JPH0549644B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水分に敏感な活性成分と共に使用する
のに特に適した固体医薬用担体に関する。本発明
はまた担体および少なくとも一つの活性成分から
なる組成物に関する。

乾燥医薬組成物、例えば散剤または錠剤、の調
製においては、活性成分をフレーバ剤といつた適
当な補助剤、例えば錠剤の場合には結合剤と共に
乾燥担体（これはしばしば乳糖である）中に均一
に分散させる。活性成分が水分に敏感であるとき
は、活性を失なうことなく合理的な貯蔵寿命を確
保するために広汎な予防策を講じなければならな
い。

固形乳とリン酸三カリウム（正リン酸カリウ
ム）との組合わせが水分に敏感な活性成分を含む
粉末組成物に使用するのにすぐれた担体あるいは
賦形剤を構成することが分つた。従つて、本発明
は固形乳とリン酸三カリウムとからなることを特
徴とし存在するリン酸三カリウムの量が固形乳と
関連する水分を固定するのに少なくとも十分であ
る医薬用担体あるいは賦形剤を提供する。

また上で定義した担体および水分に敏感な活性
成分からなる組成物を提供される。

固形乳は普通には粉乳、特に脱脂粉乳の形にあ
る。

室温で安定な形は八水和物〔グメリン
（Gmelin）、「Handbuch der anorganischen
Chemie」、８版、ベルリン1938、22巻、992頁参
照〕であるので、無水リン酸三カリウム１グラム
はおよそ680mgの水を固定できることが計算され
る。このため、含水量がわかつている与えられた
粉乳に対してその水を拘束する ために要求されるリン酸三カリウムの量を容易に
計算できる。

担体は選ばれた量の成分の簡単な徹底的な混合
により製造できる。インスタント脱脂粉乳は冷水
に迅速に分散しうるので特によい。リン酸三カリ
ウムは約100ミクロンといつた比較的細かい粒度
まで粉砕する。

本発明に係る担体を含む医薬組成物を調合する
場合、一種以上のプレミクスをつくることが可能
である。これらは活性成分および固形乳、ならび
に更に他の添加物、例えばフレーバ剤、甘味剤お
よび着色剤を、リン酸三カリウムと共に含有す
る。この場合もまた、幾つかの成分を非常に小さ
い粒度まで粉砕することが望ましい。

本発明に係る医薬担体または賦形剤は、性質上
酸性でかつ水に本質的に不溶性である水分に敏感
な活性成分を処方するのに特に適しているが、そ
れはリン酸三カリウムが中和剤および可溶化剤と
しても作用するからである。この場合、組成物中
のリン酸三カリウムの割合は酸性成分を中和する
のに少なくとも十分とすべきである。

このような水分に敏感な酸性活性成分の一つの
特別な例はアセチルサリチル酸（以下ASAと略
す）であり、それ故に本発明のもう一つの面は
ASA組成物およびそれらの製造に関する。

ASAは鎮痛、解熱および消炎特性を有する有
用な治療剤である。しかし、大量の持続用量は望
ましくない副作用、例えば胃の諸症状、サリチル
酸中毒（つんぼ、めまい、耳鳴）およびアレルギ
ーを起こしうる〔例えば、ビニング（Viming）
等、British Medical J.、23、1957年２月、444
頁をみよ〕。ASAは胃液に本質的に不溶であり、
従つてその固体粒子は内膜に対し相当な刺激を起
こし損傷を与えるので、潰瘍形成が起こると一般
に信じられている。胃の不調は最も普通のことと
思われるので、多数のASA調製物が胃の不耐性
を軽減するために工夫されている。

このように、米国特許第3608064号明細書は
ASAと粉乳とからなる組成物を記載しており、
乳は可能な（否定的な）効果を最小にする天然の
アルカリ性障壁を提供すると論説されている。米
国特許第4003989号明細書によれば、ASAの望ま
しくない胃の影響は粉乳と共に可溶化剤を用いる
ことにより減少する。従つて、その組成物は
ASA、アルカリ性炭酸塩および（または）重炭
酸塩、およびある量の固形乳（これはASA重量
の10から100倍までである）を含む。

米国特許第4003989号明細書の組成物は望まし
くない胃の諸症状を弱めるが、その粉末化物質を
水と混合すると、二酸化炭素が発生し、究極的に
は、生じた炭酸により沈澱した固体タンパク質と
混合した泡の層で覆われた透明液体からなる食欲
を減退しそうな不均一系が生ずる。その上、
ASAはきわめて水に敏感なので、妥当な貯蔵寿
命を得るためには、通常２〜４％の水分を含有す
る粉乳を0.5重量％以下の含水量まで乾燥しなけ
ればならず、そしてこれは大規模のとききわめて
非実用的であり、かつ不経済である。

水または食用となる水性液体と接触したとき、
迅速に分散して溶解固形乳を含む連続液相状態の
中和されたASAの緩衝溶液を与える安定な乾燥
ASA組成物が中和剤としてリン酸三カリウムを
用いると製造できることがここに判明した。この
ようにして本発明組成物はそれがASA、固形乳、
および存在するASAを中和するのに十分な量の
リン酸三カリウムからなることを特徴とする。リ
ン酸三カリウムは二つの作用、即ち第一にASA
を中和すること、そして第二には、貯蔵中ASA
が加水分解による分解、従つて活性損失に対して
保護されるように、固形乳と共に持ち込まれる水
分に対する浄化剤としての作用を有する。その上
カリウム塩の味は完全に申し分ない。固形乳は２
〜４％の範囲内の含水量を有する市販脱脂粉乳の
形で便利に提供される無脂肪固形乳がよい。リン
酸三カリウムは無水でもよいが通常は普通に存在
する一水和物である。高位水和物は脱水能力が減
少するので非常に望ましくない。

ASAの望む可溶化に対して備えるため、組成
物中のリン酸三カリウムの量は、ASAを中和し、
かつPH範囲6.2〜7.2、なるべくは7.0〜7.2の溶液
を与えるのに少なくとも十分とすべきである。従
つて、組成物は通常は再構成された溶液のPHが
7.0〜7.2となるようにASA1モルにつきリン酸三
カリウム少なくとも0.5モルそしてなるべくは
0.85から0.9モル／モルを含有する。一水和物を
用いる場合には、適当な上方への調節を行なうべ
きであり、組成物において十分な水吸着能力が得
られることを確実にするために固形乳の含水量を
も考慮すべきである。固定乳は無脂肪基準で通常
は他の成分の重量の３から20倍に相当する量で存
在する。フレーバ剤、着色剤および（または）甘
味剤も必要に応じ添加できる。

なるべくは組成物を各々が50から100mlまでの
水または他の水性液体と混合するために十分であ
る投薬単位で提供するのがよい。散剤はそれらが
容易に分散するので最も好ましい形態である。投
薬単位当りのASAの量は企図した使用者に関し
て選ばれるであろう。即ち、小児に用いようとす
る処方物中には少量、例えば50から100mg／単位
まで存在するであろうし、一方成人用量は普通に
はASA300〜600mg／単位を含むであろう。フレ
ーバ剤、着色剤および甘味剤も使用者の味覚と好
みに適なうように選ばれるであろう。

組成物を製造する際、成分を合わせるときに幾
つかの予防手段を講じれば均質性および貯蔵寿命
に関して最良の結果が得られる。このようにし
て、リン酸三カリウムおよび固形甘味剤およびフ
レーバ剤は微細に粉砕すべきであり、平均粒度は
なるべくは100ミクロンを越さないのがよい。通
常は、リン酸三カリウムを最初に固形乳（優先的
にはインスタント脱脂粉乳）の一部と混合し、同
様にASAもそのようにする。その後、二つのプ
レミクスを合わせ、固形乳の残りと十分よく混合
する。フレーバ剤、甘味剤および着色剤はどれも
リン酸三カリウムプレミクスへ添加できる。その
後、配合物をASAの望む用量に相当する量でに
おい袋または他の適当な容器に詰めることができ
る。容器は水分を透過せず、そして相応に密封す
べきである。

水または他の水性液体と混合すると、本発明組
成物は消費に快的な中和されたASAの緩衝乳状
溶液を生ずる。可溶化された活性成分は腸内に迅
速に吸収され、従つて上記の不快な胃の諸症状は
ほとんど回避される。

下記の例は説明だけの目的で示したのであり、
あらゆる部数および百分率は重量に基づいて表わ
してある。

例 １ バニリン２部およびサツカリンナトリウム８部
を微細に粉砕し（平均粒度が100ミクロンを越さ
ない）、同様に微粉砕したリン酸三カリウム−水
和物（簡潔のためTPM）38部と混合する。次に
インスタント脱脂粉乳30部を加えて第一のプレミ
クスを得る。第二のプレミクスはASA33部をイ
ンスタント脱脂粉乳40部と混合することによりつ
くる。次に、これらプレミクスをインスタント脱
脂粉乳849部と共に徹底的に混合し、バツチを
各々が３グラムを含む耐湿におい袋に詰める。

この組成物は、 ASA 3.3％ TPM 3.8 固形乳 91.9 バニリン 0.2 Naサツカリン 0.8 を含み、小児用に適当である。

例 ２ 成人に適した組成物は例１に記載のようにして
調製されるが、ただしASAを100部にふやし、
TPM量を112部にするという相応な調節を行な
う。フレーバ剤および甘味剤の濃度もより高くし
固形乳の全体的減少を伴なう。このように、最終
の粉末組成物は、 ASA 10.0％ TPM 11.2 固形乳 78.0 バニリン 0.16 Naサツカリン 0.64 を含み、これも各々が５グラムで耐湿におい袋に
詰めて封じる。

両方の例において2.1％の含水量を有する市販
インスタント脱脂粉乳を用いる。

例１および２の組成物をにおい袋に詰めたまま
37℃で３ケ月間貯蔵した。この期間の終りで生成
物のフレーバおよび外観は不変であり、ASAの
加水分解の度合は３％以下であつた。

比較例 米国特許第4003989号明細書に記載される、炭
酸塩を含有する組成物と本発明組成物とを比較し
た。本発明の組成物は37℃で２ケ月貯蔵した場合
でも、味とフレーバの変化は見られず、かつ
ASAの加水分解率も３％未満であつた。一方、
炭酸塩を含有する従来組成物は37℃でわずか３週
間の貯蔵において10％以上の加水分解率を示し
た。このことから、本発明組成物の効果がすぐれ
ていることが分る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 安定なASA（アセチルサリチル酸）医薬組成
   物において、ASA、固形乳およびASAを中和す
   るのに十分な量のリン酸三カリウムを含むことを
   特徴とする、上記組成物。 ２ ASA1モルにつき少なくとも0.5モルのリン
   酸三カリウムを含む、請求項１記載の組成物。 ３ リン酸三カリウム対ASAの重量比を、水で
   再構成したとき6.2から7.2までのPHを有する溶液
   が得られるようにする、請求項１又は２記載の組
   成物。 ４ リン酸三カリウム対ASAの比は0.85から0.9
   までであり、7.0〜7.2のPHを有する溶液を得る、
   請求項３記載の組成物。 ５ リン酸三カリウムは100ミクロンを越えない
   粒度を有する、請求項１〜４までのいずれか１項
   に記載の組成物。 ６ 固形乳は脱脂粉乳である、請求項１〜５まで
   のいずれか１項に記載の組成物。 ７ 少なくとも一つのフレーバ剤、甘味剤および
   着色剤も含有する、請求項１〜６までのいずれか
   １項に記載の組成物。 ８ 固形乳（無脂肪基準で表示）対あらゆる他の
   成分の重量比は３から20：１までである、請求項
   １〜７までのいずれか１項に記載の組成物。 ９ 投薬単位形にある、請求項１〜８までのいず
   れか１項に記載の組成物。 １０ 安定な医薬組成物の製造法において、リン
   酸三カリウムおよび全固形乳の一部を含む第一の
   プレミクス、およびASAおよび全固形乳の更に
   一部を含む第二のプレミクスをつくり、その後第
   一のプレミクスと第二のプレミクスを固形乳の残
   部と配合し、用いた固形乳の含水量を２から４重
   量％までであり、あらゆる他の成分１重量部につ
   き固形乳３から20重量部までからなり、そして
   ASA1モルにつきリン酸三カリウム少なくとも
   0.5モルを含むことを特徴とする、上記方法。 １１ 第一のプレミクスはフレーバ剤、甘味剤お
   よび着色剤の少なくとも一つを含有する、請求項
   １０記載の方法。 １２ 固形乳は脱脂粉乳である、請求項１０又は
   １１記載の方法。 １３ リン酸三カリウムは100ミクロンを越えな
   い粒度を有する、請求項１０，１１又は１２記載
   の方法。