KR102646865B1 - 침전 방지 저분자 약물 제제 - Google Patents

침전 방지 저분자 약물 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 실시예는 고농도 제제로 투여될 때 상기 주사 부위에서 저분자(예를 들어, 다이아제팜) 침전 문제를 해결하는 제제에 대한 것이다. 특정 양태에서 상기 제제는 비-수성 제제에서 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고, 이는 저분자 침전을 방지하고 체순환에 들어가 흡수를 향상시킴으로써 상기 약물의 생체 적합성을 향상시킨다.

Description

침전 방지 저분자 약물 제제
본 발명은 개괄적으로는 약학적 제제, 특히 개선된 용해도, 안정성 및 생체 적합성을 갖는 저분자 약물의 치료 제제에 관한 것이고, 또한 다양한 질환, 병태 및 장애를 치료하기 위하여 그러한 약학적 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
많은 저분자 약물이 경구로 생물학적으로 이용 가능하지만, 비경구 주사는 또한 상기 약물을 경구로 생물학적으로 이용하는데 충분하지 않은 곳이나, 환자가 약물을 경구로 받아들일 수 없거나, 더 신속한 약물 작용의 개시가 필요한 상황에서 이용된다. 예를 들어, 간질 발작(epileptic seizures)의 긴급 치료를 위한 벤조다이아제핀(benzodiazepine) 투여, 알레르기 반응에 대한 카테콜아민(catecholemines) 투여, 및 편두통(migraine headaches)의 치료를 위한 “트립탄(triptan)”의 투여는 경구 투여가 비효율적이거나 바람직하지 않은 상황을 제시하고, 따라서 이런 약물들은 입이 아닌 경로를 통해, 종종 비경구 투여로 투여되어야 한다.
저분자 약물을 함유하는 제제를 제조하기 위한 표준 관행은 비경구 주사를 위한 수용액을 개발해왔다. 주된 이유는 인체의 대부분이 물로 구성되어 있고, 이는 수성 환경인 혈장을 포함한다. 따라서, 약물이 도달하고자 하는 환경과 호환되는 약물 제제를 투여하는 것은 자연스러운 경향이다. 그러나, 몇몇의 저분자 약물은 그러한 수성 환경에서 용해도가 제한적이고 안정성이 낮다. 이 문제는 수성 환경에서 저분자를 더 효율적으로 용해시키고 안정화시키기 위하여, 조-용매(co-solvent) 및/또는 안정화제를 제제에 포함시킴으로서 적어도 부분적으로 해결되었다.
저분자 약물의 비경구 주사와 관련된 이런 문제들의 일부 예는 다이아제팜(diazepam)으로 볼 수 있다. 간질 발작의 응급 치료에 사용되는 이 약물은, 그것의 낮은 수용성으로 인해 방해받는다. 그러므로, 현재 이용가능한 응급 치료는 직장 투여 젤로 구성된다. 조-용매를 갖는 수성 제제에 기초하여 대량(최대 3mL)의 근육 내 주사를 개발하려는 시도가 수행되어왔다(더 큰 부피는 다이아제팜의 낮은 수용성 때문에 필요함). 그러나, 이런 약물의 개발은 경련 환자에게 깊게 전달하고, 많은 양의 근육 내 주사하는데 어려움이 있을 뿐 아니라, 그러한 대량의 복용량과 관련된 통증으로 인해 제한되어왔다.
또한, 수성 환경에서 저분자 약물의 안정성 문제 때문에, 현재의 제품들은 종종 주사 전에 수성 담체 안에서 재구성을 필요로하는 동결 건조된 분말로서 판매된다. 이는 약물의 저장 수명(shelf-life)을 연장시킨다. 일부 제품들은 심지어 액체로 판매되는데, 이들은 주사 전에 멸균수(sterile water), 인산염 완충액(phosphate buffer solution), 또는 등장 식염수(isotonic saline)에 추가 희석이 필요하다.
치료적으로 관련된 벤조다이아제핀 약물(예를 들어, 다이아제팜)의 이러한 제한된 수용해도로 인해, 종래에 이런 약물을 비-수성 조성물로 제제화하려는 시도가 있었다. 예를 들어, 미국 특허 제8,946,208호(Castile et al.)는 이런 저분자 약물(예를 들어, 다이아제팜)을 비강내(intranasal) 투여를 위한 조성물을 기술하였고, 이 약물은 프로필렌글리콜(propylene glycol)을 포함하는 비-수성 비히클과 N-메틸피롤리돈(NMP, N-methylpyrrolidone) 및 다이메틸설폭사이드(DMSO, dimethylsulfoxide)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 추가적인 비-수용성 용매 하나를 포함한다. Castile et al.에 의해 기술된 비강내 투여를 위한 약학적 조성물은 고도로 농축될 수 있는데, 최대 200mg/mL의 범위로 농축된 다이아제팜을 예로 언급하고, 바람직한 실시예는 50mg/mL 농도를 가리킨다. Castile et al.에 의해 기술된 비강 스프레이 제제는 상기 약물이 환자에게 투여될 때 맞닥뜨리게 되는 낮은 수용성의 문제점, 및 특히 그러한 제제가 매우 농축되어 주사 가능한 제제로 환자에게 투여될 때 발생하는 낮은 생물학적 이용가능성의 문제에 대해 다루지 않는다.
또다른 예는 미국 특허 제9,125,805호(특허‘805’)에 기술된 비경구 주사를 위한 비-수용성 저분자 조성물이다. 특허‘805’는 DMSO 및 NMP를 포함하는 비-수성 용매에 용해된 농축된 다이아제팜 제제(예를 들어, 50 및 100mg/mL 용액)를 포함하는 조성물을 개시하고, 이는 가속된 저장 조건(상대습도 40℃/75%) 하에서 우수한 장기 안정성을 예로 들어 기술한다. 그러나, 이들 제제는 약학적으로 관련된 용기-폐쇄 시스템(예를 들어, 바이알, 미리 채워진 주사기)에 저장되었을 때는 우수한 장기 안정성을 나타내는 반면에, 환자에게 주사되었을 때에는 생리적 pH에서 다이아제팜의 낮은 수용성 때문에 낮은 생물학적 이용가능성을 나타냈고, 이는 주사 부위에서 약물의 침전을 초래하였다.
본 출원에 설명된 기술은 비양성자성 극성 용매를 이용하여 주사가능한 용액의 개발을 가능하게 하여, 많은 저분자 약물의 낮은 수 용해도와 안정성의 문제를 해결한 Xeris Pharmaceuticals(예를 들어, 특허‘805’)에 의한 종래 발견에 기초한다. 그러나, 이들 제제는 바이알 및 미리 채워진 주사기에서의 우수한 장기 저장 안정성과 연결된, 다이아제팜(≥50mg/mL)과 같은 열악한 수용성 약물이 우수한 용해도를 보유하는 반면, 주사 이후에 활성 제약 성분(API, active pharmaceutical ingredient)의 생물학적 이용가능성은 주사 부위에서 약물의 침전으로 인해 최소화되었다.
따라서, 환자에게 비경구적으로 투여할 때 고-농축된 제제의 개선된 생물학적 이용가능성을 제공하면서, 벤조다이아제핀을 포함하는 저분자의 낮은 수용성과 안정성을 해결하는 제제의 필요성을 여전히 필요하다.
본 발명의 목적은 고농도의 약물 제제가 투여될 때 주입 부위에서 저분자 침전의 문제를 해결하고, 체순환으로의 흡수를 향상시키면서 약물의 저분자 침전을 막고 생체 적합성을 향상시키기 위함이다.
고농도 제제로 투여될 때 주입 부위에서 저분자(예를 들어, 다이아제팜) 침전의 문제는 비-수성 제제(non-aqueous formulation)에서 적어도 하나의 계면활성제를 포함함으로써 해결되었고, 이는 체순환(the systemic circulation)으로의 흡수를 향상시킴으로써 약물의 저분자 침전을 막고 생체 적합성을 향상시켰다. 본 발명은 전술한 바와 같이 치료 분야에서 저분자 약물의 이용이 직면한 현재의 문제들에 대한 해결책을 제공한다. 상기 해결책은 비수성 환경에서 저분자 약물을 용해하고 안정화하는 것을 전제로 하여, 그 후 상기 용해된 약물을 투여 전에 재구성 및/또는 희석 단계를 필요로 하지 않고 비경구 투여를 통해 환자에게 직접 투여하는 것이다. 상기 제제는 액체 형태일 수 있다. 일단 상기 제제가 제조되면, 이것은 연장된 기간(심지어 주사기 장치 내에서도)동안 저장될 수 있고 현재 제품들에서 보여지는 재구성 또는 희석 단계 없이 대상(예를 들어, 인간)에 직접 주사될 수 있다. 실제로, 상기 해결책은 일반적으로 사용되는 산업 표준에 맞지 않는다. 이와 관련하여, 본 발명자의 해결책은 치료를 필요로하는 이들에게 생명을 구하는 약물을 제공하기 위하여 약물에 대해 더 안정한 환경 및 더 효율적이고 효과적인 방법으로 귀결되었다. 중요하게는, 본 발명자의 발견은 수성 환경에서 열악하거나 제한된 안정성과 용해도를 가지는 다이아제팜과 같은 많은 저분자 약물을 전달하는데 있어 광범위하게 적용될 수 있다.
본 출원에서 기술되는 비-수성 비히클(vehicle)은 광범위한 약물 화합물의 피내 전달(intracutaneous delivery)을 위한 약학적 조성물을 제조하는데 적합하다. 본 기술이 제공되면, 본 기술 분야의 통상의 기술자는 특정 비양성자성 극성 용매 시스템이 특정 약물과 조합하여 사용하기에 적합한지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 이는 상기 비히클에서 상기 약물 화합물의 용해도를 측정함으로써 수행될 수 있다. 상기 용해도는 과량의 상기 약물을 비히클에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반함으로써 시험될 수 있다. 그 후 용해되지 않은 약물은 여과 또는 원심분리에 의해 제거되고, 상기 용액은 고성능 용액 크로마토그래피(HPLC)와 같은 적당한 분석 방법에 의해 용해된 약물 함량을 분석한다.
이론에 구애됨이 없이, 상기 비양성자성 극성 용매에서 계면활성제를 사용한 제제는 환자에게 주사되었을 때 고농도의 저분자(예를 들어, 벤조다이아제핀) 제제들의 침전을 방지함으로써 생체 적합성을 향상시키는 것으로 여겨진다. 구체적으로, 계면활성제는 미셀 구조에 다이아제팜과 같은 약물을 잡아둠으로써 용해도를 향상시키는 것으로 알려져 있으며, 이는 상기 계면활성제가 수성 환경에 주사되면 빠른 흡수와 더 나은 생체 적합성을 발생시켜 주입 부위로부터 멀리 다이아제팜이 확산되도록 하는 것이다. 고농도의 다이아제팜 제제를 생리적 pH에서 계면활성제를 사용하지 않고 수성 환경에 주사하면, 상기 다이아제팜은 부분적으로 침전되고, 천천히 용해되고 흡수된다.
본 발명의 특성 실시예는 비경구 주입에 대해 안정한 침전 방지 제제에 대한 것이다. 상기 제제는 (a) 생체 적합성 비-수성 용매; (b) 상기 비-수성 용매에서 용해 가능한 저분자 약물, 또는 그의 염; 및 (c) 계면활성제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15% 내지 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 28, 30% w/w(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는)이고, 상기 계면활성제는 대상에 주입될 때 저분자 약물의 침전을 약화시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 계면활성제는 계면활성제:저분자 약물의 분자비(molar ratio)가 0.5:1 내지 4:1, 또는 1:1 내지 2:1로 존재한다. 상기 계면활성제는 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 도데실 말토사이드(dodecyl maltoside), 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 소듐 테드라데실 설페이트(sodium tetradecyl sulfate), 알코올 에톡실레이트(alcohol ethoxylate), 알킬다이메틸아민 옥사이드(alkyldimethylamine oxide), 또는 알킬 베타인(alkyl betaine)일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 액체 제제는 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 중량% 미만의 수분 함량을 포함한다. 제1항의 제제에서, 상기 비경구적으로 주입되는 상기 액체 제제의 부피는 3mL 또는 그 이하이다. 상기 제제는 상기 제제를 분배하기 위한 장치 내에 포함될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 장치는 주사기, 펜형 주입 장치, 자동 주입기 장치, 외부 또는 이식 가능한 펌프 또는 관류백(perfusion bag)이다. 생체 적합성 비-수성 용매는 비양성자성 극성 용매(aprotic polar solvent), 알킬 또는 아릴 벤조에이트 용매(alkyl or aryl benzoate solvent), 지질 용매(lipid solvent), 양성자성 용매(protic solvent), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 특정 양태에서 상기 제제는 비양성자성 극성 용매를 포함하고, 상기 비양성자성 극성 용매는 다이메틸설폭사이드(DMSO, dimethylsulfoxide), 다이메틸폼아마이드(DMF, dimethylformamide), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 피롤리돈(NMP, n-methyl pyrrolidone), 다이메틸 아세트아마이드(DMA, dimethyl acetamide), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 비양성자성 극성 용매는 DMSO, NMP, 또는 이들의 혼합물이다. 상기 제제는 또한 아릴 또는 알킬 벤조에이트 용매를 포함할 수 있고, 상기 아릴 또는 알킬 벤조에이트 용매는 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 제제는 0.5, 5, 10, 20, 40, 80, 160, 320mg/mL 내지 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750mg/mL(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는)의 저분자 약물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 비경구적으로 주입되는 상기 액체 제제의 부피는 1μL 내지 10μL, 10μL 내지 100μL, 또는 100μL 내지 1mL이다. 특정 양태에서, 상기 저분자 약물은 벤조다이아제핀(benzodiazepine)이다. 특정 양태에서, 상기 벤조다이다제핀은 다이아제팜(diazepam)이다. 상기 제제는 25, 50, 75, 100, 125, 150mg/mL 내지 175, 200, 225, 250, 275, 300mg/mL(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는)의 벤조다이아제핀을 포함할 수 있다. 상기 용매는 DMSO, NMP, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
특정 실시예는 특정 대상에게 상기 제제를 비경구적으로 주입하는 것을 포함하여 이를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 제제를 투여하는 방법에 대한 것이다. 특정 양태에서 주입는 비경구적인 주입 또는 피내 주입(intracutaneous injection)에 의한 것이다. 특정 양태에서, 상기 제제는 투여 전에 희석되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시예는 특정 병태를 치료하고 예방하는데 효과적인 저분자 약물의 용량을 가지는 청구항에 기재된 발명의 제제를, 이를 필요로 하는 대상에게 비경구적으로 투여함으로서 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 대한 것이다.
특정 양태는 불안, 근육 경련, 또는 발작을 치료하거나 예방하기 위한 방법, 벤조다이아제핀 제제를 필요로 하는 대상에게 비경구적으로 투하여하는 것을 포함하는 방법에 대한 것이다. 상기 방법은 상기 제제를 분배하기 위한 장치 내에 있는 주입 가능한 부피의 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 장치는 주사기, 펜형 주입 장치(pen injection device), 자동 주입기 장치(auto-injector device), 외부 또는 이식가능한 펌프, 또는 관류백(perfusion bag)일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 액체 제제는 25mg/mL 내지 300mg/mL의 벤조다이아제핀을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 벤조다이아제핀은 다이아제팜이다. 비경구적으로 주입되는 상기 액체 제제의 부피는 1μL 내지 10μL, 10μL 내지 100μL, 또는 100μL 내지 1mL일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 액체 제제는 투여 전에 희석되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어인 “벤조다이아제핀”은 벤젠 고리가 다이아제핀 고리와 융합된 바이사이클릭 중심 단위체(bicyclic core unit)를 포함하는 화합물의 종류를 가리킨다. 벤조다이아제핀은 중추 신경계에 작용하여 진정, 불안 감소, 근육 이완, 및 항경련제 작용을 유발하는 것으로 친유성 약물(lipophilic drug)로 널리 사용된다. 벤조다이아제핀의 예들로는 다이아제팜, 클로나제팜(clonazepam), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 미다졸람(midazolam), 및 테마제팜(temazepam)을 포함하나 그에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어인 “계면활성제”는 시스템의 표면 및/또는 계면 상에 흡착될 수 있고, 표면 또는 계면 자유 에너지와 표면 또는 계면 장력을 변경할 수 있는 표면-활성제를 가리킨다. 계면활성제의 기능은 습윤제, 유화제, 분산제, 및 현탁제로서의 사용을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 계면활성제는 “꼬리”로 지칭되는 비극성(소수성) 부분과 “머리”로 지칭되는 극성(친수성) 부분을 모두 가지는 특징적인 구조를 갖는 단량체성, 양극성 분자이다. 계면활성제 분자의 소수성 꼬리는 일반적으로 불포화되거나 포화된 탄화수소 사슬 또는 헤테로 고리나 방향족 고리 시스템을 포함한다. 계면활성제 분자의 친수성 머리는 극성이고, 상기 계면활성제의 극성 머리에 존재하는 전하 그룹에 따라 비이온성, 양이온성, 음이온성, 또는 쯔비터이온성(양전자성) 중에 하나로 분류될 수 있다. 상기 분자가 그것의 머리에 전하 그룹을 가지고 있지 않은 경우, 상기 계면활성제는 비이온성이다. 상기 극성 머리의 전하 그룹이 양전하이면 상기 분자는 양이온성 계면활성제이고, 반면에 음이온성 계면활성제는 상기 분자의 극성 머리에 음전하 그룹을 갖는다. 쯔비터이온성(또는 양전자성) 계면활성제는 양으로 및 음으로 하전된 그룹을 모두 가지며, 용액의 pH에 따라 양이온성 또는 음이온성 계면활성제 중 어느 하나로 존재한다. 음이온성 계면활성제의 예들로는 카복실레이트(carboxylate), 포스페이트(phosphate), 설페이트(sulfate) 및 설포네이트 이온(sulfonate ion)을 포함하나 이제 제한되지 않는다. 음이온성 계면활성제의 예는 소듐 도데실 설페이트(SDS, sodium dodecyl sulfate), 및 소듐 테트라데실 설페이트(STS, sodium tetradecyl sulfate)에 제한되지 않는다. 양이온성 계면활성제의 예들로는 알킬피리디늄 클로라이드(alkylpyridinium chloride) 및 알킬트라이메틸 암모늄 브로마이드(alkyltrimethyl ammonium bromide)를 포함하나 이제 제한되지 않는다. 비이온성 계면활성제의 예들로는 알코올 에톡실레이트(alcohol ethoxylate)를 포함하나 이에 제한되지 않고, 반면 쯔비터이온성 계면활성제의 예들로는 알킬다이메틸아민 옥사이드(alkyldimethylamine oxide) 및 알킬 베타인(alkyl betaine)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어인 “용해(dissolution)”는 기체(gas), 고체, 또는 액체 상태의 물질(들)이 용매의 용질(들), 용해된 성분(들)이 됨으로써, 용매 내에서 상기 기체, 액체, 또는 고체의 용액을 형성하는 과정을 가리킨다. 특정 양태에서, 치료제 또는 예를 들어, 이온화를 안정화하는 첨가제(excipient)와 같은 첨가제는 그것의 한계 용해도까지 최대 양으로 존재하거나 완전히 용해된다. “용해되다(dissolve)”라는 용어는 기체, 액체, 또는 고체가 용액을 형성하기 위해 용매에 혼입되는 것을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어인 “첨가제(excipient)”는 의약의 활성 또는 치료 성분(활성 성분이 아닌 성분)과 함께 제제화된 천연 또는 합성 물질을 가리키고, 이는 약물 흡수 촉진, 점도 감소, 용해도 향상, 등장성 조절, 주사 부위의 불편 완화, 어는점 저하, 또는 안정성 향상과 같은 최종 투여 형태의 활성 성분에 대한 안정화, 대량화(bulking), 또는 치료적 향상을 제공하기 위한 목적을 포함한다. 첨가제는 또한 분말 유동성 또는 비접착성을 용이하게 함으로써 이와 관련된 활성 물질의 취급을 도와주어 제조 과정에서 유용할 뿐 아니라, 예상 유통기한이 지나도 변성 또는 응집을 방지와 같은 시험관 내(in vitro) 안정성에 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 명세서에서 “저분자 약물(small molecule drug)”은 대상에게 원하는, 유리한, 및/또는 약리학적 효과를 가져올 수 있는 생물학적 활성 화합물(및 이의 염)이다. 이러한 “저분자 약물”은 유기적 또는 무기적 조성물이다. 따라서, 본 발명의 명세서에서 상기 저분자 약물은 중합성 조성물(polymeric compound)이 아니다. 전형적으로, 상기 저분자 약물은 대략 1000 달톤(Dalton) 미만의 분자량을 갖는다. 특정 저분자 약물은 수분이 있을 때 점점 불안정해지는 “수분 민감성(moisture sensitive)”을 갖는다. 또한, 상기 저분자 약물과 함께 사용될 수 있는 염들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 무기산, 유기산, 무기염기, 또는 유기염기들과 함께 사용하는 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 “억제(inhibiting)” 또는 “감소(reducing)” 또는 이들 용어의 임의의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위해 임의의 측정 가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 “효과적인(effective)” 또는 “치료하는(treating)” 또는 “예방하는(preventing)” 또는 이들 용어의 임의의 변형은 원하는, 예상되는, 또는 의도된 결과를 달성하기 위해 적합한 것을 의미한다.
본 명세서에서 치료체를 언급할 때 사용되는 “화학적 안정성”은, 산화 및/또는 가수분해 및/또는 단편화 및/또는 다른 화학적 분해 경로와 같은 화학적 경로에 의해 생성된 분해 생성물의 허용 가능한 백분율을 가리킨다. 특히, 제제는 생성물을 의도된 저장 온도(예를 들어, 실온)에서 1년간 보관; 또는 25℃/60% 상대습도(RH)에서 1년간 생성물을 보관; 또는 40℃/75% 상대습도에서 1개월간, 및 바람직하게는 3개월간 생성물을 보관한 후 분해 생성물이 약 20% 이하로 형성되면 화학적으로 안정한 것으로 여겨진다. 일부 실시예에서, 화학적으로 안정한 제제는 상기 생성물의 의도된 보관 온도에서 장기간 보관 후에 형성된 분해 생성물을 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만으로 갖는다.
본 명세서에서 치료제를 언급할 때 사용되는 “물리적 안정성”은, 형성되는 불용성 침전물 및/또는 응집체(예를 들어, 이량체, 삼량체, 및 더 큰 형태)의 허용 가능한 백분율을 가리킨다. 특히, 제제는 생성물을 의도된 저장 온도(예를 들어, 실온)에서 1년간 보관; 또는 25℃/60% 상대습도에서 1년간 생성물을 보관; 또는 40℃/75% 상대습도에서 1개월간, 및 바람직하게는 3개월간 생성물을 보관한 후 응집체가 약 15% 이하로 형성되면 물리적으로 안정한 것으로 여겨진다. 일부 실시예에서, 물리적으로 안정한 제제는 상기 생성물의 의도된 보관 온도에서 장기간 보관 후에 형성된 침전물을 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만으로 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 “안정한 제제”는 실온에서 2개월간 보관 후 상기 치료제(예를 들어, 펩타이드 또는 그의 염)의 적어도 약 65%가 화학적으로 및 물리적으로 안정하게 유지되는 제제를 가리킨다. 특히 바람직한 제제는 이러한 보관 조건 하에서 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 또는 99%가 화학적으로 및 물리적으로 안정한 치료제로 남아있는 것들이다. 특히 바람직하게 안정한 제제는 살균 조사(예를 들어, 감마, 베타, 또는 전자 빔)후 분해되지 않는 것들이다.
본 명세서에서 사용되는, “비경구적 투여”는 소화기관(alimentary canal)이 아닌 다른 경로를 통하여(소화가 이루어지는 경로에 의한 것이 아닌 임의의 투여) 환자에게 치료제를 투여하는 것을 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는, “비경구적 주입”은 인간과 같은 동물의 피부 또는 점막의 하나 이상의 층의 아래 또는 층을 통한 주사를 통한 치료제(예를 들어, 펩타이드 또는 저분자)의 투여를 말한다. 표준 비경구 주입은 동, 예를 들어 인간과 같은 동물의 피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular), 또는 피내(intradermal) 영역에 제공된다. 이런 깊은 위치는 조직이 얕은 피부 부위에 비하여 더 쉽게 팽창하기 때문에 타겟이 되고, 이와 같은 팽창은 치료제 대부분을 전달하기 위하여 요구되는 주사량, 예를 들어, 0.1 내지 3.0cc(mL)를 수용하기 위함이다.
“피내(intracutaneous)”라는 용어는 표피(epidermal), 진피(dermal) 또는 피하(subcutaneous) 피부 층으로의 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, “비양성자성 극성 용매”라는 용어는 산성 수소를 포함하지 않아서 수소 결합 도너(donor)로 작용하지 않는 극성 용매를 가리킨다. 극성 비양성자성 용매는, 다이메틸설폭사이드(DMSO, dimethylsulfoxide), 다이메틸폼아마이드(DMF, dimethylformamide), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 피롤리돈(NMP, n-methyl pyrrolidone), 다이메틸아세트아마이드(DMA, dimethylacetamide), 및 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate)를 포함하나 그에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는, “비양성자성 극성 용매 시스템”이라는 용어는 상기 용매가 단일 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 순수 DMSO), 또는 둘 또는 그 이상의 비양성자성 극성 용매의 혼합물(예를 들어, DMSO와 NMP의 혼합물)인 용액을 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는, “잔류 수분”은 제조자/공급자에 의하여 제조 후에 약물 분말에 잔류하는 수분을 가리킨다. 전형적인 분말은 종종 최대 10%(w/w) 범위의 잔류 수분 함량을 갖는다. 이들 분말이 비양성자성 극성 용매 시스템에서 용해되면, 상기 분말에 있는 상기 잔류 수분이 상기 제제에 포함된다. 또한, 상기 비양성자성 극성 용매들은 또한 일정 수준의 잔류 수분을 포함한다. 예를 들어, 막 개봉한 병에 든 USP 등급의 DMSO은 일반적으로 최대 0.1%(w/w)의 수분을 포함한다. 상기 잔류 수분은 “첨가된 수분”과는 다르고, 이런 첨가된 수분은 예를 들어 조-용매(co-solvent)로서 도와주기 위해, 또는 상기 비양성자성 극성 용매 시스템의 어는점을 낮추기 위하여 의도적으로 제제에 첨가되는 물이다. 수분은 또한 이온화를 안정화하는 첨가제(예를 들어, 물을 포함하는 용액(예를 들어, 1N HCl)으로부터 무기산(mineral acid)의 첨가를 통하여)를 첨가하는 동안 상기 제제로 도입될 수 있다. 제조 직후에 제제에서의 “총 수분(달리 언급되지 않는 한, %(w/w))”은 잔류 수분 및 첨가된 수분 모두의 기여에 의한 것이다.
본 청구항 및/또는 본 명세서에서 “포함하는(comprising)”과 함께 사용될 때 “어떤” 또는 “하나”라는 단어의 사용은 “하나”를 의미할 수 있으나, 이는 또한 “하나 이상”, “적어도 하나”, 및 “하나 또는 그 이상”의 의미와 일치한다.
“포함하는”(comprising, 및 “포함하다” 및 “포함한다”과 같은 임의의 형태), “가지는”(having, 및 “가지다” 및 “가진다”와 같은 임의의 형태)”, “포함하는”(including, 및 “포함하다” 및 “포함한다”와 같은 임의의 형태) 또는 “함유하는”(containing, 및 “함유하다” 및 “함유한다”와 같은 임의의 형태)는 포괄적이거나 개방적이고, 추가, 나열되지 않은 구성요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
“약” 또는 “대략” 또는 “실질적으로 변경되지 않은”이라는 용어는 당업자에 의해 이해되는 것에 가깝게 정의되고, 제한이 없는 일 실시예에서의 용어는 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 더 바람직하게는 1% 이내, 및 가장 바람직하게는 0.5% 이내로 정의된다. 또한, “실질적으로 비-수성”은 물의 중량 또는 부피의 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하를 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 “약학적으로 허용되는” 성분, 첨가제, 또는 구성물은 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 과도한 불리한 부작용(독성, 자극 및 알레르기 반응과 같은)없이 인간 및/또는 동물에 대한 사용에 적합한 어떤 것이다.
본 명세서에서 사용되는, “약학적으로 허용되는 담체”는 사람과 같은 포유동물에게 본 발명의 약물 화합물을 전달하기 위한 약학적으로 허용가능한 용매, 현탁제, 또는 비히클을 의미한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점들은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상기 상세한 설명 및 상기 예들은 발명의 구체적인 실시예를 가리키나, 단지 예시로 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 변경 및 수정은 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것으로 생각된다. 본 발명의 다른 실시예들은 본 출원 전반에 걸쳐 논의된다. 본 발명의 일 양태와 관련하여 논의된 임의의 실시예는 본 발명의 다른 양태에 적용되며, 그 역도 마찬가지이다. 본 명세서에 설명된 각각의 실시예는 본 발명의 모든 실시예에 적용할 수 있는 발명의 실시예가 되는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 논의되는 임의의 실시예는 본 발명의 임의의 방법 또는 구성과 관련하여 수행될 수 있고, 그 역도 마찬가지인 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 조성물 및 키트는 본 발명의 방법을 달성하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 고농도 제제로 투여될 때 상기 주사 부위에서 저분자(예를 들어, 다이아제팜) 침전 문제를 해결하기 위하여, 상기 제제는 비-수성 제제에서 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고, 이는 저분자 침전을 방지하고 체순환에 들어가 흡수를 향상시킴으로써 상기 약물의 생체 적합성을 향상시킨다.
본 명세서의 일부를 형성하는 아래의 도면은 본 발명의 특정 양태를 더 잘 설명하기 위하여 포함되었다. 본 발명은 본 명세서의 구체적인 실시예의 상세한 설명과 결합된 도면들의 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 여러 번의 동결-해동 주기를 거친 DMSO에서 용해된 다이아제팜의 안정성을 나타낸다.
도 2는 Diastat® 시판 제제와 비교하여 DMSO에서의 다이아제팜 제제의 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 3은 Hospira의 IM 제제와 비교하여 10%(w/v) SDS를 함유하는 DMSO에서의 다이아제팜과 노르다이아제팜(nordiazepam) 제제의 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 4는 다이아제팜 투여 후 미니 돼지에서의 다이아제팜 혈장 농도를 나타낸다.
도 5는 75℃에서 20일간 보관 후 남아있는 다이아제팜의 퍼센트를 나타낸다.
도 6은 다른 보관 조건 하에서 30일간 보관 후 남아있는 다이아제팜의 퍼센트를 나타낸다.
다음의 논의는 본 발명의 다양한 실시예를 나타낸다. “발명”이라는 용어는 임의의 특정 실시예를 지칭하거나 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이들 실시예의 하나 이상이 바람직할 수 있지만, 개시된 본 실시예들은 청구범위를 포함하여 본 개시의 범위를 한정함으로써 방해받거나, 달리 사용되어서는 안된다. 또한, 당업자는 다음의 설명이 광범위한 응용을 가지고, 임의의 실시예의 논의가 그 실시예의 단지 예시일 뿐이며, 청구범위를 포함하여 본 개시의 범위를 암시하는 것으로 의도되지 않고, 해당 실시예로 한정되는 것으로 이해할 것이다.
A. 저분자 약물
벤조다이아제핀(benzodiazepine)이외에도, 본 발명의 명세서에서 다른 제한이 없이 사용될 수 있는 저분자 약물은 에피네프린(epinephrine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 레미펜타닐(remifentanil), 가낙솔론(ganaxolone), 펜플루라민(fenfluramine), 브리바라세탐(brivaracetam), 아포모르핀(apomorphine), 카르비도파(carbidopa), 레보도파(levodopa), 다이하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 레보티록신(levothyroxine), 헤민(hemin), 팔로노세트론(palonosetrone), 수마트립탄(sumatriptan), 아프레피탄트(aprepitant), 노반트론(novantrone), 화학요법 저분자(chemotherapy small molecules) (예를 들어, 미톡산트론(mitoxantrone)), 코르티코스데로이드 저분자(corticosteroid small molecules) (예를 들어, 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)), 면역 억제 저분자(immunosuppressive small molecules) (예를 들어, 아자싸이오프린(azathioprine), 클라드리빈(cladribine), 싸이클로포스파미드(cyclophosphamide), 메토트렉세이트(methotrexate)), 항 염증성 저분자(anti-inflammatory small molecules) (예를 들어, 살리실릭 애시드(salicylic acid), 아세틸살리실릭 애시드(acetylsalicylic acid), 디플루니살(diflunisal), 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살리실레이트(salicylate), 베노릴레이트(benorylate), 플루페나믹 애시드(flufenamic acid), 메페나믹 애시드(mefenamic acid), 메클로페나믹 애시드(meclofenamic acid), 트라이플루믹 애시드(triflumic acid), 다이클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 알클로페낙(alclofenac), 펜티아작(fentiazac), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 수프로펜(suprofen), 인도프로펜(indoprofen), 티아프로페닉 애시드(tiaprofenic acid), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 피르프로펜(pirprofen), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 클로피낙(clopinac), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 페프라존(feprazone), 피록시캄(piroxicam), 이속시캄(isoxicam)), 신경계 장애를 치료하기 위한 저분자(예를 들어, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 타크린(tacrine), 도네피질(donepizil), 메트리포네이트(metrifonate), 리바스티그민(rivastigmine), 셀레길린(selegilene), 이미프라민(imipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 올란자핀(olanzapine), 세르틴돌(sertindole), 리스페리돈(risperidone), 팔리페리돈(paliperidone), 아리피프라졸(aripiprazole), 발프로에이트 세미소듐(valproate semisodium), 가바펜틴(gabapentin), 카르바마제핀(carbamazepine), 토피라메이트(topiramate), 페닐로인(phenyloin), 할로페리돌(haloperidol)), 및 암을 치료하기 위해 사용되는 저분자(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 테모졸로미드(temozolomide), 이마티니브(imatinib), 보르테조미브(bortezomib)), 스타틴(statin) (예를 들어, 아토르바스타틴(atorvastatin), 암로디핀(amlodipine), 로수바스타틴(rosuvastatin), 시타글립틴(sitagliptin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin)), 및 다른 탁세인 유도체(taxane derivatives)를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 저분자는 결핵을 치료하는 것들(예를 들어, 리팜피신(rifampicin)), 저분자 항 진균제(예를 들어, 플루코나졸(fluconazole)), 저분자 항 불안제 및 저분자 항 경련제(예를 들어, 로라제팜(lorazepam)), 저분자 항 콜린제(예를 들어, 아트로핀(atropine)), 저분자 β-작용제 약물(β-agonist drugs)(예를 들어, 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate)), 저분자 비만세포 안정화제 및 알레르기를 치료하는데 사용되는 저분자 작용제(예를 들어, 크로몰린 소듐(cromolyn sodium)), 저분자 마취제 및 저분자 항 부정맥제(예를 들어, 리도카인(lidocaine)), 저분자 항생제(예를 들어, 토브라마이신(tobramycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin)), 저분자 항 편두통제(예를 들어, 수마트립탄(sumatriptan)), 및 저분자 항 히스타민제(예를 들어, 디펜하이드라민(diphenhydramine))을 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 투약 제제에서 상기 저분자의 양은 현재 허용되는 양, 대상/환자의 필요 등에 따라 다양화될 수 있다.
생체 적합성 비-수성 용매와 관련하여, 일례들은 비양성자성 극성 용매(aprotic polar solvents), 알킬 또는 아릴 벤조에이트 용매(alkyl or aryl benzoate solvents), 지질 용매(lipid solvents), 극성 용매(protic solvents), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 비양성자성 극성 용매의 예는 다이메틸설폭사이드(DMSO, dimethylsulfoxide), 다이에틸폼아마이드(DMF, dimethylformamide), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 피롤리돈(NMP, n-methyl pyrrolidone), 다이메틸 아세트아마이드(DMA, dimethyl acetamide), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이제 제한되지 않는다. 그러나, 어떤 경우에는 본 발명의 상기 제제는 상기 언급된 용매가 포함되지 않는다(즉, 다른 용매가 사용될 수 있다.). 예를 들어, 어떤 경우에는 상기 제제는 비-수성 비양성자성 극성 용매 및/또는 비-수성 극성 용매(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol), 프로필렌 글리콜(PG, propylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(PVP, polyvinylpyrrolidone), 메톡시프로필렌 글리콜(MPEG, methoxypropylene glycol), 글리세롤(glycerol), 글리코푸롤(glycofurol), 및 이들의 혼합물)를 포함하지 않는다. 위에 언급한 바와 같이, 상기 저분자 약물의 증가된 용해도는 소량으로 투약( 및 차례로, 작은 저장 장치 및 용기)하는 결과가 될 수 있으며, 이는 비경구적으로 보다 쉽고 덜 고통스러운 투여를 제공한다. 아릴 또는 알킬 벤조에이트 용매의 예는 메틸 벤조에이트(methyl benzoate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 프로필 벤조에이트(propyl benzoate), C12-C15 알킬 벤조에이트를 포함하고, 상기 R은 C12-15 알킬 그룹, C16-17 알킬 벤조에이트이고, 상기 R은 C16-17 지방 알코올 그룹, 및 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 지질의 예는 트라이세틴(tricetin)이고, 이는 글리세롤과 아세트산으로 이루어진 트리에스터(triester)이나 이에 제한되지 않는다. 양성자성 용매의 예로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG, polyethylene glycol), 프로필렌 글리콜(PG, propylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(PVP, polyvinylpyrrolidone), 메톡시프로필렌 글리콜(MPEG, methoxypropylene glycol), 글리세롤(glycerol), 글리코푸롤(glycofurol), 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 상기 제제는 조-용매(co-solvent)를 포함하지 않지만, 다른 양태에서는 조-용매가 포함될 수 있다. 일 예에서, 상기 제제는 단일의(single)/단 하나의(only one) 생체 적합성 비-수성 용매(즉, 정갈한(neat) 또는 순수한(pure) 형태로)를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 제제는 둘, 셋, 넷, 또는 그 이상의 생체 적합성 비-수성 용매를 포함할 수 있다. 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 제제는 상기 비-수성 용매에서 상기 저분자 약물의 용해도를 돕거나 증가시킬 수 있는 조-용매, 염, 및 다른 구성성분들을 제외할 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 저분자 약물 및 비-수성 용매(또는 비-수성 용매의 혼합물)로 구성되거나 필수적으로 구성될 수 있고, 여전히 비경구 투여를 통해 대상에게 직접 주입될 수 있다. 본 문장의 문맥에서 필수적으로 구성되는 것의 의미에 대하여, 상기 비-수성 용매 또는 비-수성 용매의 혼합물(예를 들어, 주입 가능한 제제를 더 보존하기 위해 포함될 수 있는 보존제) 내에서 상기 약물의 용해도를 증가시킬 수 있는 다른 구성성분의 배제를 말한다.
또한, 본 발명의 상기 제제는 비-수성 또는 실질적으로 비-수성(예를 들어, 총 수분의 10중량%, 9중량%, 8중량%, 7중량%, 6중량%, 5중량%, 4중량%, 3중량%, 2중량%, 1중량%, 0.5중량% 이하 또는 그 미만(즉, 처음 제조되었을 때 상기 제제에 존재하는 수분)일 수 있다. 일부의 예에서, 상기 저분자 약물은 상기 비-수성 용매에서 용해되기 전에 완충제의 존재 하에 미리 건조된다. 아래에 설명하는 것과 같이, 이는 상기 저분자 약물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 일부의 예에서, 상기 건조된 저분자 약물은 상기 수성 완충제의 존재 하에 상기 저분자 약물의 pH와 거의 동일한 pH 메모리(pH memory)를 가지므로, 이는 상기 생체적합성 비-수성 용매에 용해된 상기 저분자 약물의 pH는 상기 완충제의 존재 하에서의 상기 저분자 약물의 pH와 거의 동일하다. 상기 pH 기억은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 그 이상일 수 있고, 또는 1 내지 3, 2 내지 4, 3 내지 5, 4 내지 6, 5 내지 7, 6 내지 8, 7 내지 9, 8 내지 10 또는 9 내지 11의 범위일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 완충제는 비-휘발성 완충제(예로써 글리신 완충제(glycine buffers), 시트레이트 완충제(citrate buffers), 또는 포스페이트 완충제(phosphate buffers), 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이제 제한되지 않는다.)이다. 다른 예에서, 상기 완충제는 휘발성 완충제일 수 있다. 또한, 상기 저분자 약물의 상기 수분 함량은 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%w/w 이하 또는 미만일 수 있다.
특정 양태에서, 상기 제제는 0.5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 10 mg/mL 내지 50 mg/mL, 20 mg/mL 내지 50 mg/mL, 5 mg/mL 내지 15 mg/mL, 또는 0.5 mg/mL 내지 2 mg/mL의 상기 저분자 약물을 포함한다. 일부의 경우에, 상기 저분자 약물의 양은 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 또는 3000 mg/mL이거나 그 이상일 수 있다. 본 발명의 제제의 특별한 양태 중 하나는, 상기 제제가 상기 약물의 높은 함량을 가지고 있지만, 상기 제제의 용량은 상대적으로 낮을 수 있다(예를 들어, 0.1 μL, 1 μL, 10 μL, 20 μL, 50 μL, 75 μL, 100 μL, 200 μL, 300 μL, 400 μL, 500 μL, 600 μL, 700 μL, 800 μL, 900 μL, 1 mL, 2 mL, 또는 3 mL 또는 필요에 따라 그 이상(예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mL 또는 그 이상). 특정 예에서, 비경구적으로 주사되는 상기 액체 제제의 부피는 3 mL 또는 그 이하(예를 들어, 3, 2.5, 2, 1.5, 1, 0.5, 0.1 mL 또는 그 이하)이거나, 또는 0.1 μL 내지 3 mL, 또는 0.1 μL 내지 1 μL, 또는 1 μL 내지 10 μL, 또는 10 μL 내지 1 mL, 또는 0.1 μL 내지 2.5 mL, 또는 0.1 μL 내지 2 mL, 또는 0.1 μL 내지 1.5 mL, 또는 0.1 μL 내지 1 mL, 또는 0.1 μL 내지 0.5 mL, 또는 0.1 μL 내지 0.1 mL이다. 본 발명의 제제의 또 다른 독특한 양태는 용기 또는 장치에 포함되어 있을 수 있고, 보관될 수 있고, 상기 제제를 재구성하거나 희석하지 않고 필요에 따라 비경구 주입을 위해 즉시 준비될 수 있다는 것이다. 상기 장치는 주사기, 펜형 주입 장치, 자동 주입기 장치, 상기 제제를 펌핑 또는 투여할 수 있는 장치(예를 들어, 자동 또는 비자동 외부 펌프, 이식 가능한 펌프 등) 또는 관류백(perfusion bag)일 수 있다. 또한 상기 제제를 사용하는데 추가적인 구성성분/약학적 첨가제가 고려될 수 있는데, 항산화제(예를 들어, 아스코르빅 애시드(ascorbic acid), 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), 모노싸이오글리세롤(monothioglycerol), 소듐 싸이오설페이트(sodium thiosulfate), 설파이트(sulfites), BHT, BHA, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 또는 비타민 E를 포함); 킬레이트제(예를 들어, EDTA, EGTA, 타타릭 애시드(tartaric acid), 글리세린(glycerin), 또는 시트릭 애시드(citric acid)를 포함); 또는 보존제(예를 들어, 알킬 알코올(alkyl alcohols), 벤질 알코올(benzyl alcohol), (메틸 파라벤(a methyl paraben), 또는 프로필 파라벤(a propyl paraben) 또는 이들의 혼합물을 포함)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 제제는 액체 형태, 준-고체 형태, 또는 젤 형태일 수 있다. 아래에서 논의되는 바와 같이, 상기 제제는 원하는 점도의 범위(0.5 내지 15 cps 사이의 범위일 수 있으나, 이제 제한되지 않는 임의의 예시)를 가질 수 있다. 상기 제제는 상기 제제가 2개월간 실온에서 보관될 때 상기 제제가 가지는 상기 저분자 약물의 최소 65%가 화학적으로 및 물리적으로 안정하게 유지되는 것이거나, 상기 제제가 2개월간 실온에서 보관되었을 때 상기 제제가 가지는 상기 치료제의 최소 80%가 화학적으로 및 물리적으로 안정하게 유지되는 것일 수 있다.
본 발명의 임의의 특정 양태에서, 다이아제팜(diazepam), 또는 그의 염, 적어도 하나의 계면활성제, 및 생체 적합성 비-수성 용매를 포함하는 비경구적 주입을 위한 안정한 액체 제제를 개시하고, 상기 다이아제팜 및 계면활성제(들)은 상기 비-수성 용매에서 용해되고, 상기 제제가 제조되었을 때 총 수분 함량은 5%w/w 미만이고, 비경구적으로 주입하기 위한 상기 제제의 부피는 50 μL 내지 1000 μL 또는 그 사이의 임의의 범위(예를 들어, 75 μL, 100 μL, 150 μL, 200 μL, 300 μL, 400 μL, 500 μL, 600 μL, 700 μL, 800 μL, 900 μL 등)이다. 상기 제제의 추가적인 양태는 추가적인 첨가제(excipient)를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 제제는 밀봉된 주사기, 밀봉된 펜형 주입 장치, 밀봉된 자동 주입기 장치, 또는 펌프 중에서 선택되는 용기 안에 포함될 수 있다. 또한, 전술한 바와 같이, 상기 다이아제팜은 상기 비-수성 용매에 용해되기 전에 완충제의 존재 하에 건조될 수 있다. 이는 상기 수성 완충제의 존재하에 상기 다이아제팜의 pH와 거의 같은 pH 메모리를 가지는 건조된 다이아제팜을 제공할 수 있어, 상기 생체 적합성 비-수성용매에 용해된 상기 다이아제팜의 pH는 상기 수성 완충제(예를 들어, 글리신 완충제, 시트레이트 완충제, 또는 포스페이트 완충제, 또는 이들의 혼합물과 같은 앞서 말한 비-휘발성 완충제)의 존재 하에 있는 상기 다이아제팜의 pH와 거의 동일하다
또한, 본 발명의 상기 제제는 상기 계면활성제(들)뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 다른 첨가제는 당(sugar), 전분(starches), 당 알코올(sugar alcohols), 항산화제, 킬레이터, 폴리머, 및 보존제 중에서 선택된다. 적합한 당 첨가제의 예는 트레할로스(trehalose), 글루코스(glucose), 수크로스(sucrose) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 첨가제를 안정화시키기 위한 적합한 전분의 예는 하이드록시에틸 스타치(HES, hydroxyethyl starch)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 당 알코올(폴리올(polyol)로도 지칭됨)의 예는 만니톨(mannitol) 및 소르비톨(sorbitol)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 항산화제의 예는 아스코르빅 애시드, 시스테인, 메티오닌(methionine), 모노싸이오글리세롤, 소듐 싸이오설페이트, 설파이트, BHT, BHA, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 프로필 갈레이트(propyl gallate), N-아세틸-L-시스테인(NAC, N-acetyl-L-cysteine), 및 비타민 E를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 킬레이터의 예는 EDTA, EDTA 다이소듐 염(에데테이트 다이소듐(edetate disodium)), 타타릭 애시드와 그의 염, 글리세린, 및 시트릭 애시드와 그의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 무기 염의 예는 소듐 클로라이드(sodium chloride), 포타슘 클로라이드(potassium chloride), 칼슘 클로라이드(calcium chloride), 마그네슘 클로라이드(magnesium chloride), 칼슘 설페이트(calcium sulfate), 및 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate)를 포함한다. 적합한 보존제의 예는 벤질 알코올(benzyl alcohols), 메틸 파라벤(methyl parabens), 프로필 파라벤(propyl parabens), 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가적인 제제의 조성물은 리도카인(lidocaine) 또는 프로카인(procaine)과 같은 국소 마취제를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가적인 안정화 첨가제는 상기 제제에서 약 0.05% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 또는 약 10% (w/v) 내지 약 20% (w/v) 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 상기 추가적인 안정화 첨가제는 약, 최대, 또는 최소 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60% (w/v)가 되는 양으로 상기 제제에 존재한다.
B. 제조 방법
특정 실시예에서, 본 발명은 또한 다음과 같은 것을 하나 또는 그 이상을 가지는 저분자 약물을 포함하는 조성물을 제제화하는 방법을 제공한다; 약학적으로 허용되는 용매; 계면활성제; 담체; 용해제; 유화제; 방부제; 및/또는 다른 첨가제. 이러한 조성물은 적어도 하나의 저분자 약물의 유효량을 함유할 수 있다. 따라서, 약제의 약학적 조성물을 제조하는데 있어 하나 또는 그 이상의 저분자 약물의 사용이 또한 포함된다. 약학적 제조를 위해 허용되는 제제 구성성분은 적용되는 복용량 및 농도 면에서 수용자에게 무독성이다. 제제 구성성분은 투여 부위에 허용되는 농도로 존재한다. 생체 내 투여를 위하여 사용되는 상기 약학 조성물은 일반적으로 멸균성이다. 멸균은 멸균 여과막을 통하여 여과됨으로써 달성된다.
본 발명의 상기 약학적 조성물이 제제화되면, 이는 용액으로 멸균 바이알에 보관될 수 있다. 이러한 제제는 즉시 사용가능한 형태로 보관된다. 상기 약학적 조성물을 제제화하는데 사용되는 성분은 높은 순도가 선호되고, 실제로 잠재적인 유해한 오염물질(예를 들어, 적어도 내셔널 푸드(NF, National Food) 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급(analytical grade), 및 더 전형적으로 적어도 약학적 등급(pharmaceutical grade))이 없다. 또한, 생체 내 사용을 위하여 의도된 조성물은 보통 멸균성이다.
치료적인 효과를 내는 정량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이고, 질병의 중증도 및 과정, 환자의 건강 및 치료에 대한 반응, 환자의 나이, 몸무게, 키, 성별, 이전 병력 및 치료의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 상기 약물(예를 들어, 벤조다이아제핀) 및 계면활성제( 및 다른 임의의 추가적인 첨가제)를 DMSO에 용해시키는 단계를 포함하는 저분자 약물(예를 들어, 벤조다이아제핀 약물)을 안정하게 제제화하는 방법을 나타낸다(용해의 순서는 중요할 수도 있고 아닐 수도 있다.).
C. 치료 방법
본 발명의 추가적인 양태에서, 병태, 질병, 장애 등을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 개시하고, 이는 상기 병태, 질병, 장애 등을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 본 발명의 제제(들)를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 치료제(예를 들어, 저분자)의 임의의 적합한 투여는 본 발명의 상기 방법으로 투여될 수 있다. 상기 치료 제제를 포함하는 상기 저분자(들)에 따라, 사용은 이것들이 허용되기 위한 징후(indication)에 의해 조절될 것이다.
비제한적인 예로써, 다이아제팜과 같은 벤조다이아제핀은 불안장애의 증상을 단기 완화시키기 위한 것이거나 또는 불안 장애의 관리를 위한 것을 가리킨다. 또한 징후들은 골격근 경련의 완화를 위한 보조제로 사용할 뿐 아니라, 떨림(tremor), 장애 또는 급성 진전 섬망증(acute delirium tremens), 환각증 및 급성 동요(acute agitation)를 포함하는 급성 알코올 금단 증상의 완화를 포함한다. 추가적인 징후들은 간질 지속상태, 및 심각한 재발 또는 경련 발작을 포함한다. 주입 가능한 다이아제팜은 또한 안정적인 AED의 상황에서 간질이 있는 환자를 선택하여 관리하는데 사용될 수 있고, 이는 증가한 발작 활성을 조절하기 위하여 다이아제팜의 간헐적인 사용을 요구할 수 있는 자이다.
물론, 투여되는 투여량은 특정 화합물, 염, 또는 조합의 약력학적 특성과 같은 공지된 인자들에 따라 다양화되고, 상기 조합은 나이, 건강, 또는 대상의 체중; 증상의 성질과 정도; 약물과 환자의 대상 특성, 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 또는 원하는 효과의 조합이다. 특정 양태에서, 간질 발작은 다이아제팜의 유효량을 포함하여 본 명세서에 설명된 제제를 투여함으로써 치료될 수 있다.
발작의 치료에 이것들의 사용이 잘 알려져 있지만, 다이아제팜과 같은 벤조다이아제핀은 또한 발작의 예방에 사용될 수 있다. 어떤 자료는 열성 발작의 예방을 위한 다이아제팜의 사용은 발작의 발생을 제거하기 위한 예방적/예방적 조치로서 벤조다이아제핀의 사용을 설명하는 일례라고 보고했다. Shinnar et al., 소아과의 간질: 질병 및 치료, Chapter 19, Febrile Seizures, 2007, 3:293-301(이하 “Shinnar”)는 다이아제팜이 열의 발생 단계에서 투여될 수 있지만, 열성 발작을 예방하기 위해서는 발작의 발생 이전이어야 한다고 가르친다. Shinnar는 다음과 같이 설명한다. “열성 발작의 단 5%만을 나타내는 열성 간질지속상태에도 불구하고, 이는 소아기 간질지속상태의 모든 에피소드의 약 1/4을 차지하고, 생후 2년 안에 간질지속상태의 경우는 2/3 이상을 차지한다(Shinnar, page 293).”, “열성 발작의 치료에 대한 두 가지 뚜렷한 접근은 인지되는 열성 발작의 즉각적이고 장기적인 위험 요소에 근거하여 개발되어왔다. 한 가지 접근법은 열성 발작은 위험하고, 간질의 발병으로 이어질 수 있다는 오래된 사상에 기초하고; 이 접근법은 약물을 이용한 간헐적이거나 만성적인 치료를 함으로써 열성 발작을 예방하는 것을 목표로 한다. 두 번째 접근법은 열성 발작이 온화(benign)하다는 전염병학 상의 데이터에 기초한 것으로, 간질지속상태를 예방하기 위해 열성 발작을 중단시키는데 초점을 맞춘 유일한 것이다(Shinnar, page 297, 강조 추가).”, “일반적으로 열성 질환의 초기에 경구로 또는 직장으로 제공되는 다이아제팜은 통계적으로는 중요하지만, 임상적으로는 그다지 크지 않은 열성 발작의 가능성을 감소시키는 능력을 보여준다(Shinnar, page 298, 강조 추가).”
Archives of Disease in Childhood, 1985 Vol. 60, pp. 1045-1049에서 Knudsen은(이하, “Knudsen”) 비경구적으로 투여된 다이아제팜은 효과적인 예방적 발작 조절을 제공하고, 중상위(high and intermediate) 위험 아동들에 있어 재발 범위를 감소시킨다고 가르친다. Knudsen은 다음과 같이 설명한다. “우리의 최근 연구는 단기 다이아제팜 예방(prophylaxis)은 18개월 유아의 발병률을 39%에서 12%까지 감소시켰고, 따라서 모든 추가적인 열성 발작의 2/3를 예방했다는 것을 가리킨다. 계층화(stratification)는 위험 감소의 측면에서, 치료받지 않은 어린이의 놀랍도록 넓은 재발률, 열이 있을 때 다이아제팜 예방에 상응하는 불균일하게 낮은 재발률, 및 예방의 효능면에서 상당한 차이를 보여준다(Knudson, page 1048, 강조 추가).”
종래 기술에 설명된 바와 같이, 비-경구적으로 투여되는 다이아제팜, 예를 들어 상업적으로 이용가능한 Diastat®라는 상품명으로 판매되는 다이아제팜의 이용은 발작의 예방을 위해 투여된다.
D. 투여 방법
또한 개시는 상기 제제를 그것을 필요로 하는 대상에게 비경구적으로 투여함으로써 본 발명의 상기 제제를 투여하는 방법이다. 상기 투여는 상기 제제를 재구성 및/또는 희석하지 않고 수행될 수 있다. 또한, 상기 투여는 주사기, 펜형 주입 장치, 자동 주입기 장치, 펌프, 또는 관류백을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 제제는 언급된 주사기, 펜형 주입 장치, 자동 주입기 장치, 펌프 또는 관류백에 저장될 수 있고, 이는 이후 즉시 사용될 수 있다(상기 제제를 다시 재구성 및/또는 희석할 필요없이). 또한, 상기 언급한 바와 같이, 투여되는 상기 제제의 양은 필요에 따라 1 μL, 10 μL, 20 μL, 50 μL, 75 μL, 100 μL, 200 μL, 300 μL, 400 μL, 500 μL, 600 μL, 700 μL, 800 μL, 900 μL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 또는 10 mL 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 제제는 상기 저분자 약물이 실온(대략 20-25℃)에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 개월 동안 보관될 때 안정하고 용해된 상태(즉, 상기 저분자 약물의 응집 또는 결정 없이)로 유지되는 것이다.
E. 예시
아래의 도면뿐 아니라 예들은 본 발명의 특정 실시예를 입증하기 위해 포함되었다. 본 발명의 실시가 잘 구현되게 하기 위하여 본 발명자에 의해 발견된 상기 예 또는 도면이 나타내는 기술에서 개시되는 상기 기술들은 당업자에 의해 인식되어야 하고, 따라서 그 실시를 위한 모드를 구성하는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명의 개시에 비추어, 개시된 특정 실시예에서 많은 변화들이 만들어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 유사하거나 비슷한 결과들이 얻어질 수 있다는 것을 인식해야 한다.
본 발명의 개시의 일부 실시예는 특정 예를 드는 방법으로 더 자세하게 설명된 것이다. 아래의 예들은 예시적인 목적으로 제공되는 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 예를 들어, 당업자는 필수적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변경되거나 수정될 수 있는 다양한 비임계 파라미터를 쉽게 인식할 수 있을 것이다.
예시 1
본 예에서, 1%(w/v) 또는 2%(w/v)의 소듐 데옥시콜레이트(SDC, sodium deoxycholate)(CAS 302-95-4)를 다이메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide)(CAS 67-68-5)만 있는 용액 또는 5%(v/v)의 벤질 알코올(BA)(CAS 100-51-6)을 포함하는 DMSO에 용해시킨 후, 다이아제팜을 100mg/mL 농도(CAS 439-14-5)가 되도록 용해시켰다. 다이아제팜 제제는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)와 연결된 항침전 분석을 사용하여 다이아제팜 침전을 방지하는 능력에 대해 스크리닝하였다.
상기 항침전 분석은 다이아제팜을 시뮬레이션된 세포 외액(SEF)으로 희석한 다이아제팜으로 구성된 다이아제팜 제형을 스크리닝하기 위해 사용되었고, 상기 희석은 상기 제제 용매의 50x 희석된 것이다. 상기 SEF는 0.7mM 마그네슘 클로라이드(CAS 7786-30-3), 1.2mM 칼슘 클로라이드(CAS 10043-52-4), 2.0mM 포타슘 클로라이드(CAS 7447-40-7), 2.0mM 모노포타슘 포스페이트(CAS 7778-77-0), 0.5mM 소듐 설페이트(CAS 7757-82-6), 104mM 소듐 클로라이드(CAS 7440-23-5), 및 28.3mM 소듐 바이카보네이트(CAS 144-55-8)로 구성되었다. 상기 다이아제팜 제제를 SEF에 희석한 후, 상기 샘플을 여러 번 뒤집어서 혼합하고, 상기 샘플을 10분간 평형화시켰다. 상기 침전물은 원심분리하여 수집되었고, 상기 수용성 다이아제팜 함량은 RP-HPLC에 의해 상청액에서 측정되었다. 상기 상청액에서의 더 큰 용해도는 피하 투여 후 다이아제팜이 상기 주입 부위로부터 멀리 더 잘 용해되도록 변화시킬 것으로 예상된다.
가용성 다이아제팜을 결정하기 위해 사용된 상기 RP-HPLC 방법은 20%(v/v) 3.2 암모늄 포르메이트(ammonium formate)(CAS 540-69-2) 및 80%(v/v) 메탄올(CAS 67-56-1)로 구성되는 이동상(mobile phase)을 갖는 등용매법(isocratic method)이다. C18 칼럼(LunaTM, Phenomenex, 길이 3.9mm I.D. x 150mm, 입자 크기 5마이크론)은 온도 40℃, 유속 0.6mL/min, 샘플 주입량 5μL, 및 감지 파장 230nm의 조건에서 사용되었다.
SDC를 함유하는 샘플 제제는 항침전 분석(표 1)에서 다이아제팜 회복을 상당히 개선시켰다. SDC가 없는 샘플들은, 상기 제제에 BA를 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우 각각에서 11.4% 및 9.1%의 다이아제팜 회복을 보였다. 상기 제제에 1%(w/v) SDC를 첨가하면 다이아제팜 회복이 2.6배 개선되었고, 2%(w/v) SDC를 첨가하면 4.1배 개선되었다. 항침전 분석과 RP-HPLC를 이용하여 측정된 가용성 다이아제팜의 회복 개선은 피하 투여 후 상기 주입 부위로부터 다이아제팜의 용해 및 상기 다이아제팜의 침전 예방이 향상되는 쪽으로 변형될 것으로 예상된다. 따라서, 개선된 용해는 빠른 흡수 및 느려진 배출로 인해 더 바람직한 약동학적 프로파일을 생성할 것으로 예상된다.
표 1은 SEF에서 다이아제팜 침전을 방지하기 위해 DMSO에서 소듐 데옥시콜레이트를 포함하여 제조된 다이아제팜 제제에 대한 것이다.
제제 다이아제팜
mg/mL		 SDC %
(w/v)		 DMSO %
(v/v)		 BA %
(v/v)		 회복된 다이아제팜 %
1 100 0% 100% 0% 9.1±2.2
2 100 0% 95% 5% 11.4±1.8
3 100 1% 95% 5% 29.3±0.4
4 100 2% 95% 5% 46.8±3.6
예시 2
본 예에서, 1%, 10%, 20%, 또는 30%(v/v) 폴리소르베이트 80(PS80, polysorbate 80)(CAS 9005-65-5)을 5%(v/v) BA가 포함된 DMSO에 분산시키고, 이어서 50, 75, 또는 100mg/mL 농도로 다이아제팜을 용해시켰다. PS80을 함유하는 다이아제팜 제제는 항침전 분석을 사용하여 다이아제팜 침전 방지 특성을 스크리닝하였고, 이어서 PR-HPLC(상기 예시 1에서 설명한 바와 같이) 하였다.
PS80을 함유하는 샘플 제제는 항침전 분석에서 다이아제팜 회복이 상당히 개선되었다(표 2). 다이아제팜을 5% BA가 포함된 DMSO에 PS80의 농도를 증가시키면서(최대 30%(v/v)) 100mg/mL로 용해시켰을 때, 최대 농도의 PS80에서 상기 다이아제팜 회복도 최대가 되었다. 30%(v/v) PS80은 다이아제팜 회복을 7.9배까지 개선시켰다. 다이아제팜을 5%(v/v) BA가 포함된 DMSO에 75mg/mL로 용해시키고 PS80의 농도를 증가(최대 30%(v/v))시켰을 때, PS80의 농도가 최대인 지점에서 상기 다이아제팜 회복도 최대가 되었다. 30퍼센트의 PS80은 다이아제팜 회복을 8.4배까지 개선시켰다. 유사하게, 다이아제팜을 20%(v/v) PS80이 포함된 DMSO와 5%(v/v) BA에 50mg/mL로 용해시켰을 때, 다이아제팜의 회복은 8.8배까지 개선되었다.
표 2의 데이터는 고정된 다이아제팜의 농도에서(50, 75 또는 100mg/mL), 상기 회복 가능한 다이아제팜의 퍼센트가 PS80의 농도에 따라 증가하는 것을 나타낸다. 상기 데이터는 PS80 및 다이아제팜의 사이에 SEF에서 다이아제팜이 최대한 용해될 수 있는 최적의 비율이 존재하는 것을 가리킨다. PS80의 경우에, 다이아제팜과 PS80의 ~1:1 분자비(molar ratio)는 SEF 에서의 침전을 방지한다.
표 2는 SEF에서 다이아제팜 침전을 방지하기 위해 DMSO에 PS80을 포함하여 제조한 다이아제팜 제제에 대한 것이다.
제제 다이아제팜
mg/mL		 PS80 %
(v/v)		 DMSO %
(v/v)		 BA %
(v/v)		 회복된 다이아제팜 %
1 100 0 % 100 % 0 % 9.1 ± 2.2
2 100 0 % 95 % 5 % 11.4 ± 1.8
3 100 1% 94 % 5 % 5.8 ± 11.0
4 100 10% 85 % 5 % 37.6 ± 7.4
5 100 20% 75 % 5 % 47.9 ± 2.5
6 100 30% 65 % 5 % 90.3 ± 1.6
7 75 10% 85 % 5 % 60.4 ± 3.2
8 75 20% 75 % 5 % 72.5 ± 4.4
9 75 30% 65 % 5 % 96.3 ± 7.6
10 50 10% 85 % 5 % 72.9 ± 2.7
11 50 20% 75 % 5 % 100.7 ± 4.7
예시 3
본 예시에서, 도데실 말토사이드(DM, dodecyl maltoside)(CAS 69227-93-6) 1%, 5%, 10%, 또는 17.7%(w/v)를 5%(v/v) BA가 포함된 DMSO에 용해시킨 후, 이어서 다이아제팜을 50, 75 또는 100mg/mL 농도로 용해시켰다. DM을 함유하는 다이아제팜 제제는 항침전 분석 및 RP-HPLC(상기 예시 1에서 설명한 바와 같이)를 사용하여 다이아제팜 침전을 방지하는 특성을 스크리닝하였다.
표 3에 기재된 것은 DM과 함께 제조된 제제들의 다이아제팜 회복 퍼센트이다. 각각의 다이아제팜의 농도(50, 75 또는 100mg/mL)에 대하여 DM 농도가 증가할수록 상기 제제가 SEF에 희석될 때 가용성으로 남아있는 다이아제팜의 퍼센트가 증가하였다. 예를 들어, 5% BA와 17.7%(w/v) DM이 포함된 DMSO에 용해시킨 다이아제팜 50mg/mL는 SEF에서 거의 100%의 다이아제팜 용해도를 보였다. PS80과 유사하게, 표 3의 데이터는 다이아제팜 침전을 방지하는 이상적인 비율이 있다는 것을 암시하고, 본 예에서 DM 대 다이아제팜의 비율은 ~2:1이다.
표 3은 SEF에서 다이아제팜의 침전을 방지하기 위해 DMSO에 DM을 포함하여 제조된 다이아제팜 제제에 대한 것이다.
제제 다이아제팜
mg/mL		 DM %
(w/v)		 DMSO %
(v/v)		 BA %
(v/v)		 회복된 다이아제팜 %
1 100 0 % 100 % 0 % 9.1 ± 2.2
2 100 0 % 95 % 5 % 11.4 ± 1.8
3 100 1% 95 % 5 % 22.5 ± 1.1
4 100 5% 95 % 5 % 32.8 ± 2.1
5 100 10% 95 % 5 % 46.4 ± 2.9
6 75 5% 95 % 5 % 36.2 ± 0.5
7 75 10% 95 % 5 % 51.1 ± 0.6
8 75 17.7% 95 % 5 % 75.1 ± 2.8
9 50 5% 95 % 5 % 44.3 ± 1.4
10 50 10% 95 % 5 % 68.5 ± 0.4
11 50 17.7% 95 % 5 % 97.9 ± 1.2
예시 4
본 예시에서, 폴리소르베이트 20(PS20, polysorbate 20)(CAS 9005-64-5) 0% 또는 2%(v/v)를 5%(v/v) BA가 포함된 DMSO, 또는 5%(v/v) BA와 5%(v/v) NMP가 포함된 DMSO에 분산시키고, 이어서 100mg/mL의 약물 농도로 다이아제팜을 용해시켰다. PS20을 함유하는 다이아제팜 제제는 항침전 분석과 RP-HPLC(상기 예시 1에서 설명된 바와 같이)를 이용하여 다이아제팜의 침전 방지 특성을 스크리닝하였다.
PS20을 함유하는 다이아제팜 제제는 항침전 분석에서 다이아제팜 회복이 상당히 개선되었다(표 4). 1%(v/v) PS20가 포함된 것은 첨가제가 없는 제제와 비교하여 다이아제팜 침전을 방지하기에는 충분하지 않았다. 그러나, 2%(v/v) PS20가 포함된 것은 다이아제팜의 회복을 2.9배까지 향상시켰다. PS20과 5%(v/v) NMP를 함유하는 다이아제팜 제제는 NMP가 없는 것보다 다이아제팜 침전을 방지하는데 있어 상당히 더 효과적이었다. 상기 제제에서 1%(v/v) PS20과 5%(v/v) NMP는 다이아제팜 회복을 4.1배까지 향상시켰고, 5%(v/v) NMP가 포함된 2%(v/v) PS20을 포함한 것은 회복이 5.4배까지 향상되었다.
표 4는 SEF에서 다이아제팜 침전이 방지된 PS20을 포함하는 DMSO로 제조된 다이아제팜 제제에 대한 것이다.
제제 다이아제팜
mg/mL		 PS20 %
(w/v)		 DMSO %
(v/v)		 BA %
(v/v)		 NMP %
(v/v)		 회복된 다이아제팜 %
1 100 0 % 100 % 0 % 0 % 9.1 ± 2.2
2 100 0 % 95 % 5 % 0 % 11.4 ± 1.8
3 100 1 % 94 % 5 % 0 % 9.9 ± 3.4
4 100 2 % 93 % 5 % 0 % 32.9 ± 6.9
5 100 1 % 89 % 5 % 5 % 46.3 ± 2.8
6 100 2 % 88 % 5 % 5 % 61.3 ± 3.9
예시 5
본 예시에서, 10%(w/v) 또는 그 이하의 소듐 도데실 설페이트(SDS)(CAS 151-21-3)를 5%(v/v) BA가 포함된 DMSO에 용해시키고, 이어서 50, 75 또는 10mg/mL의 농도에서 다이아제팜을 용해시켰다. SDS를 함유하는 다이아제팜 제제는 항침전 분석 및 RP-HPLC(상기 예시 1에 설명한 바와 같이)를 사용하여 다이아제팜의 침전 방지 특성을 스크리닝하였다.
표 5에 나타난 것은 SDS를 포함하여 제조한 상기 제제를 SEF에 희석시킨 후의 다이아제팜 회복 퍼센트 데이터이다. 각 농도의 다이아제팜(50, 75 또는 100mg/mL)에 대해, SDS의 농도가 증가할수록 SEF에 희석될 때 가용성으로 남아있는 다이아제팜의 퍼센트는 증가했다. 다이아제팜 100mg/mL를 5%(v/v) BA와 10%(w/v) SDS가 포함된 DMSO에 용해시켰을 때, 상기 회복되는 다이아제팜의 양은 SDS가 없는 DMSO 및 5%(v/v) BA에서의 다이아제팜에 비해 8.2배까지 향상되었다. 다이아제팜의 농도다 감소함에 따라, SEF에 희석시켰을 때 다이아제팜의 용해도를 유지하기 위해 요구되는 SDS의 양 또한 감소하였다. 표 5의 데이터는 다이아제팜의 침전을 방지하는데 이상적인 비율이 있다는 것을 암시고, 본 예에서 SDS 대 다이아제팜의 분자비(molar ratio)는 ~1:1이었다.
표 5는 SEF에서 다이아제팜의 침전이 방지된, SDS를 포함하는 DMSO에서 제조된 다이아제팜 제제에 대한 것이다.
제제 다이아제팜
mg/mL		 SDS %
(w/v)		 DMSO %
(v/v)		 BA %
(v/v)		 회복된 다이아제팜 %
1 100 0 % 100 % 0 % 12.8 ± 0.2
2 100 0 % 95 % 5 % 11.4 ± 1.8
3 100 10 % 95 % 5 % 93.6 ± 4.5
4 100 8 % 95 % 5 % 81.9 ± 1.7
5 100 6 % 95 % 5 % 66.7 ± 2.1
6 100 4 % 95 % 5 % 51.9 ± 0.6
7 75 8 % 95 % 5 % 93.4 ± 1.6
8 75 6 % 95 % 5 % 68.0 ± 1.2
9 75 4 % 95 % 5 % 52.2 ± 3.2
10 50 8 % 95 % 5 % 95.5 ± 1.5
11 50 6 % 95 % 5 % 99.2 ± 3.4
12 50 4 % 95 % 5 % 92.3 ± 2.4
13 50 2 % 95 % 5 % 54.8 ± 0.9
예시 6
DMSO와 5%(v/v) BA( 및 다른 계면 활성제를 포함하는)에서 제조된 다이아제팜 제제(100mg/mL)를 13mm FluroTec® 스토퍼(플루오로탄소 필름으로 코팅된 고무 스토퍼, West Pharmaceuticals에서 제조)로 2mL CZ 바이알(Crystal-Zenith, West Pharmaceuticals, PA, USA)을 밀봉하고, 상대습도 40℃/75%에서 90일 동안 보관하였다. 다이아제팜 제제는 또한 DMSO에서 2%(v/v) PS20, 5%(v/v) BA, 및 5%(v/v) NMP를 포함하여 제조되었다. 밀봉된 CZ 바이알은 안정적인 연구를 위해 호일 파우치로 포장하였다. 모든 제제들은 DMSO(5%(v/v) BA가 함유된)에 용해된 다이아제팜 100mg/mL와 비교하였다. 상기 제제들의 안정성은 하기의 표 6에서 남아있는 다이아제팜 퍼센트(±표준 편차) 로 나타냈다.
표 6은 40℃/75% 상대습도에서 다양한 첨가제를 포함하는 DMSO에 용해된 다이아제팜의 안정성을 나타낸다. 데이터 안정성은 3번 반복 실험하였을 때 상기 다이아제팜 피크의 평균(±표준편차) %순도로 나타냈다.
용매 시스템 첨가제 0일 90일
DMSO + 5% (v/v) BA None 100 95.3 ± 0.4
DMSO + 5% (v/v) BA 10% (v/v) PS80 100 98.8 ± 0.2
DMSO + 5% (v/v) BA 10% (w/v) SDS 100 97.1 ± 0.1
DMSO + 5% (v/v) BA 2% (w/v) SDC 100 91.0 ± 0.1
DMSO + 5% (v/v) BA 2% (v/v) PS20 100 100 ± 0.2
DMSO + 5% (v/v) BA 2% (v/v) PS20 + 5% (v/v) NMP 100 95.6 ± 0.2
상기 DMSO-BA 용매 시스템(추가적인 첨가제 없이)에 용해된 다이아제팜은 40℃에서 상대습도 75%의 조건에 보관되었을 때 처음 30일 동안 다이아제팜 순도의 4.2% 손실이 있었지만, 본 연구 기간 동안 ~95%로 유지되었다. 10%(v/v) PS80, 10%(w/v) SDS, 및 2%(v/v) PS20을 첨가제로 첨가하여 제조한 다이아제팜 제제들은 90일 연구 기간의 마지막까지 남아있는 다이아제팜의 피크 순도가 97.1% 이상을 나타냈다. 이들 제제들은 DMSO와 5%(v/v) 벤질 알코올(추가적인 첨가제 없이)에서의 다이아제팜과 비교하여 향상된 안정성을 보여준다. 2%(v/v) PS20과 5%(v/v) NMP로 제조된 다이아제팜 제제들은 첨가제가 추가되지 않은 DMSO-BA 용매 시스템에서 나타나는 것과 비교하여 안정성을 나타냈다. 마지막으로, 2%(w/v) SDC로 제조된 다이아제팜 제제들은 90일간의 안정성 연구에서 마지막까지 남아있는 다이아제팜의 피크 순도가 91%에 달했다.
예시 7
DMSO-BA 용매 시스템에서의 상기 다이아제팜 제제의 안정성은 40번의 동결-해동 사이클을 통해 연구되었다. 다이아제팜(100mg/mL)은 5%(v/v) BA를 포함하는 DMSO에 용해되었고, 상기에 설명한 바와 같이 13mm FluroTecTM 스토퍼로 2mL CZ 바이알에 밀봉되었다. 다이아제팜 제제들 3개의 바이알은 알루미늄 호일 파우치로 밀봉되어, -20℃ 냉동고에 2시간 도안 보관되었다. 이어서 보관 파우치를 실온에 두고 2시간 동안 해동시켰다. 이 과정은 하루에 3번의 동결-해동 사이클로 반복하고, 세 번째 동결 사이클에서는 하룻밤 동안 방치하였다. 며칠 동안 동결-해동 사이클을 수행한 후, 다이아제팜 제제 2μL를 RP-HPLC로 분석하기 위해 제거하였다. 도 1에 나타난 데이터는 5번의 동결-해동 사이클 수행 후 남아있는 다이아제팜의 퍼센트 ±표준편차를 보여준다.
이어서 20번의 동결-해동 사이클 후에 유의미한 다이아제팜의 손실은 측정되지 않았다. 그러나, 25번의 사이클 후에 남아있는 다이아제팜의 퍼센트는 동결 전 샘플(bar 0, p<0.05)과 상당히 달랐다. 각각 연속하는 5번의 동결-해동 사이클 수행에서, 남아있는 다이아제팜의 퍼센트가 감소하였다. 40번의 사이클 후, 81.7±0.5%의 다이아제팜이 남아있었다.
예시 8
본 예시에서 몇몇의 다이아제팜-DMSO 제제들(첨가제가 있는 것 및 없는 것)의 약동학적(PK) 프로파일을 쥐(rat) 모델로 평가하였다. 연구는 나이는 8 내지 10주 사이이고, 무게는 275 내지 325g 사이의 성인 수컷 Sprauge-Dawley 쥐(HillTop Lab Animals, Inc., Scottsdale, PA)를 사용하고, 그룹마다 최소 5마리씩 하여 수행하였다. 쥐는 스테인레스 스틸 케이지에 개별적으로 수용하고, 꼬리에 적용된 영구 마커를 통해 숫자로 식별하였다. 쥐는 순응하는 동안 매일 2회씩 관찰되었고, 비정상적인 건강 소견을 기록하였다. 동물들은 순응기간 동안 평균적인 설치류 먹이 및 물을 공급받았으나, 연구 개시 전에는 하룻밤 동안 금식시켰다. 상기 동물들은 연구 전 1주일간 순응시켰다.
약동학적 연구를 위한 시험 제제는 표 7에 기재되었다. 본 연구는 두 가지 상용 다이아제팜 제제인 Diastat® 직장용 다이아제팜(Valeant Pharmaceuticals) 및 Hospira의 근육내(IM) 다이아제팜 제제를 비교예로서 포함시켰다. 쥐들은 3.5mg/kg의 본 연구 용량을 정확하게 투여하기 위하여 연구 개시 전에 무게를 측정하였다. 그룹 1은 Distat를 직장으로 투여하였고, 그룹 2는 뒷다리 허벅지 근육에 다이아제팜의 IM으로 주입받았다. 그룹 3 내지 6은 4개의 테스트 제제 중 하나를 사용하여 다이아제팜을 중간-견갑골 영역에 피하(SC) 투여하였다. 전혈 샘플들은 0(투여 전), 10, 20, 30, 45, 60, 및 120 분이 되는 지점에 경정맥을 통해 각 쥐들로부터 채취하여 K2 EDTA와 함께 바이알에 저장되었다. 전혈 샘플들을 원심분리하여(3000rpm, 15분), 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플들은 향후 다이아제팜과 노르다이아제팜 분석을 위해 -70℃에서 동결시켰다.
표 7은 본 약동학적 연구에서의 시험 제제 및 쥐에게 투여된 투여량에 대한 것이다.
그룹 시험 제제 다이아제팜 농도 투여 경로 연구 투여량
1 Diastat® - AcuDial™ (직장 다이아제팜) 5 mg/mL 직장 ~200 μL
2 Hospira 다이아제팜 5 mg/mL 근육 내 ~200 μL
3 DMSO만 사용 100 mg/mL 피하 ~10 μL
4 DMSO 내의 2% SDC
+ 5% BA		 100 mg/mL 피하 ~10 μL
5 DMSO 내의 2% PS20
+ 5% BA		 100 mg/mL 피하 ~10 μL
6 DMSO 내의 10% SDS
+ 5% BA		 100 mg/mL 피하 ~10 μL
쥐 혈장 샘플들은 내부 표준으로서 다이아제팜-d5 및 노르다이아제팜-d5를 이용하여 LC/MS에 의해 다이아제팜과 노르다이아제팜 농도를 분석하였다. 각 샘플 25μL에, 25ng/mL의 다이아제팜-d5/노르다이아제팜-d5 용액 25μL, 물 0.2mL가 첨가되었다. 상기 샘플들을 볼텍스 혼합하고, Evolute® ABN SPE 플레이트(고상 추출, Biotage, Charlotte, NC)를 이용하여 추출하고, 메탄올로 용리시키고, 약 40℃에서 질소하에 건조시켰다. 건조된 잔류물들은 메탄올:물을 1:1로하여 500μL 용량으로 재구성하고 볼텍스로 혼합하였다. 역상 초 고성능 액체 크로마토 그래피(RP-UPLC) 및 질량 분석법(MS)은 다이아제팜 및 노르다이아제팜을 측정하기 위하여 사용되었다. 구배 방법(gradient method)은 유동상으로서 60:40(%v/v)의 비율을 갖는 아세토나이트릴:물에서 0.1% 포름산을 포함하는 크로마토그래피 칼럼(Waters Atlantis dC-18, 3μm, 2.1x50mm)을 사용하였다. 분석 대상의 탐지는 분석을 위해 280nm 분석기에서 자외선 검출기 및 0.25mL/분의 유속을 가진 대상 확인을 위한 질량 분석기를 사용하여 수행하였다. 다이아제팜 및 노르다이아제팜 혈장 농도 데이터는 Microsoft Excel용 메뉴-드리븐 애드 인 프로그램(menu-driven add-in program)인, PKSolver Software를 사용하여 분석되었다.
도 2는 Diastat® 직장 다이아제팜, DMSO 및 2% (w/v) SDC를 포함하는 5% (v/v) BA에서의 다이아제팜, DMSO만 있는 경우의 다이아제팜, 및 DMSO 및 2% (v/v) PS20를 포함하는 5% (v/v) BA에서의 다이아제팜에 대한 상기 다이아제팜 혈장 농도 프로필(평균 ± SEM)을 나타낸다. 상기 Diastat® 그룹은 ~200ng/mL의 Cmax에서 10분이 되는 때에 Tmax를 나타냈으며, 나머지 110분에 걸쳐 혈장 농도가 급격히 감소했다. DMSO만 있는 경우의 다이아제팜은 ~70ng/mL의 Cmax에서 10분이 되는 때에 Tmax를 나타냈다. Diastat와 달리, DMSO만 있는 경우의 다이아제팜은 나머지 110분에 걸쳐 ~50ng/mL의 다이아제팜 혈장 농도를 유지했다. 이 그룹( 및 다른 DMSO 그룹들)에서 관찰되는 상기 배출 상태의 부족은 주입 부위에서의 부분적인 다이아제팜 침전 때문인 것으로 여겨지며, 그 후 느리게 흡수되었다. 상기 DMSO에서의 다이아제팜 제제에 2%(v/v) PS20을 첨가하는 것은 10분이 되는 지점에서 다이아제팜 혈장 농도 스파이크가 발생하는 결과를 낳지만, 투여량 일부의 침전 및 느린 흡수 때문에, 상기 Tmax(110ng/mL)는 120분이 되는 지점(Cmax)에서 발생했다. 상기 DMSO에서의 다이아제팜 제제에 2%(w/v) SDC를 첨가하면 주입 후 10분이 되는 지점에서 다이아제팜 혈장 농도 스파이크가 발생하지만, 주사 후 60분이 되는 지점(Cmax)에서 지연된 Tmax(~110ng/mL)발생도 함께 발생한다. 상기 DMSO에서의 다이아제팜 제제에 첨가제를 첨가하면 전체적으로 주입 후 10분이 되는 지점에서 DMSO만 있는 다이아제팜의 경우와 비교하여 상기 다이아제팜 혈장 농도를 점진적으로 증가시켰다.
도 3은, 다이다제팜(Hospira IM) 및 상기 DMSO와 10%(w/v) SDS를 포함하는 5%(v/v) BA에서의 다이아제팜 제제를 근육내 주사한 경우에 조합된 다이아제팜(DZ)와 노르다이아제팜(NDZ)의 PK 프로필(평균 ± SEM)을 나타낸다. 다이아제팜과 이것의 대사 산물인 노르다이아제팜은 모두 약동학적으로 활성을 가지고 임상적으로 관련이 있다. 상기 상용 비교예 및 상기 DMSO 기반 제제 모두는 각각 30분이 되는 지점에서 Tmax를 가지고, Cmax는 각각 424ng/mL와 396ng/mL를 가진다. 상기 그룹들 간의 Cmax 차이는 통계적으로 동등하였다(p=0.3123). 도 2 및 도 3 모두는 첨가제의 신중한 선택이 빠르거나 지연된/느린 흡수를 촉진하여, 상기 다이아제팜 PK 프로필을 조절할 수 있다는 것을 가리킨다.
예시 9
본 예시에서 DMSO와 30%(w/v) 폴리소르베이트 80에서의 다이아제팜을 피하 및 근육 내 주입한 후의 약동학적 PK 프로필을 괴팅겐(Gottingen) 미니 돼지 모델에서 평가하였다. 연구는 무게 10 내지 12킬로그램 사이의 암컷 미니 돼지(Xenometrics, Stilwell, KS)를 그룹(2 그룹)당 3마리씩 하여 수행하였다. 상기 동물들은 연구 전에 2주일간 순응시켰다. 동물들은 투여들 사이에 2 주일의 세척기간을 가졌다. 미니 돼지들은 스테인레스 스틸 케이지에 개별적으로 수용하고, 케이지의 플래카드를 통해 숫자로 식별되었다. 미니 돼지들은 연구기간 동안 하루에 2번씩 관찰되었고, 비정상적인 건강 소견이 기록되었다. 동물들은 연구 개시 전에 일회 용량의 투여 후 4시간에 걸쳐 하룻밤동안 단식시켰다.
본 PK 연구를 위한 시험 제제들은 표 8에 기재되었고, 본 연구는 두 가지 상용 다이아제팜 제제인 Diastat® 직장용(PR) 다이아제팜(Valeant Pharmaceuticals) 및 Hospira의 근육내(IM) 다이아제팜 제제를 비교예로서 포함시켰다. 미니 돼지들은 본 연구의 1.0mg/kg의 일회 투여량을 정확하게 투여하기 위하여 연구 개시 전에 몸무게를 쟀다. 그룹 1은 Diastat를 직장으로 투여하였고, 그룹 2는 뒷다리 허벅지 근육에 Hospira의 다이아제팜을 IM 주입으로 제공받았다. 그룹 3은 상기 다이아제팜 시험 제제를 귀의 뒤에 피하 투여 받았고, 그룹 4는 상기 뒷다리 허벅지에서와 동일한 제제를 근육 내 투여 받았다. 동일한 그룹의 동물들이 근육 내 투여를 둘 다 받지 않도록 하여 동물에게 투여하였다. 전혈 샘들들은 정량 투여 후 0(투여 전), 0.017, 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 및 24.0시간이 되는 지점에 경정맥을 통해 각 미니 돼지들로부터 수집되어 K2 EDTA와 함께 바이알에 저장되었다. 전혈 샘플들은 원심분리(3000 rpm, 15분)하여 혈장을 수집하였다. 혈장 샘플들은 향후 다이아제팜 분석을 위해 -70℃에서 동결시켰다.
표 8은 약동학적 연구에서 미니 돼지에게 투여한 시험 제제 및 투여량에 대한 것이다.
그룹 시험 제제 다이아제팜 농도 투여 경로 연구 투여량
1 Diastat® 직장 다이아제팜 5 mg/mL 직장 1 mg/kg
2 Hospira 다이아제팜 5 mg/mL 근육 내
3 DMSO 및 30% PS80에서의 다이아제팜 100 mg/mL 피하
4 DMSO 및 30% PS80에서의 다이아제팜 100 mg/mL 피내
미니 돼지 혈장 샘플들은 내부 표준으로서 다이아제팜-d5를 이용하여 LC/MS에 의해 다이아제팜 농도를 분석하였다. 20μL 샘플 또는 표준 샘들 각각은 트리즈마 베이스 버퍼(Trizma base buffer) 500μL를 첨가하고, 이어서 1분 동안 볼텍스 혼합하였다. 혼합 후, 에틸 아세테이트 600μL를 각 샘플에 첨가하고 40회 반전하여 혼합하였다. 상기 액체 600μL를 새로운 수집 튜브에 옮기고 60℃에서 질소 하에 건조하였다. 상기 건조된 생성물은 재구성 용액(1mM 암모늄 포르메이트 및 0.1% 포믹 애시드가 포함된 65/35(%v/v) 메탄올/물) 100μL에서 재구성하고, 이어서 1분 동안 볼텍스 혼합하였다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 및 질량 분석법(MS)은 다이아제팜 함량을 측정하기 위해 사용되었다. 상기 구배는 1mM 암모늄 포르메이트와 0.1% 포믹 애시드가 포함된 65/35(v/v) 메탄올/물인 유동상 A 및 1% 아세틱 애시드가 포함된 90/10(v/v) 메탄올/물인 유동상 B와 함께 크로마토그래피 칼럼(Waters ACE® C18, 3μm, 4.6x30mm)를 사용하였다. 다이아제팜 검출은 분석을 위해 280nm에서 자외선 검출기 및 대상 검출을 위해 0.25mL/분 유속을 가진 질량 분석기를 사용하여 수행하였다. 수집된 데이터는 ng/mL로 표현되었다.
도 4는 근육 내(IM) 또는 피하(SC) 주입하여 투여한 30% 폴리소르베이트 80(30%(w/v) PS80)을 포함하는 DMSO에서의 다이아제팜 100 mg/mL, 근육 내 주입으로 투여한 Hospira의 다이아제팜, 및 Diastat® 직장 다이아제팜에 대해 상기 다이아제팜 혈장 농도 프로필(평균 ± SEM)을 도시한다. Diastat® 그룹은 ~271ng/mL의 Cmax에 대해 10분이 되는 지점에서 Tmax를 가졌고, 이어서 본 연구의 처음 5시간에 걸쳐 혈장 농도가 빠르게 감소했다. 상기 Hospira 다이아제팜 그룹은 또한 10분이 되는 지점에서 Tmax를 가지고 Cmax는 425.3ng/mL였으며, 이어서 혈장 농도가 빠르게 감소했으나 Diastat 직장 젤만큼 빠르지는 않았다. IM 주입으로 투여된 상기 30% PS80을 포함하는 DMSO에서의 다이아제팜 제제는 45분이 되는 지점에서 Tmax를 나타냈고, Cmax는 391.3ng/mL였으며, Hospira의 IM 투여와 일치하는 배출 프로필을 나타냈다. 상기 DMSO와 30%(w/v) PS80에서의 다이아제팜을 SC 투여한 경우는 4.0시간이 되는 지점에서 202.0ng/mL의 실제 Cmax를 발생시키면서, 3 개의 혈장 농도의 최고치를 나타냈다. 상기 투여 경로에 따라, 약동학적 프로필 및 30%(w/v) 폴리소르베이트 80이 포함된 DMSO에서의 다이아제팜의 최고 혈장 농도는 초기 단계가 빠르게 진행되거나 침투성 순환을 연장시킬 수 있다.
예시 10
상기 30%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 DMSO에서의 다이아제팜의 안정성은 20일 동안 75℃의 유리 바이알에 보관하면서 연구되었다. 다이아제팜(100mg/mL)을 30%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 DMSO에 용해시키고, 20mm FluroTecTM 스토퍼와 20mm 플립오프 밀봉재(flip-off seal)을 사용하여 10mL 붕규산(borosilicate) 유리 바이알에 넣고 밀봉하였다. 바이알은 75℃에 보관되었고, 3개의 바이알들은 5, 12, 및 20일에 개봉하였다. 각각의 바이알에 남아있는 다이아제팜의 퍼센트는 RP-HPLC에 의해 결정되었다. 도 5의 데이터는 남아있는 다이아제팜의 퍼센트 ±표준편차를 나타낸다.
75℃에서 5일 및 12일간 보관 후 남아있는 다이아제팜의 퍼센트는 초기(0시간) 측정(p=0.431)과 크게 다르지 않았다. 그러나, 75℃에서 추가로 8일을 더 보관한 후(20일간)에는, 상기 다이아제팜의 퍼센트는 약 6.5%(106.98% 내지 99.99%, p=0.001)까지 감소하였다. 75℃에서 보관 후 남아있는 상기 다이아제팜의 퍼센트가 감소하였지만, 상기 결과는 100mg/mL의 다이아제팜이 30%(w/v) 폴리소르베이트 80(w/v)를 포함하는 DMSO에서 안정하다는 것을 나타낸다.
예시 11
상기 30%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 DMSO에서의 다이아제팜의 안정성은 4 내지 8℃, 25℃ 및 60%의 상대습도, 30℃, 및 40℃ 및 75% 상대습도 조건의 유리 바이알에 보관하여 연구되었다. 다이아제팜(100mg/mL)을 30%(w/v) 폴리소르베이트 80이 포함된 DMSO에 용해시키고, 20mm FluroTecTM 스토퍼와 20mm 플립오프 밀봉재를 사용하여 10mL 붕규산 유리 바이알에 넣고 밀봉하였다. 바이알들은 3개로 만들어 앞서 언급한 보관 조건에서 보관하였다. 각각의 바이알들에 남아있는 다이아제팜의 퍼센트는 30일동안 보관 후 RP-HPLC에 의해 결정되었다. 도 6의 데이터는 상기 남아있는 다이아제팜의 퍼센트 ±표준편차를 나타낸다.
초기 다이아제팜 함량은 0시간일 때 RP-HPLC에 의해 측정되었고, “초기” 라벨이 붙은 하단 막대로 그래프에 표시되었다. 임의의 보관 조건(4-8℃, 25℃/60% RH, 30℃, 및 40℃/75% RH)에서 상기 남아있는 다이아제팜의 퍼센트는 100%였고, 30일 동안 보관후에도 다이아제팜의 손실이 없는 것을 보여준다.

Claims (33)

  1. (a) 다이메틸설폭사이드(DMSO, dimethylsulfoxide), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 피롤리돈(NMP, n-methyl pyrrolidone) 또는 이들의 혼합물에서 선택된 생체 적합성 비-수성 비양성자성(aprotic) 용매; 및
    (b) 상기 비-수성 비양성자성 용매에 용해된 벤조다이아제핀(benzodiazepine), 또는 그것의 염; 및
    (c) 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 도데실 말토사이드(dodecyl maltoside) 또는 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate)에서 선택된 1% 내지 30% w/w의 계면활성제;를 포함하고,
    상기 계면활성제는 대상에 주입되었을 때 상기 벤조다이아제핀의 침전을 약화시키고,
    상기 계면활성제는, 계면활성제와 벤조다이아제핀의 몰비(molar ratio)가 0.5:1 내지 4:1로 존재하는,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제는, 계면활성제와 벤조다이아제핀의 몰비(molar ratio)가 1:1 내지 2:1로 존재하는,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 10 중량% 미만의 수분 함량을 포함하는,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    비경구적으로 주입되는 상기 제제의 부피는 3mL 이하인,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 DMSO, NMP 또는 이들의 혼합물인,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  11. 삭제
  12. 제2항 또는 제5항에 있어서,
    상기 제제는 10 중량% 미만의 수분 함량을 포함하는,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  13. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제는 0.5mg/mL 내지 750mg/mL의 상기 벤조다이아제핀을 포함하는,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  14. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    비경구적으로 주입되는 상기 제제의 부피는 1μL 내지 10μL인,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  15. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비경구적으로 주입되는 제제의 부피는 10μL 내지 100μL인,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  16. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비경구적으로 주입되는 제제의 부피는 100μL 내지 1mL인,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어서,
    상기 벤조다이아제핀은 다이아제팜(diazepam)인,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 제제는 25mg/mL 내지 300mg/mL의 다이아제팜을 포함하는,
    비경구 주입을 위한 안정한 침전 방지 제제.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제1항의 제제를 포함하는,
    불안, 근육 경련, 또는 발작의 치료 또는 예방을 위한 비경구 투여를 위한 약제학적 제제.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제25항에 있어서,
    상기 제제는 25mg/mL 내지 300mg/mL의 상기 벤조다이아제핀을 포함하는,
    비경구 투여를 위한 약제학적 제제.
  29. 제25항 또는 제28항에 있어서,
    상기 벤조다이아제핀은 다이아제팜인,
    비경구 투여를 위한 약제학적 제제.
  30. 제29항에 있어서,
    비경구적으로 주입되는 상기 제제의 부피는 1μL 내지 10μL인,
    비경구 투여를 위한 약제학적 제제.
  31. 제29항에 있어서,
    비경구적으로 주입되는 상기 제제의 부피는 10μL 내지 100μL인,
    비경구 투여를 위한 약제학적 제제.
  32. 제29항에 있어서,
    비경구적으로 주입되는 상기 제제의 부피는 100μL 내지 1mL인,
    비경구 투여를 위한 약제학적 제제.
  33. 제29항에 있어서,
    상기 제제는 투여 전에 희석되지 않는,
    비경구 투여를 위한 약제학적 제제.
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