JP2007505118A

JP2007505118A - アンドロゲン受容体調節剤としての１７−複素環−４−アザステロイド誘導体

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Publication number: JP2007505118A
Application number: JP2006526181A
Authority: JP
Inventors: マイスナー，ロバート・エス; ミツチエル，ヘレン・ジエイ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2007-03-08
Also published as: EP1670483A4; CA2537663A1; WO2005025579A1; AU2004272004A1; US7217720B2; AU2004272004B2; EP1670483A1; CN1849126A; US20060287349A1

Abstract

構造式Ｉの化合物は、組織選択的な形態でのアンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節剤である。これらの化合物は、単独または他の活性薬剤との併用で、低筋緊張の強化ならびに骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部脂肪蓄積、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患などのアンドロゲン欠乏が原因であって、アンドロゲン投与によって改善することができる状態の治療において有用である。

Description

本発明は、１７−複素環−４−アザステロイド誘導体、それの合成およびそれのアンドロゲン受容体調節剤としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体調節剤であることから、骨粗鬆症、歯周病、骨折、虚弱およびサルコぺニアなどのアンドロゲン欠乏によって引き起こされ、アンドロゲン投与によって改善され得る状態の治療において有用である。さらに、本発明のＳＡＲＭを用いて、抑鬱、性機能障害および認識衰退などの低テストステロンに関連する精神障害を治療することができる。特定組織における拮抗薬であるＳＡＲＭ類は、良性前立腺肥大および睡眠時無呼吸などのアンドロゲンの状態および活性の亢進が症状の原因である状態においても有用である。

アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属するものであり、それの他の構成員にはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体などがある。ＡＲは身体の多くの組織で発現され、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲン類の生理的効果および病態生理効果に介在する受容体である。構造的にはＡＲは、リガンド結合領域（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合領域およびアミノ末端領域という３つの機能領域から構成される。ＡＲに結合し、内因性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物はＡＲ作動薬と称され、内因性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物はＡＲ拮抗薬と称される。

ＡＲに結合するアンドロゲンリガンドはリガンド／受容体複合体を誘発し、それは細胞の核内への転座後に、核に存在する標的遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー領域内における調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答要素と称される）に結合する。次に、補因子と称される他のタンパク質が召集され、それが受容体に結合して、遺伝子転写を生じる。

アンドロゲン療法は、生殖障害および一次もしくは二次男性性機能不全などの各種男性障害を治療してきた。さらに、多くの天然または合成ＡＲ作働薬が、骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リウマチ疾患、消耗性疾患などの筋骨格障害の治療、ならびに女性アンドロゲン欠乏症などのホルモン代替療法（ＨＲＴ）に関して検討されてきた。さらに、（flutamide）またはビカルタミド（bicalutamide）などのＡＲ拮抗薬が、前立腺癌の治療に用いられている。従って、所望のアンドロゲンの骨同化効果および筋肉同化効果を生じるが、男性化および高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）抑制などの有害なアンドロゲン特性を持たないと考えられる、組織選択的な形でＡＲの機能を活性化（「作働」）し得る入手可能な化合物を持つことが有用であると考えられる。

閉経後骨粗鬆症での骨に対するアンドロゲンの有用な効果が、テストステロンおよびエストロゲン併用投与を用いた最近の研究で示されている［Hofbauer, et al., Eur. J. Endocrinol. 140: 271-286 (1999)］。大規模な２年間の二重盲検比較試験で、経口での結合型エストロゲン（ＣＥＥ）およびメチルテストステロン併用が、脊椎および臀部における骨量の増加を促進する上で有効であることが明らかになり、他方で結合型エストロゲン療法単独では骨損失が防止された［J. Reprod. Med. 44: 1012-1020 (1999)］。

さらに、ＣＥＥおよびメチルテストステロンを投与した女性において顔面潮紅が低下することが示されたが、それら女性の３０％が、最近のあらゆるアンドロゲン薬物療法の合併症であるアクネおよび顔面体毛の大幅な増加を患っていた［Watts, et al., Obstet. Gynecol., 85: 529-537 (1995)］。さらに、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えることで、他の試験で認められているように、ＨＤＬレベルが低下することも認められている。従って現在のアンドロゲン療法の男性化の可能性および脂質プロファイルに対する影響が、組織選択的アンドロゲン受容体作働薬開発の根拠となっている。

アンドロゲンは、男性における骨代謝に重要な役割を男性において果たしている［Anderson, et al., ″Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors,″ Bone 18: 171-177 (1996）］。骨粗鬆症の発育良好（eugonadal）男性の場合であっても、テストステロン治療に対する治療応答から、アンドロゲンが重要な骨同化効果を発揮することがわかる。筋肉投与テストステロンエステル２５０ｍｇに応答して５〜６ヶ月以内に、平均腰椎ＢＭＤが０．７９９ｇ／ｃｍ^２から０．８３９ｇ／ｃｍ^２に上昇した。このように、ＳＡＲＭを用いて、男性における骨粗鬆症を治療することができる。

アンドロゲン欠乏が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けた段階Ｄの前立腺癌（転移性）男性で見られる。長期作用性ＧｎＲＨ作働薬によって内分泌睾丸摘除が行われ、ＡＲ拮抗薬によってアンドロゲン受容体遮断が行われる。ホルモン遮断に応答して、上記の男性は顔面紅潮、大幅な骨損失、衰弱および疲労を生じた。段階Ｄ前立腺癌男性についてのパイロット試験で、ＡＤＴを受けなかった患者と比較して、１年を超える期間にわたりＡＤＴを受けたことがある男性において、骨減少症および骨粗鬆症の発生率が高かった（骨減少症で５０％と３８％；骨粗鬆症で３８％と２５％）［Wei, et al., Urology 54: 607-11, (1999)］。腰部脊椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けたことがある男性において有意に低かった。従って、骨および筋肉において拮抗薬作用がない前立腺での組織選択的ＡＲ拮抗薬は、単独であるいは従来のＡＤＴに対する補助剤として、前立腺癌治療に有用な薬剤となり得る［A. Stoche, et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 86: 2787-91, (2001)も参照］。

組織選択的ＡＲ拮抗薬は、閉経後女性での多嚢胞性卵巣症候群を治療することもできる（C. A. Eagleson, et al.,″Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone,″J. Clin. Endocrinol. Metab., 85: 4047-4052 (2000)参照）。

アンドロゲンが腎臓肥大およびエリトロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激することから、ＳＡＲＭ類は、ある種の造血障害の治療を行うこともできる。組換えヒトＥＰＯの導入以前は、アンドロゲンを用いて、慢性腎不全によって生じる貧血の治療を行っていた。さらに、アンドロゲン類は重症でない再生不良性貧血および骨髄異形成症候群の貧血患者での血清ＥＰＯレベルを上昇させる。貧血の治療では、ＳＡＲＭ類によって提供することができるような選択的作用が必要である。

ＳＡＲＭ類は、肥満治療への補助剤としての臨床的価値も有する。体脂肪低下に対するその手法は、アンドロゲン投与によって肥満患者において皮下脂肪および内臓脂肪が減ったという発表所見によって支持されている［J. C. Lovejoy, et al.,″Oral anabolic steroid treatment, but not parenteral androgen treatment, decreases abdominal fat in obese, older men,″ Int. J. Obesity, 19: 614-624 (1995)］、［J. C. Lovejoy, et al.,″Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women-A Clinical Research Center Study,″ J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 2198-2203 (1996)］。従って、望まれないアンドロゲン効果のないＳＡＲＭ類は、肥満治療において有用となり得る。

アンドロゲン受容体作働薬は、特に男性でのメタボリック症候群（インスリン抵抗症候群、症候群Ｘ）に対しても治療上有効となり得る。男性での総および遊離テストステロンの低レベルおよび性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の低レベルが、ＩＩ型糖尿病、内臓型肥満、インスリン耐性（高インスリン血症、異脂肪血症）およびメタボリック症候群と関連していた（D. Laaksonen, et al., Diabetes Care, 27 (5): 1036-1041 (2004)；D. Laaksonen, et al. Euro. J Endocrin, 149: 601- 608 (2003); P. Marin, et al. Int. J. Obesity, 16: 991-997 (1992), and P. Marin, et al. Obesity Res. , 1 (4): 245-251 (1993)も参照）。

アンドロゲン受容体作働薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対しても治療上有効となり得る。アンドロゲン類がアンドロゲン受容体を介して神経保護を誘発できることが、ハモンドらによって報告されている（J. Hammond, et al.,″Testosterone-mediated neuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons,″ J. Neurochem., 77: 1319-1326 (2001)）。グーラスらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を減少させることから、ＡＤの治療で使用可能であると報告している［(Proc. Nat. Acad. Sci., 97: 1202-1205 (2000)］。進行性ＡＤで示唆されるタンパク質の過剰リン酸化の阻害を介した機序についても報告されている［S. Papasozomenos,″Testosterone prevents the heat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3β but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH₂-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation of τ: Implications for Alzheimer′s disease, ″Proc. Nat. Acad. Sci., 99: 1140-1145 (2002)）。

アンドロゲン受容体作働薬は、筋肉の緊張および強度に対しても有用な効果を有することができる。最近の研究で、「健常で性機能低下の男性における生理的アンドロゲン置換が、除脂肪体重、筋肉の大きさおよび最大随意強度での有意な利得に関連している」ことが明らかになっている［S. Bhasin, et al., J. Endocrin., 170: 27-38 (2001)］。

アンドロゲン受容体調節剤は、男性および女性の両方における性欲減退の治療で有用となり得る。男性でのアンドロゲン欠乏は、性欲減退に関連している（S. Howell et al., Br. J. Cancer, 82: 158-161）。低アンドロゲンレベルが、後期生殖期中の多くの女性で性的興味低下を引き起こしている（S. Davis, J. Clin. Endocrinol. Metab., 84: 1886-1891 (1999)）。ある研究では、循環遊離テストステロンと性欲とに正の相関があった（同上）。別の研究では、一次または二次副腎不全の女性に生理的ＤＨＥＡ置換を行っている（５０ｍｇ／日）。プラシーボ投与の女性と比較すると、ＤＨＥＡ投与女性は、性的思考、興味および満足の頻度に上昇を示した（W. Arlt, et al., N. Engl. J. Med. 341: 1013-1020 (1999)、K. Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86: 2395-2401 (2001)も参照）。

さらに、アンドロゲン受容体調節剤は認知障害の治療においても有用となり得る。最近の研究で、単独または高用量経口メチルテストステロンとの併用での高用量経口エストロゲンを４ヶ月間にわたり閉経後女性に投与した。４ヶ月のホルモン治療の前後で認識力試験を行った。この研究から、エストロゲン（１．２５ｍｇ）およびメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の併用投与を受けた女性は、記憶構築作業で変わらないレベルの成績を維持するが、エストロゲン単独（１．２５ｍｇ）の投与を受けた女性は成績低下を示すことが認められた（A. Wisniewski, Horm. Res. 58: 150-155 (2002)）。

本発明は、下記構造式Ｉの化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または立体異性体、それの使用および医薬組成物に関する。

これらの化合物は、アンドロゲン受容体作働薬として有効であり、ＳＡＲＭとして特に有効である。従ってこれらは、アンドロゲン欠乏によって引き起こされ、アンドロゲン投与によって改善可能な状態の治療において有用である。

本発明はまた、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。

本発明において本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制および（ｉｉｉ）転写活性化などのＡＲのリガンド介在活性化を表す一連のインビトロ細胞アッセイを用いて、ＳＡＲＭとして機能する化合物を特定した。上記の方法によって特定された本発明におけるＳＡＲＭ化合物は、インビボでの組織選択的ＡＲ作働作用すなわち骨における作働作用（骨粗鬆症の齧歯類モデルでの骨形成の刺激）および前立腺での拮抗作用（去勢齧歯類での前立腺成長に対するわずかな効果とＡＲ作働薬誘発の前立腺成長の拮抗作用）を示す。

ＳＡＲＭとして特定された本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって改善し得るアンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾患または状態を治療する上で有用である。このような化合物は、単独療法としてあるいはビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害薬、αＶβ３インテグリン受容体拮抗薬、カルシトニンおよびプロトンポンプ阻害薬などの骨吸収の阻害薬と併用して、女性および男性での骨粗鬆症の治療において理想的である。これらは、副甲状腺ホルモンまたはそれらの類縁体などの骨形成を刺激する薬剤と併用することもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などの前立腺疾患の治療にも用いることができる。さらに本発明における化合物は、皮膚に対する影響（アクネおよび顔面体毛成長）がわずかであり、多毛症の治療に用いることができる。さらに本発明の化合物は筋肉成長を刺激することができ、サルコペニアおよび虚弱の治療において有用となり得る。これら化合物を用いて、肥満治療における内臓脂肪低減を行うことができる。さらに本発明の化合物は、中枢神経系でアンドロゲン作働作用を示すことができ、血管運動症状（顔面紅潮）の治療に用いることができ、特に閉経後女性においてエネルギーおよび性欲を高めることができる。これら化合物は、アルツハイマー病の治療に用いることができる。

本発明の化合物は、骨を回復する能力があることから、単独で、またはＧｎＲＨ作働薬／拮抗薬療法に対する補助剤として、あるいは前立腺においてアンドロゲンと拮抗し、骨欠乏を最小限に抑える能力があることから抗アンドロゲン療法の代替療法として、前立腺癌の治療に用いることもできる。さらに本発明の化合物は、骨を回復する能力があることから、膵臓癌の治療において抗アンドロゲン剤による治療に対する補助剤として、あるいは抗アンドロゲン特性があることから単独療法として用いて、従来の抗アンドロゲンに勝る骨節約という利点を提供することができる。さらに本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球の数を増やすことができ、無形成性貧血などの造血障害の治療において有用となり得る。そこで上記の組織選択的アンドロゲン作働作用を考慮すると、本発明の化合物は性機能不全（アンドロゲン欠乏性）男性におけるホルモン置換療法において理想的である。

本発明はまた、腹部脂肪蓄積、メタボリック症候群（「インシュリン抵抗性症候群」および「症候群Ｘ」とも称される）およびＩＩ型糖尿病の男性被験者を安全かつ具体的に治療することに関するものでもある。

本発明の詳細な説明
本発明は、アンドロゲン受容体作働薬として、特には選択的アンドロゲン受容体作働薬として有用な化合物に関するものである。本発明の化合物は、下記構造式Ｉおよびそれの製薬上許容される塩または立体異性体によって表される。

式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立に、二重結合および単結合から選択され；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ａが単結合の場合、ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され、
あるいはＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成しており；
ａが二重結合の場合、Ｙは水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤはそれぞれ独立に、ＣＨおよびＮから選択され；ただし、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも一つがＣＨであり；
Ｒ^１は、水素、ＣＦ_３、カルボニル（Ｃ_１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシメチルおよび（Ｃ_０−６アルキル）_２アミノから選択され；前記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ_３−８複素環、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択される少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良く；
Ｒ^４は、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
ハロゲン、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
アリールＣ_０−８アルキル、
アミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_０−８アルキル、
アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、または
ヒドロキシＣ_０−６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。

本発明の１実施形態において、Ｘはフッ素である。

別の実施形態において、Ｘは水素である。

さらに別の実施形態において、ａは単結合であり、ｂは二重結合である。

１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式ＩＩおよびそれの製薬上許容される塩または立体異性体から選択される。

式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立に、二重結合および単結合から選択され；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され、あるいはＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成しており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ^１は、水素、ＣＦ_３、カルボニル（Ｃ_１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシメチルおよび（Ｃ_０−６アルキル）_２アミノから選択され；前記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ_３−８複素環、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択される少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良く；
Ｒ^４は、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
ハロゲン、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
アリールＣ_０−８アルキル、
アミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_０−８アルキル、
アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、または
ヒドロキシＣ_０−６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。

別の実施形態において、Ｒ^１は水素、ＣＦ_３、ヒドロキシルおよび１〜７個のフッ素原子で置換されていても良いＣ_１−３アルキルから選択される。この実施形態の１変形態様では、Ｒ^１は水素およびＣ_１−３アルキルから選択される。さらに別の変形態様では、Ｒ^１はメチルである。

本発明の１実施形態において、Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
アミノＣ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルカルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は、少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い。

本発明の１実施形態において、Ｒ^２はハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、シアノ、パーフルオロＣ_１−１０アルキルおよびパーフルオロＣ_１−１０アルコキシから選択され；Ｒ^２は少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い。

１実施形態において本発明の化合物は、下記構造式ＩＩＩおよびそれの製薬上許容される塩または立体異性体から選択される。

式中、
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され、あるいはＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成しており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤはそれぞれ独立に、ＣＨおよびＮから選択され；ただし、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも二つがそれぞれＣＨであり；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ_３−８複素環、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択される少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良く；
Ｒ^４は、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
ハロゲン、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
アリールＣ_０−８アルキル、
アミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_０−８アルキル、
アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、または
ヒドロキシＣ_０−６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。

１実施形態において、Ｘは水素である。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ_３−８複素環オキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルオキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い。

本発明の化合物の例には、
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（９Ｈ−プリン−８−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１−メチル−１Ｈ−６−クロロ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１−アセチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（３−アセチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
ならびにこれらの製薬上許容される塩および立体異性体があるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載のように）、ラセミ体、ラセミ体の混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、光学異性体を含めた全ての可能な異性体およびそれらの混合物は本発明に包含される。

さらに、本明細書に開示の化合物は互変異体として存在することができ、一方のみの互変異構造が描かれていても、両方の互変異体とも本発明の範囲に包含されるものである。例えば、下記の化合物Ａについて言及している場合は、それが互変異構造Ｂやそれらの混合物を含み、その逆も成り立つものと理解すべきである。

という用語は、本発明の４−アザステロイド誘導体の残りの部分を表す。

「アルキル」という用語は、総炭素原子数が１〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖または分岐のアルカンを意味する（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。「Ｃ_０アルキル」（「Ｃ_０−８アルキルアリール」で使用される場合）という用語は、アルキル基が存在しないことを指す。

「アルケニル」という用語は、総炭素原子数が２〜１０個であるかその範囲内のいずれかの数である直鎖または分岐のアルケンを意味する。

「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は３個まで存在していても良い。そこで「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどがある。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。

本明細書で使用される「シクロアルキル」は、架橋や構造的制限を受けていても受けていなくても良い指定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を含むものである。そのようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクルヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合、「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」の例には、

などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子の環状もしくは非環状アルキル基を表す。従って「アルコキシ」は、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含するものである。

「パーフルオロアルキル」は、相当する水素が完全にフッ素原子で置換されている１０個以下の炭素原子のアルキル鎖を表す。

本明細書で使用される場合の「アリール」とは、各環７個以下の原子の安定な単環式もしくは二環式の炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介したものであることは明らかである。

本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、各環７個以下の原子の安定な単環式もしくは二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するものを表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も含窒素ヘテロアリールのＮ−オキサイド誘導体を含むものと理解される。

ヘテロアリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族であるかヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環または含ヘテロ原子環を介したものであることは明らかである。

「アルキル」または「アリール」という用語あるいはそれらの接頭部のいずれかが置換基の名前にある場合は必ず（例：アリールＣ_０−８アルキル）、「アルキル」および「アリール」に関してそれらの限定を含むものと解釈すべきである。炭素原子の指定された数（例：Ｃ_０−８）は独立に、アルキルまたは環状アルキル部分における炭素原子数、あるいはアルキルが接頭部となっているより大きい置換基のアルキル部分を指すものとする。

当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。本明細書で使用される「複素環」または「複素環系」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環を意味するものであり、二環式の基を含む。従って「複素環系」は、上記のヘテロアリール類、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環系」のさらに別の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環置換基の結合は、炭素原子を介したもの、またはヘテロ原子を介したものであることができる。

「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義の通りであるアルキル部分を含み、アリールが上記で定義の通りであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。

「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は１以上のその開示または特許請求置換基部分によって１回または複数回、独立に置換されていても良い。独立に置換されたとは、その（２個以上）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味している。

いずれかの可変要素（例：Ｒ^２、Ｒ^３など）が、いずれかの置換基または式Ｉ〜ＩＩＩに複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合の定義からも独立である。さらに、置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。

本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。

本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などを選択すべきであることは明らかであろう。

置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれに結合していても良いことを表す。環系が多環である場合、その結合は近位の環のみの上のいずれか好適な炭素に結合しているものとする。

当業者が本発明の化合物上の置換基および置換パターンを選択して、化学的に安定であって、容易に入手可能な原料から当業界で公知の技術ならびに下記に記載の方法によって容易に合成可能な化合物を提供できることは明らかである。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、それらの複数の基は同一炭素上にあっても異なる炭素上にあっても良いことは明らかである。「１以上の置換基で置換されていても良い」という表現は、「少なくとも１個の置換基で置換されていても良い」という表現と等価であると理解すべきであり、そのような場合、ある実施形態は、０〜３個の置換基を有する。

は、

から選択することができる。

本発明の１実施形態において、Ｒ^１は水素、（Ｃ_０−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキルおよびＣ_１−３アルキルから選択され、前記アルキルは１〜７個のフッ素原子で置換されていても良い。この実施形態の１変形形態において、Ｒ^１は水素、ＣＦ_３およびＣ_１−３アルキルから選択される。別の変形形態において、Ｒ^１はメチルである。

１実施形態において、ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、ハロゲンおよびＣ_１−４アルキルから選択される。別の実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺがそれらが結合している炭素とともに、シクロプロピル基を形成している。

本発明の１実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘがフッ素の場合、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。

本発明の１実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ_０−１０アルキル、カルボキシアリール、カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、カルボキシＣ_３−８複素環、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ_１−６アルキルおよびパーフルオロＣ_１−６アルコキシから選択される。Ｒ^２は、少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い。

別の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ_１−６アルキルおよびパーフルオロＣ_１−６アルコキシから選択される。さらにＲ^２は、少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い。

さらに、本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ_１−６アルキルおよびパーフルオロＣ_１−６アルコキシから選択され、Ｒ^２は少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い。

１実施形態において、Ｒ^４は、ハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、シアノ、ニトロ、パーフルオロＣ_１−６アルキルおよびパーフルオロＣ_１−６アルコキシから選択され；Ｒ^４はＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。

本発明の１実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、アリールＣ_０−８アルキル、アミノＣ_０−８アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、Ｃ_１４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、Ｃ_１４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、ヒドロキシＣ_０−６アルキルから選択され；Ｒ^３は、１以上の基から選択され水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２で置換されていても良い。

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、ヒドロキシＣ_０−６アルキルから選択され；Ｒ^３は水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。

さらに別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１およびヒドロキシＣ_０−６アルキルから選択され；Ｒ^３は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。

本発明のさらに別の実施形態では、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの二つがそれぞれ窒素であり、残りの二つの置換基環員は炭素である。

本発明の実施形態において、

は、

から選択される。

別の実施形態では、

は、

から選択することができる。

本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的調節剤（ＳＡＲＭ）であることが認められている。１態様において本発明の化合物は、哺乳動物においてアンドロゲン受容体の機能を活性化する上で、特には骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化し、男性個体の前立腺または女性個体の子宮においてアンドロゲン受容体の機能を遮断または障害（「拮抗」）する上で有用となり得る。

本発明のさらに別の態様は、ＡＲ作働薬によって誘発される男性個体の前立腺または女性個体の子宮でのアンドロゲン受容体の機能を減弱または遮断するが、発毛皮膚や声帯では遮断せず、骨および／または筋肉組織でアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを制御する臓器（例：肝臓）では活性化しない式Ｉの化合物の使用である。

代表的な本発明の化合物は代表的には、アンドロゲン受容体に対してサブミクロ量の結合親和性を示す。従って、本発明の化合物はアンドロゲン受容体機能に関連する障害を患う哺乳動物を治療する上で有用である。製薬上許容される塩を含む治療上有効量の前記化合物を哺乳動物に投与することで、アンドロゲン欠乏症などのアンドロゲン受容体機能に関連する障害、アンドロゲン置換によって寛解することができる障害、あるいはアンドロゲン置換によって改善することができる障害が治療され、これら障害には低筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折（例えば、脊椎骨折および非脊椎骨折）、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患がある。治療は、このような治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行う。さらに、これらの化合物は、単独であるいは他の活性薬剤との併用で医薬組成物中の成分として有用である。

１実施形態において、本発明の化合物を、単独であるいは他の活性薬剤との併用で用いて、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、癌悪液質、肥満、関節炎状態、例えば再生不良性貧血などの貧血、筋ジストロフィーおよびアルツハイマー病、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部肥満、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病およびアテローム性動脈硬化など（これらに限定されるものではない）のアンドロゲン欠乏が原因であるか、あるいはアンドロゲン置換によって改善可能な男性個体での状態を治療することができる。治療は、このような治療を必要とする男性個体に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。

「関節炎状態」とは、炎症性病変が関節に限定されている疾患または関節の炎症状態を指し、最も顕著には骨関節炎および関節リウマチ（Academic Press Dictionary of Science Technology; Academic Press; 1st edition, January 15, 1992）である。式Ｉの化合物は、単独または併用で、ベーチェット病；滑液包炎および腱炎；ＣＰＰＤ沈着症；手根管症候群；エーラー・ダンロス症候群；線維筋痛；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；紅斑性狼瘡；ライム病；マルファン症候群；筋肉炎；変形関節炎；骨形成不全症；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発筋痛；乾癬性関節炎；レイノルズ現象；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；ライター症候群；関節リウマチ；強皮症；およびシェーグレン症候群などの関節炎状態の治療または予防にも有用である。本発明の１実施形態は、関節炎状態の治療または予防であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有するものを包含する。１下位実施形態は、骨関節炎の治療または予防であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有するものである（Cutolo M, Seriolo B, Villaggio B, Pizzorni C, Craviotto C, Sulli A. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002 Jun; 966: 131-42; Cutolo, M. Rheum Dis Clin North Am 2000 Nov; 26 (4): 881-95; Bijlsma JW, Van den Brink HR. Am J Reprod Immunol 1992 Oct-Dec; 28 (3-4): 231-4; Jansson L, Holmdahl R.; Arthritis Rheum 2001 Sep; 44 (9): 2168-75;およびPurdie DW. Br Med Bull 2000; 56 (3): 809-23参照、Merck Manual, 17th edition, pp. 449-451も参照）。

関節炎状態の治療に併用で用いる場合、式Ｉの化合物は、併用療法に有用であると本明細書で開示のいずれかの薬剤とともに用いることができるか、あるいはコルチコステロイド類、細胞傷害剤（または他の疾患修正または寛解誘発剤）、金治療、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ類およびＣＯＸ−２阻害薬などの関節炎状態を治療または予防することが知られている薬剤とともに用いることができる。

別の実施形態では、本発明の化合物を、単独であるいは他の活性薬剤との併用で用いて、骨粗鬆症、骨減少症、皮膚老化、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、閉経後症状、歯周病、ＨＩＶ性の消耗、癌悪液質、肥満、例えば再生不良性貧血などの貧血、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早期閉経、認識衰退、性機能不全、抑鬱、炎症性関節炎および関節修復、アテローム性動脈硬化および自己免疫疾患など（これらに限定されるものではない）のアンドロゲン欠乏が原因であるか、あるいはアンドロゲン置換によって改善可能な女性個体での状態を治療することができる。治療は、治療を必要とする雌性個体に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。

式Ｉの化合物は、例えばヒトなどの哺乳動物での筋緊張の強化においても有用となり得る。

構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療において従来のアンドロゲン枯渇療法への補助剤として用いて、骨を回復し、骨損失を低減し、骨塩量を維持することもできる。このようにして、これらの化合物を、文献（P. Limonta, et al., ″LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action,″Exp. Opin. Invest. Drug, 10: 709-720 (2001); H. J. Stricker, ″Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists,″ Urology, 58 (Suppl. 2A) : 24-27 (2001); R. P. Millar, et al.,″Progress towards the development of non- peptide orally-active GnRH antagonists,″British Medical Bulletin, 56: 761-772 (2000) ; and A. V. Schally et al.,″Rational use of agonists and antagonists of LH-RH in the treatment of hormone-sensitive neoplasms and gynecologic conditions,″ Advanced Drug Delivery Reviews, 28: 157-169 (1997)）に開示のものなどのＧｎＲＨ作働薬／拮抗薬のような従来のアンドロゲン欠乏療法とともに用いることができる。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療においてフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミドおよびビカルタミド（カソデックス（商標名））などの抗アンドロゲン薬と併用することができる。

さらに、本発明の化合物は、アンドロゲン拮抗薬のゆえに、あるいはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミドおよびビカルタミド（カソデックス（商標名））などの抗アンドロゲン薬に対する補助剤として、膵臓癌の治療に用いることもできる。

「癌の治療」または「癌治療」という用語は、癌状態に冒された哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことによって癌状態を軽減する効果を指すが、癌の増殖および／または転移の阻害を生じる効果も指す。

構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する悪影響を低減することができる。従って、それの組織選択的アンドロゲン作働薬特性を考慮すると、本発明の化合物は、性機能不全（アンドロゲン欠乏）男性個体でのホルモン置換療法における既存の手法に勝る長所を示す。

さらに本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球数を増やすことができ、再生不良性貧血などの造血障害の治療に用いることができる。

本発明の１実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与して、低筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患から選択される障害を治療または改善する。

別の実施形態では、治療上有効量の前記化合物を用いて、低筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、アルツハイマー病および虚弱から選択される障害を治療または改善することができる。

別の実施形態では、本発明による化合物を用いて、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患などの障害を治療または改善することができる。

本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で投与することができる。ラセミ体の混合物は、多くの従来法のいずれかによって、個々のエナンチオマーに分離することができる。それには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助部分による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、さらにはジアステレオマー塩の分別結晶などがある。

本明細書で使用される場合、アンドロゲン受容体の「作働薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、その受容体の生理的または薬理的応答特性を開始することができる。「組織選択的アンドロゲン受容体調節剤」という用語は、一部の組織では天然リガンドの作用を模倣するが他の組織では模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分作働薬」は、投与される化合物の量に拘わらず、受容体群の最大活性化を誘発することはできない作働薬である。「完全作働薬」は、所定濃度でアンドロゲン受容体群の完全活性化を誘発する。アンドロゲン受容体の「拮抗薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、天然のアンドロゲン受容体リガンドによって通常誘発されるアンドロゲン関連応答を遮断もしくは阻害することができる。

「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩があるが、これらに限定されるものではない。本発明の１変形形態では、その塩は、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩から選択される。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩の例には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩があるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。用いることができる代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。１変形形態では、その酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸から選択される。

上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造は、ベルグらの報告（Berg et al.,″Pharmaceutical Salts, ″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19）に、より詳細に記載されている。

生理条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン酸性部分がアニオンとなっている可能性があり、その電荷が４級窒素原子などのプロトン化もしくはアルキル化された塩基性部分のカチオン電荷で分子内で均衡と取ることが考えられることから、本発明の化合物が、分子内塩または両性イオンである可能性のあることも留意すべき点であると考えられる。

「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。

本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。

「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、被投与者に対して無害であるべきであることを意味する。

「化合物の投与」または「化合物を投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。

「組織選択的にアンドロゲン受容体が介在する機能を調節する」という用語は、前立腺、睾丸、精嚢、卵巣、子宮および他の生殖補助組織などのアンドロゲン性（生殖）組織でのそのような調節がない状態で、同化（骨および／または筋肉）組織（骨および筋肉）において選択的に（または差別的に）アンドロゲン受容体が介在する機能を調節することを意味する。１実施形態において、同化組織でのアンドロゲン受容体の機能は活性化されるが、アンドロゲン組織でのアンドロゲン受容体の機能は遮断または抑制される。

本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師が決定するが、治療対象となる詳細な疾患、その疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。

固定用量で製剤される場合、そのような組み合わせ剤では、下記の用量範囲内の本発明の化合物と承認された用量範囲内の他の医薬活性剤を用いる。あるいは、組み合わせ製剤が不適切である場合には、本発明の化合物を公知の製薬上許容される薬剤と順次投与で用いることができる。

概して、構造式Ｉの化合物の１日用量は、成人１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇの広い範囲にわたって変動し得る。最も好ましくは、用量は約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤の形態で提供して、治療を受ける哺乳動物に対して症状に応じた用量調節を行うことができる。

前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然のことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなり得る。

経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。

本発明の例として、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体を組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。

医学的用途用に本発明で用いられる組織選択的アンドロゲン受容体調節剤の製剤は、許容される担体と適宜に他の治療有効成分とともに構造式Ｉの化合物を含む。その担体は、製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の被投与者に対して無害であるという意味において製薬上許容されるものでなければならない。

従って本発明は、製薬上許容される担体とともに構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物をも提供する。

その製剤には、経口、直腸、経膣、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈投与など）に好適なものなどがある。１実施形態において、製剤は経口投与に適したものである。

式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮機器、エアロゾル、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション、粉剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は通常、製薬上許容される媒体との混合で、約０．００５重量％〜約５重量％の活性化合物を含む。本発明の化合物を投与する上で有用な経皮皮膚貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、用量投与は投与法を通じて連続的であって、間歇的ではない。

前記製剤は、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。いずれの方法も、１以上の成分を構成する担体と活性化合物を組み合わせる段階を有する。通常において製剤は、液体担体、ロウ状固体担体または微粉砕固体担体と活性化合物を均一かつ十分に組み合わせ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することで製造される。

経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含むカプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤などの個別の単位として；粉剤または粒剤として；シロップ、エリキシル剤もしくは乳濁液などの水系液体もしくは非水系液体中での懸濁液または液剤として提供することができる。

錠剤は、場合によって１以上の補助成分とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、適宜に例えば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤などの補助成分と混合して、粉剤または粒剤などの自由流動型の活性化合物を好適な機械で加圧することで製造することができる。成形錠は、好ましくは粉末形態での活性化合物と好適な担体との混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使用される代表的な潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成および天然ガム類のような好適に香味を施した懸濁剤および分散剤中でのシロップまたは懸濁液などの経口液体製剤は、その溶液または懸濁液に活性化合物を加えることで製造することができる。使用可能な別の分散剤には、グリセリンなどがある。

膣投与または直腸投与用の製剤は、従来の担体、すなわち粘膜に対して無毒性で無刺激性であり、構造式Ｉの化合物と適合性であり、貯蔵安定性があり、構造式Ｉの化合物と結合したりそれの放出を妨害しない基剤とともに坐剤として提供することができる。好適な基剤には、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール類（カルボワックスおよびポリグリコール類など）、グリコール−界面活性剤の組み合わせ、ステアリン酸ポリオキシル（polyoxyl）４０、ポリオキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステル類（Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｊおよびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチンおよび水素化植物油などがある。グリセリンゼラチン坐剤を用いる場合、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの保存剤を用いることができる。

活性薬剤成分を含む局所製剤は、アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル類、鉱油、プロピオン酸ＰＰＧ２ミリスチルなどの当業界で公知の各種担体材料と混合して、アルコール液剤、局所洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンゲル類、スキンローション類およびクリーム製剤もしくはゲル製剤のシャンプーを形成することができる。

本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。

本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、ターゲティング能を有する薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。

非経口投与に好適な製剤には、好ましくは被投与者の血液と等張性であっても良い活性化合物の無菌水系製剤を含む製剤などがある。そのような製剤は好適には、被投与者の血液と等張性である化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような製剤は、蒸留水、５％デキストロースの蒸留水もしくは生理食塩水溶液および活性化合物を含むことができる。多くの場合、使用される溶媒について適切な溶解度を有する活性化合物の製薬上および薬理上許容される酸付加塩を用いることが有用である。有用な製剤は、適切な溶媒で希釈すると非経口投与に好適な溶液を与える活性化合物を含む濃縮溶液または固体をも含む。

本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。

本発明の医薬組成物および方法はさらに、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、例えば再生不良貧血などの造血障害、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎および関節修復などの上記状態の治療および予防において通常用いられる他の治療活性化合物を含むことができる。

骨粗鬆症の治療および予防において本発明の化合物は、吸収阻害剤、骨同化剤ならびにカルシウム補給剤、フラボノイド類およびビタミンＤ類縁体などの詳細には明らかになっていない機序によって骨格に有用な他の薬剤から選択される骨強化剤と併用して投与することができる。歯周病、骨折および骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用療法が有効となり得る。例えば本発明の化合物は、エストロゲン類、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦの拮抗薬、チアゾリジンジオン類、カルシトニン、タンパク質キナーゼ阻害薬、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類縁体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出ホルモン、インシュリン様成長因子、骨形態発生タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびそれの誘導体、ビタミンＫおよびそれの誘導体、大豆イソフラボン類、カルシウム塩ならびにフッ化物塩などの有効量の他薬剤と併用して効果的に投与することができる。歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療が有効となり得る。

本発明の１実施形態においては、本発明の化合物を、単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンおよびエストロゲン誘導体；ビスホスホネート；抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；カテプシンＫ阻害薬；破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；カルシトニン；およびオステオプロテゲリンから選択される少なくとも１種類の有効量の骨強化剤と併用して効果的に投与することができる。

骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は吸収阻害薬であるエストロゲン類、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、カテプシンＫ阻害薬、空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路を妨害する薬剤、ｐ３８阻害薬または破骨細胞形成や破骨細胞活性化の他の阻害薬の活性とは異なっている。構造式Ｉの化合物は、骨吸収を阻害するのではなく、例えば骨強度の重要な部分を担当する皮質骨に対して作用して、骨形成を刺激する上で役立つ。皮質骨の肥厚は、骨折の危険性、特に臀部骨折の危険性を低下させる上での寄与がかなり大きい。骨同化作用および抗骨吸収作用の補完効果があることから、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤とエストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン剤、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬、およびカテプシンＫ阻害薬などの吸収阻害薬との併用が特に有用である。

骨抗吸収剤とは、骨吸収を阻害することが当業界で公知である薬剤であり、例えばエストロゲンならびに１７β−エストラジオール、エストロン、結合型エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどのエストロゲン様活性を有するステロイド系化合物などのエストロゲン誘導体などがある。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で用いることができるか、あるいはプロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体と併用することができる。プロゲスチン誘導体の例には、ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロン酢酸などがあるが、これらに限定されるものではない。

ビスホスホネートは、抗骨吸収剤でもある。本発明の構造式Ｉの化合物と併用することもできるビスホスホネートには、
（ａ）アレンドロン酸類（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム・３水和物としても知られる。アレンドロン酸類については、１９９０年５月１日発行のキーツィコウスキー（Kieczykowski）らに対する米国特許第４９２２００７号；１９９１年５月２８日発行のキーツィコウスキーらに対する米国特許第５０１９６５１号；１９９６年４月２３日発行のダウアー（Dauer）らに対する５５１０５１７号；１９９７年７月１５日発行のダウアー（Dauer）らに対する５６４８４９１号（いずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする））；
（ｂ）１９９０年１１月１３日発行のイソムラ（Isomura）らに対する米国特許第４９７０３３５号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）；
（ｃ）ベルギー特許第６７２２０５号（１９６６）およびJ. Org. Chem. 32, 4111 (1967)（いずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）および２ナトリウム塩（クロドロネート）；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）１９９０年５月２２日発行の米国特許第４９２７８１４号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート（neridronate））；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート（olpadronate））；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）米国特許第４７６１４０６号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート（piridronate））；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）１９８９年１０月２４日付けのブレリー（Breliere）らに対する米国特許第４８７６２４８号（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載の｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；および
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）
などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の方法および組成物の１実施形態において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらビスホスホネートの製薬上許容される塩およびそれらの混合物から選択される。１変形形態では、ビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネートおよびクロドロネートから選択される。その群の１小群では、ビスホスホネートは、アレンドロネート、それの製薬上許容される塩および水和物、およびそれらの混合物である。アレンドロネートの特に製薬上許容される塩は、アレンドロン酸モノナトリウム塩である。アレンドロン酸モノナトリウム塩の製薬上許容される水和物には、１水和物および３水和物などがある。リセドロネートの特に製薬上許容される塩は、リセドロン酸モノナトリウムである。リセドロン酸モノナトリウムの製薬上許容される水和物には、ヘミペンタ水和物などがある。

さらに、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５３９３７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン（zuclomiphene）、エンクロミフェン（enclomiphene）、ナフォキシジン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１５５５Ａ、Ｕ−１００Ａおよびそれらの塩などの抗エストロゲン化合物（例えば米国特許第４７２９９９９号および４８９４３７３号参照）を、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤は、エストロゲンの経路と類似していると考えられている経路を介して骨吸収を阻害すること骨損失を防止することが当業界で知られている薬剤であるＳＥＲＭ類すなわち選択的エストロゲン受容体調節剤としても知られている。

ＳＥＲＭは、式Ｉの化合物と有効に併用して、骨粗鬆症などの骨障害を治療することができる。そのような薬剤には例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、トレミフェン（toremifene）、アゾルキシフェン（azorxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxifene）およびレボルメロキシフェン（levormeloxifene）などがある［Goldstein, et al., ″A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators.″ Human Reproduction Update, 6: 212-224, 2000, and Lufkin, et al., ″The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatment of osteoporosis.″ Rheumatic Disease Clinics of North America. 27: 163-185 (2001)］ＳＥＲＭ類については、他の文献にも記載されている（″Targeting the Estrogen Receptor with SERMs,″ Ann. Rep. Med. Chem., 36: 149-158 (2001)）。

αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は骨吸収を抑制し、骨粗鬆症などの骨障害の治療において構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチド系ならびにペプチド作用性拮抗薬が、科学文献および特許文献の両方に記載されている。例えば、ヘクストラらの報告（W. J. Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204,1998）；ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＷＯ００／０３９７３；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５；米国特許第５２０４３５０号；同５２１７９９４号；同５６３９７５４号；同５７４１７９６号；同５７８０４２６号；同５９２９１２０号；同５９５２３４１号；同６０１７９２５号；および同６０４８８６１号ならびにそれらに引用されている参考文献を参照する。

αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬がin vitroおよびin vivoで骨吸収を防止する能力を有することを示す証拠が示されている（V. W. Engleman, et al.,″A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo,″ J. Clin. Invest. 99: 2284-2292 (1997); S. B. Rodan, et al., ″A High Affinity Non-Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo,″ J. Bone Miner. Res. 11: S289 (1996); J. F. Gourvest, et al., ″Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non- peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor,″ Bone 23: S612, (1998); M. W. Lark, et al., ″An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat,″ Bone 23: S219 (1998)参照）。他のαｖβ３拮抗薬が、文献に記載されている（R. M. Keenan, et al., ″Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ J. Med. Chem. 40: 2289-2292 (1997); R. M. Keenan, et al., ″Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); and R. M. Keenan, et al., ″Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998)）。

さらに他のベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、下記の特許公開ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９９／１５５０６ならびに米国特許第６１５９９６４号およびＷＯ９７／３４８６５に記載されている。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾオキソアゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ＷＯ００／３３８３８、米国特許第６００８２１３号および同６０６９１５８号に記載されている。

骨格のコンホメーション環制限要素を組み込んだ他の破骨細胞インテグリン受容体拮抗薬が特許文献に記載されている。フェニル制限要素を有する拮抗薬を開示した公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０８２０９８８、ＥＰ０８２０９９１、米国特許第５７４１７９６号；同５７７３６４４号；同５７７３６４６号；同５８４３９０６号；同５８５２２１０号；同５９２９１２０号；同５９５２３８１号；同６０２８２２３号；および同６０４０３１１号などがある。単環式環制限要素を有する拮抗薬を開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０７９６８５５、ＥＰ０９２８７９０、ＥＰ０９２８７９３、米国特許第５７１０１５９号；同５７２３４８０号；同５９８１５４６号；同６０１７９２６号；および同６０６６６４８号などがある。二環式環制限要素を有する拮抗薬を開示した公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０８５３０８４、米国特許第５７６００２８号；同５９１９７９２号；および同５９２５６５５号などがある。

αｖインテグリン拮抗薬に関する別の科学文献および特許文献についての総覧も参照する（M. E. Duggan, et al., ″Ligands to the integrin receptor αvβ3, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 1367-1383 (2000); M. Gowen, et al., ″Emerging therapies for osteoporosis,″ Emerging Drugs, 5: 1-43 (2000); J. S. Kerr, et al., ″Small molecule αv integrin antagonists: novel anticancer agents, ″Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1271-1291 (2000); and W. H. Miller, et al., ″Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrin αvβ3 (the vitronectin receptor),″ Drug Discovery Today, 5: 397-408 (2000).）。

以前はカテプシンＯ２と称されていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９６／１３５２３；１９９６年３月３日発行の米国特許第５５０１９６９号；および１９９８年４月７日発行の米国特許第５７３６３５７号（これらはいずれも、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。システインプロテアーゼ類、具体的にはカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成などの多くの疾患状態に関係している。酸性ｐＨでカテプシンは、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害することができることから、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療において有用である。カテプシンＫ阻害薬の例は、メルク・フロスト・カナダ（Merck Frost Canada）およびアキシクス・ファーマシューティカルズ（Axix Pharmaceuticals）に譲渡されたＰＣＴ国際公開：２００１年７月７日公開のＷＯ０１／４９２８８および２００１年１０月１８日公開のＷＯ０１／７７０７３にあるが、これらに限定されるものではない。

「スタチン類」として知られるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬類の構成員は、新たな骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果失われた骨量を元に戻すことが認められている（The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1991, page B1参照）。従ってスタチン類は、骨吸収の治療において有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ラクトン化またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステルなどがあり、ロバスタチン（lovastatin）；米国特許第４３４２７６７号参照）；シンバスタチン（simvastatin；米国特許第４４４４７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型シンバスタチン、特にそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン（pravastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）；フルバスタチン（fluvastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）；アトルバスタチン（atorvastatin）、特にそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）；セリバスタチン（cerivastatin）、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５１７７０８０号参照）、ＺＤ−４５２２とも称されるロスバスタチン（rosuvastatin）（米国特許第５２６０４４０号参照）およびＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（pitavastatin）、イタバスタチン（itavastatin）またはニスバスタチン（nisvastatin）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００）などがあるが、これらに限定されるものではない。

プロトンポンプ阻害薬とも称される破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害薬を、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することもできる。破骨細胞の頂端膜で認められるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用となり得る骨吸収阻害薬を設計する上で有望な標的となる［C. Farina, et al., ″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone resorption inhibitors,″ DDT, 4: 163-172 (1999)参照］。

血管新生因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体への結合を介した単離成体ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが明らかになっている［M. Nakagawa et al.,″Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts,″ FEBS Letters, 473: 161-164 (2000)参照］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１などの破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬を開発することで、骨吸収の治療または予防へのさらなる方途が提供される可能性がある。

チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ類）などのペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤は、in vitroにおいて破骨細胞様細胞形成および骨吸収を阻害する。オカザキら（R. Okazaki et al., Endocrinology, 140: pp5060-5065 (1999)）が報告した結果からは、骨髄細胞についての局所機序ならびにグルコース代謝についての全身機序がわかる。ＰＰＡＲγ活性化剤の例としては、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびＢＲＬ４９６５３などのグリタゾン類があるが、これらに限定されるものではない。

カルシトニンは、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシトニンは優先的には、サケ鼻噴霧剤として用いられる（Azra, et al. , Calcitonin, 1996, In: J. P. Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Silverman. ″Calcitonin,″ Rheumatic Disease Clinics of North America, 27: 187-196, 2001）。

タンパク質キナーゼ阻害薬も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。キナーゼ阻害薬には、ＷＯ０１１７５６２に開示のものなどがあり、１実施形態においてはｐ３８の阻害薬から選択される。本発明で有用なｐ３８阻害薬の例には、ＳＢ２０３５８０などがあるが、それに限定されるものではない［Badger, et al., ″Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function,″ J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1453-1461 (1996)］。

骨同化剤は、骨タンパク質基質の産生を増加させることで骨を構築することが当業界において知られている薬剤である。そのような骨同化剤には例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、自然のまたは置換を有するそれらの類縁体、特に副甲状腺ホルモン皮下注射のような各種形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などがある。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を高めることで新たな骨の合成を促進することが認められている（Modern Drug Discovery, Vol. 3, No. 8, 2000）。注射用の組換え型ヒトＰＴＨであるフォルテオ（Forteo；テリパラチド）が、骨粗鬆症治療向けに米国で規制当局の承認を受けた。従って、ＰＴＨおよびｈＰＴＨ（１−３４）などのそれの断片は、単独であるいは本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤などの他の薬剤との併用で骨粗鬆症の治療において効力を有すると言える。

ゴーウェンらの報告（Gowen, et al., ″Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats,″ J Clin Invest. 105: 1595-604 (2000)）に記載のＰＴＨ分泌を誘発するカルシウム受容体拮抗薬も、本発明のＳＡＲＭと組み合わせて有用である。

成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどの別の骨同化剤を、骨粗鬆症の治療のために構造式Ｉによる化合物とともに用いることができる。代表的な成長ホルモン分泌促進剤が、米国特許第３２３９３４５号；米国特許第４０３６９７９号；米国特許第４４１１８９０号；米国特許第５２０６２３５号；米国特許第５２８３２４１号；米国特許第５２８４８４１号；米国特許第５３１０７３７号；米国特許第５３１７０１７号；米国特許第５３７４７２１号；米国特許第５４３０１４４号；米国特許第５４３４２６１号；米国特許第５４３８１３６号；米国特許第５４９４９１９号；米国特許第５４９４９２０号；米国特許第５４９２９１６号；米国特許第５５３６７１６号；ＥＰＯ特許公開０１４４２３０号；ＥＰＯ特許公開０５１３９７４号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０７４８６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０８５８３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１１０１２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１３６９６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１９３６７号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０３２８９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０３２９０号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／０９６３３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１１０２９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１２５９８号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１３０６９号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１４６６６号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１６６７５号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１６６９２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１７４２２号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１７４２３号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／３４３１１号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／０２５３０号；Science, 260, 1640-1643, June 11, 1993；Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993)；Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4, 2709-2714 (1994); and Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005 (1995)に開示されている。

インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。インシュリン様成長因子は、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３およびＩＧＦＩＩと組み合わせたインシュリン様成長因子Ｉから選択することができる［Johannson and Rosen, ″The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases,″ 1996, In: Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; and Ghiron, et al., ″Effects of recombinant insulin-like growth factor-I and growth hormone on bone turnover in elderly women,″ J Bone Miner Res. 10: 1844-52 (1995)参照］。

骨形態発生タンパク質（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。骨形態発生タンパク質には、ＢＭＰ２、３、５、６、７ならびに関連する分子であるＴＧＦ−βおよびＧＤＦ５などがある［Rosen, et al., ″Bone morphogenetic proteins,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Wang EA, ″Bone morphogenetic proteins (BMPS): therapeutic potential in healing bony defects,″ Trends Biotechnol. 11: 379-83 (1993)］。

ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ＢＭＰ拮抗薬阻害薬は１実施形態において、ＢＭＰ拮抗薬の阻害薬であるＳＯＳＴ、ノッギン（noggin）、コルジン（chordin）、グレムリン（greｍlin）およびダン（dan）から選択される［Massague and Chen, ″Controlling TGF-beta signaling,″ Genes Dev. 14: 627-44,2000; Aspenberg, et al., ″The bone morphogenetic proteins antagonist Noggin inhibits membranous ossification,″ J. Bone Miner. Res. 16: 497-500,2001; Brunkow, et al., Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein,″ Am. J. Hum. Genet. 68 : 577-89 (2001)］。

本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、骨粗鬆症などの骨損失に関連する状態の治療においてポリペプチドオステオプロテゲリンと組み合わせることもできる。オステオプロテゲリンは、哺乳動物オステオプロテゲリンおよびヒトオステオプロテゲリンから選択することができる。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの構成員であるポリペプチドオステオプロテゲリンは、骨粗鬆症のような骨損失の増加を特徴とする骨疾患を治療する上で有用である。参考文献としては、米国特許第６２８８０３２号（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる）がある。

プロスタグランジン誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。プロスタグランジン誘導体の代表的なものは、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰの作働薬およびそれらの誘導体から選択されるが、これらに限定されるものではない［Pilbeam, et al., ″Prostaglandins and bone metabolism,″ 1996, In: Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; Weinreb, et al., ″Expression of the prostaglandin E(2) (PGE(2)) receptor subtype EP(4) and its regulation by PGE(2) in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue,″ Bone, 28 (3): 275-81 (2001)］。

線維芽細胞成長因子も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。線維芽細胞成長因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドなどがある［Hurley Florkiewicz, ″Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press］。

骨吸収阻害薬および骨同化剤以外に、詳細には解明されていない機序によって骨格に有効であることが知られている他の薬剤もある。それらの薬剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と好適に組み合わせることができる。

ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、例えばＤ３（コレカシフェロール）、Ｄ２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ｎｏｒ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３などがある［Jones G, ″Pharmacological mechanisms of therapeutics: vitamin D and analogs,″ 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press参照］。

ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）などがある［Shiraki, et al., ″Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis,″ J. Bone. Miner. Res. 15: 515-21参照）。

イプリフラボンなどの大豆イソフラボン類も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。

フッ化ナトリウム（ＮａＦ）またはフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）などのフッ化物塩も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤と併用することができる。カルシウム栄養補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩類などがある（Heaney, Calcium, 1996, In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press）。

骨吸収阻害薬、骨同化剤および構造式Ｉの化合物と組み合わせて使用した場合に骨格に有効となり得る他の薬剤についての１日用量範囲は、当業界で公知のものである。そのような組み合わせにおいて、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体調節剤に関する１日用量範囲は通常、成人１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲である。しかしながら、併用薬剤の効力が高くなることで、各薬剤の用量を低下させるための調節を行うことができる。

詳細には、ビスホスホネートを用いる場合、約２．５〜約１００ｍｇ／日（遊離ビスホスホン酸として測定して）の用量が治療に適しており、例えば５〜２０ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日の範囲である。予防においては、約２．５〜約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量を用いるべきである。副作用を低減するために、構造式Ｉの化合物およびビスホスホネートの組み合わせを週１回投与することが望ましい場合がある。週１回投与の場合、ビスホスホネートについて約１５ｍｇ〜約７００ｍｇ／週の範囲の用量および構造式Ｉの化合物について約０．０７〜約７０００ｍｇ範囲の用量を用いることができ、それらは別個にまたは混合製剤で投与することができる。構造式Ｉの化合物は、特に週１回投与の場合には徐放投与装置で投与することが好ましい場合がある。

アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症および高脂血症の治療の場合、構造式Ｉの化合物は、１以上の別の活性薬剤と組み合わせて効果的に投与することができる。その別の活性薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬などの脂質変質（lipid-altering）化合物；他の医薬活性を有する薬剤または脂質変質効果；および他の医薬活性の両方を有する薬剤から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、ラクトン化またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステルなどがあり、ロバスタチン（米国特許第４３４２７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型シンバスタチン、特にそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）；フルバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）；アトルバスタチン、特にそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）；セリバスタチン、特にそれのナトリウム塩（米国特許第５１７７０８０号参照）、およびＮＫ−１０４とも称されるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。

構造式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な別の活性薬剤には、ＨＧＭ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンセターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ１および−２の２重阻害薬を含む）；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベ（ezetimibe）とも称されるＳＣＨ−５８２３５および米国特許第５７６７１１５号および同５８４６９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジンオンなどのコレステロール吸収阻害薬；胆汁酸隔離剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発因子；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）作働薬（例えばトログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone）などのグリタゾン類と一般に称される化合物、チアゾリジンジオン類と称される構造分類内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造分類外のＰＰＡＲγ作働薬など）；クロフィブレート、微粉砕フェノフィブレートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジル（gemfibrozil）などのＰＰＡＲα作働薬；ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとも称される）およびＨＣｌ塩などのそれの製薬上許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとも称される）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのそれの製薬上許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥならびにβ−カロテンなどの抗酸化ビタミン類；β−遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進するＬＸＲリガンドなどの薬剤；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブ（rofecoxib）およびセレコキシブ（celecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬ならびにそれらの状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤などがあるが、それらに限定されるものではない。

構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の１日用量範囲は、当業界で公知のものに相当する。同様に、ＨＧＭ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンセターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ１および−２の２重阻害薬を含む）；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬；胆汁酸隔離剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発因子；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）作働薬；ＰＰＡＲα作働薬；ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化ビタミン類；β−遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；アンギオテンシン変換酵素阻害薬；カルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホネート化合物；ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬についての１日用量範囲も、当業界で公知のものに相当する。ただし、構造式Ｉの化合物と組み合わせることで、併用投与すると用量がわずかに低くなる場合がある。

本発明の１実施形態は、哺乳動物での骨代謝マーカーを有効にする方法であって、治療上有効量の式Ｉによる化合物を投与する段階を有する方法である。骨代謝マーカーの例としては、Ｉ型コラーゲンの尿Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇｌａタンパク質）、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波法（ＱＵＳ）およびデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋から選択することができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。アンドロゲン欠乏が原因であるかまたはアンドロゲンを加えることで改善することができる疾患の治療に有用な他の薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲は明らかであろう。

本発明の化合物の製造の製造で使用される略称
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＨＴ：ジヒドロテストステロン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ：ダルベッコの調整イーグル培地
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ：（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ：カリウムビストリメチルシリルアミド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ：脱離基
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ｎ−Ｂｕ_４ＮＩ：ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＰＭＢＣＬ：ｐ−メトキシベンジルクロライド
ｐ−ＴｏｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロライド
Ｒｔまたはｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示した他の標準的な手法に加えて、下記の図式に示した反応によって製造することができる。従って、下記の説明用図式は、挙げられている化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基によって限定を受けるものではない。図式に示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲で用いられているものに必ずしも対応しているわけではなく、多くの場合、明瞭を期すために、前記で定義された式Ｉの定義下では可能な複数の置換基に代えて、単一の置換基が当該化合物に結合しているように示してある。

図式Ａ〜Ｄは、式Ｉの化合物製造における一般的な指針を提供するものである。図式Ａには、未置換２位炭素を有する４−アザステロイド骨格上のＲ^１置換基の付加を示してある。図式Ｂには、それぞれ４位および２位での４−アザステロイド骨格でのＲ^１置換基およびＸ置換基の付加を示してある。

図式Ｃには、５位および６位の炭素に不飽和を有する４−アザステロイド骨格でのＲ^１置換基およびＺ置換基の付加を示してある。原料であるＣ−１は、文献（J. Med. Chem., 29: 2298-2315 (1986)；参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の手順に従って合成することができる。

図式Ｄには、使用される特定の原料に応じて、１−２炭素位または５−６炭素位に不飽和を有する４−アザステロイド核にＲ^３置換基を設ける操作を示してある。式Ｄ−２の化合物の合成においては、各種市販のアミンを用いることができる。

留意すべき点として、図式ＢおよびＣにおいて、特定の脱離基ＬＧの選択は、当然のことながら、核構造に組み込まれる特定の置換基の種類によって決まる。脱離基の選択および使用は、合成有機化学の分野での一般的な実務であり、その情報は当業者であれば容易に知ることができ、利用可能である（例えば、Organic Synthesis, Smith, M, McGraw-Hill INC, 1994, New York. ISBN 0-07-048716-2参照）。

省略して、置換基Ｙは図式Ａ〜Ｄには含めなかった。しかしながら、図式Ａ〜Ｄに描いた有機工程化学および一般合成化学についての一般的知識を有する者であれば、一般に公知の合成有機合成法を用いて６位の炭素に置換基Ｙを容易に結合させることができる。

本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬を用いて下記の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法、ならびに合成有機化学の分野の当業者には公知の従来の手順またはそれの変法に従って製造することができる。図式中の変数の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであって、記載の手順を限定するものではない。

本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬を用いて下記の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法、ならびに合成有機化学の分野の当業者には公知の従来の手順またはそれの変法に従って製造することができる。図式中の変数の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであって、記載の手順を限定するものではない。

構造式１−６の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を、図式１に示した方法に従って製造した。その原料は、文献（G. H. Rasmusson et al., J. Med. Chem., 29: 2298-2315 (1986)およびR. L. Tolman, et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 60: 303-309 (1997)）に開示の１７β−チオピリジルエステル１−１であった。

（実施例１）
段階Ａ：Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（１−４）
１−１（１０．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液に室温で、トリフ酸銀（１８．２ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）および２，３−ジアミノピリジン（７．７ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱還流し、１２時間攪拌した。反応液を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−４を灰色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４２３、実測値４２３。

段階Ｂ：１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１−５）
１−４（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のポリリン酸（３０ｍＬ）溶液を加熱して１４０℃とし、１４時間攪拌した。冷却後、反応液を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）で希釈し、冷水および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止および洗浄を行った。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−５を緑色様固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４０５、実測値４０５。

表１の実施例２〜１２を、適切なアミンを用いてカルボキサミドを形成してから環化を行った以外は実施例１と同様の方法で製造した。

図式２に示した方法に従って構造式２−１の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を製造した。原料の合成は、図式１に示してあり、表１に挙げてある。

（実施例１３）

段階Ａ：１７β−（１−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（２−２）
１−５（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に室温で、ＮａＨ（０．０１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０３３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−２を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４１９、実測値４１９。

表２の実施例１４〜１６を、適切なアシル化剤およびアルキル化剤を用いた以外は、実施例１３と同様にして製造した。

構造式３−６の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を図式３に示した方法に従って製造した。原料は、文献（G.H.Rasmussonetal.,J.Med.Chem.,27:1690-1701(1984)；参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の１７β−カルボン酸エステル３−１であった。

（実施例１７）
段階Ａ：２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチルエステル（３−２）
３−１（７．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、１．５ＭＬＤＡのＴＨＦ溶液（１７．３ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、１時間攪拌した。ＦＮ（ＳＯ_２Ｐｈ）_２（１０．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。３０分後、冷却浴を外し、反応液を１４時間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え、混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって、３−２を無色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３６６、実測値３６６．１。

段階Ｂ：２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチルエステル（３−３）
３−２（３０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に−７８℃で、１．５ＭＬＤＡのＴＨＦ溶液（７１．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、１時間攪拌した。ベンゼンスルフィン酸メチル（１９．２３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。３０分後、冷却浴を外し、反応液を１時間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え、混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をトルエン（２００ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。溶媒留去およびシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−３を淡黄色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３６４、実測値３６４．１。

段階Ｃ：２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（３−４）
３−３（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．４１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、３−４を淡黄色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３５０、実測値３５０。

段階Ｄ：Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（３−７）
３−４（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．０６７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌した。１時間後、２，３−ジアミノ−ピリジン（０．０３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃とし、２０時間攪拌した。冷却後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−７を白色固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４４１、実測値４４１。

段階Ｅ：１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（３−８）
３−７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のポリリン酸（３ｍＬ）溶液を加熱して１４０℃とし、１４時間攪拌した。冷却後、反応液を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）で希釈し、冷水および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止および洗浄を行った。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−８を緑色様固体として得た。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４２３、実測値４２３。

表３の実施例１７を上記の方法に従って製造した。

（実施例１８）
医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、１７β−（３−アセチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン１００ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、それをサイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填する。

以上の明細書では、例示を目的として提供した実施例を用いて本発明の原理を記載しているが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形形態、調整または修正が包含されることは明らかである。

アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性確認するためのインビトロおよびインビボアッセイ
本願に例示された化合物は、下記のアッセイのうちの１以上で活性を示した。

内因的に発現されるＡＲに対する化合物の親和性に関するヒドロキシルアパタイトに基づく放射性リガンド置換アッセイ
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）；
５０％ＨＡＰスラリー：カルバイオケム（Calbiochem）のヒドロキシルアパタイト、ファストフロー（Fast Flow）、１０ｍＭＴｒｉｓ中、ｐＨ８．０および１ｍＭＥＤＴＡ；
洗浄緩衝液：４０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡおよび１ｍＭＥＧＴＡ；
９５％ＥｔＯＨ；
メチルトリエノロン、［１７ａ−メチル−^３Ｈ］、（Ｒ１８８１^＊）；ＮＥＮＮＥＴ５９０；
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）；
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−^３Ｈ（Ｎ）ＮＥＮＮＥＴ４５３；
ヒドロキシルアパタイト・ファストフロー；カルバイオケムのカタログ番号３９１９４７；
モリブデネート＝モリブデン酸（Sigma, M1651）。

ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地
２３．８ｍＭＮａＨＣＯ_３、２ｍＭＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０（Gibco 11835-055）。

細胞継代培養
細胞（Hall R. E., et al. , European Journal of Cancer, 30A, 484-490 (1994)）をＰＢＳで２回洗浄し、フェノールレッドを含まないトリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳで１：１０に希釈する。細胞層をトリプシンで１回洗浄し、過剰のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の徴候を調べる。細胞のフラスコからの滑り落ちが開始したら、完全培地を加えてトリプシンを殺す。その時点で細胞を計数し、適切な濃度に希釈し、さらに培養するためにフラスコやディッシュに分け入れる（通常、１：３〜１：６希釈）。

ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の取得
ＭＤＡ細胞が７０〜８５％の集密度となったら、細胞を上記の方法に従って剥離させ、４℃で１０分間にわたり１０００ｇにて遠心することで回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄後、細胞を１０^７個／ｍＬの濃度でＴＥＧＭに再度懸濁させる。細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール・ドライアイス浴で急速冷凍し、ドライアイスに乗せて−８０℃の冷凍庫に入れる。結合アッセイの準備を行う前に、冷凍サンプルを氷−水に入れて、丁度解凍するようにする（約１時間）。次に、サンプルを４℃で３０分間１２５００ｇ〜２００００ｇで遠心する。上清を用いて、直ちにアッセイの準備を行う。上清５０μＬを用いる場合、被験化合物はＴＥＧＭ緩衝液５０μＬ中で調製することができる。

複数化合物スクリーニングの手順
１×ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、ＥｔＯＨ（反応での最終濃度２％）、^３Ｈ−Ｒ１８８１または^３Ｈ−ＤＨＴ（反応での最終濃度０．５ｎＭ）および１×ＴＥＧＭの順で放射性同位元素含有アッセイ混合物を調製する［例えば、サンプル１００個の場合、ＥｔＯＨ２００μＬ（１００×２）＋１：１０ ^３Ｈ−Ｒ１８８１原液４．２５μＬ＋１×ＴＥＧＭ２３００μＬ（１００×２３）］。化合物を順次希釈する。例えば、開始最終濃度が１μＭであって、化合物が溶液２５μＬ中である場合、二連サンプルの場合、４×１μＭ溶液７５μＬを得て、１００μＭ液３μＬを緩衝液７２μＬに加え、１：５順次希釈する。

最初に^３Ｈ−Ｒ１８８１トレース液２５μＬおよび化合物溶液２５μＬを混合し、次に受容体溶液５０μＬを加える。反応液を緩やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間遠心し、４℃で終夜インキュベートする。５０％ＨＡＰスラリー１００μＬを調製し、インキュベートした反応液に加え、それを渦撹拌し、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応液をインキュベートしながら、反応混合物をさらに２回渦撹拌してＨＡＰを再度懸濁させる。９６ウェル形式に入ったサンプルを、フィルターメート（FilterMate（商標名）ユニバーサルハーベスタ（Universal Harvester）プレート洗浄装置（Packard）を用いて洗浄緩衝液で洗浄する。その洗浄工程によって、リガンド結合発現受容体を含有するＨＡＰペレットをユニフィルター（Unifilter）−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Packard）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、マイクロシント（MICROSCINT）（Packard）シンチリント（scintillint）５０μＬとともに３０分間インキュベートしてから、トップカウント（TopCount）マイクロシンチレーションカウンタ（Packard）で計数する。Ｒ１８８１を基準として用いてＩＣ_５０を計算する。

表１〜３にある化合物の実施例１〜１７を上記アッセイで調べたところ、１μＭ以下のＩＣ_５０を有することが認められた。

ＭＭＰ１プロモーター抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
１０％活性炭処理ＦＣＳを含むフェノールレッドを含まないＭＥＭ中、５％ＣＯ_２とともに３７℃でＨｅｐＧ２細胞をインキュベートする。トランスフェクションを行うため、９６ウェルの白色の透明底プレートで細胞１００００個／ウェルにて細胞の平板培養を行う。２４時間後、製造者推奨のプロトコールに従って、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用いて細胞をＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼ受容体構築物およびアカゲザル発現構築物（５０：１の比）で共トランスフェクションする。ヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーター構築物（Promega）に挿入することでＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物を形成し、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Stratagene）でアカゲザルＡＲ発現構築物を形成する。細胞をさらに２４時間培養し、ＭＭＰ１プロモーターの基底線活性を高めるために用いられる１００ｎＭホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）存在下に被験化合物で処理する。その時点で、１０００ｎＭ〜０．０３ｎＭの範囲で、１０倍希釈、１０倍濃度で１／１０用量にて化合物を加える（例：１０倍でのリガンド１０μＬをすでにウェルに入っている培地１００μＬに加える）。細胞をさらに４８時間培養する。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェルに細胞溶解緩衝液（１×、Promega）７０μＬを加えることで溶解する。１４５０マイクロベータ・ジェット（Microbeta Jet）（Perkin Elmer）光度計を用いて、ルシフェラーゼ活性を９６ウェル形式で測定する。被験化合物の活性が、ＰＭＡ刺激対照レベルからのルシフェラーゼ信号の抑制として提供される。ＥＣ_５０およびＥ_ｍａｘ値を報告する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、代表的にはミクロモル以下のＥＣ_５０値および約５０％を超えるＥ_ｍａｘ値で抑制を活性化する。

Newberry EP, Willis D, Latifi T, Boudreaux JM, Towler DA. ″Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1 element,″ Mol Endocrinol. 11: 1129-44 (1997)およびSchneikert J, Peterziel H, Defossez PA, Klocker H, Launoit Y, Cato AC, ″Androgen receptor-Ets protein interaction is a novel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression,″ J Biol Chem. 271: 23907-13 (1996)を参照する。

アンドロゲン受容体のＮ末端およびＣ末端のリガンド誘発相互作用についての哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（作働薬モード）
このアッセイは、活性化アンドロゲン受容体が介在するインビボでの男性化能力を反映するｒｈＡＲのＮ末端領域（ＮＴＤ）とＣ末端領域（ＣＴＤ）との間の相互作用をＡＲ作働薬が誘発する能力を評価するものである。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤとの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイとしてのＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質との間のリガンド誘発の結合として定量される。

トランスフェクションの前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理し、計数し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中にて９６ウェルプレートまたはそれより大きいプレート（相応に規模を大きくする）で、細胞２００００個／ウェルで平板培養する。翌朝、販売業者推奨の手順に従って、リポフェクタミン（LIPOFECTAMINE）試薬（GIBCO-BRL）を用いて、ＣＶ−１細胞をｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Promega）と共トランスフェクションする。すなわち、ｐＣＢＢ１０．０５μｇ、ｐＣＢＢ２０．０５ｇおよびｐＦＲ０．１μｇのＤＮＡ混合物をＯＰＴＩ−ＭＥＭ（GIBCO-BRL）３．４μＬと混合し、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μＬ、GIBCO-BRL）と混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、前複合体化ＤＮＡを形成する。

各ウェルについて、リポフェクタミン試薬（GIBCO-BRL）０．４μＬを第２の試験管中にてＯＰＴＩ−ＭＥＭ４．６μＬで希釈し、混合して希釈リポフェクタミン試薬を形成する。前複合体化ＤＮＡ（上記）および希釈リポフェクタミン試薬（試薬）を合わせ、混合し、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭと交換し、ＤＮＡ−脂質複合体１０μＬを各ウェルに加える。複合体を培地にゆっくり混合し、３７℃で５％ＣＯ_２にて５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルのＤ−ＭＥＭおよび１３％活性炭処理ＦＣＳを加え、次に３７℃で５％ＣＯ_２にてインキュベーションする。２４時間後、被験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で加える。４８時間後、製造者のプロトコールに従って、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（TROPIX）を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。アッセイ溶液１と次にアッセイ溶液２をそれぞれ５０μＬ順次加えることで、アッセイをウェルで直接実施する。室温で４０分間インキュベーションした後、２〜５秒間の積算で発光を直接測定する。

３ｎＭＲ１８８１によって得られる活性に対するＥ_ｍａｘとして、被験化合物の活性を計算する。本発明の代表的な組織選択的アンドロゲン受容体調節剤は、このアッセイで弱い作働薬活性を示すか全く活性を示さず、１０μＭで５０％未満の作働薬活性である。

He B, Kemppainen JA, Voegel JJ, Gronemeyer H, Wilson EM, ″Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain,″ J Biol Chem. 274: 37219-37225 (1999)を参照する。

アンドロゲン受容体のＮ末端領域とＣ末端領域の間の相互作用の拮抗に関する哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（拮抗薬モード）
このアッセイは、上記のＣＶ−１細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイにおけるｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの間の相互作用に対するＲ１８８１の刺激効果を被験化合物が拮抗する能力を評価するものである。

トランスフェクションから４８時間後、代表的には１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度の被験化合物でＣＶ−１細胞を処理する。３７℃で５％ＣＯ_２にて１０〜３０分間にわたってインキュベートした後、ＡＲ作働薬であるメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を最終濃度０．３ｎＭまで加え、３７℃でインキュベートする。４８時間後、製造者推奨のプロトコールに従ってＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（TROPIX）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定する。被験化合物がＲ１８８１の作用に拮抗する能力を、０．３ｎＭＲ１８８１単独での値と比較した相対発光として計算する。

アンドロゲン受容体のトランスアクチベーション調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、被験化合物が自然にヒトＡＲを発現するヒト乳癌細胞系であるＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞におけるＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子に連結した修飾ＭＭＴＶＬＴＲ／促進剤の誘発を測定するものである。

細胞２００００〜３００００個／ウェルを、白色の透明底９６ウェルプレートで、１０％ＦＢＳ含有のフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０、４ｍＭＬ−グルタミン、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬヒトインシュリンおよび２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンからなる「指数成長培地」中にて平板培養する。インキュベータ条件は、３７℃および５％ＣＯ_２である。トランスフェクションをバッチモードで行う。細胞をトリプシン処理し、適切な量の新鮮な培地中で正確な細胞数をカウントし、次にフゲン（Fugene）／ＤＮＡカクテル混合物と緩やかに混合し、９６ウェルプレート上で平板培養する。全てのウェルに培地＋脂質／ＤＮＡ複合体２００Ｔｌを加え、３７℃で終夜インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、血清を含まないオプティメム（Optimem）、フゲン６試薬およびＤＮＡからなる。カクテル準備の製造者（Roche Biochemical）プロトコールに従う。

脂質（Ｔｌ）／ＤＮＡ（Ｔｇ）比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分間である。トランスフェクションから１６〜２４時間後に、最終ＤＭＳＯ（媒体）濃度が＜３％となるように細胞を被験化合物で処理する。細胞を被験化合物に４８時間曝露する。４８時間後、細胞をプロメガ（Promega）細胞培養溶解緩衝液によって３０〜６０分間溶解し、抽出物におけるルシフェラーゼ活性を９６ウェル式光度計で定量する。

活性（Ｅ_ｍａｘ）は、１００ｎＭのＲ１８８１による処理によって得られた活性に対する活性パーセントとして表す。被験化合物の活性を、１００ｎＭのＲ１８８１で得られた活性に対するＥ_ｍａｘとして計算する。

R. E. Hall, et al., ″MDA-MB-453, an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high androgen receptor expression,″ Eur. J. Cancer, 30A: 484-490 (1994)およびR. E. Hall, et al., ″Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoic acid in human breast-cancer cells,″ Int. J. Cancer., 52: 778-784 (1992)を参照する。

インビボ前立腺アッセイ
最も早い性的成熟段階である９〜１０週齢の雄スプレーグ−ドーリーラットを、予防モードで用いる。目的は、アンドロゲン様化合物が睾丸摘出（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）から７日間の期間に生じる腹側前立腺および精嚢の急速な退化（約−８５％）を遅延させる程度を測定することにある。

ラットの睾丸摘出（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重測定を行い、イソフルランガスで麻酔を施し、そのガスの効力を維持する。陰嚢に１．５ｃｍの前後切開を行う。右睾丸を体外に出す。精嚢動脈および輪精管を、睾丸の近位０．５ｃｍのところで４．０絹糸で結紮する。結紮部位から遠位で小型手術鋏で１回切ることで睾丸を切り離す。組織残部を陰嚢に戻す。同様の手順を左睾丸についても繰り返す。両方の残部を陰嚢に戻したら、陰嚢およびそれを覆う皮膚を４．０絹糸で縫合して閉じる。擬似ＯＲＸの場合、結紮および鋏切断以外の全ての手順を行う。ラットは、１０〜１５分以内に完全に覚醒し、完全に運動性を回復する。

外科切開の縫合直後に、１用量の被験化合物ラットに皮下投与または経口投与する。投与はさらに６連続日にわたって継続する。

剖検およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、次に死亡する寸前までＣＯ_２室で麻酔を施す。全血約５ｍＬを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットに関して死亡およびＯＲＸ完了の一定の徴候を調べる。次に、前立腺の腹側部分を確認し、高度に定形化された様式で鈍的に切開して分離する。腹側前立腺を３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢を確認し、切開して分離する。その精嚢を３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＳＶＷＴ）。

このアッセイの一次データは、腹側前立腺および精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）ならびに骨形成および男性化の可能な血清マーカーなどがある。データをＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ後知恵検定によって解析して、群間差を確認する。被験化合物がＶＰＷおよびＳＶＷＴのＯＲＸ誘発喪失を阻害する程度を評価する。

インビボ骨形成アッセイ
７〜１０月齢の雌スプレーグ−ドーリーラットを治療モードで用いて、ヒト成人女性のシミュレーションを行う。７５〜１８０日前にラットの卵巣摘出（ＯＶＸ）を行って、骨損失を生じさせ、エストロゲン欠乏の骨減少症成人女性をシミュレーションしておく。低用量の強力な抗骨吸収剤であるアレンドロン酸の前投与（０．００２８ｍｐｋＳＣ、２回／週）を第０日に開始する。第１５日に、被験化合物投与を開始する。被験化合物投与は、第１５〜３１日に行い、第３２日に剖検を行う。目的は、骨膜表面での螢光色素標識増加によって示される骨形成の量をアンドロゲン様化合物が増加させる程度を測定することにある。

代表的なアッセイでは、ラット７匹の９群について試験を行う。

第１９日および第２９日（投与第５日および第１５日）に、各ラットにカルセイン単回皮下注射（８ｍｇ／ｋｇ）を行う。

剖検およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、ＣＯ_２室で死亡寸前まで麻酔を施す。全血約５ｍＬを心臓穿刺によって採取する。次に、ラットについて死亡およびＯＶＸ完了のある種の徴候を調べる。最初に、子宮を確認し、高度に定形化した様式で鈍的に切開して分離し、３〜５秒間拭き取りによって乾燥させ、秤量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右足を臀部で脱臼させる。大腿骨および脛骨を膝で摘出し、肉を実質的に除去し、７０％エタノールに入れる。

中央に大腿近位−遠位中間点を有する中央右大腿骨の１ｃｍ切片をシンチレーション管に入れ、勾配アルコールおよびアセトンで脱水および脱脂し、メタクリル酸メチル濃度を段階的に上昇させた溶液に入れる。それを９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物に埋め込んで、４８〜７２時間にわたって重合させる。瓶を割り、プラスチック塊をライカ（Leica）１６００ソー・マイクロトーム（Saw Microtome）の万力型の試料ホルダーに簡便に嵌合される形状に切り、骨の長軸を横に切る準備を行う。厚さ８５μｍの横断面切片３個を得て、スライドグラスに乗せる。骨の中心点に近い各ラットからの切片１個を選択し、ブラインドコードする（blind-coded）。各切片の骨膜表面について、総骨膜表面、単一螢光色素標識、２重蛍光色素標識および標識間距離を評価する。

このアッセイの一次データは、骨形成の半独立マーカーである２重標識を有する骨膜表面のパーセントおよび石灰化（apposition）速度（標識間距離（μｍ）／１０日）である。二次データは、子宮重量および組織学的特徴などである。三次エンドポイントには、骨形成および男性化の血清マーカーなどがあり得る。データをＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ後知恵検定によって解析して、群間差を確認する。被験化合物が骨形成エンドポイントを増加させる程度を評価する。

Claims

下記構造式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。

［式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立に、二重結合および単結合から選択され；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ａが単結合の場合、ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され、
あるいはＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成しており；
ａが二重結合の場合、Ｙは水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤはそれぞれ独立に、ＣＨおよびＮから選択され；ただし、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも一つがＣＨであり；
Ｒ^１は、水素、ＣＦ_３、カルボニル（Ｃ_１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシメチルおよび（Ｃ_０−６アルキル）_２アミノから選択され；前記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ_３−８複素環、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択される少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良く；
Ｒ^４は、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
ハロゲン、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
アリールＣ_０−８アルキル、
アミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_０−８アルキル、
アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、または
ヒドロキシＣ_０−６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。］
Ｘがフッ素である請求項１に記載の化合物。
Ｘが水素である請求項１に記載の化合物。
ａが単結合であり、ｂが二重結合である請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の下記構造式ＩＩの化合物および該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。

［式中、
ａおよびｂはそれぞれ独立に、二重結合および単結合から選択され；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され、あるいはＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成しており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ^１は、水素、ＣＦ_３、カルボニル（Ｃ_１−３アルキル）、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシメチルおよび（Ｃ_０−６アルキル）_２アミノから選択され；前記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ_３−８複素環、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択される少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良く；
Ｒ^４は、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
ハロゲン、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
アリールＣ_０−８アルキル、
アミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_０−８アルキル、
アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、または
ヒドロキシＣ_０−６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。］
Ｒ^１が、水素、ＣＦ_３、ヒドロキシルおよび１〜７個のフッ素原子で置換されていても良いＣ_１−３アルキルから選択される請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１が、水素およびＣ_１−３アルキルから選択される請求項６に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルである請求項７に記載の化合物。
Ｒ^２が、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_１−１０アルケニルアミノ、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
アミノＣ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルカルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２が、少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い請求項８に記載の化合物。
Ｒ^２がハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、シアノ、パーフルオロＣ_１−１０アルキルおよびパーフルオロＣ_１−１０アルコキシから選択され；Ｒ^２が少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い請求項９に記載の化合物。
請求項１による下記構造式ＩＩＩの化合物、該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。

［式中、
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロゲンから選択され、あるいはＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成しており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤはそれぞれ独立に、ＣＨおよびＮから選択され；ただし、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＤのうちの少なくとも二つがそれぞれＣＨであり；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ_３−８複素環、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２は、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルビミドイルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択される少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良く；
Ｒ^４は、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｒ^３は、
ハロゲン、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
アリールＣ_０−８アルキル、
アミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−３アシルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_０−８アルキル、
アリールＣ_０−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシアミノＣ_０−８アルキル、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−８アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、または
ヒドロキシＣ_０−６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）パーフルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１以上の基で置換されていても良い。］
Ｘが水素である請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^２が、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８）複素環Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
アリールオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、
Ｃ_３−８複素環オキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキル（カルボニル）_０−１オキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８複素環Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ_１−６アルキルおよび
パーフルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^２が、少なくとも１個の置換基Ｒ^４で置換されていても良い請求項１２に記載の化合物。
ＸがＦである請求項１１に記載の化合物。
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（９Ｈ−プリン−８−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１−メチル−１Ｈ−６−クロロ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１−アセチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（３−アセチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および立体異性体。
アンドロゲン受容体が介在する機能の調節を必要とする哺乳動物におけるアンドロゲン受容体が介在する機能の調節方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
アンドロゲン受容体の機能を活性化を必要とする哺乳動物におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
アンドロゲン受容体が介在する前記機能が、骨または筋肉組織で活性化され、前立腺または子宮では遮断される請求項１６に記載の方法。
低筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコぺニア、虚弱、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性の消耗、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部脂肪蓄積、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識衰退、性機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、早発閉経および自己免疫疾患から選択されるアンドロゲン欠乏が原因であり、アンドロゲン置換によって改善することができるか、アンドロゲン置換によって向上させることができる哺乳動物における状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
前記状態が骨粗鬆症である請求項１９に記載の方法。
処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
（１）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；
（２）ビスホスホネート；
（３）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；
（４）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；
（５）カテプシンＫ阻害薬；
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（７）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
（８）破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬；
（９）ペルオキソーム増殖因子活性化受容体γの活性化剤；
（１０）カルシトニン；
（１１）カルシウム受容体拮抗薬；
（１２）副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体；
（１３）成長ホルモン分泌促進剤；
（１４）ヒト成長ホルモン；
（１５）インシュリン様成長因子；
（１６）ｐ３８タンパク質キナーゼ阻害薬；
（１７）骨形態発生タンパク質；
（１８）ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬；
（１９）プロスタグランジン誘導体；
（２０）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体；
（２１）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体；
（２２）イプリフラボン；
（２３）フッ化物塩；
（２４）カルシウム補給補助食品；および
（２５）オステオプロテゲリン
から選択される薬剤を投与する段階をさらに有する請求項２１に記載の方法。
１）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用での前記エストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、結合型エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、（ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロン酢酸から選択される少なくとも１個の薬剤との併用での）１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
２）前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレドロネートから選択され；
３）前記抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体調節剤が、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５、９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンからなる群から選択され；
４）前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸型シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから選択され；
５）カルシトニンが、鼻噴霧剤としてのサケカルシトニンであり；
６）骨形態発生タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦ−βおよびＧＤＦ５から選択され；
７）インシュリン様成長因子が、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３との併用でのＩＧＦＩおよびＩＧＦＩＩから選択され；
８）前記プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_４、ＦＰおよびＩＰの作働薬から選択され；
９）前記線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され；
１０）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ類縁体が、自然もしくは置換のある、ＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）および他の部分配列から選択され；
１１）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９，２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３から選択され；
１２）前記カルシウム補給補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウムから選択され；
１３）前記フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）から選択される、請求項２２に記載の方法、
およびそれらの製薬上許容される塩。
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物またはアレンドロン酸モノナトリウム・１水和物である請求項２３に記載の方法。
前記薬剤が、
１）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；
２）ビスホスホネート；
３）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；
４）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；
５）カテプシンＫ阻害薬；
６）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
７）カルシトニン；
８）オステオプロテグリン；および
９）副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体
から選択される請求項２２に記載の方法。
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
（１）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；
（２）ビスホスホネート；
（３）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤；
（４）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；
（５）カテプシンＫ阻害薬；
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
（７）破骨細胞空胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
（８）破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦの拮抗薬；
（９）ペルオキソーム増殖因子活性化受容体γの活性化剤；
（１０）カルシトニン；
（１１）カルシウム受容体拮抗薬；
（１２）副甲状腺ホルモンまたはそれの類縁体；
（１３）成長ホルモン分泌促進剤；
（１４）ヒト成長ホルモン；
（１５）インシュリン様成長因子；
（１６）ｐ３８タンパク質キナーゼ阻害薬；
（１７）骨形態発生タンパク質；
（１８）ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬；
（１９）プロスタグランジン誘導体；
（２０）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体；
（２１）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体；
（２２）イプリフラボン；
（２３）フッ化物塩；
（２４）カルシウム補給補助食品；および
（２５）オステオプロテゲリン
から選択される有効成分をさらに含む請求項２６に記載の組成物。
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項２７に記載の組成物。
骨吸収の阻害を必要とする哺乳動物における骨吸収の阻害方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
骨ミネラル密度の増加を必要とする哺乳動物における骨ミネラル濃度の増加方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
脊椎性または非脊椎性骨折のリスクの低減を必要とする哺乳動物における脊椎性または非脊椎性骨折のリスクの低減方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
骨代謝マーカーをもたらすを必要がある哺乳動物における骨代謝マーカーをもたらす方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有し、前記骨代謝マーカーが、Ｉ型コラーゲンの尿Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、ＤＸＡおよびＤＰＤから選択される方法。
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることにより製造される医薬組成物。
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
関節炎状態の治療または予防を必要とする哺乳動物における関節炎状態の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を有する方法。
前記関節炎状態が、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される請求項３５に記載の方法。