DK163281B - Farmaceutisk baerer eller excipiens - Google Patents

Description

i

DK 163281 B

Den foreliggende opfindelse angår en farmaceutisk bærer eller excipiens til anvendelse sammen med ASA (acetylsalicylsyre) og omfattende mælketørstoffer, fortrinsvis skummetmælkspulver.

5 Ved fremstillingen af tørre farmaceutiske kompo sitioner, såsom pulvere eller tabletter, fordeles den aktive bestanddel homogent i en tør bærer, der ofte er lactose, sammen med passende tilsætningsstoffer, såsom aromastoffer, og eksempelvis bindemidler, hvor 10 det drejer sig om tabletter. Når den aktive bestanddel er følsom over for fugtighed, må der tages omfattende forholdsregler for at sikre en rimelig lagertid uden tab af aktivitet.

Medens anvendelsen af mælketørstoffer er kendt 15 fra de nedenfor omtalte US-patenter, har det nu vist sig, at en kombination af mælketørstoffer og tri-kaliumphosphat (kaliumorthophosphat) udgør en fortrinlig bærer eller excipiens til anvendelse i pulverformi-ge kompositioner, der som aktiv bestanddel indeholder 20 den fugtighedsfølsomme acetylsalicylsyre.

I overensstemmelse med det ovenstående er den farmaceutiske bærer eller excipiens ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at den desuden omfatter trikalium-phosphat. Den tilstedeværende mængde trikaliumphosphat 25 bør i det mindste være tilstrækkelig til at binde fugtighed, der ledsager mælketørstofferne.

Der kan benyttes hensigtsmæsige udførelsesformer for bæreren eller excipienset ifølge opfindelsen som angivet i krav 2 og 3.

30 Mælketørstofferne er sædvanligvis i form af mæl kepulver, specielt skummetmælkspulver, der fortrinsvis har et fugtighedsindhold på fra 2 til 4 vægt%.

Eftersom den stabile form af trikaliumphosphat ved stuetemperatur er octahydratet (se Gmelin, "Hand-35 buch der anorganischen Chemie", 8. udgave, Berlin 1938, bind 22, side 992), kan det beregnes, at l g vandfrit 2

DK 163281 B

trikaliumphosphat er i stand til at binde omkring 680 mg vand. For et hvilket som helst givet mælkepulver med kendt fugtighedsindhold kan derfor den mængde trikaliumphosphat, som er nødvendig til at binde vandet, let beregnes.

5 Bæreren eller excipienset ifølge opfindelsen kan fremstilles ved simpel, grundig blanding af bestanddelene i udvalgte mængder. Der foretrækkes især instant skummetmælkspulver på grund af dets hurtige disperger-barhed i koldt vand. Trikaliumphosphatet kan formales 10 til forholdsvis fin partikelstørrelse, som f.eks. ca.

100 mikron. Partikelstørrelsen overstiger fortrinsvis ikke 100 mikron.

ved anvendelse af bæreren eller excipienset ifølge opfindelsen til sammensætning af farmaceutiske 15 kompositioner, der som aktiv bestanddel indeholder acetylsalicylsyre, er det muligt at danne én eller flere forblandinger. Disse forblandinger indeholder den aktive bestanddel og mælketørstoffer såvel som andre tilsætningsstoffer, såsom aromastoffer, sødemidler og 20 farvestoffer, sammen med trikaliumphosphatet. Det kan også være hensigtsmæssigt at findele visse komponenter til meget lille partikelstørrelse.

Den farmaceutiske bærer eller excipiens ifølge opfindelsen er som nævnt fortrinlig til formulering af 25 den fugtighedsfølsomme acetylsalicylsyre (i det følgende kort betegnet som ASA), der er i det væsentlige uopløselig i vand, idet trikaliumphosphatet også virker som et neutraliserende og opløseliggørende middel. Mængden af trikaliumphosphat i kompositionen bør være i 30 det mindste tilstrækkelig til at neutralisere den sure bestanddel.

ASA er et nyttigt terapeutisk middel med anal-getiske, antipyretiske og antiinflammatoriske egenskaber. Store vedholdende doser kan imidlertid frembringe 35 uønskede bivirkninger, herunder eksempelvis gastriske 3

DK 163281 B

symptomer, salicylisme (døvhed, svimmelhed, øresusen) og allergi (se eksempelvis Vining et al., British Medical J., 23. februar 1957, side 444). Det antages almindeligvis, at ulceration indtræder, fordi ASA er i det 5 væsentlige uopløselig i mavesafterne, således at de faste partikler bevirker betydelig irritation og beskadigelse af mavens inderside. Eftersom gastriske forstyrrelser synes at være de mest almindelige, er der blevet udformet talrige ASA-præparater for at reducere 10 gastrisk intolerance.

I beskrivelsen til US-patent nr. 3.608.064 omtales således kompositioner bestående af ASA og mælkepulver, og det angives, at mælken tilvejebringer en naturlig alkalisk barriere, som nedsætter de mulige (nega-15 tive) virkninger til et minimum. Ifølge US-patent nr.

4.003.989 nedsættes de uønskede gastriske virkninger af ASA ved tilvejebringelse af et opløseliggørende middel sammen med mælkepulver. Kompositionerne indeholder således ASA, et alkalicarbonat og/eller -hydrogencarbonat 20 og en mælketørstofmængde, som er fra 10 til 100 gange så stor som vægten af ASA.

Selv om kompositionerne ifølge US-patent nr.

4.003.989 svækker uønskede gastriske symptomer, frembringes der ved blanding af det pulverformige materiale 25 med vand carbondioxid, og der fremkommer i sidste ende et uappetitligt heterogent system bestående af en klar væske dækket med et lag af skum blandet med faste proteiner, udfældet af den dannede kulsyre.

Eftersom ASA er i høj grad følsom over for vand, 30 må mælkepulveret, som normalt indeholder 2 til 4% fugt, desuden til opnåelse af en rimelig lagertid tørres til et fugtighedsindhold under 0,5 vægt%, hvilket er i høj grad upraktisk og uøkonomisk ved arbejde i stor skala.

Det har nu vist sig, at en stabil, tør ASA-kom-35 position, som ved kontakt med vand eller en drikkelig vandig væske fordeler sig hurtigt under dannelse af en

DK 163281B

4 ♦ pufret opløsning af neutraliseret ASA i en kontinuerlig flydende fase indeholdende opløste mælketørstoffer, kan fremstilles under anvendelse af trikaliumphosphat som neutraliserende middel. Bæreren eller excipienset iføl-5 ge opfindelsen kan således anvendes til opnåelse·af en komposition, der indeholder ASA, mælketørstoffer og trikaliumphosphat i en mængde, der er tilstrækkelig til at neutralisere den tilstedeværende ASA. Trikaliumphosphat har en dobbelt virkning, for det første en virk-10 ning som neutralisationsmiddel for ASA, og for det andet som fjernelsesmiddel for fugt, der indføres med mælketørstofferne, således at ASA under lagringen er beskyttet mod dekomposition ved hydrolyse og følgelig mod tab af aktivitet. Desuden er smagen af kaliumsalte 15 helt acceptabel. Mælketørstofferne er fortrinsvis ikke-fedtholdige mælketørstoffer, som hensigtsmæssigt tilvejebringes i form af kommercielt tilgængeligt skummetmælkspulver med et fugtighedsindhold i området fra 2 til 4%. Trikaliumphosphatet kan være vandfrit, men er 20 sædvanligvis det almindeligt forekommende monohydrat.

Højere hydrater er meget mindre hensigtsmæssige på grund af deres nedsatte evne til fjernelse af vand.

I overensstemmelse med det ovenstående er der i dansk patentansøgning nr. 3824/82 omhandlet og opstil-25 let krav på en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, tør ASA (acetylsalicylsyre)-komposition, fortrinsvis i enhedsdosis-form, som ved kontakt med vand fordeles hurtigt under dannelse af en pufret opløsning af neutraliseret ASA i en kontinuerlig flydende fase 30 indeholdende opløste mælketørstoffer, hvilken komposition indeholder fra 3 til 20 vægtdele mælketørstoffer, fortrinsvis skummetmælkspulver, pr. vægtdel af alle øvrige bestanddele tilsammen, herunder eventuelt aroma-tiseringsmiddel, sødemiddel og/eller farvestof og som 35 indeholder mindst 0,5 mol trikaliumphosphat pr. mol ASA, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man danner en første forblanding indeholdende trikalium- 5

DK 163281 B

phosphatet og en del af den totale mængde mælketørstoffer, samt en anden forblanding indeholdende ASA'en og en yderligere portion af den totale mængde mælketørstoffer, hvorefter man blander den første og anden for-5 blanding med resten af mælketørstofferne, hvorhos man anvender mælketørstoffer med et fugtighedsindhold på fra 2 til 4 vægt%.

For at tilvejebringe den ønskede opløseliggørel-se af ASA bør mængden af trikaliumphosphat, der for-10 trinsvis har en partikelstørrelse ikke overstigende 100 mikron, i kombinationen være i det mindste tilstrækkelig til at neutralisere ASA og give en opløsning med pH i området 6,2 til 7,2, fortrinsvis 7,0 til 7,2. Kompositionerne indeholder derfor mindst 0,5 mol trikalium-15 phosphat/mol ASA og fortrinsvis fra 0,85 til 0,9 mol/mol, så at pH-værdien af den rekonstituerede opløsning er 7,0 til 7,2. Når monohydratet anvendes, må der foretages en passende justering opad. Fugtighedsindhol-det i mælketørstofferne må også tages i betragtning for 20 at sikre, at der i kompositionen foreligger tilstrækkelig vandabsorptionsevne. Mælketørstoffer, på fedtfri basis, er som nævnt til stede i en mængde svarende til 3 til 20 gange vægten af de øvrige bestanddele. Aromastoffer, farvestoffer og/eller sødemidler kan også til-25 sættes efter behov.

Fortrinsvis fremstilles kompositionerne i dosisenheder, som hver især er tilstrækkelig til blanding med 50 til 100 ml vand eller anden vandig væske. Pulvere er den mest foretrukne form, eftersom de let forde-30 les. Mængden af ASA pr. dosisenhed vælges med henblik på den pågældende bruger, dvs. mindre mængder vil være til stede i formuleringer, som tilsigtes anvendt af børn, f.eks. 50 til 100 mg/enhed, medens en voksen dosis normalt vil indeholde 300 til 600 mg ASA pr. enhed.

35 Man bør også vælge aromastoffer, farvestoffer og sødemidler, så at de passer til brugernes smag og vaner.

Ved fremstilling af kompositionerne opnås de bedste resultater med hensyn til homogenitet og lager- 6

DK 163281 B

tid, når der tages visse forholdsregler ved kombination af bestanddelene. Således bør trikaliumphosphatet og faste sødemidler og aromatiseringsmidler formales fint, så at den gennemsnitlige partikelstørrelse for-5 trinsvis ikke overstiger 100 mikron. Sædvanligvis bør trikaliumphosphatet først blandes med en del af mælketørstofferne (fortrinsvis instant skummetmælkspulver) og ligeledes blandes da ASA med en del af mælketørstofferne. Derefter forenes de to forblandinger og 10 blandes grundigt med resten af mælketørstofferne. Eventuelle aromatiseringsmidler, sødemidler og farvestoffer kan sættes til trikaliumphosphat-forblandingen. Derefter kan blandingen fyldes i små pulverposer eller andre passende beholdere i mængder svarende til den ønskede 15 dosis af ASA. Beholderne må være uigennemtrængelige for fugtighed og må være forseglede i overensstemmelse hermed.

Ved blanding med vand eller andre vandige væsker danner kompositionerne en pufret mælkeagtig opløsning 20 af neutraliseret ASA, som er behagelig at indtage. Den opløseliggjorte aktive bestanddel absorberes hurtigt i tarmen, så at de ovenfor beskrevne ubehagelige gastriske symptomer i det væsentlige undgås.

Fremstillingen af en bærer eller excipiens iføl-25 ge opfindelsen og anvendelsen heraf belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvori alle dele og procentmængder er på vægtbasis.

Eksempel l 30 2 Dele vanillin og 8 dele natriumsaccharin for males fint (gennemsnitlig partikelstørrelse· ikke overstigende 100 mikron) og blandes med 38 dele trikalium-phosphat-monohydrat (kort beregnet som TPM), der ligeledes er blevet fint formalet. Der tilsættes derpå 30 35 dele instant skummetmælkspulver, hvorved opnås den første forblanding, der udgør en bærer eller excipiens

DK 163281 B

7 ifølge opfindelsen. Den anden forblanding fremstilles ved at blande 33 dele ASA med 40 dele instant skummetmælkspulver. Forblandingerne blandes derpå grundigt sammen med 849 dele instant skummetmælkspulver, og den 5 opnåede batch fyldes i små, for fugtighed uigennemtrængelige pulverposer, som hver indeholder 3 g.

Kompositionen indeholder ASA 3,3% 10 TPM 3,8% Mælketørstoffer 91,9%

Vanillin 0,2%

Na-saccharin 0,8% og er passende for børn.

15

Eksempel 2

En formulering, der er egnet for voksne, fremstilles som beskrevet i eksempel 1 med undtagelse af, at mængden af ASA forøges til 100 dele med en tilsva-20 rende justering i mængden af TPM til 112 dele. Mængderne af aromatiseringsmidler og sødemidler er også højere, og der er samtidig en bruttonedsættelse i mængden af mælketørstoffer. Den endelige pulver-komposition indeholder således 25 ASA 10,0 % TPM 11,2 % Mælketørstoffer 78,0 %

Vanillin 0,16%

Na-saccharin 0,64% 30 og den påfyldes og forsegles ligeledes i små, for fugtighed uigennemtrængelige poser med hver 5 g.

I begge eksempler anvendtes der et kommercielt tilgængeligt instant skummetmælkspulver med et fugtig-hedsindhold på 2,1%.

35 Kompositionerne ifølge eksempel l og 2, emballe- 0 ret i små pulverposer, oplagredes i 3 måneder ved 37 c.

Claims (3)

1. Farmaceutisk bærer eller excipiens til anvendelse sammen med ASA (acetylsalicylsyre) og omfattende mælketørstoffer, fortrinsvis skummetmælkspulver, kendetegnet ved, at den desuden omfatter 10 trikaliumphosphat.

2. Farmaceutisk bærer eller excipiens ifølge krav 1, kendetegnet ved, at skummetmælkspulveret har et fugtighedsindhold på fra 2 til 4 vægt%.

3. Farmaceutisk bærer eller excipiens ifølge 15 krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at trika- liumphosphatet har en partikelstørrelse, der ikke overstiger 100 mikron.