KR20100047311A - 비-수성 약학 조성물 - Google Patents

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KR20100047311A
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dimethyl sulfoxide
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피터 제임스 왓츠
유-후이 청
앨런 스미스
조나단 캐스틸
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Abstract

본 발명은
(i) 약물; 및
(ii) (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매; (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%; 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 비이클
을 포함하는 약물의 비강내 운반용 조성물을 제공한다.

Description

비-수성 약학 조성물{Non-Aqueous Pharmaceutical Compositions}
본 발명은 약물이 비-수성 액체 비이클에 용해된 난 수용성 약물 화합물의 비강 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
약물 운반의 비강 투여는 혈액 순환내로 약물의 신속한 흡수를 제공할 수 있다. 일부 경우에 거의 전체 투여량의 흡수가 달성될 수 있으며, 약물동력학은 정맥내 투여에 대해 달성되는 것과 유사할 수 있다. 이러한 신속하고 효과적인 약물 전달은 통증(돌발성 통증 및 외상 통증 포함), 편두통, 불안, 경련, 임포텐스 및 구역질과 같은 위기 상황의 치료에 유용할 수 있다.
일반적으로, 약물의 비강 운반용 조성물은 수성 용액의 형태가 바람직하다. 이는 제조의 용이성, 운반의 용이성 및 우수한 환자 수용성에 기인한다. 그러나, 예를 들어, 수성 매체내에 약물의 용해도가 불충분한 경우와 같이 약물을 수성 용액으로 제조하는 것이 항상 실현가능한 것은 아니다.
이러한 환경에서, 약물에 보다 높은 용해도를 갖는 용매를 이용하여 조성물을 비-수성 용액으로 제조하는 것이 한 대안일 수 있다. 그러나, 코 점막은 연약한 조직이며, 비-수성 비이클은 점막을 자극하는 보다 강한 경향이 있어 환자에게 낮은 수용성을 일으킨다. 이와 관련하여, 이상적인 비이클은 무취, 무미이며, 그리고 비강에 적용시 자극이 없는 것이다. 비액(nasal solution)은 전형적으로 분무 장치로부터 운반되며, 분무 장치는 유리, 플라스틱, 탄성중합체 및 금속 성분의 범위를 포함할 수 있다. 따라서, 비이클은 예를 들어, 플라스틱이나 탄성중합부내로 수착되는 것에 의한 것과 같이 분무 장치의 성분과 상호작용하지 않으며 장치 성능을 악화시키지 않는 것이 필수적이다. 또한, 액체의 특성은 원자화되어 비강 분무 장치를 이용하여 분사될 경우 소적의 분산을 형성되도록 하는 것이 중요하다.
본 발명의 목적은 비강 약물 운반용 수성 비이클에 대한 대체물로 사용될 수 있는 비-수성 액체 비이클을 제공하는 것이다. 이러한 비-수성 비이클은 수성 매체에서 일어날 수 있는 부적절한 용해도와 같은 용해도 문제를 극복할 수 있으며, 예를 들어, 전형적으로 실질적으로 무취이며, 실질적으로 무미이며, 그리고 이상적으로 비강에 적용시 자극이 없는 것과 같이 비강 운반용으로 적합할 수 있다.
본 명세서에 기재된 비-수성 비이클은 광범위한 약물 화합물의 비강 운반용 조성물을 제조하는데 적합하다. 본 명세서의 가르침에 근거하여 특정 비-수성 비이클이 특정 약물과 함께 사용하기에 적합한지 여부를 결정하는 것은 당 기술분야의 숙련자에게 복잡하지 않은 문제일 것이다. 예를 들어, 이는 비이클내 약물 화합물의 안정성을 측정함으로써 수행될 수 있다. 상기 안정성은 비이클에 과잉의 약물을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반함으로써 시험될 수 있다. 용해되지 않은 약물은 여과 또는 원심분리에 의해 제거되며, 그 용액을 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 적절한 분석법에 의해 용해된 약물 내용물에 대해 평가한다.
본 발명에 적절한 약물은 전형적으로 20℃의 물에 약 1mg/ml이하의 용해도를 갖는다. 이러한 약물은 종종 문헌적으로 "매우 경미한 용해도"(20℃의 물에 약 0.1-1mg/ml이하의 용해도) 및 "실질적으로 불용성" 또는 "불용성"(모두 20℃의 물에 약 0.1mg/ml이하의 용해도)으로 칭하여진다.
본 발명에 사용되기에 적절한 치료제(약물 화합물)는 이에 한정하는 것은 아니나, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 루코마이신, 페니실린, 페니실린 유도체, 에리트로마이신, 설파티아졸 및 니트로퓨라존과 같은 항생제 및 항균제; 나라트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알니티단, 아비트립탄, 알모트립탄 또는 다른 5-HT1 아고니스트와 같은 항편두통 화합물; 페닐페드린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 나파졸린 니트레이트, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 및 트라마졸린 하이드로클로라이드와 같은 혈관 수축제; 디지탈리스 및 디곡신과 같은 강심제; 니트로글리세린 및 파파베린 하이드로클로라이드와 같은 혈관이완제; 비타민 D 및 활성 비타민 D3와 같은 뼈 대사 조절제; 성 호르몬; 혈압강하제; 항종양제; 하이드로코르티손, 프리드니손, 플루티카손, 프리드니솔론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 베타메타손, 베클로메타손 및 베클로메타손 디프로피오네이트와 같은 스테로이드 항염증제; 아세트아미노펜, 아스피린, 아미노피린, 페닐부타존, 메페나믹산, 이부프로펜, 디클로페낙 소디움, 아세클로페낙, 피록시캄, 테녹시캄, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 블루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 콜키신 및 프로베네시드와 같은 비스테로이드 항염증제; 키모트립신 및 브로멜래인 세라티오펩티다아제와 같은 효소적 항염응제; 디펜히드라민 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레이트 및 클레마스틴과 같은 항히스타민제; 코데인 포스페이트 및 이소프로페레놀 하이드로클로라이드와 같은 항기침 거담제; 오이오이드(디아모르핀, 하이드로모르폰, 부프레노르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 코데인, 모르핀 및 모르핀-6-글루쿠로나이드 및 모르핀-3-설페이트와 같은 이의 극성 대사물과 같은)와 같은 진통제 또는 오피오이드와 비스테로이드 항염증 약물과 같은 다른 진통제의 조합; 메토클로프라마이드, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론, 돌라세트론, 드로나비놀 및 나빌론과 같은 항구토제; 멜라토닌, 졸피뎀, 잘레플론 및 조피클론과 같은 수면 장애 치료용 약물; 살부타몰과 같은 천식 치료용 약물; 아포모핀, 실데나필, 타달라필, 바르데나필 및 알프로스태딜과 같은 발기 부전 치료용 약물; 할로페리돌, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 클로자핀, 록사핀, 피모지드, 조테핀, 쿼티아핀, 플루펜틱솔, 주클로펜틱솔 및 세르틴돌과 같은 항정신병 약물을 포함한다.
비강 운반용으로 관심있는 약물 화합물의 추가적인 부류는 벤조디아제핀이다. 이러한 친유성 약물은 중추 신경계에 작용하여 진정, 최면, 감소된 불안감, 근육 이완, 진행성 기억상실(anterograde amnesia) 및 항경련 작용을 일으키며 의약에 널리 사용된다. 치료에 사용될 수 있는 컨디션은 불안, 간질, 불면증, 알코올 중독, 근육 질환 및 조병을 포함한다. 이러한 약물은 또한 전투약법(premedication procedures) 및 수의학적 실행에 사용될 수 있다. 벤조디아제핀 약물의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿼제팜, 테마자펨, 브로마제팜, 플루니트라제팜 및 트리아졸람, 벤타제팜, 브로티졸람, 클로티아제팜, 델로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루디아제팜, 케토졸람, 로프라졸람, 로르메타제팜, 노르다제팜, 멕사졸람, 니메타제팜, 피나제팜 및 테트라제팜을 포함한다. 이러한 벤조디아제핀의 일부의 구조는 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(9차 개정판, McGraw Hill(1996), p383)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 어느 종류의 약물 및 상기 열거한 특정 약물에 적용될 수 있다. 특히, 본 발명은 어느 벤조디아제핀 화합물, 특히 상기 열거한 어느 벤조디아제핀 약물에 적용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 바람직한 그룹의 벤조디아제핀 약물은 디아제팜(7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온), 로라제팜(7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-히드록시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온), 클로나제팜(5-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-니트로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온) 및 미다졸람(8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀)이다.
Lau 및 Slattery(Int. J. Pharm., 54, 171-174, 1989)는 7가지 비수성 비이클을 이용하여 디아제팜 및 로라제팜의 비강 운반을 조사하였다. 이들은 트리아세틴, 디메틸 설폭시드, 폴리에틸렌 글리콜 400, Cremophor EL, 라우레스-9-(폴리옥시에틸렌-9 라우릴 에테르), 이소프로필 아디페이트 및 아존 1-도데실아자시클로헵탄-2-온이었다.
US 5,693,608호에는 n-에틸렌 글리콜(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG))을 포함하는 비강내 투여용 조성물이 개시되어 있다. 실시예는 PEG 400에 용해된 디아제팜, 플루니트라제팜 및 로라제팜 및 PEG 400 및 글리코퓨롤의 혼합물에 용해된 플루니트라제팜에 대해 제공된다.
폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 캐리어를 이용한 비강내 투여용 로라제팜 용액이 US-B-6,610,271에 기재되어 있다.
과포화된 디아제팜 용액이 WO 2006/122217에 기재되어 있다. 디아제팜은 글리코퓨롤에 용해되어 농축액을 형성하고, 투여 직전에 물을 첨가하고 과포화된 용액을 형성한다. 이 문헌에는 물이 배합물의 비강 수용성을 향상시키는 것으로 청구되어 있다. 그러나, 투여전에 물 첨가가 요구되는 것은 투여 복잡성을 상당히 부가한다.
본 명세서에서 앞서 공개된 문헌의 열거 및 기재는 그 문헌이 당 기술분야의 상태의 일부이거나 일반적인 지식임을 인정하는 것으로 반드시 취해지는 것은 아니다.
본 발명의 목적은 비강 약물 운반용 수성 비이클에 대한 대체물로 사용될 수 있는 비-수성 액체 비이클을 제공하는 것이다. 이러한 비-수성 비이클은 수성 매체에서 일어날 수 있는 부적절한 용해도와 같은 용해도 문제를 극복할 수 있으며, 예를 들어, 전형적으로 실질적으로 무취이며, 실질적으로 무미이며, 그리고 이상적으로 비강에 적용시 자극이 없는 것과 같이 비강 운반용으로 적합할 수 있다.
본 발명자들은 특정 비수성 비이클이 다양한 약물 화합물의 비강내 운반용 조성물에 사용하기에 적합함을 예기치않게 발견하였다.
본 발명은 (i) 약물, 및 (ii) (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매, (b) 약 40-100부피%의 N-메틸피롤리돈, 또는 (c) 약 40-100부피%의 디메틸 설폭시드(DMSO)를 포함하는 비수성 비이클을 포함하는 약물의 비강내 운반용 조성물을 제공한다. 달리 언급하지 않는 한, 이러한 화합물은 이하 본 발명의 조성물로 칭하여지며, 상기 비수성 비이클은 이하 본 발명의 비이클로 칭하여진다.
본 발명의 조성물은 당 기술분야에 알려진 조성물에 비하여 (i) 보다 안정하며, (ii) 보다 잘 견디어지며, (iii) 덜 독성적이며, (iv) 보다 우수한 약리학적 특성을 가지며, (v) 보다 쉽게 제조될 수 있으며, 그리고/또는 (vi) 다른 유용한 특성을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기 잇점을 가질 수 있다:
(a) 고농도의 약물을 함유한다(예, 동등한 종래 기술 조성물에 비해 보다 높은 농도);
(b) 통상적인 비강내 분무 장치를 이용하여 원자화될 수 있다;
(c) 비강내로 적용시 잘 용인된다;
(d) 약물이 화학적으로 안정한 매체를 제공한다; 그리고/또는
(e) 약물의 신속하고 효과적인 비강내 흡수를 제공한다.
본 발명에 사용되는 비수성 비이클은 바람직하게 (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매로 필수적으로 구성되거나, 또는 (b) 약 40-100부피%의 N-메틸피롤리돈, 및 부가적인 비수성 용매로 필수적으로 구성되거나, 또는 (c) 약 40-100부피%의 디메틸 설폭시드(DMSO) 및 부가적인 비수성 용매로 구성되는 비이클이다.
상기 비수성 비이클은 (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매로 구성되거나, 또는 (b) 약 40-100부피%의 N-메틸피롤리돈, 및 부가적인 비수성 용매로 구성되거나 또는 (c) 약 40-100부피%의 디메틸 설폭시드(DMSO), 및 부가적인 비수성 용매로 구성되는 비이클일 수 있다.
의문을 방지하기위해, 본 명세서에서 용어 "포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(comprises)"가 사용될 경우, 이는 기재된 조성물 또는 배합물 또는 성분이 열거된 성분(들)을 반드시 함유하나 임의로 부가적인 성분들을 함유할 수 있음을 의미한다. 용어 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)" 또는 "필수적으로 구성되다(consists essentially of)"가 사용될 경우, 이는 기재된 조성물 또는 배합물 또는 성분이 열거된 성분(들)을 반드시 함유하며, 또한 다른 성분을 소량(예를 들어, 최고 5중량%, 또는 최고 1중량% 또는 0.1중량%) 함유할 수 있으며, 단 어느 부가적인 성분들은 조성물, 배합물 또는 성분의 본질적 특성에 영향을 주지 않음을 의미한다. 용어 "구성되는(consisting of)" 또는 "구성되다(consists of)"는 기재된 조성물 또는 배합물 또는 성분이 반드시 단지 열거된 성분(들)만 함유함을 의미한다.
본 명세서에서, 단일의 성분 또는 구성분을 가리킬 때, 예를 들어, "지방산 에스테르"를 가리킬 때, 그 구절은 또한 복수를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "지방산 에스테르"는 "적어도 하나의 지방산 에스테르"를 의미하는 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당 기술분야에 알려진 조성물에 비하여 (i) 보다 안정하며, (ii) 보다 잘 견디어지며, (iii) 덜 독성적이며, (iv) 보다 우수한 약리학적 특성을 가지며, (v) 보다 쉽게 제조될 수 있으며, 그리고/또는 (vi) 다른 유용한 특성을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기 잇점을 가질 수 있다:
(a) 고농도의 약물을 함유한다(예, 동등한 종래 기술 조성물에 비해 보다 높은 농도);
(b) 통상적인 비강내 분무 장치를 이용하여 원자화될 수 있다;
(c) 비강내로 적용시 잘 용인된다;
(d) 약물이 화학적으로 안정한 매체를 제공한다; 그리고/또는
(e) 약물의 신속하고 효과적인 비강내 흡수를 제공한다.
본 명세서에서 "잘 용인되는" 것으로 기재된 조성물은 비강내로 적용시 불쾌감이 거의 없거나 없는 것들을 포함한다. "잘 용인되는" 조성물은 또한 비강내로 적용시 일부 자극 및/또는 얼얼함을 유발할 수 있으나 환자가 조성물의 계속된 투여를 받는 것에 대해 단념하지 않는 것이다. 이와 관련하여, 비강 조성물의 수용성은 예를 들어, US 5,693,608에 기술된 바와 같이 설문지의 사용에 의해 당 기술분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 평가될 수 있다.
고농도의 약물을 함유하는 본 발명에 따른 조성물은 약물의 치료 투여가 매우 소 투여량으로 투여될 수 있는 추가적인 잇점을 갖는다. 다량의 액체가 비강내로 투여될 경우 이의 일부가 콧구멍 밖으로 떨어질 수 있으므로 이는 또한 환자 수용성 및 용인성을 향상시킨다. 예를 들어, 운반되는 약물의 투여량이 5mg인 경우, 이는 10mg/ml의 약물 화합물을 함유하는 조성물에 대해 0.5mL의 투여 부피를 필요로 할 것이다. 약물 함량이 50mg/mL로 증가된다면(예를 들어, 본 발명에 따른 조성물의 사용에 의해), 그 투여 부피는 단지 0.1mL로 감소할 것이다.
더욱이, 본 발명에 따른 조성물은 확립된 약학 공정법을 이용하여 제조될 수 있으며, 식품 또는 약품에 사용되는 것으로 승인되거나 규제 현황에 맞는 물질을 사용하는 잇점을 또한 갖는다.
일 견지로, 본 발명은 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈(1-메틸-2-피롤리돈), 프로필렌 카보네이트(4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란), 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매를 포함하는 비수성 운반 비이클을 제공한다. 이 비이클은 이하 "프로필렌 글리콜 비이클"로 칭하여진다.
프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 부가적인 용매를 포함하는 액체 비이클의 약물의 비강 운반용으로서의 용도는 종래에 개시된 바 없다. 이러한 액체 비이클의 용도는 벤조디아제핀 약물과 함께 사용되는 것을 참고로 하기에 기술된다. 그러나, 이는 단지 예시적인 것이며, 이러한 비이클은 또한 본 명세서에 앞서 기술한 바와 같은 다른 약물과 함께 사용될 수 있다.
프로필렌 글리콜(1,2-디하이드록시프로판, 2-하이드록시프로판올, 메틸 에틸렌 글리콜, 메틸 글리콜 또는 프로판-1,2-디올로도 알려짐)은 비경구 및 비주사형 약학 배합물에서 용매로 폭넓게 사용된다. 이는 점막에 적용시 잘 용인된다. 그러나, 이는 모든 약물에 대해, 특히 모든 벤조디아제핀 약물에 대해 우수한 용매가 아니다. 부가적으로, 이의 점도 및 표면장력은 통상적인 비강내 분무 장치를 사용하여 효과적으로 원자화하기에 어렵다.
본 발명자들은 프로필렌 글리콜과 다른 특정 물질, 특히 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 물질의 혼합물이 벤조디아제핀과 같은 약물을 고농도로 함유하는 안정한 용액이 제조가능하며, 비강 분무 장치를 이용하여 성공적으로 운반될 수 있음을 예기치 않게 발견하였다. 이러한 비이클은 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르중 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 사용되는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜의 모노 또는 디에스테르일 수 있으며, 하기의 기본 구조를 갖는다.
Figure pct00001
모노-에스테르의 경우, R1 및 R2중 하나는 수소이며 다른 하나는 지방산부이다. 디에스테르의 경우, R1 및 R2는 모두 지방산부이다.
본 발명에 사용되는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르에서, R1 및/또는 R2가 지방산부인 경우, 이들은 각각 개별적으로 주로 C6-C18 범위내의 탄소 사슬 길이를 갖는다. 즉, R1 및/또는 R2가 지방산부인 경우, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 전형적으로 다른 사슬 길이(주로 R1 및/또는 R2 = C6-C18 지방산부와 같은)를 갖는 에스테르들의 혼합물이다.
단일 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르가 사용될 수 있다. 택일적으로, 둘 이상의 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 중간 사슬 지방산, 주로 카프릴산(C8)의 모노 에스테르이다.
"주로"란, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 적어도 80% 지방산 함량이 명시된 타입인 것을 의미한다.
카프릴산의 모노에스테르를 주로 포함하는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트로 기재될 수 있다. 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 상업적 공급자는 Abitec Inc.(Columbus, Ohio USA, 상표명 Capmul® PG8) 및 Gattefosse(Saint Priest, France, 상표명 CapryolTM 90 및 CapryolTM PGMC)를 포함한다.
본 발명의 프로필렌 글리콜 비이클은 N-메틸 피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매를 포함할 수 있다. 어느 조합이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 각각의 이러한 화합물들은 단일 비이클로 사용될 수 있다. 단일 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르가 사용되거나, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 혼합물이 단독으로 혹은 N-메틸 피롤리돈 및/또는 프로필렌 카보네이트와 함께 사용될 수 있다.
상기 프로필렌 글리콜 비이클은 전형적으로 약 10-98% v/v의 프로필렌 글리콜, 또는 바람직하게 약 15-95% v/v의 프로필렌 글리콜 및 단독으로 혹은 전형적으로 약 2-90% v/v, 바람직하게 약 5-85% v/v의 비이클과 함께 N-메틸 피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 조합은 프로필렌 카보네이트와 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르이며, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트이다. 프로필렌 글리콜과 함께 프로필렌 카보네이트 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 사용은 두 부가적인 용매를 포함하는 혼합물에서 약물 화합물의 용해도가 이들의 하나 또는 다른 하나를 포함하는 용매에서의 용해도보다 우수한 점에서 조용매 효과를 갖는다는 것을 예기치않게 발견하였다.
바람직한 비이클 조성물(% v/v)의 예는 표 1에 제공된다. 퍼센트는 최종 비이클에서 이론적인 부피량을 나타내며, 각 성분들이 혼합될 경우에 즉, 그 혼합물이 이상적인 용액으로 거동하지 않는 경우에 어느 무첨가 부피 변화를 고려하지 않는다. 예를 들어, 프로필렌 글리콜 50% v/v 및 프로필렌 카보네이트 50% v/v를 포함하는 것으로 기재된 비이클은 10ml의 각 용매를 함께 혼합함으로써(최종 체적이 반드시 20ml이 되지 않더라도) 제조될 수 있다. 비이클의 조성은 또한 %w/w 용어로 표현될 수 있다. 예를 들어, 프로필렌 글리콜 10ml 및 프로필렌 카보네이트 10ml은 실온에서 각각 약 10.37g 및 12.00g으로 칭량된다. 따라서, 이 혼합물의 최종 조성은 프로필렌 글리콜 46% w/w 및 프로필렌 카보네이트 54% w/w이 될 것이다.
추가적인 예로서, 프로필렌 글리콜 50% w/w 및 N-메틸피롤리돈 50% w/w를 포함하는 비이클은 10% w/w의 약물 화합물을 함유하는 용액을 제조하는데 사용될 수 있다. 최종 약물 용액은 약물 10% w/w, 프로필렌 글리콜 45% w/w 및 N-메틸피롤리돈 45% w/w를 함유할 것이다.
바람직한 비강 운반 비이클
조성(% v/v*)
바람직한 보다 바람직한 가장 바람직한
조성물 A 프로필렌 글리콜 프로필렌 카보네이트 20-95 5-80 25-90 10-75 30-85 15-70
조성물 B 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 FAE** 20-95 5-80 25-90 10-75 30-85 15-70
조성물 C 프로필렌 글리콜 N-메틸피롤리돈 20-95 5-80 25-90 10-75 30-85 15-70
조성물 D 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 FAE 프로필렌 카보네이트 15-80 6-65 3-55 20-75 9-60 4-50 25-70 12-55 5-45
조성물 E 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 FAE N-메틸피롤리돈 25-75 10-50 20-40 30-70 15-45 15-35 35-65 20-40 10-30
조성물 F 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 FAE 프로필렌 카보네이트 N-메틸피롤리돈 30-70 4-40 4-40 1-24 35-65 7-35 7-35 3-21 40-60 10-30 10-30 5-18
조성물 G 프로필렌 글리콜 디메틸 설폭시드 10-60 40-90 15-50 50-85 20-40 60-80
*최종 부피로 가정하에 비이클의 이론적 조성은 각 성분들의 부피의 합과 동일함.
**프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트
상기 표 (및 표 2)에서 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 양은 성분의 총량이며, 이는 둘 이상의 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 보다 작은 양으로 이루어질 수 있다.
비이클에 약물을 용해함으로써 생성되는 최종 조성물의 약물 함량은 환자에게 운반되는 것으로 요구되는 투여량(즉, 치료 효과를 제공하는데 필요한 양)에 따라 주로 달라지나, 바람직하게 약 0.1-2000mg/ml, 보다 바람직하게 약 0.5-1500mg/ml 그리고 가장 바람직하게 약 1-1000mg/ml이다.
약물에 부가적으로, 다른 성분들이 또한 상기 비-수성 비이클에 첨가될 수 있다. 이러한 부가적인 성분들은 항산화제, 킬레이트제, 보존제, 향료, 감미제 또는 약학 액체 제조에 일반적으로 사용되는 다른 성분들을 포함하며, 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 정황상, 이러한 부가적인 성분들은 비이클의 일부인 것으로 간주되지 않는다.
상기 약물이 벤조디아제핀인 경우, 상기 조성물은 바람직하게 약 0.1-300mg/ml, 보다 바람직하게 약 0.5-250mg/ml 및 가장 바람직하게 약 1-200mg/ml의 벤조디아제핀을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 미다졸람 농도는 약 1-100mg/ml이며, 바람직한 클로나제팜 농도는 약 0.5-30mg/ml이며, 그리고 바람직한 로라제팜 농도는 약 0.5-50mg/ml이다.
특히 바람직한 벤조디아제핀 화합물은 디아제팜이다. 디아제팜의 농도는 예를 들어, 약 10-150mg/ml 또는 약 20 또는 약 50-150mg/ml과 같이, 바람직하게 약 1-200mg/ml, 보다 바람직하게 약 2-180mg/ml, 그리고 가장 바람직하게 약 5-160mg/ml이다.
더욱 바람직한 비강 운반 비이클의 조성물을 하기 표 2에 나타내었다. 이러한 비강 운반 비이클은 예를 들어, 약물이 벤조디아제핀(예, 디아제팜)인 경우에 사용될 수 있다. 그러나, 의문을 방지하기 위해, 본 발명의 운반 비이클은 표 1 및/또는 표 2에 나타낸 조성물의 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 값을 가질 수 있음이 이해되어야 한다.
바람직한 비강 운반 비이클
조성(% v/v*)
바람직한 보다 바람직한 가장 바람직한
조성물 I 프로필렌 글리콜 프로필렌 카보네이트 30-90 10-70 40-85 15-60 45-80 20-55
조성물 II 프로필렌 글리콜 N-메틸피롤리돈 35-90 10-65 45-85 15-55 50-80 20-50
조성물 III 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 FAE** 프로필렌 카보네이트 20-75 9-60 3-50 25-70 12-65 5-45 30-65 15-50 7-40
조성물 IV 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 FAE N-메틸피롤리돈 30-70 15-45 9-31 35-65 20-40 12-28 40-60 25-35 15-25
조성물 V 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 FAE 프로필렌 카보네이트 N-메틸피롤리돈 35-65 9-31 9-31 3-21 40-60 12-28 12-28 5-18 45-55 15-25 15-25 7-15
조성물 VI 프로필렌 글리콜 디메틸 설폭시드 10-60 40-90 15-50 50-85 20-40 60-80
*최종 부피로 가정하에 비이클의 이론적 조성은 각 성분들의 부피의 합과 동일함.
**프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 비이클은 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 1:1:1(부피) 혼합물이다. 이 비이클은 특히 벤조디아제핀 약물과 함께 사용하기에 적절하나, 또한 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 이러한 비이클 및 디아제팜을 80-120mg/ml의 농도로 포함한다. 다른 바람직한 비이클은 프로필렌 글리콜과 프로필렌 카보네이트의 3:1(부피) 혼합물 및 DMSO와 프로필렌 글리콜의 4:1(부피) 혼합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 조성물은 이러한 비이클 및 예를 들어, 80-120mg/ml의 농도로 디아제팜과 같은 벤조디아제핀중 하나를 포함하나, 이러한 비이클은 또한 다른 약물과 함께 사용될 수 있다.
일 바람직한 디아제팜 조성물은 프로필렌 글리콜 약 50-80부피% 및 프로필렌 카보네이트 약 50부피%를 포함하는 비이클에 용해된 디아제팜 약 10-80mg/ml을 포함한다.
제 2의 바람직한 디아제팜 조성물은 프로필렌 글리콜 약 30-35부피%, 프로필렌 카보네이트 약 30-35부피% 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 약 30-35부피%를 포함하는 비이클에 용해된 디아제팜 약 10-100mg/ml을 포함한다.
다른 견지로, 본 발명은 고농도의 N-메틸피롤리돈을 비강내 약물 운반용 비-수성 비이클로서 사용하는 용도를 제공한다. 고농도란, 약물이 용해된 비이클의 N-메틸피롤리돈 함량이 약 40-100부피%, 보다 바람직하게 약 45-100부피%, 그리고 가장 바람직하게 약 50-100부피%인 것을 의미한다. 비이클의 나머지는 다른 약학적으로-허용되는 용매(단독 또는 조합)를 포함할 것이다. 이 비이클은 이하 "N-메틸피롤리돈 비이클"로 칭하여진다.
N-메틸피롤리돈과 함께 사용될 수 있는 약학적으로-허용되는 용매의 예는 the Handbook of Pharmaceutical Excipients(5차 개정, Pharmaceutical Press, London and American Pharmacists Association, Washinton, 2006)과 같은 참고문헌 서적에서 발견될 수 있으며, 이에 한정하는 것은 아니나 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 글리코퓨롤 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 용매는 개별적으로 또는 혼합물/조합으로 N-메틸 피롤리돈과 함께 사용되어 비수성 비이클을 형성할 수 있다. 상기 비수성 비이클은 N-메틸-피롤리돈이 아닌 상기 또는 각각의 약학적으로 허용되는 용매 0-60부피%, 바람직하게 0-55부피% 또는 0-50부피%를 포함하며, 단, 비수성 N-메틸 피롤리돈 용매의 총량은 비이클의 총부피의 60%, 바람직하게 55% 또는 50%를 초과하지 않는다. 상기 비이클은 N-메틸 피롤리돈 및 임의로 이러한 비수성 용매로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성될 수 있다. 그러나, 적절한 조성물은 다른 첨가제 첨가없이 약물 및 N-메틸피롤리돈만 포함할 수 있다.
이러한 액체 비이클의 사용은 벤조디아제핀 약물과 함께 사용되는 것을 참고로 하기에 설명된다. 그러나, 이는 단지 예시적인 것이며, 이러한 비이클은 또한 본 명세서에서 앞서 기재된 바와 같은 다른 약물과 함께 사용될 수 있다.
특정 견지로, 본 발명은 비강내 운반용으로 적절한 조성물을 제공하며, 이는 N-메틸피롤리돈 비이클 및 예를 들어, 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 또는 미다졸람과 같은 본 명세서에서 앞서 기재된 바와 같은 벤조디아제핀을 포함한다.
상기 N-메틸피롤리돈 비이클을 포함하는 조성물은 비이클내에 상기 약물을 용해함으로써 제조될 수 있다. 상기 N-메틸피롤리돈 비이클을 포함하는 조성물은 바람직하게 약 0.1-2000mg/ml, 보다 바람직하게 약 0.5-1500mg/ml 그리고 가장 바람직하게 약 1-1000mg/ml의 약물을 포함한다.
만일 상기 약물이 벤조디아제핀인 경우, 상기 N-메틸피롤리돈 비이클을 포함하는 조성물은 바람직하게 약 0.1-1000mg/ml, 보다 바람직하게 약 0.5-800mg/ml 및 가장 바람직하게 1-600mg/ml의 약물을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 미다졸람 농도는 약 1-400mg/ml이며, 바람직한 클로나제팜 농도는 약 0.5-100mg/ml이며, 그리고 바람직한 로라제팜 농도는 약 0.5-200mg/ml이다.
상기 약물에 부가적으로, 다른 성분들이 또한 상기 비수성 비이클에 첨가될 수 있다. 이러한 부가적인 성분들은 항산화제, 킬레이트제, 보존제, 향료, 감미료 또는 약학 액체 제조에 일반적으로 사용되는 다른 제제들을 포함하며, 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 정황상, 이러한 부가적인 성분들은 상기 비이클의 일부로 간주되지 않는다.
다른 견지로, 본 발명은 고농도의 디메틸 설폭시드(DMSO)를 비강내 약물 운반용 비수성 비이클로서 사용하는 용도를 제공한다. 디메틸 설폭시드는 주입가능한 국소 배합물에 확립된 약학적 용도를 갖는다. 상기 비이클은 단지 디메틸 설폭시드를 포함할 수 있다. 그러나, 고농도의 디메틸 설폭시드의 사용에 대한 잠재적 제한중 하나는 이의 상대적으로 높은 용융점(18.3℃)이며, 이는 약학 조성물이 실온(전형적으로 15-25℃)에서 반고체 형태로 될 수 있음을 의미한다. 본 발명자들은 디메틸 설폭시드와 특정 다른 비수성 액체의 혼합물이 고농도의 약물을 용해하기에 적절하며 그 혼합물이 실온에서 액체로 유지되는 것을 확립하였다.
고농도란, 약물이 용해된 비이클의 디메틸 설폭시드가 약 40-100부피%, 보다 바람직하게 약 45-100부피%, 그리고 가장 바람직하게 약 50-100부피%인 것을 의미한다. 상기 비이클은 바람직하게 DMSO 최대 90부피%, 보다 바람직하게 DMSO 최대 85부피% 및 가잘 바람직하게 DMSO 최대 80부피%를 함유한다. 비이클의 나머지는 다른 약학적으로-허용되는 용매(단독 또는 조합)를 포함할 것이다. 이 비이클은 이하 "디메틸 설폭시드 비이클"로 칭하여진다.
디메틸 설폭시드와 함께 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 용매의 예는 the Handbook of Pharmaceutical Excipients(5차 개정, Pharmaceutical Press, London and American Pharmacists Association, Washinton, 2006)과 같은 참고문헌 서적에서 발견될 수 있으며, 이에 한정하는 것은 아니나 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤, 글리코퓨롤 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 용매는 단독으로 또는 혼합물로 디메틸 설폭시드와 함께 사용되어 본 발명의 디메틸 설폭시드 비이클을 제공할 수 있다. 이러한 비이클은 DMSO가 아닌 상기 또는 각각의 약학적으로 허용되는 용매 0-60부피%, 바람직하게 0-55부피% 또는 0-50부피%를 포함하며, 단, 비-DMSO 용매의 총량은 비이클의 총부피의 60%, 바람직하게 55% 또는 50%를 초과하지 않는다. 상기 비이클은 DMSO 및 임의로 하나 이상의 이러한 비수성 용매로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성될 수 있다. 디메틸 설폭시드와 혼합하기위한 바람직한 용매는 프로필렌 글리콜이다.
이러한 액체 비이클의 사용은 벤조디아제핀 약물과 함께 사용되는 것을 참고로 하기에 설명된다. 그러나, 이는 단지 예시적인 것이며, 이러한 비이클은 또한 본 명세서에서 앞서 기재된 바와 같은 다른 약물과 함께 사용될 수 있다.
특정 견지로, 본 발명은 비강내 운반용으로 적절한 조성물을 제공하며, 이는 디메틸 설폭시드 비이클 및 예를 들어, 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 또는 미다졸람과 같은 본 명세서에서 앞서 기재된 바와 같은 벤조디아제핀을 포함한다.
상기 디메틸 설폭시드 비이클을 포함하는 조성물은 비이클내에 약물을 용해함으로써 제조될 수 있다. 상기 디메틸 설폭시드 비이클을 포함하는 조성물은 바람직하게 약 0.1-2000mg/ml, 보다 바람직하게 약 0.5-1500mg/ml, 그리고 가장 바람직하게 약 1-1000mg/ml의 약물을 포함한다.
만일 상기 약물이 벤조디아제핀인 경우, 상기 디메틸 설폭시드 비이클을 포함하는 조성물은 바람직하게 약 0.1-1000mg/ml, 보다 바람직하게 약 0.5-800mg/ml 및 가장 바람직하게 1-600mg/ml의 약물을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 미다졸람 농도는 약 1-400mg/ml이며, 바람직한 클로나제팜 농도는 약 0.5-100mg/ml이며, 그리고 바람직한 로라제팜 농도는 약 0.5-200mg/ml이다.
본 발명의 특히 바람직한 조성물은 N-메틸 피롤리돈 비이클 또는 디메틸 설폭시드 비이클 및 디아제팜을 포함한다. 이러한 조성물에서, 디아제팜의 농도는 예를 들어, 약 50mg/ml과 같은 최대 약 100mg/ml과 같이, 약 1-1000mg/ml, 보다 바람직하게 약 5-800mg/ml, 그리고 가장 바람직하게 약 10 또는 20 내지 약 600mg/ml이다.
바람직한 비이클은 예를 들어, 디메틸 설폭시드 약 75-85부피% 및 프로필렌 글리콜 약 15-25부피%와 같이, DMSO 약 60 내지 약 85 또는 80부피% 및 프로필렌 글리콜 약 15 또는 20부피% 내지 약 40부피%를 포함한다. 이러한 비이클에 포함되는 바람직한 약물은 예를 들어, 약 50mg/ml과 같이 최대 약 60mg/ml과 같은 최대 약 100mg/ml의 농도로 디아제팜이다.
상기 약물에 부가적으로, 다른 성분들이 또한 상기 비수성 비이클에 첨가될 수 있다. 이러한 부가적인 성분들은 항산화제, 킬레이트제, 보존제, 향료, 감미료 또는 약학 액체 제조에 일반적으로 사용되는 다른 제제들을 포함하며, 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 정황상, 이러한 부가적인 성분들은 상기 비이클의 일부로 간주되지 않는다.
본 발명의 DMSO 함유 비이클은 종종 수성 용액으로 달성되는 경우와 비교하여 이들이 사용되는 조성물에 특히 우수한 분무 특성을 제공한다.
본 발명의 조성물은 트리글리세라이드 또는 유기산, 유기산 에스테르 또는 유기산 에테르(시트르산이나 이의 에스테르 또는 에테르와 같은)를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 전형적으로 본 발명의 조성물은 침투제를 포함하는 것이 필수적이지 않다. 따라서, 본 발명의 바람직한 견지로 US 2004/0077540에 기재된 바와 같은 펩타이드 침투제를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 비수성 비이클은 메톡시-폴리에틸렌 글리콜과 같은 알콕시-폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않으며, 보다 상세하게 본 발명의 조성물은 바람직하게 메톡시-폴리에틸렌 글리콜과 같은 알콕시-폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 비수성 비이클은 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르와 같은 에틸 에테르 용매를 포함하지 않으며, 보다 상세하게, 본 발명의 조성물은 바람직하게 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르와 같은 에틸 에테르 용매를 포함하지 않는다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 콘 및 플래이트 점도계와 같은 장치로 측정시 약 100cP(mPas)미만, 보다 바람직하게 약 60cP미만, 그리고 가장 바람직하게 30cP미만의 점도를 갖는다.
본 명세서에 기재된 약물 화합물이 제조될 수 있는 다수의 다른 방법이 있다. 예를 들어, 일 방법으로 우선 상기 비수성 비이클은 부피 또는 중량으로 필요한 량의 비이클 성분과 함께 혼합되어 제조된다. 그 다음, 약물 및 안정화제나 향료와 같은 어느 다른 성분들의 필요한 량을 적절한 용기에 무게를 재고, 첨가된 비이클의 일부(예, 최종 양의 90%) 및 그 혼합물을 약물이 용해될 때까지 교반한다. 그 다음 상기 약물을 상기 비수성 비이클에 더 첨가하여 약물 용액을 필요한 중량이나 부피로 제조한다. 다른 방법으로, 약물 (및 적절하다면 어느 다른 성분들)을 적절한 용기에 무게를 재고, 정확한 중량의 각 용매를 첨가한다. 그 다음 그 혼합물을 약물이 용해될 때까지 교반한다. 이러한 방법중 어느 한 방법을 거친 후, 최종 약물은 필요에 따라 여과될 수 있다.
본 발명의 비이클 및 약물을 포함하는 용액은 예를 들어, 드롭 형태 또는 분무와 같은 어느 적절한 형태로 비강에 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방법은 예를 들어, 분무 장치를 이용한 분무이다. 분무 장치는 예를 들어, 병, 펌프 및 엑추에이터를 포함하는 단일("유니트") 투여이거나 다중 투여 시스템일 수 있으며, 이는 Pfeiffer(독일), Valois(프랑스), Rexam(프랑스) 및 Becton-Dickinson(미국)을 포함하는 다양한 상업적 공급원으로부터 이용가능하다.
본 발명은 본 발명의 조성물과 함께 적재되는 비강 운반 장치에 사용되는 비강 약물 운반 장치 또는 투여 카트리지를 제공한다.
상기 언급된 타입의 비강 분무 장치는 전형적으로 단일 작동시 0.04-0.25ml을 분사한다.
전형적인 비강 투여 요법은 한 콧구멍에 단일 분무 내지 각 콧구멍에 2회 분무의 범위이다.
본 발명의 조성물을 사용하여 치료적 투여량을 운반하기위해, 하나 또는 양 콧구멍을 이용하여 비강내로 운반되는 용액의 총 액체 부피는 예를 들어, 약 0.1-0.4ml과 같이, 바람직하게 약 0.005-1.0ml, 보다 바람직하게 약 0.01-0.8ml, 그리고 가장 바람직하게 약 0.02-0.6ml이다.
본 발명은 상술한 바와 같은 본 발명의 비이클을 그 약물이 요구되는 환자에게 약물의 비강내 운반을 위한 의약 제조용으로 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 상술한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 약물을 포함하며, 그 약물이 요구되는 환자에게 약물의 비강 운반용으로 사용되는 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상술한 바와 같다.
상기 언급된 것들과 같은 벤조디아제핀을 포함하는 본 발명의 조성물은 중추 신경 시스템의 특정 질환, 컨디션 또는 질병을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있으며, 특히 진정, 최면, 감소된 불안감, 근육 이완, 진행성 기억상실증 및 항경련 활성을 유도하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 불안감, 간질, 불면증, 알코올 중독증, 근육 질환 및 조병을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, 상기 언급한 질환, 컨디션 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 그리고/또는 상기 제시된 효과를 유도하기위해, 벤조디아제핀 약물 화합물을, 특히 상기 열거한 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명 조성물의 비강내 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어, 환자는 사람 및 사람이 아닌 동물 모두를 가리키는 것으로 사용된다. 본 발명은 특히 사람 및 개, 말, 양, 소, 돼지 및 다른 보다 큰 포유류와 같은 동물의 치료에 사용하기에 적절하다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 상기 열거한 약물과 같은 벤조디아제핀을 이를 필요로 하는 환자에게 비강 투여하기위한 의약 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 이러한 의약은 중추 신경 시스템의 질환, 컨디션 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 것일 수 있으며 그리고/또는 진정, 최면, 감소된 불안감, 근육 이완, 진행성 기억상실 및 항경련 작용을 유도하거나 불안, 간질, 불면증, 알코올 중독, 근육 질환 및 조병을 치료하기 위한 것일 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 벤조디아제핀 약물 화합물 및 임의로 상기 정의한 바와 같은 부가적인 성분들을 포함하는, 중추 신경 시스템의 질환, 컨디션 또는 질병의 치료 및/또는 진정, 최면, 감소된 불안감, 근육 이완, 진행성 기억상실 및 항경련 작용의 유도 또는 불안, 간질, 불면증, 알코올 중독, 근육 질환 및 조병의 치료를 위한 비강 운반용으로 사용되는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 언급된 것들과 같은 항구토 약물을 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 메스꺼움 및 구토를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항구토 약물 화합물, 특히 상기 열거된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 조성물의 비강내 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 상기 열거된 약물과 같은 항구토 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 비강 투여하기위한 의약 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 이러한 의약은 메스꺼움 및 구토의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 항구토 약물 화합물 및 임의로 상기 정의된 바와 같은 부가적인 성분들을 포함하는 비강 운반용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 메스꺼움 및 구토를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 언급된 것들과 같은 항정신병 약물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 정신분열증 또는 조병과 같은 정신병을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항정신병 약물 화합물, 특히 상기 열거한 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 조성물의 비강내 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 상기 열거한 약물과 같은 항정신병 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 비강 투여하기위한 의약 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 이러한 의약은 정신분열증 또는 조병과 같은 정신병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 항정신병 약물 화합물 및 임의로 상기 정의한 바와 같은 부가적인 성분들을 포함하는 비강 운반용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 정신분열증 또는 조병과 같은 정신병을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 언급한 것들과 같은 항편두통 약물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편두통을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항편두통 약물 화합물, 특히 상기 열거한 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 조성물의 비강내 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 상기 열거한 약물과 같은 항편두통 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 비강 투여하기위한 의약 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 이러한 의약은 편두통의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 항편두통 약물 화합물 및 임의로 상기 정의한 바와 같은 부가적인 성분들을 포함하는 비강 운반용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 편두통을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 언급된 바와 같은 수면 장애 치료용 약물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 수면 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 수면 장애를 치료하기위해 약물 화합물, 특히 상기 열거된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 조성물의 비강내 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 상기 열거된 약물과 같은 수면 장애 치료용 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 비강 투여하기 위한 의약 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 이러한 의약은 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 수면 장애 치료용 약물 화합물 및 임의로 상기 정의한 바와 같은 부가적인 성분들을 포함하는 비강 운반용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 수면 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 언급된 것들과 가튼 발기 부전 치료용 약물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 발기 부전을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 발기 부전용 약물 화합물, 특히 상기 열거한 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 조성물의 비강내 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 상기 열거한 약물과 같은 발기 부전 치료용 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 비강 투여하기 위한 의약 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 이러한 의약은 발기 부전의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 본 발명의 비이클 및 발기 부전 치료용 약물 화합물 및 임의로 상기 정의한 바와 같은 부가적인 성분들을 포함하는 비강 운반용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 발기 부전을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 실증된다.
실시예 1. 프로필렌 글리콜/프로필렌 카보네이트(3:1)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜(Sigma, Poole, UK) 16.5ml 및 프로필렌 카보네이트(Lyondell Chemical Co, USA) 5.5ml을 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜(Cambrex, Italy) 1g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 2. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(5:4:1)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 11ml 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(Capmul® PG-8, Abitec, USA) 8.8ml 및 프로필렌 카보네이트 2.2ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 3. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(6:3:1)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 13.2ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 6.6ml 및 프로필렌 카보네이트 2.2ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 4. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(4.5:4.5:1)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 9.9ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 9.9ml 및 프로필렌 카보네이트 2.2ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 10ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 5. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/N-메틸피롤리돈(5:3:2)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 11.0ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 6.6ml 및 N-메틸피롤리돈(Sigma) 4.4ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 6. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(6:2:2)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 9.9ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 9.9ml 및 프로필렌 카보네이트 2.2ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 7. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(5:3.5:1.5)에 디아제팜 75mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 11ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 7.7ml 및 프로필렌 카보네이트 3.3ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1.5g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 8. 프로필렌 글리콜/프로필렌 카보네이트(1:1)에 디아제팜 75mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 11ml 및 프로필렌 카보네이트 11ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1.5g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 9. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/N-메틸피롤리돈/프로필렌 카보네이트(5:2:1:2)에 디아제팜 75mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 11ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 4.4ml, 프로필렌 카보네이트 4.4ml 및 N-메틸피롤리돈 2.2ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1.5g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 10. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(1:1:1)에 디아제팜 125mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 7.33ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 7.33ml 및 프로필렌 카보네이트 7.33ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 1.5g을 재어 20ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 18ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 11. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(2:1:1)에 미다졸람 20mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 4ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 2ml 및 프로필렌 카보네이트 2ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 미다졸람(Sifa, Ireland) 100mg을 재어 5ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 4ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 12. 프로필렌 글리콜/프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트/프로필렌 카보네이트(3:1:1)에 로라제팜 10mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 3ml, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 1ml 및 프로필렌 카보네이트 1ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 로라제팜(Sigma) 20mg을 재어 제 2의 유리 바이얼에 넣고, 상기 비수성 비이클 2ml를 첨가하였다. 상기 바이얼 내용물을 상기 약물이 용해될 때까지 교반하였다.
실시예 13. 프로필렌 글리콜/N-메틸피롤리돈(1:1)에 로라제팜 10mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 3ml 및 N-메틸피롤리돈 3ml을 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 로라제팜(Sigma) 20mg을 재어 제 2의 유리 바이얼에 넣고, 상기 비수성 비이클 2ml를 첨가하였다. 상기 바이얼 내용물을 상기 약물이 용해될 때까지 교반하였다.
실시예 14. N-메틸피롤리돈에 디아제팜 200mg/ml을 함유하는 용액
디아제팜 1g을 재어 메스플라스크에 넣었다. 약 4ml의 N-메틸피롤리돈을 첨가하고, 플라스크 내용물을 약물이 용해될 때까지 용해하였다. 그 다음 플라스크 내용물을 N-메틸피롤리돈으로 부피를 채웠다.
실시예 15. 프로필렌 글리콜/디메틸 설폭시드(1:3)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 1.25ml 및 디메틸 설폭시드 3.75ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 100mg을 재어 2ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 1.5ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 16. 프로필렌 글리콜/디메틸 설폭시드(1:4)에 디아제팜 50mg/ml을 함유하는 용액
프로필렌 글리콜 1ml 및 디메틸 설폭시드 4ml를 함께 유리 바이얼에 혼합하여 비수성 비이클을 제조하였다. 디아제팜 100mg을 재어 2ml 부피의 플라스크에 넣고, 상기 비수성 비이클 1.5ml를 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물을 자성 교반기 및 교반 막대를 이용하여 혼합하였다. 상기 약물이 용해되면 교반 막대를 제거하고, 플라스크 내용물에 상기 비수성 비이클을 이용하여 부피를 채웠다.
실시예 17. 디아제팜 5mg을 운반하는 단일 투여 비강 분무
실시예 1에서 제조된 용액을 Pfeiffer(Radolfzell, Germany) 유니트 투여 분무 장치의 유리 바이얼내로 분사하였다. 상기 바이얼은 탄성중합 마개로 밀봉하고, 바이얼 홀더에 넣었으며, 바이얼 홀더는 분무 장치의 액츄에이터 피스상의 지점내로 스내핑되었다. 작동시 상기 장치는 디아제팜 5mg을 함유하는 분무 기둥으로서 0.1ml의 액체를 분사하였다.
실시예 18. 디아제팜 5mg을 운반하는 다중 투여 비강 분무
실시예 1에서 제조된 용액 1.5ml을 5ml 유리 바이얼(Adelphi, UK)내로 분사하였다. Pfeiffer 비강 분무 펌프(0.1ml 분무량)를 상기 바이얼상에 스내핑하였다. 분무 펌프는 4회 작동시킴으로써 준비되었다. 준비된 펌프의 각 작동은 디아제팜 5mg을 함유하는 분무 기둥으로서 0.1ml의 액체를 분사하였다.
실시예 19. 디아제팜 10mg을 운반하는 비강 분무
실시예 1에서 제조된 용액 0.24ml을 Accuspray 비강 약물 운반 시스템(BD, Grenoble, France)에 넣어 채웠으며, 상기 시스템은 비강 분무기가 장착된 0.5ml의 미리 채워진 주사기를 포함하였다. 0.1ml 투여 분배기 클립은 상기 Accuspray 시스템의 플런저 암에 부착되었다. 작동시, 투여 분배기는 디아제팜 5mg에 해당하는 0.1ml의 액체가 분무 형태로 분사되도록 하였다. 투여 분배기 클립 제거시, 약물 용액의 잔여물(0.04ml 오버리지 제외)을 운반하였다(추가 디아제팜 5mg).

Claims (33)

  1. (i) 약물; 및
    (ii) (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매; (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%; 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 비이클
    을 포함하는 약물의 비강내 운반용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 20℃의 물에 1mg/ml이하의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약물은 벤조디아제핀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 약물은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿼제팜, 테마자펨, 브로마제팜, 플루니트라제팜 및 트리아졸람, 벤타제팜, 브로티졸람, 클로티아제팜, 델로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루디아제팜, 케토졸람, 로프라졸람, 로르메타제팜, 노르다제팜, 멕사졸람, 니메타제팜, 피나제팜 및 테트라제팜으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 약물은 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 또는 미다졸람인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약물은 나라트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알니티단, 아비트립탄 및 알모트립탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약물은 메토클로프라마이드, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론, 돌라세트론 및 나빌론으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약물은 할로페리돌, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 클로자핀, 록사핀, 피모지드, 조테핀, 쿼티아핀, 플루펜틱솔, 주클로펜틱솔 및 세르틴돌로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약물은 졸피뎀, 잘레플론 및 조피클론으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약물은 실데나필, 타달라필 및 바르데나필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 용매는 적어도 하나의 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르이거나 이를 포함하는 비이클(a)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 또는 각각의 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 용매는 프로필렌 카보네이트이거나 이를 포함하는 비이클(a)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, DMSO 약 60-80부피% 및 프로필렌 글리콜 약 20-40부피%를 포함하는 비이클(c)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. (a) 프로필렌글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 적어도 하나의 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매, (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%, 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 조성물을 약물의 비강내 운반용 비이클로 사용하는 용도.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 약물은 벤조디아제핀인 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 약물은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿼제팜, 테마자펨, 브로마제팜, 플루니트라제팜 및 트리아졸람, 벤타제팜, 브로티졸람, 클로티아제팜, 델로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루디아제팜, 케토졸람, 로프라졸람, 로르메타제팜, 노르다제팜, 멕사졸람, 니메타제팜, 피나제팜 및 테트라제팜으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 약물은 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 또는 미다졸람인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 정의된 조성물이 적재된 비강 약물 운반 장치에 사용되는 비강 약물 운반 장치 또는 투여 카트리지.
  20. (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매; (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%; 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 비이클을 약물을 필요로 하는 환자에게 약물의 비강 투여를 위한 의약 제조에 사용하는 용도.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 약물은 벤조디아제핀인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 약물은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿼제팜, 테마자펨, 브로마제팜, 플루니트라제팜 및 트리아졸람, 벤타제팜, 브로티졸람, 클로티아제팜, 델로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루디아제팜, 케토졸람, 로프라졸람, 로르메타제팜, 노르다제팜, 멕사졸람, 니메타제팜, 피나제팜 및 테트라제팜으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 약물은 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 또는 미다졸람인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 벤조디아제핀 약물 및 (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매; (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%; 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 비이클을 중추 신경 시스템의 질환, 컨디션 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에 사용하는 용도.
  25. 제 24항에 있어서, 진정, 최면, 감소된 불안감, 근육 이완, 진행성 기억상실(anterograde amnesia) 또는 항경련 작용을 유도하는 의약 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 25항에 있어서, 불안, 간질, 불면증, 알코올 중독, 근육 질환 또는 조병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 벤조디아제핀 약물 및 (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매; (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%; 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 비이클을 중추 신경 시스템의 질환, 컨디션 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 비강내 투여용 조성물.
  28. 벤조디아제핀 약물 및 (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매; (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%; 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 비이클을 진정, 최면, 감소된 불안감, 근육 이완, 진행성 기억상실 또는 항경련 작용을 유도하기위한 비강내 투여용 조성물.
  29. 벤조디아제핀 약물 및 (a) 프로필렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 설폭시드 및 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(들)로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 용매; (b) N-메틸피롤리돈 약 40-100부피%; 또는 (c) 디메틸 설폭시드(DMSO) 약 40-100부피%를 포함하는 비수성 비이클을 불안, 간질, 불면증, 알코올 중독, 근육 질환 또는 조병의 치료 및/또는 예방을 위한 비강내 투여용 조성물.
  30. 제 1항 내지 제 5항, 제 11항 내지 제 14항 및 제 27항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 정의된 조성물의 비강내 투여를 포함하는, 벤조디아제핀 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법.
  31. 제 1항 내지 제 5항, 제 11항 내지 제 14항 및 제 27항 중 어느 한 항에 정의된 조성물의 비강내 투여를 포함하는, 중추 신경 시스템의 질환, 컨디션 또는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  32. 제 1항 내지 제 5항, 제 11항 내지 제 14항 및 제 28항 중 어느 한 항에 정의된 조성물의 비강내 투여를 포함하는, 진정, 최면, 감소된 불안감, 근육 이완, 진행성 기억상실 또는 항경련 작용을 유도하는 방법.
  33. 제 1항 내지 제 5항, 제 11항 내지 제 14항 및 제 29항 중 어느 한 항에 정의된 조성물의 비강내 투여를 포함하는, 불안, 간질, 불면증, 알코올 중독, 근육 질환 또는 조병을 치료 또는 예방하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150027263A (ko) * 2012-06-27 2015-03-11 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 저분자 약물의 비경구적인 투여를 위한 안정한 제형물

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ527142A (en) 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
EP2327394A1 (en) * 2009-11-26 2011-06-01 Almirall, S.A. Liquid pharmaceutical composition
AU2012225268B2 (en) 2011-03-10 2016-10-20 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
MX357800B (es) * 2011-03-31 2018-07-25 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Composiciones farmacéuticas intranasales de benzodiazepina.
WO2012135536A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal formulations of benzodiazepine
WO2012174481A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Nerve Access, Inc. Pharmaceutical compositions for intranasal administration for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2013036403A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 Curna, Inc. TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ALPHA SUBUNITS OF SODIUM CHANNELS, VOLTAGE-GATED (SCNxA) WITH SMALL MOLECULES
US9138479B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
WO2016022831A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
AU2018275686B2 (en) * 2017-06-02 2024-02-01 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
AU2019205329B2 (en) 2018-01-05 2023-04-20 Impel Pharmaceuticals Inc. Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE60226T1 (de) 1986-03-10 1991-02-15 Kurt Burghart Pharmazeutikum sowie verfahren zu seiner herstellung.
US4950664A (en) 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
WO1991016929A1 (en) 1990-05-10 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
JPH08333244A (ja) * 1995-06-06 1996-12-17 Sato Seiyaku Kk いびきの治療または予防用の組成物
DE19613972A1 (de) 1996-04-09 1997-10-16 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl
FR2785803B1 (fr) * 1998-11-17 2005-03-25 Sanofi Sa Utilisation d'une substance se liant au recepteur peripherique des benzodiazepines dans le traitement des stress cutanes
US20020082307A1 (en) * 1999-01-11 2002-06-27 Dobrozsi Douglas Joseph Compositions having improved stability
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
ES2304969T3 (es) 1999-07-26 2008-11-01 Sk Holdings Co., Ltd. Composiciones anticonvulsivas transnasales.
US6610271B2 (en) 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
US20040176359A1 (en) 2001-02-20 2004-09-09 University Of Kentucky Research Foundation Intranasal Benzodiazepine compositions
EP1374855A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal solutions
CA2467239A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Alza Corporation Catheter injectable depot compositions and uses thereof
US6960346B2 (en) * 2002-05-09 2005-11-01 University Of Tennessee Research Foundation Vehicles for delivery of biologically active substances
WO2004003145A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
ES2309766T3 (es) 2004-06-04 2008-12-16 Camurus Ab Formulaciones liquidas de liberacion lenta.
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
AU2005294382A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US20070021411A1 (en) 2005-05-11 2007-01-25 Cloyd James C Supersaturated benzodiazepine solutions and their delivery
US20070104778A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Hongxia Zeng Controlled-release emulsion compositions
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP2152274A4 (en) 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
WO2009046444A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Mdrna, Inc. Formulation for intranasal administration of diazepam

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150027263A (ko) * 2012-06-27 2015-03-11 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 저분자 약물의 비경구적인 투여를 위한 안정한 제형물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2697825C (en) 2016-09-27
AU2008291873A2 (en) 2010-04-01
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