フェニルC1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ−(C1−6アルキル)アミノ、ジ−(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、アミノカルボニルアミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カルボキシC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R7は、水素またはC1−4アルキルである。
「a」は、単結合または二重結合を表し;
R1は、
水素、
C1−3アルキル、
C3−6シクロアルキル、
フェニルおよび
フェニルC1−3アルキルからなる群から選択され;
その場合のアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されており;
R2およびR3はそれぞれ独立に、
水素、
C1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C2−6アルキニル、
C3−6シクロアルキル、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
ハロゲン、
ハロゲンC1−4アルキル、
カルボキシ、
C1−6アルキルカルボニル、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
C1−6アルキルカルボニルオキシ、
(C1−6)0−2アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択され;
その場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;あるいはR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一体となって未置換であるかC1−4アルキルで置換されたカルボニル基、C1−6アルキリデン基またはスピロ−C3−6シクロアルキル基を形成しており;あるいはR2とR7がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル基を形成しており;
R4は、水素またはC1−4アルキルであり;
R5は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびフェニルC1−3アルキルからなる群から選択され;
R6はアリールであり、そのアリール基は、
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ベンズイミダゾリル、
(4)ベンゾフラニル、
(5)ベンゾチオフェニル、
(6)ベンゾオキサゾリル、
(7)ベンゾチアゾリル、
(8)ベンゾジヒドロフラニル、
(9)インドリル、
(10)キノリル、
(11)イソキノリル、
(12)フラニル、
(13)チエニル、
(14)イミダゾリル、
(15)オキサゾリル、
(16)チアゾリル、
(17)イソオキサゾリル、
(18)イソチアゾリル、
(19)ピラゾリル、
(20)ピロリル、
(21)ピリジル、
(22)ピリミジル、
(23)ピラジニル、
(24)チアジアゾリル、
(25)オキサジアゾリル、
(26)トリアゾリルおよび
(27)テトラゾリル
からなる群から選択され;
上記(1)〜(27)項で定義のアリール基は、未置換であるか独立にハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、フェニル、フェニルC1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ−(C1−6アルキル)アミノ、ジ−(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、アミノカルボニルアミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カルボキシC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R7は、水素またはC1−4アルキルである。
R2およびR3は水素であるか、あるいはR2とR3がそれらが結合している炭素原子と一体となって、メチレンまたはスピロシクロプロピル基を形成しており;
R5は、水素またはメチルであり;
R6は、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、アミノ、C1−3アシルアミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−5アルコキシカルボニル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、ナフチルまたはピリジルであり;
R7は、水素またはメチルである。
(17β)−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−3−オキソ−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−3−オキソ−N−フェニルアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−ブロモフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−ヨードフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−メチル−3−オキソ−4−(2−トリフルオロフェニルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−エチル−3−オキソ−4−(2−トリフルオロフェニルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−4−メチル−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−7−メチル−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6−メチレン−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6α−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6β−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;および
(17β)−6,6−エチレノ−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;または
これらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
があるが、これらに限定されるものではない。
(17β)−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−3−オキソ−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−ブロモフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−ヨードフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−メチル−3−オキソ−4−(2−トリフルオロフェニルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−エチル−3−オキソ−4−(2−トリフルオロフェニルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−4−メチル−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−7−メチル−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6−メチレン−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6α−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6β−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6,6−エチレノ−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(1aR,5aR,7aS,8S,10cR)−5a,7a−ジメチル−3−オキソ−N−フェニル−1,1a,3,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,10c−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]シクロプロパ[1]フェナントレン−8−カルボキサミド;および
(1aS,5aR,7aS,8S,10cS)−5a,7a−ジメチル−3−オキソ−N−フェニル−1,1a,3,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,10c−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]シクロプロパ[1]フェナントレン−8−カルボキサミド;または
これらの製薬上許容される塩をも提供するものである。
(a)アレンドロン酸:(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−ビス−ホスホン酸;
(b)アレンドロン酸塩(アレンドロン酸ナトリウムまたはモノナトリウム・3水和物とも称される):(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−ビス−ホスホン酸モノナトリウム・3水和物(アレンドロン酸およびアレンドロン酸塩については、1990年5月1日発行のキーツィコウスキー(Kieczykowski)らに対する米国特許第4922007号および1991年5月28日発行のキーツィコウスキーらに対する米国特許第5019651号(いずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする);
(c)1990年11月13日発行のイソムラ(Isomura)らに対する米国特許第4970335号(参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする)に記載の[(シクロヘプチルアミノ)−メチレン]−ビス−ホスホネート(インカドロン酸塩);
(d)ベルギー特許第672205号(1966)およびJ. Org. Chem. 32, 4111 (1967)(いずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする)に記載の(ジクロロメチレン)−ビス−ホスホン酸(クロドロン酸)および2ナトリウム塩(クロドロン酸塩);
(e)[1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−プロピリデン]−ビス−ホスホン酸塩(EB−1053);
(f)(1−ヒドロキシエチリデン)−ビス−ホスホン酸塩(エチドロン酸塩);
(g)1990年5月22日発行の米国特許第4927814号(参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする)に記載の[1−ヒドロキシ−3−(メチルペンチルアミノ)プロピリデン]−ビス−ホスホン酸塩(イバンドロン酸塩);
(h)(6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン)−ビス−ホスホン酸塩(ネリドロン酸塩(neridronate));
(i)[3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン]−ビス−ホスホン酸塩(オルパドロン酸塩(olpadronate));
(j)(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン)−ビス−ホスホン酸塩(パミドロン酸塩);
(k)米国特許第4761406号(参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする)に記載の[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−ビス−ホスホン酸塩(ピリドロン酸塩(piridronate));
(l)[1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)−エチリデン]−ビス−ホスホン酸塩(リセドロン酸塩);
(m)1989年10月24日付けのブレリー(Breliere)らに対する米国特許第4876248号(参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする)に記載の{[(4−クロロフェニル)チオ]メチレン}−ビス−ホスホン酸塩(チルドロン酸塩);
(n)[1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン]−ビス−ホスホン酸塩(ゾレドロン酸塩);および
(o)[1−ヒドロキシ−2−イミダゾピリジン−(1,2−a)−3−イルエチリデン]−ビス−ホスホン酸塩(ミノドロン酸塩)
などがある。
本発明の構造式Iの化合物は、適切な材料を用いて下記の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってされに例示される。
3−オキソアンドロスト−4−エン−17β−カルボン酸(1−1)(1.0g、3.16mmol)の脱水CH2Cl2(15.8mL)溶液に窒素雰囲気下0℃で、DMF 0.010mLを加え、次にオキサリルクロライド(0.330mL、3.78mmol)をゆっくり加えた。氷浴を外し、反応液を室温で数時間撹拌した。混合物を濃縮して黄褐色泡状物を得て、それを脱水CH2Cl2 10.0mLに溶かし、冷凍庫で保存し、後の反応でそのまま用いた。
N−メチルモルホリン(0.28g、2.8mmol)および2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.5g、3.1mmol)の脱水CH2Cl2(3.0mL)溶液に窒素雰囲気下0℃で、段階Aからの3−オキソアンドロスト−4−エン−17β−カルボニルクロライド(2.56mmol)の脱水CH2Cl2(8.1mL)溶液を滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物について0%から50%EtOAc−ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、所望の生成物を白色固体として得た。
(17β)−N−メチル−3−オキソ−4−(2−トリフルオロフェニルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(2−2)
NaH(0.009g、0.24mmol)の脱水THF(1.0mL)懸濁液にN2下0℃で、(17β)−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−エン−17−カルボキサミド(2−1)(0.10g、0.22mmol)を加えた。混合物を30〜45分間撹拌してから、ヨウ化メチル(0.046g、0.33mmol)を加えた。氷浴を外し、溶液を室温で45分間撹拌した。10%KHSO4水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、所望の生成物2−2を白色固体として得た。
(17β)−6−メチレン−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(3−4)
段階A:(17β)−6−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(3−2、3−3)
(17β)−3−オキソ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(3−1)(4.13g、8.99mmol)のMeOH(24mL)懸濁液にN2下で、ピロリジン(1.34g、18.87mmol)を加えた。混合物を15〜20分間加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、濾過した。固体をEtOH 70mLおよびベンゼン35mLの混合液に溶かした。37%ホルムアルデヒド水溶液(3.48mL、46.7mmol)を加えた。黄色様溶液を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から100%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、6−ヒドロキシメチル誘導体をαおよびβエピマー(3−2および3−3)の混合物として得た。
(17β)−6−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミドの混合物(3−2および3−3)(0.57g、1.2mmol)を0.6N HClのジオキサン溶液15mLに溶かし、室温で撹拌した。溶媒除去後、残留物をCHCl3に溶かし、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3−4を所望の生成物を得た。
(17β)−6,6−エチレン−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(3−5)
NaH(0.06g、1.4mmol)のモレキュラーシーブス脱水DMSO(1.0mL)懸濁液にN2下室温で、トリメチルスルホキソニウムヨージド(0.34g、1.5mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌してから、(17β)−6−メチレン−3−オキソ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(3−4)(0.24g、0.5mmol)のDMSO(3〜4mL)溶液を滴下した。30分後、10%KHSO4溶液で反応停止し、CHCl3で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18;70%MeOH/5%から30%MeCN−水)によって精製して、所望の生成物3−5を白色固体として得た。
(17β)−6β−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(4−1)および
(17β)−6α−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(4−2)
段階A:(17β)−6−エチル−3−オキソ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−5−エン−17−カルボキサミド
3.0M MgBrのエーテル溶液(0.36mL、1.09mmol)にN2下で、アルゴンパージした脱水THF2.2mLを加えた。混合物を冷却して0℃とした。CuCl(0.014g、0.14mmol)を加え、反応液を5分間撹拌してから、(17β)−6−メチレン−3−オキソ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(3−4)(0.12g、0.25mmol)を固体として加えた。数時間後、Arパージした水5.0mLを滴下することで反応停止し、CHCl3と10%KHSO4溶液との間で分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液とブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、濃縮して透明無色油状物を得た。それを分取HPLC(C18;70%MeOH/5%から30%MeCN−水)によってさらに精製して所望の生成物を得た。
段階Aからの(17β)−6−エチル−3−オキソ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−5−エン−17−カルボキサミド(0.027g、0.055mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、1.0N HCl溶液(0.5mL)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮した。残留物を分取HPLC(C18;70%MeOH/5%から30%MeCN−水)によって精製して、分割された6位異性体を得た。
(17β)−7−メチル−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(5−3)
段階A:(17β)−3−オキソ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスタ−4,6−ジエン−17カルボキサミド(5−2)
(17β)−3−オキソ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド(2−1)(3.74g、8.14mmol)およびp−クロラニル(2.40g、9.77mmol)のt−ブタノール(40mL)中混合物をN2下に、90分間加熱還流させた。反応液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶かし、0.5N NaOH溶液(60mLで2回)、10%KHSO4溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から35%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、5−2を褐色様泡状物として得た。
3.0Mメチルマグネシウムブロミド(2.35mmol)のエーテル溶液にN2気流下で、脱気THF 6.0mLを加えた。溶液を冷却して0℃とし、次にCuCl(0.03g、0.300mmol)を加えた。混合物を5時分間撹拌した。段階Aからの化合物(5−2)(0.25g、0.55mmol)の脱気THF(6.0mL)溶液を加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とした。脱気した水2.0mLをゆっくり加えることでそれを反応停止し、10%KHSO4溶液およびEtOAcで希釈した。有機相を10%KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。溶媒除去後、残留物を分取HPLC(C18;70%MeOH/5%から30%MeCN−水)によって精製して5−3を得た。
段階Bからの化合物(5−3)(0.057g、0.12mmol)、ジオキサン(0.5mL)および1.0N HCl溶液(0.5mL)の溶液を50℃で2時間加熱した。反応液を濃縮して、所望の生成物をC−7でのエピマーの8:1混合物として得た。
(1aR,5aR,7aS,8S,10cR)−5a,7a−ジメチル−3−オキソ−N−フェニル−1,1a,3,4,5,5a,5b,6,7,7a,8.9,10,10a,10b,10c−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]シクロプロパ[1]フェナントレン−8−カルボキサミド(6−1)および(1aS,5aR,7aS,8S,10cS)−5a,7a−ジメチル−3−オキソ−N−フェニル−1,1a,3,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,10c−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]シクロプロパ[1]フェナントレン−8−カルボキサミド(6−2)
NaH(0.25g、6.18mmol)のDMSO(7.4mL;モレキュラーシーブスで脱水)懸濁液にN2下室温で、トリメチルスルホキソニウムヨージド(1.50g、6.85mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌した。(17β)−3−オキソ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アンドロスタ−4,6−ジエン−17カルボキサミド(5−1)(0.68g、1.49mmol)のDMSO(10mL)溶液をゆっくり加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。10%KHSO4溶液を滴下することで反応停止し、CHCl3で抽出した。有機相を10%KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、残留物をキラル分取HPLC(キラルパック(Chiralpak)AD、85%ヘキサン(0.1%ジエチルアミン);15%2−プロパノール)によって精製して、所望の分割生成物6−1および6−2を得た。
MS(M++H)472.2443。
MS(M++H)472.2423。
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、本発明の化合物50mgを十分な微粉砕乳糖とともに製剤して、総量580〜590mgを得て、サイズ0の硬ゼラチンカプセルの充填に供する。
経皮貼付剤
坐剤
注射液剤
注射液剤
1.内因的に発現されるARに対する化合物の親和性に関するヒドロキシルアパタイトに基づく放射性リガンド置換アッセイ
材料:
結合緩衝液:TEGM(10mM Tris−HCl、1mM EDTA、10%グリセリン、1mM β−メルカプトエタノール、10mM モリブデン酸ナトリウム、pH7.2);
50%HAPスラリー:カルバイオケム(Calbiochem)のヒドロキシルアパタイト、ファストフロー(Fast Flow)、10mM Tris中、pH8.0および1mM EDTA;
洗浄緩衝液:40mM Tris、pH7.5、100mM KCl、1mM EDTAおよび1mM EGTA;
95%EtOH;
メチルトリエノロン、[17a−メチル−3H]、(R1881*);NENNET590;
メチルトリエノロン(R1881)、NENNLP005(95%EtOHに溶解);
ジヒドロテストステロン(DHT)[1,2,4,5,6,7−3H(N)NENNET453;
ヒドロキシルアパタイト・ファストフロー;カルバイオケムのカタログ番号391947;
モリブデン酸化合物=モリブデン酸(Sigma, M1651)。
23.8mM NaHCO3、2mM L−グルタミンを含有するRPMI1640(Gibco 11835-055)。
細胞(Hall R. E., et al. , European Journal of Cancer, 30A, 484-490 (1994))をPBSで2回洗浄し、フェノールレッドを含まないトリプシン−EDTAを同じPBSで1:10に希釈する。細胞層をトリプシンで1回洗浄し、過剰のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を37℃で約2分間インキュベートする。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の徴候を調べる。細胞のフラスコからの滑り落ちが開始したら、完全培地を加えてトリプシンを殺す。その時点で細胞をカウントし、適切な濃度に希釈し、さらに培養するためにフラスコやシャーレに分け入れる(通常、1:3〜1:6希釈)。
MDA細胞が70〜85%の集密度となったら、細胞を上記の方法に従って剥離させ、4℃で10分間にわたり1000gにて遠心することで回収する。細胞ペレットをTEGM(10mM Tris−HCl、1mM EDTA、10%グリセリン、1mM β−メルカプトエタノール、10mM モリブデン酸ナトリウム、pH7.2)で2回洗浄する。最終洗浄後、細胞を107個/mLの濃度でTEGMに再度懸濁させる。細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール・ドライアイス浴で急速冷凍し、ドライアイスに乗せて−80℃の冷凍庫に入れる。結合アッセイの準備を行う前に、冷凍サンプルを氷−水に入れて、丁度解凍するようにする(約1時間)。次に、サンプルを4℃で30分間12500g〜20000gで遠心する。上清を用いて、直ちにアッセイの準備を行う。上清50μLを用いる場合、被験化合物はTEGM緩衝液50μL中で調製することができる。
1×TEGM緩衝液を調製し、EtOH(反応での最終濃度2%)、3H−R1881または3H−DHT(反応での最終濃度0.5nM)および1×TEGMの順で放射性同位元素含有アッセイ混合物を調製する[例えば、サンプル100個の場合、EtOH 200μL(100×2)+1:10 3H−R1881原液4.25μL+1×TEGM 2300μL(100×23)]。化合物を順次希釈する。例えば、開始最終濃度が1μMであって、化合物が溶液25μL中である場合、二連サンプルの場合、4×1μM溶液75μLを得て、100μM液3μLを緩衝液72μLに加え、1:5順次希釈する。
10%活性炭処理FCSを含むフェノールレッドを含まないMEM中、5%CO2とともに37℃でHepG2細胞をインキュベートする。トランスフェクションを行うため、96ウェルの白色の透明底プレートで細胞10000個/ウェルにて細胞の平板培養を行う。24時間後、製造者推奨のプロトコールに従って、FuGENE6トランスフェクション試薬を用いて細胞をMMP1プロモーター−ルシフェラーゼ受容体構築物およびアカゲザル発現構築物(50:1の比)で共トランスフェクションする。ヒトMMP1プロモーター断片(−179/+63)をpGL2ルシフェラーゼレポーター構築物(Promega)に挿入することでMMP1プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物を形成し、CMV−Tag2B発現ベクター(Stratagene)でアカゲザルAR発現構築物を形成する。細胞をさらに24時間培養し、MMP1プロモーターの基底線活性を高めるために用いられる100nMホルボール−12−ミリステート−13−アセテート(PMA)存在下に被験化合物で処理する。その時点で、1000nM〜0.03nMの範囲で、10倍希釈、10倍濃度で1/10用量にて化合物を加える(例:10倍でのリガンド10μLをすでにウェルに入っている培地100μLに加える)。細胞をさらに48時間培養する。次に、細胞をPBSで2回洗浄し、ウェルに細胞溶解緩衝液(1×、Promega)70μLを加えることで溶解する。1450マイクロベータ・ジェット(Microbeta Jet)(Perkin Elmer)光度計を用いて、ルシフェラーゼ活性を96ウェル形式で測定する。被験化合物の活性が、PMA刺激対照レベルからのルシフェラーゼ信号の抑制として提供される。EC50およびEmax値を報告する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、代表的にはミクロモル以下のEC50値および約50%を超えるEmax値で抑制を活性化する。
a.Newberry EP, Willis D, Latifi T, Boudreaux JM, Towler DA. ″Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1 element,″ Mol Endocrinol. 11: 1129-44 (1997)。
このアッセイは、活性化アンドロゲン受容体が介在するin vivoでの男性化能力を反映するrhARのN末端領域(NTD)とC末端領域(CTD)との間の相互作用をAR作働薬が誘発する能力を評価するものである。rhARのNTDとCTDとの相互作用は、CV−1サル腎臓細胞での哺乳動物2−ハイブリッドアッセイとしてのGal4DBD−rhARCTD融合蛋白とVP16−rhARNTD融合蛋白との間のリガンド誘発の結合として定量される。
He B, Kemppainen JA, Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM, ″Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain,″ J Biol Chem. 274: 37219-37225 (1999)。
このアッセイは、上記のCV−1細胞での哺乳動物2−ハイブリッドアッセイにおけるrhARのNTDとCTDの間の相互作用に対するR1881の刺激効果を被験化合物が拮抗する能力を評価するものである。
このアッセイは、被験化合物が自然にヒトARを発現するヒト乳癌細胞系であるMDA−MB−453細胞におけるMMTV−LUCレポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイは、LUCレポーター遺伝子に連結した修飾MMTVLTR/促進剤の誘発を測定するものである。
a.R. E. Hall, et al., ″MDA-MB-453, an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high androgen receptor expression,″ Eur. J. Cancer, 30A: 484-490 (1994)。
最も早い性的成熟段階である9〜10週齢の雄スプレーグ−ドーリーラットを、予防モードで用いる。目的は、アンドロゲン様化合物が睾丸摘出(睾丸摘出術[ORX])から7日間の期間に生じる腹側前立腺および精嚢の急速な退化(約−85%)を遅延させる程度を測定することにある。
最初にラットの体重を測定し、次に死亡する寸前までCO2室で麻酔を施す。全血約5mLを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットに関して死亡およびORX完了の一定の徴候を調べる。次に、前立腺の腹側部分を確認し、高度に定形化された様式で鈍的に切開して分離する。腹側前立腺を3〜5秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する(VPW)。最後に、精嚢を確認し、切開して分離する。その精嚢を3〜5秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する(SVWT)。
7〜10月齢の雌スプレーグ−ドーリーラットを治療モードで用いて、ヒト成人女性のシミュレーションを行う。75〜180日前にラットの卵巣摘出(OVX)を行って、骨損失を生じさせ、エストロゲン欠乏のオステオペニア成人女性をシミュレーションしておく。低用量の強力な抗骨吸収剤であるアレンドロン酸の前投与(0.0028mpkSC、2回/週)を第0日に開始する。第15日に、被験化合物投与を開始する。被験化合物投与は、第15〜31日に行い、第32日に剖検を行う。目的は、骨膜表面での螢光色素標識増加によって示される骨形成の量をアンドロゲン様化合物が増加させる程度を測定することにある。
最初にラットの体重を測定し、CO2室で死亡寸前まで麻酔を施す。全血約5mLを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットについて死亡およびOVX完了のある種の徴候を調べる。最初に、子宮を確認し、高度に定形化した様式で鈍的に切開して分離し、3〜5秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する(UW)。子宮を10%中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右足を臀部で脱臼させる。大腿骨および脛骨を膝で摘出し、肉を実質的に除去し、70%エタノールに入れる。
Claims (2)
- 下記構造式IIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R2およびR3は水素であるか、あるいはR2とR3がそれらが結合している炭素原子と一体となって、メチレンまたはスピロシクロプロピル基を形成しており;
R5は、水素またはメチルであり;
R6は、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、アミノ、C1−3アシルアミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−5アルコキシカルボニル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、但し、R 6 は、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されているフェニルではなく;
R7は、水素またはメチルである。] - (17β)−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−3−オキソ−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−メトキシフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−クロロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−メチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−フルオロフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−ブロモフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(2−ヨードフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−メチル−3−オキソ−4−(2−トリフルオロフェニルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−エチル−3−オキソ−4−(2−トリフルオロフェニルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−4−メチル−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−7−メチル−3−オキソ−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6−メチレン−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−N−(4−フルオロフェニル)−6−メチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6α−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6β−エチル−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(17β)−6,6−エチレノ−3−オキソ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アンドロスト−4−エン−17−カルボキサミド;
(1aR,5aR,7aS,8S,10cR)−5a,7a−ジメチル−3−オキソ−N−フェニル−1,1a,3,4,5,5a,5b,6,7、7a,8,9,10,10a,10b,10c−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]シクロプロパ[1]フェナントレン−8−カルボキサミド;および
(1aS,5aR,7aS,8S,10cS)−5a,7a−ジメチル−3−オキソ−N−フェニル−1,1a,3,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,10c−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[a]シクロプロパ[1]フェナントレン−8−カルボキサミド;
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32702401P | 2001-10-03 | 2001-10-03 | |
PCT/US2002/030864 WO2003029268A1 (en) | 2001-10-03 | 2002-09-27 | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005508934A JP2005508934A (ja) | 2005-04-07 |
JP4490689B2 true JP4490689B2 (ja) | 2010-06-30 |
Family
ID=23274800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003532514A Expired - Fee Related JP4490689B2 (ja) | 2001-10-03 | 2002-09-27 | アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン17β−カルボキサミド類 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7402577B2 (ja) |
EP (1) | EP1434786A4 (ja) |
JP (1) | JP4490689B2 (ja) |
AU (1) | AU2002331916B2 (ja) |
CA (1) | CA2462456C (ja) |
WO (1) | WO2003029268A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005027926A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bone morphogenetic protein |
WO2005027931A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist |
EP1618881A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy |
CN100396693C (zh) * | 2006-11-08 | 2008-06-25 | 浙江大学 | 1,4-孕二烯-16β-甲基-17α,21-二羟基物的制备方法 |
US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
PL2580210T3 (pl) | 2010-06-10 | 2017-09-29 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Modulatory receptora estrogenowego i ich zastosowania |
BR112014014124A2 (pt) | 2011-12-14 | 2017-08-22 | Seragon Pharmaceutical Inc | Moduladores do receptor de estrogênio fluorados e usos dos mesmos |
CN102532236B (zh) * | 2012-01-05 | 2014-04-16 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
CN111362999B (zh) * | 2020-03-16 | 2022-03-29 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种爱普列特杂质及其制备方法和应用 |
WO2023048528A1 (ko) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | (주)샤페론 | 염증복합체 억제제를 유효성분으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
US5371078A (en) | 1988-10-31 | 1994-12-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids and methods and compositions for controlling ocular hypertension |
US5990099A (en) | 1988-10-31 | 1999-11-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic agents and methods and compositions for controlling ocular hypertension |
DE3909770A1 (de) | 1989-03-21 | 1990-09-27 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 3-desoxy-4-en-steroiden |
US5770592A (en) | 1991-11-22 | 1998-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids |
ES2105108T3 (es) * | 1992-04-20 | 1997-10-16 | Sankyo Co | Esteroides para el tratamiento de la hipertrofia prostatica, su preparacion y su utilizacion. |
GB9216280D0 (en) | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Steroids with a fluorinated acylureidic type side chain |
EP0698612B1 (en) * | 1993-05-18 | 2001-07-25 | Ltt Institute Co., Ltd. | Osteogenesis promoter and osteoporosis remedy |
TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
TW369521B (en) | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
US5550134A (en) * | 1995-05-10 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
US6172054B1 (en) | 1995-06-15 | 2001-01-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure |
GB9518858D0 (en) * | 1995-09-14 | 1995-11-15 | Pharmacia Spa | Phenylsubstituted 4-azasteroid fluoroderivatives |
CA2231041A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Raman K. Bakshi | 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
US5998464A (en) * | 1995-10-26 | 1999-12-07 | Merck & Co., Inc. | 4-Oxa and 4-thia steroids |
CA2233966A1 (en) * | 1995-10-26 | 1997-05-01 | Merck & Co., Inc. | 4-oxa and 4-thia steroids |
IT1285770B1 (it) | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
WO1998025623A1 (en) * | 1996-12-09 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for preventing and treating bone loss |
-
2002
- 2002-09-27 US US10/491,403 patent/US7402577B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-27 CA CA2462456A patent/CA2462456C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-27 EP EP02768911A patent/EP1434786A4/en not_active Withdrawn
- 2002-09-27 AU AU2002331916A patent/AU2002331916B2/en not_active Ceased
- 2002-09-27 JP JP2003532514A patent/JP4490689B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-27 WO PCT/US2002/030864 patent/WO2003029268A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1434786A4 (en) | 2009-03-25 |
AU2002331916B2 (en) | 2008-07-24 |
US7402577B2 (en) | 2008-07-22 |
US20040220159A1 (en) | 2004-11-04 |
WO2003029268A1 (en) | 2003-04-10 |
CA2462456C (en) | 2010-05-04 |
EP1434786A1 (en) | 2004-07-07 |
JP2005508934A (ja) | 2005-04-07 |
CA2462456A1 (en) | 2003-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4516316B2 (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのフッ化4−アザステロイド誘導体 | |
JP4516839B2 (ja) | アンドロゲン受容体修飾因子としての4−アザステロイド誘導体 | |
US6645974B2 (en) | Androgen receptor modulators and methods for use thereof | |
AU2002330031B2 (en) | Androstanes as androgen receptor modulators | |
AU2002330031A1 (en) | Androstanes as androgen receptor modulators | |
JP2007505118A (ja) | アンドロゲン受容体調節剤としての17−複素環−4−アザステロイド誘導体 | |
JP4490689B2 (ja) | アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン17β−カルボキサミド類 | |
AU2002331916A1 (en) | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators | |
JP2007534757A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのフッ素付加4−アザステロイド | |
JP4563032B2 (ja) | アンドロゲン受容体モジュレータとしての17−ヒドロキシ−4−アザ−アンドロスタン−3−オン | |
JP2007509962A (ja) | アンドロゲン受容体調節剤としての21−複素環−4−アザステロイド誘導体 | |
US7625920B2 (en) | Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators | |
AU2002322678A1 (en) | Androgens receptor modulators and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090602 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090820 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090924 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091218 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091228 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100118 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100316 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100402 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |