JPS5846014A - 安定な乾燥アセチルサリチル酸組成物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水分に敏感な活性成分と共に使用するのに特に
適した固体医薬用担体に関する。本発明はまた担体およ
び少なくとも一つの活性成分からなる組成物に関する。

乾燥医薬組成物、例えば散剤または錠剤、の調１ｋＫｍ
いては、活性成分をフレー−剤といった適蟲な補助剤、
例えば錠剤の場合には結合剤と共に乾燥担体（これはし
ばしば乳糖である）中に均一に分散させる。活性成分が
水分に敏感であるときは、活性を失なうととなく合理的
な貯蔵寿命を確保するために床机な予防策を講じなけれ
ばならない。

固形乳とリン酸三カリウム（正リン酸カリウム）との組
合わせが水分に敏感な活性成分を含む粉末組成物に使用
するのにすぐれた担体あるいは賦形剤を構成することが
分った。従って、本発明は固形乳とすｙ酸三カリウムと
からなることを特徴とし存在するリン酸三カリウムの量
が固形乳と関連する水分を固定するのに少なくとも十分
である医薬用担体あるいは賦形剤を提供する。

また上で定義した担体および水分に敏感な活性成分から
なる組成物も提供される。

固形乳は普通には粉乳、特に脱脂粉乳の形にある。

室温で安定な形は入水和物〔グメリン（（）ｍ・ｘｉｎ
）。

［Ｈａｎｌ’ｂｕｏｈ　ｌＬ＠ｒ　ａｎｏｒｇａｎｉ＠
ｏｈ＠ｎ　Ｏｈ＠ｍｉｅ　Ｊ　、　１３版。

ベルリン１９３　Ｂ　、　’２２巻、９９２頁参照］で
あるので、無水リン酸三カリウム１グラムはおよそ６８
０ｑの水を固定できることが計算される。このため、含
水量がわかっている与えられた粉乳に対し′てその水を
拘束するために要求されるリン酸三カリウムの量を容易
に計算できる。

担体は選ばれた量の成分の簡単な徹底的な混合により製
ｉできる。インスタンＦ脱脂粉乳は冷水に迅速に分散し
うるので特によい、リン酸三カリウムは約１００電クロ
ンといった比較的細かい粒度まで粉砕する。

本発明に係る担体を含む医゛薬組成物を調合する場合、
一種以上のプレ電゛クスをつくることが可能である。こ
れらは活性成分および固形乳、ならびＫＩＩＥＫ他の添
加物、例えばフレー−剤、甘味剤および着色剤を１リン
酸三カリウムと共に含有する。

この場合もまた、幾つかの成分を非常に小さい粒度まで
粉砕することが望ましい。

本発明に係る医薬担体または賦形剤は、性質上酸性でか
つ水に本質的に不溶性である水分に敏感な活性成分を旭
方するのに特に適しているが、それはリン酸三カリウム
が中和剤および可洛化剤とし文も作用するからである。

この場合、組成物中のリン酸三カリウムの割合は酸性成
分を中和するのに少なくとも十分とすべきである。

このような水分に敏感な酸性活性成分の一つの特別な例
はアセチルｆリチル酸（以下ＡＨＡと略す）であり、そ
れ故に本発明のもう一つの面はＡ８Ａ組成物およびそれ
らの製造に関する。

ム８人は鎮痛１ＭＩ熱および消炎特性を有する有用な治
療剤である。しかし、大量の持続用量は望ましくない副
作用、例えば胃の諸症状、サリチル酸中毒−（つんぼ、
めまい、耳鳴）およびアレルイーを起こしうる〔例えば
、ピニング（ｖｉｍｌｎｇ　）　４１Ｆ１゜Ｂｒ１ｔｉ
ｓｈ　Ｍ＠ａｉｏａｌ　Ｊ−＊　２５　参１９５７年２
月、４４４頁をみよ〕、ム８人は胃液に本質的に不溶で
あり、従ってその固体粒子は内膜に対し相当な刺激を起
こし損傷を与えるので、潰瘍形成が起こると一般ＩＩＣ
ｇ１じられている。胃の不調は最も普通のことと思われ
るので、多数のＡＩＡ詞製物が胃の不耐性を軽減するた
めに工夫され【いる。

このように、米国特許第３．６０８．０６４号明細書は
ＡＩＡと粉乳とからなる組成物を記−しており、乳は可
能な（否定的な）効果を最小にする天然のアルカリ性陣
−を提供すると論説されている・米国特許第４，００３
，９８９号明細書によれば、ＡＩＡの望ましくない胃の
影響は粉乳と共に可溶化剤を用いるととにより減少する
。従って、その組成物はＡＩＡ　、アルカリ性炭酸塩お
よび（または）重責酸塩、およびある量の固形乳（これ
は＾８人重量の１０から１００倍までである）を含む。

米！１％許ｇ　４，８０３，９８９　号Ｆ１４１１Ａ書
１）組ｅ、’１Ｂｌｔ望ましくない胃の諸症状を弱める
が、その粉末化物質を水と混合すると、二酸化炭素が発
生し、究極的には、生じた炭酸により沈澱した固体タン
パク質と混合した泡の層で覆われた透明液体からなる食
欲を減退しそうな不均一系が生ずる。その上、ＡＩＡは
きわめて永に敏感なので、°妥当な貯蔵寿命を得るため
ｋは、通常２〜４慢の水分を含有する粉乳を０．５重量
参以下の含水量まで乾燥しなければならず、そしてこれ
は大規模のとききわめて非実用的であり、かつ不経済で
あ、る。

水または食用となる水性液体と接触したと・き、迅速に
分散して溶解固形乳を含む連続液相中の中和されたＡＨ
Ａの緩衝溶液を与える安定な乾燥ＡＢＡ組成物が中和剤
としてリン酸三カリウムを用いると製造できることがこ
とに判明した。このようＫして本発明組成物はそれがＡ
ＩＡ　、固形乳、および存在するＡＩＡを中和するのに
十分な量のリン酸三カリウムからなることを特徴とする
。リン酸三カリウムは二つの作用、即ち第一にＡＩＡを
中和すること、そして第二には、貯蔵中ＡＢＡが加水分
解による分解、従って活性損失に対して保護されるよう
に、固形乳と共に持ち込まれる水分に対する浄化剤とし
ての作用を有する。その上カリウム塩の味は完全に申し
分ない、固形乳は２〜４参の範囲内の含水量を有する市
販脱脂粉乳の形で便利に提供される無脂肪固形乳がよい
、リン酸三カリウムは無水でもよいが通常は普通に存在
する一水和一である。高位水和物は脱水能力が減少する
ので非常に菫ましくない。

Ａｓ＆の望む可溶化に対して備えるため、組成物中のリ
ン酸三カリウムの量は、ＡＩＡを中和し、≠１つ一範囲
６．２〜７．２、なるべくは７．０〜７．２の溶液を与
えるのに少なくとも十分とすべきである。

従って、組成物は通常は再構成された溶液の一力ｔ７．
０〜７．２トするようにＡｓ人１モルにつきリン酸三カ
リウム少なくとも０．５モルそしてなるべく蚤１０．８
５から０．９モル１モルを含有する。−水和物を用いる
場合には、適当な上方への調節を行なうべきであり、組
成物において十分な水吸着能力カー得られることを確実
にするために固形乳の含水量をも考慮すべきである。固
形乳は無脂肪基準で通常は他の成分の重量の３から２０
倍に相当する貴で存在する。フレー−剤、着色剤および
（または）甘味剤も必４に応じ添加できる。

なるべくは組成物を各々が５０から１００ｄまでの水ま
たは他の水性液体と混合するために十分である投薬単位
で提供するのがよい、散′剤はそれらが容易に分散する
ので最も好ましい形態である。

投薬単位轟りのＡＲＩＡの量は企図した使用者に関して
選ばれるであろう、即ち、小児に用いようとする処方物
中には少量、例えば５０から１００１１１９／単位まぐ
存在するであろうし、一方成人用量は普通にはＡＩＡ　
３００〜６００８９／単位を含むであろう、フレー−剤
、着色剤および甘味剤も使用者の味覚と好みに適なうよ
うに選ばれるであろう。

組成物を製造する際、成分を合わせるときに幾つかの予
防手段を講じれば均質性および貯蔵寿命に関し【最良の
結果が得られる。このようＫして、リン酸三カリウムお
よび固形甘味剤およびフレーバ剤は微細に船酔すべきで
あり、平均粒度はなるべくは１００ミクロンを越さない
のがよい。通常は、リン酸三カリウムを最初に固形乳（
優先的にはインスタント脱脂粉乳）の一部と混合し、同
様）ＣＡＢＡもそのよ５にする。その後、二つのダレ電
りスを合わせ（固形乳の残りと十分よく混合する。

フレーバ剤、甘味剤および着色剤はどれもリン酸三カリ
ウムゾレ２クスへ添加できる。その後、配合物をＡＢＡ
の望む用量に相当する量でにおい袋または他の適当な容
器に詰めることができる。容器は水分を透過せず、そし
て相応に密封すべきである。

水または他の水性液体と混合すると、本発明組成物は消
費に快的な中和されたＡＨＡの緩衝乳状溶液を生ずる。

可溶化された活性成分は腸内に迅速に吸収され、従って
上記の不快な胃の諸症状はほとんど回避される。

下記の例は説明だけの目的で示したのであり、あらゆる
部数および百分率は重量に基づいて表わしである。

例　　１ バニリン２部およびサッカリンナトリウム８部を微細に
粉砕しく平均粒度が１００電り四）を越さな％／ｈ）、
同様に微粉砕したリン酸三カリクムー水和物（簡潔のた
め’！’ＰＭ　）　３８部と混合する０次にインスタン
ト脱脂粉乳３０部を加えて第一のプレ電りスを得る。第
二のゾレＺクスはＡ８人３３部をインスタント脱脂粉乳
４０部と混合するととＫよりつくる０次に、これらプレ
電りスをインスタント脱脂粉乳８４９部と共に徹底的に
混合し、パッチを各々が３グラムを含む耐湿におい袋に
詰める。

この組成物は、 ＡＩＩＡ　　　　　　３．３　％ ＴＰＭ　　　　　　３．８ 固形乳　　　９１．９ バニリン　　　０．２ Ｎ＆サッカリン　　　０．８ を含み、小児用に適当である。

例２ 成人に適した組成物は例１に記載のようにして調製され
るが、ただしＡ１１ｌＡを１００部にふやし、’ｌ’Ｐ
Ｍ量を１１２部にするという相応な調節を行なう。フレ
ーバ剤および甘味剤の浸度もより高くシ固形乳の全体的
減少を伴なう、このように、最終の粉末組成物は、 ム８Ａ　　　　　　１０．０参 ＴＰＭ　　　　　　１１．２ 固形乳　　　　７８．０ バニリン　　　　０．１６ Ｎ１サッカリン　　　　０．６４ を含み−これも各々が５グラムで耐湿におい袋に詰めて
封じる。

両方の例において２．１１Ｇの含水量を有する市販イン
スタント脱脂粉乳を用いる。

例１および２の組成物をにおい袋に結めたまま３７℃で
３ケ月間貯蔵した。この期間の終りで生成物の７レーパ
および外観は不変であり、ＡＨＡの加水分解の度合は３
１Ｇ以下であった。

代理人　浅　村　　　皓 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）水と接触したとき迅速に分散して、溶解固形乳を
   含有する連続液相中の中和されたＡＨＡ　（アセチルサ
   リチル酸）の緩衝溶液を供する安定な乾燥人８人組成物
   におい”（、ＡＨＡ、固形乳およびＡＨＡを中和するの
   に十分な量のリン酸三カリウムを含むことを特徴とする
   、上記組成物。 （２）　　ＡＨＡ　１モルにつき少なくと４０．５モル
   のリン酸三カリウムを含む第１項記載の組成物。 （３）リン酸三カリウム対Ａ８Ａの重量比を、水で再構
   成したとき６．２から７．２までの−を有する溶液が得
   られるようにする第１項または第２項記載の組成物。 １４１　　リン酸三カリウム対Ａ８Ａの比が０．８５か
   ら０．９までであり、７．０〜７．２の−を有する溶液
   を得る第５項記載の組成物。 ＠ＩＪン酸三酸三カリツム００電クロンを越えない粒度
   な有する第１項から第４項・までのいずれか１項に記載
   の組成物。 （６）　　固形乳が脱脂粉乳である第１項から第５項ま
   でのいずれか１項に記載の組成物。 （７）少なくとも一つのフレーバ剤、甘味剤および着色
   剤も含有する第１項から第６項までのいずれか１項に記
   載の組成物。 （瞬　固形乳（無脂肪基準で表示）対あら“ゆる他の成
   分の重量比が３から２０ｇ１までであるｊｌＥＩ項から
   第７項までのいずれか１項に記載の組成物。 （９）　　投薬単位形にある第１項から第８項までのい
   ずれか１項に記載の組成物。 稙・　あらゆる他の成分１重量部につき固形乳３かも２
   ０重量部までからなり、そしてＡＨＡ　１モルにつきリ
   ン酸三カリクム少なくとも０．５モルを含む第１項記載
   の組成物の製造法において、リン酸三カリクふおよび全
   固形乳の一部を含む第一のプレｆ／ス、および＾８Ａお
   よび全固形乳の更に一部を含む第二のプレ電りスをつく
   り、その後第−のプし電りスと第二のダレずクスを固形
   乳の残部と配合し、用いた・固形乳の含水量を２から４
   重量参までとすることを特徴とする、上記方法。 αυ　第一のゾレ電りスがフレー−剤、甘味剤および着
   色剤の少なくと４一つを含有する第１０項記載の方法。 ａり　固形乳が脱脂粉乳である館１０項または第１１項
   記載の方法。 Ｉ　リン酸三カリウムが１００電クロンを越えない粒度
   を有する第１０項、第１１項または第１２項に記載の方
   法。 ａ４　　固形乳およびリン酸三カリウムからなることを
   特徴とする、医薬用担体または賦形剤。 ｔ＃９　　第１４項記載の担体および水分に敏感な活性
   成分からなる医薬組成物。 （Ｉ・　第１５項記載の医薬組成物の製造法において、
   ２〜４重量−の含水量を有する脱脂粉乳、リン酸三カリ
   ウムおよび水分に敏感な活性成分を合わせることを特徴
   とする上記方法。