DE10317922A1

DE10317922A1 - Kombinationspräparat aus oralem Kontrazeptivum und Calcium/Vitamin D

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Publication number: DE10317922A1
Application number: DE2003117922
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr.med. Hartard; Ernst Rainer Prof. Dr.med. Dr.med.habil. Weissenbacher
Original assignee: MEDIFACT PUBLISHING GmbH; MEDIFACT-PUBLISHING GmbH
Current assignee: PRESEARCH GMBH, 80809 MUENCHEN, DE
Priority date: 2003-04-17
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2023-04-18
Also published as: DE20321786U1; DE10317922B4

Abstract

Es wird ein Kombinationspräparat bereitgestellt, das neben einem oralen hormonalen Kontrazeptivum auch ein pharmazeutisch geeignetes Calciumpräparat und ein Vitamin D-Präparat umfaßt. Bevorzugt sind auch Magnesium, Vitamin K und Vitamin E in dem Präparat enthalten. Das Kombinationspräparat kann in einer einzigen Zusammensetzung vorliegen, welche die Hormone, das Calciumpräparat und das Vitamin D-Präparat umfaßt und in einer geeigneten oralen Dosierungsform, z. B. einer Tablette, einem Dragee oder einer Kapsel, formuliert ist. Das Kombinationspräparat kann aber auch als Verpackungseinheit vorliegen, welche die Hormon- und die Calcium/Vitaminkomponente in getrennten Formulierungseinheiten enthält, wobei jedem Zyklustag eine Hormon- (falls zutreffend) und eine Calcium/Vitamin-Verabreichungseinheit zugeordnet ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat aus einem oralen hormonalen Kontrazeptivum und einem pharmazeutisch geeigneten Calcium/Vitamin D-Präparat.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Wechselwirkung von oralen Kontrazeptiva mit dem Knochenwachstum insbesondere bei jungen Frauen.

Es ist bekannt, daß das Maximum der Knochenmasse in einem Alter von 30 bis 35 Jahren erreicht wird. Bis zu diesem Alter sollte also die Knochenmasse ständig zunehmen. Danach nimmt diese wieder ab, bei Frauen besonders stark nach der Menopause.

Der Einfluß von oralen Kontrazeptiva, die in der Regel sowohl ein Östrogen als auch ein Gestagen enthalten, auf das Knochenwachstum und die Knochengesundheit ist in einer Anzahl von Humanstudien untersucht worden.

Die umfangreichste Studie (The Oral Contraceptive Study of the Royal College of General Practitioners, n = 46 000 Frauen) wurde zwischen 1968 und 1990 durchgeführt und überprüfte die Beziehung zwischen der Verwendung von ora len Kontrazeptiva und anschließendem Auftreten von ersten Knochenbrüchen (außer Schädel, Rippen und Mehrfachbrüchen). Dabei wurde festgestellt, daß Frauen, die irgendwann einmal orale hormonale Kontrazeptiva eingenommen hatten, ein signifikant höheres Risiko für anschließende Knochenbrüche aufwiesen als Frauen, die niemals orale Kontrazeptive eingenommen hatten(Cooper etal., Bone, 14:41-45, 1993). Demgemäß legt diese sehr große Prospektivstudie nahe, daß orale Kontrazeptiva die Langzeit-Skelettgesundheit nicht fördern und sich sogar im Hinblick auf ein Knochenbruchrisiko schädlich auswirken können.

In einer jüngeren Studie erhöhte sich die Wirbelsäulenknochendichte bei jungen Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, nicht (Carr et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 80:1169-1178 1995). Gemäß dem Alter der Frauen (mittleres Alter 26 ± 1 Jahre) und unter Verwendung von Regressionskurven, die von Recker et al. JAMA, 268:2403-2408, 1992 mitgeteilt wurde, sollte die Knochenmasse bei den meisten Frauen dieser Studie während des Untersuchungszeitraumes zugenommen haben.

Teegarden et al., J. Bone Miner. Res., 10 (Suppl 1):S456, 1995, untersuchten die Wechselwirkung von oralen Kontrazeptiva und der Ausübung von Sport bei Frauen im Alter von 18 bis 31 Jahren. Überraschend zeigte sich bei Frauen, die sich sportlich betätigten und orale Kontrazeptiva einnahmen, im Untersuchungszeitraum von 6 Monaten ein signifikanter Verlust von Wirbelsäulen-Mineraldichte, während bei Frauen, die sich nicht sportlich betätigten und Kontrazeptiva einnahmen, ein signifikanter Zuwachs an Wirbelsäulen-Mineraldichte zu verzeichnen war.

Obwohl die Ergebnisse dieser Studien nicht ganz frei von Widersprüchen sind, scheint sich insgesamt die Einnahme von oralen Kontrazeptiva negativ auf den Höhe der maximalen Knochenmasse (peak bone mass, pbm) im Alter von 30 bis 35 Jahren bzw. die Erhaltung einer möglichst hohen Knochenmasse auszuwirken.

Ein zusätzlicher Faktor, der diese negative Auswirkung auf das Knochenwachstum verstärken kann, ist eine Mangelernährung bezüglich Mineralstoffen und Vitaminen, die für das Knochenwachstum erforderlich sind. Die Hang von Jugendlichen zu einer Ernährung durch "Fast Food" und Cola-Getränken (Diehl, Schweiz. Med. Wochenschr. 1999, 129:151-61) kann zu ungenügender Aufnahme von wichtigen Mineralstoffen und Vitaminen führen.

Es wird vermutet, daß neben Gestagenen auch Androgene einen positiven Einfluß auf das Knochenwachstum ausüben. Demgemäß versuchen die WO 98/01115, WO 00/24384, US 5 770 226 A , US 5 962 021 A und US 6 139 873 alle, das oben beschrieben Konchenwachstumsproblem bei jungen Frauen, die orale Kontrazeptiva verwenden, durch den Zusatz geringer Mengen eines Androgens zu oralen Kontrazeptiva zu lösen. Eine derartige Androgenverabreichung auch in geringen Mengen kann jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, z.B. einem vermehrten Auftreten von Akne insbesondere bei sehr jungen Frauen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die oben erörterten Probleme eines verringerten Knochenwachstums bei Einnahme von oralen Kontrazeptiva auf eine Weise zu lösen, die weniger in den Hormonhaushalt eingreift.

Dazu wird erfindungsgemäß ein Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1 bereitgestellt, das neben einem oralen Kontrazeptivum (mit einer fakultativen Östrogen- und obligatorischen Gestagenkomponente) auch ein pharmazeutisch geeignetes Calciumpräparat und ein Vitamin D-Präparat umfaßt.

Die Unteransprüche geben bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung an.

Calcium in Form von Hydroxylapatit ist das Hauptmineral des Knochens. Bei dem Hydroxylapatit handelt es sich jedoch nicht um ein statisches Calciumreservoir, sondern er unterliegt einem ständigen Auf-, Um- und Abbau, da dieses Reservoir, außer in seiner Stützfunktion für den Körper, auch als Calcium-Vorratsquelle dient, wenn dieses an anderer Stelle im Körper fehlt. Deshalb ist es insbesondere in dem Lebensalter, in dem die Knochenmasse aufgebaut wird (also bis zu 30-35 Jahren), von herausragender Wichtigkeit, daß dem Körper genügend Calcium zugeführt wird. Nur dann kann er "überschüssiges", d.h. nicht für andere Zwecke im Stoffwechsel benötigtes Calcium in den Knochen einbauen. Neuere Abschätzungen gehen davon aus, daß täglich mindestens 1200 bis 1500 mg Calcium eingenommen werden sollten.

Calcium ist in vielfältigen Salz- und Chelatpräparaten auf dem Markt, die alle für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendbar sind. Als nicht-beschränkende Beispiele werden Calciumacetat, Calciumaspartat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumlactobionat aufgeführt.

Die erfindungsgemäß bevorzugte Dosis, bezogen auf Ca⁺⁺, beträgt 200 bis 1000 mg pro Einnahmeeinheit und damit pro Tag. Eine besonders bevorzugte Dosis von 800 mg sorgt in den allermeisten Fällen dafür, daß die Gesamt-Calciumaufnahme im Bereich von 1200 bis 1500 mg pro Tag liegt.

Vitamin D ist die allgemeine Bezeichnung für 2 Moleküle, nämlich Ergocalciferol (Vitamin D₂) und Cholecalciferol (Vitamin D₃). Das Erstgenannte kommt in Nahrungsmitteln pflanzlichen Ursprungs vor, das Letztgenannte, welches als das physiologisch Bedeutendere angesehen wird, wird durch die Einwirkung von UV-Licht auf die Haut unter Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol in Provitamin D und anschließende Isomerisierung zu Vitamin D₃ gebildet. Deshalb kommt es im Winter in vielen Regionen zu einer Vitamin D- Unterversorgung. In der Leber wird es in 25-Hydroxy-Vitamin D (25(OH)D₃) überführt, das wiederum in den Nieren in 1,25(OH)₂D₃ umgewandelt wird, welches an der Calciumhomöostase beteiligt ist und der aktivste Metabolit von Vitamin D₃ ist.

"Vitamin D"-Präparat soll in der vorliegenden Erfindung so verstanden werden, daß es auch die unmittelbaren Vorstufen von Vitamin D sowie dessen aktive Metaboliten umfaßt.

Die bekannteste Rolle von Vitamin D im Zusammenhang mit Calcium besteht darin, daß es dessen Absorption im Dünndarm und in den Nierentubuli fördert. Aber es stimuliert auch die Matrixbildung im Knochen und die Knochenreifung und erhöht die Aktivität der reifen Osteoblasten.

Bevorzugt ist Vitamin D als Vitamin D₃ oder (25(OH)D₃) in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat enthalten. Die Dosis für die tägliche Einmalgabe liegt im allgemeinen bei 200 bis 800 IE. 500 IE sind besonders bevorzugt.

Die Art der oralen Kontrazeptiva, die in den Kombinationspräparaten der Erfindung vorliegen können, ist auf keinerlei Weise beschränkt. Es können alle bekannten Präparate der sehr großen Anzahl von hormonalen Kontrazeptiva auf dem Markt verwendet werden, insbesondere alle Ein, Zwei- und Dreiphasenpräparate, aber auch die sogenannte "Minipille", die nur Gestagen enthält. Lediglich beispielsweise werden die Präparate erwähnt, die unter den eingetragenen Marken Microlut^®, Cilest^®, Femovan^®, Sequilar^®28, Novial^® und TriNovum^® im Handel sind.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann in einer einzigen Zusammensetzung vorliegen, welche die Hormone, das Calciumpräparat und das Vitamin D-Präparat umfaßt und in einer geeigneten oralen Einmaltäglich-Dosierungsform, z.B. einer Tablette, einem Dragee oder einer Kapsel, for muliert ist. An Tagen, an denen keine Hormoneinnahme vorgesehen ist, enthält die Zusammensetzung dann nur das Calcium/Vitamin D-Präparat.

Das Kombinationspräparat kann aber auch als Verpackungseinheit vorliegen, welche die Hormon- und die Calcium/Vitaminkomponente in getrennten Formulierungseinheiten enthält, wobei jedem Zyklustag eine Hormonverabreichungseinheit (falls zutreffend; gegebenenfalls auch eine Placeboeinheit) und eine Calcium/Vitaminverabreichungseinheit zugeordnet ist.

Der Vorteil dieser Kombinationspräparate gegenüber einer getrennten Hormonverpackungseinheit und Calcium/Vitamin D-Verpackungseinheit besteht darin, daß die Zuverlässigkeit der Einnahme der Calcium/Vitamin D-Komponente vollständig oder in viel höherem Maße gewährleistet wird.

Vorteilhaft enthält das erfindungsgemäße Kombinationspräparat über die oben genannten Bestandteile hinaus weitere Mineralstoffe und/oder Vitamine, die beim Knochenaufbau eine Rolle spielen.

An erster Stelle ist hier Magnesium zu nennen. Bei invitro-Versuchen wurde gefunden, daß die Proliferation von Osteoblasten-artigen Zellen direkt mit den Magnesiumkonzentrationen im Medium in Beziehung stand. Magnesium begrenzt die Hydroxylapatit-Kristallgröße und erhöht dadurch die Knochenfestigkeit. Durch eine leichte Erhöhung des pH der extrazellulären Flüssigkeit mittels Magnesium wird eine Barriere geschaffen, um ein Calcium-Auslecken aus dem Knochen aufgrund eines niedrigen Blut-pH zu verhindern. Weiter stimuliert Magnesium Calcitonin, das Osteoklasten inhibiert. Insgesamt wird eine positive Auswirkung von Magnesium auf den Knochenaufbau nahegelegt.

Das Magnesium kann in Form von jedem gebräuchlichen Salz oder Chelat vorliegen. Lediglich beispielhaft werden Ma gnesiumcitrat, Magnesiumgluconat und Magnesiumhydrogenphosphat genannt.

Die täglich zugeführte Dosis von Magnesium sollte als Faustregel etwa die Hälfte der Calciumzufuhr betragen. Demgemäß liegt eine bevorzugte Tagesdosis bei 100 bis 500 mg Mg⁺⁺ pro Tag; besonders bevorzugt beträgt sie 400 mg.

Ein weiteres Vitamin, das eine Rolle beim Knochenaufbau spielt, ist Vitamin K. Zwei Arten von Vitamin K sind bekannt: Vitamin K₁ oder Phyllochinon und die Vitamin K₂-Reihe oder Menachinone (als MK-4 bis MK-13 bezeichnet). Die Hauptaufnahme von Vitamin K₁ erfolgt aus Pflanzenölen, aus denen es mit einer Effizienz von 40 bis 80% absorbiert wird. Vitamin K₂ wird durch die Darmmikroflora synthetisiert. Es ist aber bis heute nicht klar, in welchem Maße es vom Darm absorbiert wird.

Vitamin K ist ein wesentlicher Cofaktor bei der Posttranslations-Carboxylierung gewisser Proteine, die auch im Knochenmetabolismus eine Rolle spielen, z.B Matrix-GLA-Protein, Protein S, Nephrocalcin und Osteocalcin. Osteocalcin ist das bekannteste Vitamin K-abhängige Protein im Knochenmetabolismus, das von Osteoblasten und Osteocyten synthetisiert wird. Carboxyliertes Osteocalcin mit drei Gla- (γ-Carboxyglutaminsäure-) Resten weist eine hohe Affinität zu Hydroxylapatit auf und hemmt demgemäß die Hydroxylapatit-Bildung. Auf diese Weise scheint Osteocalcin ein Regulator der Knochenbildung zu sein, indem es möglicherweise eine geeignete, langsame Mineralreifung stimuliert und eine übermäßige Mineralisierung verhindert. Die Rolle von Vitamin K im Knochen ist zwar noch nicht ganz geklärt, aber eine knochenfördernde Wirkung wird nahegelegt.

Vitamin K liegt bevorzugt als Vitamin K₁ in dem erfindungsgemäßen Präparat vor. Eine bevorzugte Tagesdosis liegt bei 500 μg bis 5 mg. Besonders bevorzugt sind 2 mg.

Ein weiteres Vitamin, von dem vermutet wird, daß es den Knochenaufbau fördert, ist Vitamin E (α-Tocopherol), das bevorzugt ebenfalls in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat enthalten ist. Auch hier ist die genaue Rolle des Vitamins noch nicht bekannt, es wird aber postuliert, daß Vitamin E, ein starkes Antioxidans, das als Abfänger für freie Radikale wirkt und potentiell die Knochenresorption unterdrücken und die Knochenbildung stimulieren kann.

Die bevorzugte Menge an Vitamin E (α-Tocopherol) in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat beträgt 200 bis 1000 IE, wobei ein Wert von 400 IE besonders bevorzugt ist.

Die Herstellung von oralen hormonalen Kontrazeptiva als solchen und von Mineralstoff/Vitaminpräparaten als solchen ist wohlbekannt und wird im Fall der erfindungsgemäßen Ausführungsform mit getrennten Hormon- und Mineral/Vitamin-Verabreichungseinheiten unverändert übernommen.

Im Fall der Verabreichung in einer einzigen Einheit können die einzelnen Bestandteile beispielsweise zu einer Kapsel oder bevorzugt zu einem Dragee formuliert werden. Beispielsweise wird der Hormonpräparat-Anteil getrennt als Pulver mit einem geeigneten Träger und der Mineral/Vitaminpräparat-Anteil ebenfalls getrennt als Pulver, gegebenenfalls mit einem geeigneten Träger, formuliert. Die beiden Pulver werden dann in den geeigneten Mengen gemischt und zu einem Dragee gepreßt.

Claims

Kombinationspräparat, umfassend ein orales Kontrazeptivum sowie ein pharmazeutisch geeignetes Calcium- und ein Vitamin D-Präparat.
Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrazeptivum, das Calcium- und das Vitamin D-Präparat in einer einzigen Verabreichungseinheit vorliegen.
Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrazeptivum einerseits und das Calcium- und Vitamin D-Präparat andererseits in zwei getrennten Verabreichungseinheiten in einer Verpackungseinheit vorliegen, die jedem Tag des Zyklus jeweils eine Kontrazeptivum-Verabreichungseinheit, falls erforderlich, und eine Calcium/Vitamin D-Verabreichungseinheit zuordnet.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Kontrazeptivum um ein Ein-, Zwei- oder Dreiphasenpräparat handelt.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Calciumpräparat um ein anorganisches oder organisches Salz handelt.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumpräparat in einer Tagesdosis von 200 bis 1000 mg Ca⁺⁺, insbesondere 800 mg, vorliegt.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Vitamin D-Präparat um Cholecalciferol (Vitamin D₃) oder (25(OH)D₃) handelt.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Vitamin D-Präparat in einer Tagesdosis von 200 bis 800 IE, insbesondere 500 IE, vorliegt.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es weiter ein Magnesiumpräparat umfaßt.
Kombinationspräparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es das Magnesiumpräparat in einer Menge von 100 bis 500 mg Mg⁺⁺, isbesondere 400 mg, umfaßt.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es weiter Vitamin K umfaßt.
Kombinationspräparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Vitamin K um Vitamin K₁ handelt, das in einer Tagesdosis von 500 μg bis 5 mg, insbesondere 2 mg, in dem Präparat vorliegt.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es weiter Vitamin E umfaßt.
Kombinationspräparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es Vitamin E in einer Menge von 100 bis 100 IE, insbesondere 400 IE, enthält.