DE69736140T2

DE69736140T2 - Pharmazeutische injizierbare Lösungen, die Paracetamol und Kombinationen aus Paracetamol mit anderen Aktivsubstanzen enthalten

Info

Publication number: DE69736140T2
Application number: DE69736140T
Authority: DE
Inventors: Julia Tsetis
Original assignee: Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Current assignee: Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Priority date: 1997-11-18
Filing date: 1997-11-18
Publication date: 2007-04-19
Anticipated expiration: 2017-11-19
Also published as: PT1285667E; DK0916347T3; EP1285667A2; HK1020866A1; DE69719189T2; DE69719189D1; SI0916347T1; EP1285667B1; ATE329621T1; DE69736140D1; DK1285667T3; ES2192256T3; EP0916347A1; CY2562B1; EP1285667A3; ATE232741T1; ES2265470T3; SI1285667T1; PT916347E; EP0916347B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das pharmakotechnische Fachgebiet und hat mit pharmazeutischen Lösungen von Hydroxyacetanilid (Paracetamol) oder/und dessen Kombination mit anderen aktiven Substanzen (Wirkstoffen) zu tun, die aus pharmakotechnischer und therapeutischer Sicht für die parenterale Verwendung geeignet sind.
Paracetamol wird als hauptsächlich aktiver Metabolit von Phenacetin und Acetanilid angesehen, der analgetische und antipyretische Eigenschaften aufweist. Paracetamol hat eine dem Aspirin vergleichbare analgetische und antipyretische Wirkung, während es nur eine schwache anti-inflammatorische Wirkung aufweist, und daher ist dessen Verwendung bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen begrenzt.
Der Mechanismus dessen analgetischer Wirkung ist noch immer ungeklärt. Es wird angenommen, daß es hauptsächlich über die Inhibierung der Prostaglandin-Biosynthese wirkt und zu einem geringeren Maße über die periphere Hemmung eines Schmerz produzierenden Stimulus. Die periphere Wirkung ergibt sich auch aus der Inhibierung der Proglandin-Biosynthese oder durch die Inhibierung oder die Wirkung anderer endogener Substanzen, die die Schmerzrezeptoren nach einem mechanischen oder chemischen Stimulus sensibilisieren.
Was die antipyretische Wirkung betrifft, induziert Paracetamol eine Temperatursenkung bei fiebrigen Patienten, nicht jedoch bei Gesunden.
Es wird angenommen, daß sich der antipyretische Effekt von Paracetamol aus der zentralen Wirkung auf das Temperatur-Kontrollzentrum im Hypothalamus ergibt, welche zu einer peripheren Vasodilatation führt, die den peripheren Blutfluß in der Haut steigert und zu Transpiration und Temperaturverlust führt.
Diese periphere Wirkung von Paracetamol ergibt sich auch aus der Inhibierung der Prostaglandin-Biosynthese im Hypothalamus.
Sofern innerhalb der empfohlenen Dosen verabreicht, zeigt Paracetamol keine Wirkung auf das kardiovaskuläre und respiratorische System, noch ruft es Fehlsteuerungen des Säure-Base-Gleichgewichtes hervor.
Verschiedene Studien haben die Effektivität und Sicherheit von Paracetamol bei parenteraler Verabreichung bestätigt. Paracetamol wird bei intramuskulärer Verabreichung gut absorbiert und die Konzentration im Blut ist vergleichbar zu der, die nach dessen oraler Verabreichung erhalten wird.
Die Absorptionsrate ist niedriger als die bei oraler Verabreichung von Paracetamol, was zu erwünschten Konzentrationen im Blut über einen verlängerten Zeitraum führt.
Es gibt noch einen weiteren Vorteil für injizierbares Paracetamol, da der 20%ige Verlust an Arzneimittel, der nach oraler Verabreichung beobachtet wurde, nicht auftritt (Macheras et al. 1989, Pharmaceutical Codex 1994).
Paracetamol wird durch mikrosomale Enzyme der Leber metabolisiert und 95 % werden durch den Urin als konjugierte Derivate von Schwefel- (35 %) und Glucuronsäure (60 %) ausgeschieden, während nur 2 % unverändert ausgeschieden werden (Gillette 1981. Clissold 1986, Remington 1990, Insel 1992, AMA-DE 1994).
Auch wird ein kleiner Teil von Paracetamol, ungefähr 3 %, durch das Leber-Cytochrom P450 zu einem toxischen Zwischenmetabolit oxidiert, welches in Verbindung mit dem Glutathion-Depot der Leber schließlich in einer nicht-toxischen Kombination resultiert, welche konjugiert mit Cystein und Mercaptursäure ausgeschieden wird (Mitchell et al. 1982, Jackson et al. 1984, Remington 1990, Insel 1992).
Fünfzehn Jahre zuvor wurden Kombinationen von Paracetamol mit anderen aktiven Substanzen, wie Analgetika (Aspirin, Kodein), Spasmolytika (Hyoscin-N-butylbromid, Mebeverin usw.) oder mit Substanzen, die der toxischen Wirkung von Paracetamol entgegen wirkten, oral oder rektal verwendet, nicht aber parenteral (intramuskulär oder intravenös).
Daher wird die Herstellung von parenteralen Lösungen von Paracetamol und Kombinationen desselben mit anderen Substanzen, wie oben genannt, für die Verwendung in modernen Therapeutika für eine schnellere und bessere therapeutische Wirksamkeit als unentbehrlich angesehen.
Während Paracetamol in vielen organischen Lösungsmitteln löslich ist, sind Lösungen von Paracetamol in diesen Lösungsmitteln für die therapeutische Verwendung aufgrund der hervorgerufenen Toxizität bei parenteraler Verabreichung (intramuskulär oder intravenös) und wegen gegenwärtiger technischer Probleme, wie z. B. chemische Instabilität, die zu Präzipitaten und niedriger Fluidität führt, nicht geeignet.
Wie oben erwähnt, bedarf es für Zubereitungen injizierbarer Lösungen von Paracetamol und von Kombinationen von Paracetamol mit anderen aktiven Substanzen der Wahl eines geeigneten Lösungsmittels oder Kombinationen von Lösungsmitteln, einschließlich Wasser, die bestimmten Anforderungen entsprechen: pharmakologisch unwirksam sein, keine Komplexe mit dem Wirkstoff bilden, mit Blut verträglich sein, nicht irritierend oder sensibilisierend wirken, chemisch stabil sein und klar und nicht durch pH-Abweichungen beeinflußbar sein.
Es ist jedoch wichtig, daß die ausgewählten Lösungsmittel nicht mit den therapeutischen Eigenschaften von Paracetamol oder anderen Substanzen interferieren. Aus pharmakotechnischer Sicht muß: das ausgewählte Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem mit Wasser mischbar sein, nicht nur weil auf diese Weise das Herstellungsverfahren erleichtert wird, sondern auch, weil somit die Herstellungskosten reduziert werden.
Zudem hängt von der Eigenschaft der völligen Mischbarkeit mit Wasser in hohem Maße die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit der Zubereitung ab, sowie die lokale Toleranz an der Injektionsstelle.
Gr 1002731 und Gr 1001523 offenbaren injizierbare Paracetamollösungen, umfassend ein Lösungsmittelsystem aus Glycerolformal, Ethanol und Wasser.
Die Erfindung
Erfindungsgemäß werden chemisch stabile Lösungen von Paracetamol erhalten, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, sowie auch Lösungen von Paracetamol mit anderen aktiven Substanzen, wie z. B. mit Kodein, für eine Zubereitung mit erhöhter analgetischer Wirkung oder mit Hyoscin-N-butylbromid für eine Zubereitung, die eine spasmo-analgetische Wirkung aufweist.
Da Paracetamol in Wasser unlöslich ist, wurden Anstrengungen unternommen, diesen Wirkstoff in organischen Lösungsmitteln oder Mischungen daraus, die sich für eine parenterale Verwendung eignen, zu lösen.
Unter den getesteten Lösungsmitteln, die als geeignet eingestuft wurden, nämlich Ethanol, Benzylalkohol und GLYCEROLFORMAL, wurden Ethanol und Benzylalkohol bereits als Lösungsmittel zur parenteralen Verabreichung von Medikamenten verwendet, während Glycerolformal (eine beinahe ungiftige Substanz mit einem LD₅₀-Wert bei Ratten von 3,5 mg/kg Körpergewicht, bei intravenöser Gabe), welches die Eigenschaft aufweist, mit Wasser und/oder Ethanol in jedem Verhältnis mischbar zu sein, zum ersten Mal bei der Herstellung einer zur parenteralen Verwendung geeigneten Lösung verwendet wurde.
Unsere Experimente zum Auffinden geeigneter Lösungsmittel zur Lösung von Paracetamol haben gezeigt, daß es zumindest zwei (2) Systeme gibt, in denen auch andere Substanzen, die mit Paracetamol für therapeutische Zwecke kombiniert werden können, löslich sind.
1 Lösungsmittelgemisch bestehend aus Ethanol-Glycerolformal-Wasser in einem Verhältnis von 10:50:40
Zu diesem Gemisch aus Lösungsmitteln wurden die folgenden organsichen Substanzen zugegeben: Lidocain HCl (lokales Anästhetikum), Dinatriumedetat, Natri ummetabisulfit (Antioxidationsmittel) und Dinatriumphosphat (Puffer, der den pH auf 5,5–5,6 regelt).

Die Lösung, die aus dem Mischen dieser Substanzen mit dem Lösungsmittelgemisch resultiert, ist eine klare und stabile Lösung und bildet die „Basis"-Lösung aus Paracetamol für die parenterale Verabreichung, die später so wie sie ist für die Herstellung einer parenteralen Lösung aus Kombinationen von Paracetamol mit anderen aktiven Substanzen, wie z. B. Hyoscin-N-butylbromid, Kodeinphosphat usw. verwendet wird. „Basis"-Lösungen: Zusammensetzung einer 4-ml-Ampulle

PARACETAMOL	15,00 mg
LIDOCAIN HCl	0,50 mg
DINATRIUMEDETAT	0,01 mg
ZWEIBASISCHES DINATRIUMPHOSPHAT	q.s.
NATRIUMMETABISULFIT	0,05 mg
GLYCEROLFORMAL	37,50 ml
ETHANOL	10,00 ml
YΔΩP (γlα ενέσεlζ) g.s.	100,00 ml

1. Es hat sich erwiesen, daß in der „Basis"-Lösung aus Paracetamol zur parenteralen Verabreichung Hyoscin-N-butylbromid löslich ist und daß die so auftretende Lösung klar, stabil und für die parenterale (intramuskuläre) Verwendung, die die analgetische Wirkung von Paracetamol mit der spasmolytischen Wirkung von Hyoscin-N-butylbromid zur Behandlung von schmerzhaften spastischen Zuständen der splanchnischen Organe kombiniert, geeignet ist. Zusammensetzung einer 4-ml-Ampulle

PARACETAMOL	600,0 mg
HYOSCIN-N-BUTYLBROMID	20,0 mg
LIDOCAIN HCl	20,0 mg
DINATRIUMEDETAT	4,0 mg
ZWEIBASISCHES DINATRIUMPHOSPHAT	q.s.
NIPAGIN A	1,8 mg
NIPASOL M	0,2 mg
GLYCEROLFORMAL	1,5 mg
ETHANOL	4,0 mg
WASSER	q.s.

Punkte, die sich auf die Erfindung beziehen

1. Lösung, geeignet zur parenteralen Verabreichung, von Bestandteilen, die in Wasser nicht löslich sind, bestehend aus 1) ETHANOL, GLYCEROLFORMAL und Wasser und 2) BENZYLALKOHOL, GLYCEROLFORMAL und Wasser.
2. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol in einer wässerigen organischen Lösung, worin die Lösungsmittel der Lösung ETHANOL, GLYCEROLFORMAL und Wasser in dem Volumenverhältnis 10:50:40 sind.
3. Die Lösung nach Punkt 2 umfaßt als Arzneimittelträger LIDOCAIN HCl (Lokalanästhetikum) 5 mg/ml, DINATRIUMEDETAT 0,10 mg/ml, ZWEIBASISCHES DINATRIUMPHOSPHAT (pH Puffer), q.s. für pH 5,5–5,6, NATRIUMMETABISULFIT 0,5 mg/ml.
4. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol in einer wässerigen organischen Lösung, wobei die Lösungsmittel, woraus die Lösung besteht, BENZYLALKOHOL, GLYCEROLFORMAL und Wasser in einem Volumenverhältnis von 10:50:40 sind.
5. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol und HYOSCIN-N-BUTYLBROMID, basierend auf der Lösung gemäß Punkt 2 und den Arzneimittelträgern gemäß Punkt 3, nach der Eliminierung von NATRIUMMETABISULFIT und Zugabe von NIPAGIN A und NIPASOL M.
6. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol und HYOS-CIN-N-BUTYTBROMID, basierend auf der Lösung gemäß Punkt 4 und den Arzneimittelträgem gemäß Punkt 5.
7. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Kombinationslösung von Paracetamol plus KODEINPHOSPHAT gemäß den Punkten 1, 3 und 5.

Literatur

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Claims

Geeignete Lösungen für parenterale Darreichung enthaltend a) die aktive Substanzen Parazetamol und Hyoscine-N-Butylbromid, b) die Lösungsmittel Ethanol, Formal Glyzerol und Wasser in einem Volumenverhältnis Ethanol:Formal Glyzerol:Wasser von 10:50:40 als auch, c) 5 mg/ml Lidocain HCl, 0,1 mg/ml Disodium EDTA, Disodium Dibasic Phosphat q.s. für pH 5,5–5,6, Nipagin A und Nipasol M, außer Sodium Mebabisulfit.
Lösung gemäß Anspruch 1, die weitere aktive Substanzen wie Codein Phosphat enthält.
Geeignete Lösung für eine 4 ml Ampulle, die 600 mg Parazetamol, 20 mg Hyoscine-N-Butylbromid, 20 mg Lidocain HCl, 4 mg Disodium EDTA, Disodium Dibasic Phosphat q.s., 1,8 mg Nipagin A, 0,2 mg Nipasol M, 1,5 mg Formal Glyzerol, 4 mg Ethanol und Wasser q.s. enthält.