JPS63208537A - 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製
剤に関する。更に詳しくは、両性界面活性剤および半極
性界面活性剤の一種又は二種以上と、分子内に窒素原子
を有する非イオン界面活性剤の一種又は二種以上とを有
効成分とする経皮吸収促進剤、及び該経皮吸収促進剤成
分と薬効成分とを含有する皮膚外用製剤に関する。

［従来の技術］ 従来から薬効成分の投与方法としては、経口投与や注射
による投与等がひろく行なわれてきた。

しかしながら経口投与の場合には吸収が不十分であった
り、効果の持続をはかるために一時的に必要以上に高い
体内濃度になったり、胃腸障害や食欲不振等の副作用を
ひきおこすなどの欠点があった。又、注射による投与で
は吸収は速ではあるが医師等の専門家が必要であった。

近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投与
方法による外用製剤が開発されてきている。しかしその
ような外用製剤においても、未だ充分な経皮吸収性が得
られない場合が多く満足できる状態とは言いがたい。

すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外
からの異物の侵入を防御するバリヤーとしての生理的機
能を有するものであるため、ただ単に従来外用製剤に常
用されてきた基剤中に薬効成分を配合しただけでは、充
分な経皮吸収性が得られない。

これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が提
案されている。例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシル
スルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸
収促進効果、安全性、使用感の点で充分なものとは言い
がたい。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者等は上記問題点に鑑み、薬効成分の経皮吸収促
進効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足できる
経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究した結果、本発明
を完成するに至った。

［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、両性界面活性剤および半極性界面活
性剤の一種又は二種以上と、分子内に窒Ｎ原子を有する
非イオン界面活性剤の一種又は二種以上とを有効成分と
する薬効成分の経皮吸収促進剤、及び所望の薬効成分と
上記経皮吸収促進剤成分とを含有することを特徴とする
皮膚外用製剤である。

以下、本発明の構成について詳述する。

上記両性界面活性剤は、Ｎ％Ｎ−ジメチル−Ｎ−ラウリ
ルーＮ−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、Ｎ、
Ｎ−ジメチル−Ｎ−才レイル−Ｎ−カルボキシメチルア
ンモニウムベタイン等のカルボキシベタイン、２−ラウ
リル−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイ
ミダゾリニウムベタイン、２−ラウリル−Ｎ−カルボキ
シメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタ
イン等のイミダシリン誘導体、Ｎ−ヤシアルキル−β−
アミノブロビオン酸ソーダ塩、Ｎ−ヤシアルキル−β−
イミノジプロピオン酸−ジ−ソーダ塩等のアミノカルボ
ン酸塩、スルホベタイン、アミノベタイン等である。

半極性界面活性剤は、ラウリルジメチルアミンオキサイ
ド、ビス−（２−ヒドロキシエチル）ラウリルアミンオ
キサイド等のアミンオキサイド等である。

本発明においては、上記両性界面活性剤および上記半極
性界面活性剤からなる群から選ばれる一種又は二種以上
が任意に使用される。

一方、窒素原子を分子内に有する非イオン界面活性剤と
しては、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸アミド、アルカノールアミンのエステル、ポリ
オキシエチレンアルキルアミン等である。これらの中か
ら一種又は二種以上が任意に選択される。

上記両性界面活性剤および半極性界面活性剤と分子内に
窒素原子を有する非イオン界面活性剤との割合は、分子
比で２０＝１ないしは１：２０、好ましくは１０：１な
いしは１：１０である。

上記の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増大し得る
薬剤としては、以下のものが例示される。

すなわち、プレドニゾロン、デキサメタシン等のステロ
イド系抗炎症剤、インドメタシン、フルフェナム酸、メ
フェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤、クロルフェニ
ラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタシン等の抗ヒス
タミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾー
ル等のサルファ剤。ペニシリン、セファロスポリン、エ
リスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコ
ール、ストレプトマイシン等の抗生物質、ナフチオメー
ト、クロトリマゾール等の抗真菌剤、５−フルオロウラ
シル、シクロホスファミド、ブスルファン、アクチノマ
イシン等の抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コディン、ナロル
フィン、ペンタゾシン、アスピリン、アセトアニリド、
アミノビリン等の鎖、病剤、プロスタクランジン類製剤
、パルビタール、チオベンタール等の催眠剤及び鎮静剤
、クロルプロマジン、レセルピン、クロルジアゼポキシ
ド等の向精神病剤、クロルゾキサゾン、レボドパ等の抗
パーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシン等の強心
剤、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノール等の抗
不整脈剤、ジピリダモール、亜硝酸アミル等の抗狭心症
剤、ジアゾキサイド、ミノキシジル、レセルピン、硝酸
クアネチジン等の抗高血圧剤、バラアミノベンゾエート
エステル等の紫外線抑制剤、ハイドロキノン、ビタミン
Ｃエスチル類、パラハイドロキシシンナメート等のメラ
ニン生成抑制剤、８−メトキシソラーレン等の乾せんＰ
ＵＶＡＵＶ側、ビタミンＡ１ビタミンＥ。

ビタミンＣ等のビタミン類、インシュリン、エストラジ
オール、メチルテストステロン等のホルモン剤、診断薬
、バッチテスト用アレルゲン、防虫剤、殺虫剤、あるい
は保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤などの薬効成分である。

これらの薬効成分は、本発明の経皮吸収促進剤成分と混
合して用いて皮膚に塗布することにより、速に皮膚に吸
収される。局所作用を目的とする薬効成分であれば、皮
膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作用を目
的とする薬効成分であれば、薬効成分が血中に移行する
ので同様に優れた効果を発揮する。

使用対象は、当然のことながら人間であるが、その他動
物用としても有効である。

薬効成分の配合量は、所望の薬効を奏するに充分な量で
あればよく、それは薬効成分の種類、患者の体重、症状
等によって異なるものであり、−概にはいえないが、概
ね薬効成分１重量に対して、経皮吸収促進剤０．００１
〜５０重量である。

上記の経皮吸収促進剤成分は、薬効成分と適宜混合して
そのまま用いてもよいが、使用感触や適用のしやすさ等
を勘案して、一般的には適当な皮膚外用製剤中、例えば
クリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション製剤、
乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に配合して用いられる。

その場合の各々の構成成分の配合量は、同じく薬効成分
の種類等によって異なるが、概ね以下の範囲が好ましい
配合量範囲である。すなわち、両性界面活性剤および半
極性界面活性剤とで分子内に窒素原子を有する非イオン
界面活性剤の合計配合量が外用製剤中ｏ、ｏｏｔ〜１０
重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％。薬効成分
は０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜
５重量％。また、両性界面活性剤および半極性界面活性
剤と分子内に窒素原子を有する非イオン界面活性剤との
割合は前述した割合、すなわち分子比で２０＝１ないし
は１：２０、好ましくは１０：１ないしは１：１０の割
合が、そのまま適用される。

本発明に係る薬効成分の経皮吸収促進外用製剤中には、
上記の必須構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品
、化粧料等の配合される成分を配合することができる。

それらの成分としては多価アルコール、油分、ワックス
、酸、アルカリ、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活
性剤、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤、粉末、顔
料、染料、防腐防ばい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、
キレート剤、水溶性高分子、モンモリロナイト、アルコ
ール、溶媒、香料等が挙げられる。

［発明の効果］ 本発明に係る経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤は、薬効
成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触
も良好な経皮吸収促進剤である。

［実施例］ つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１　　クリーム （１）　　デキサメタシン　　　　　　０．０２５　　
χ（２）　　プロピレングリコール　　　８．０（３）
　　グリセリン　　　　　　　５．０（４）　　流動パ
ラフィン　　　　　　１．０（５）　　アジピン酸ジイ
ソプロピル　３．０（６）　　ラウリン酸ジェタノール
　　０．６アマイド （７）Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ　−０，３ラウリル−Ｎ−
カルボキシ メチルアンモニウムベタイン （８）　　グリセリンモノ脂肪酸　　　１．５エステル （９）　　防腐剤　　　　　　　　　適量（１０）粘土
鉱物（ベントナイト）６．０（１１）精製水　　　　　
　　　　残余［製法］ （５）に（１）、（４）、（８）、（９）を添加し、７
０°Ｃに加温し、溶解混合する。これを組成物（Ａ）と
する。

（１１）の一部に（６）、（７）を加え溶解し、更に（
２）、（３）を添加混合する。これを組成物（Ｂ）とす
る。

温度を７０’Ｃに保ち、組成物（Ｂ）を撹拌しながら、
組成物（Ａ）を徐々に添加し、予備乳化した後、ホモミ
キサーで乳化する。

これを、あらかじめ（１１）の残部に（１０）を添加分
散しておいたものに撹拌しながら加え、冷却しクリーム
を得た。

比較例１　　クリーム （１）　　デキサメタシン　　　　　　０．０２５　　
％（２）　　プロピレンクリコール　　　８．０（３）
　　グリセリン　　　　　　　５・０（４）　　流動パ
ラフィン　　　　　　１．０（５）　　アジピン酸ジイ
ソプロピル　３．０（６）　　グリセリンモノ脂肪酸　
　　１．５エステル （７）　　防腐剤　　　　　　　　　適量（８）　　粘
土鉱物（ベントナイト）６．０（９）　　精製水　　　
　　　　　　残余［製法］ 実施例に準する。

試験例 実施例及び比較例で調整したクリームについて、血管収
縮作用を比較した。

すなわち、健常人男子１０名の上背部に、実施例及び比
較例で調整したクリーム、更に前記２種類のクリームで
デキサメタシンを含まないクリームそれぞれをランダム
に割り付け、バッチテスト用絆創膏（鳥居薬品製）を用
いて塗布し、密封貼付した。４時間後絆創膏をはがし、
試料を除去し、更に４時間放置した後判定した。

判定基準は、ステロイドの血管収縮作用に伴う蒼白現象
により「著明な蒼白現象」（スコア２）、「明らかな蒼
白現象」（スコア１）、「微弱な蒼白現象」（スコアｏ
、ｓ）、ｒ変化なし」（スコア０）として各基剤別に平
均スコアを求めた。

結果を表−１に示す。

（以下余白） 表−１ 表より明らかな様に実施例のクリームが血管収縮作用に
優れていることがわかる。

実施例２　　ゲル （１）　　　インドメタシン　　　　　　　１．０　　
％（２）　　　エチルアルコール　　　　　５０．０（
３）　　　カルボキシビニルポリマー　　１．２（４）
　　　ポリオキシエチレン（以下、Ｐ、Ｏ，Ｅ、という
）硬化 ヒマシ油　　　　　　　　　　１．５ （５）　　　ラウリルジメチル　　　　　　０．６アミ
ンオキサイド （６）　　　Ｐ、Ｏ，Ｅ（１５モル）オレイル０．８ア
ミン （７）　　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ　−１，０ラウリル
−Ｎ−スルフォメチル アンモニウムベタイン （８）　　ラウリン酸ジェタノールアミド０．３５（９
）　　ジイソプロパツールアミン　　０．３５（１０）
精製水　　　　　　　　　　　残余［製法］ （５）、（６）、（７）、（８）を（１０）に溶解した
後、（３）をよく分散する。これを、（２）に（１）、
（４）を添加溶解したものに加え、よく混合する。更に
、この混合物に（１０）を添加し、よく攪拌混合してゲ
ルを得た。

比較例２ （１）　　　インドメタシン　　　　　　　１．０　　
％（２）　　　エチルアルコール　　　　　５０．０（
３）　　　カルボキシビニルポリマー　　１．２（４）
　　　Ｐ、Ｏ，Ｅ、硬化ヒマシ油　　１．５（５）　　
　ジイソプロパツールアミン　　０．３５（１０）精製
水　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例に準じる。

比較例２ 市販のインドメタシン１％含有の軟こう（ゲル試外用剤
）。

試験例 上記ゲル状基剤について、カラゲニン浮腫抑制率試験に
よりその薬効を調べ比較した。

すなわち、生後６週令のウィスター系雄性ラット５匹を
１群とし、まず、各群のラットの右後屈容積を、ラット
後屈足踏浮腫容積測定装置ＫＭ−３５７（夏目製作新製
）を用いて測定し、その後、試料０゜２ｇをラットの右
後波に塗布する。２時間後に、同部位に１％カラゲニン
ナトリウム塩０．０５ｍ１を皮下に注射し、カラゲニン
ナトリウム塩注射３時間後に右後肢容積を測定し、試料
塗布前の右後屈容積との差を足踏浮腫容積とし、下式に
より浮腫抑制率を算出した。

ｖ　−■ ｔ 浮腫抑制率＝　　　　　　　　　　　Ｘ１００ただし、
■および■は、それぞれコントロール群（被験試料無塗
布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容積を表す。

上記の試験結果を表−２に示す。

（以下余白） 表−２ 表より明らかなように、実施例のゲル基剤は、カラゲニ
ン浮腫抑制作用に優れていることがわかる。

実施例３ （１）　　　ハイドロキノン　　　　　　　１．０　　
％（２）　　　ヤシ脂肪酸ジェタノール　　　０．８ア
マイドエチルアルコール （３）　　　ドデシルジメチル　　　　　　０．５アミ
ンオキサイド （４）　　精製水　　　　　　　　　　　残余［製法］ （２）、（３）を（４）に溶解した後、（１）をよく攪
拌溶解して試料とした。

比較例４ （１）　　　ハイドロキノン　　−１，０％（２）　　
　精製水　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例に準じる。

比較例５ （１）　　　ハイドロキノン　　　　　　　１．０　　
％（２）　　　尿素　　　　　　　　　　　　５．０（
３）　　　精製水　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例に準じる。

試験例 １群３匹のヘアレスマウス背部皮膚に、鳥居バッチテス
ト用ばんそうこう（径１　、８ｃｍ）にて、試料１００
１を貼布した。ばんそうこうの上にスポンジを置き、さ
らにゴムの薄膜で被覆し、ばんそうこうを密着するよう
にした。塗布後、直ちにプラスチック製の密封容器中に
いれ、空気を送り、呼気排泄される炭酸ガスをモノエタ
ノールアミンの５０％メタノール溶液に吸収させた。

塗布後、２４および４８時間で塗布部のばんそうこうを
除去し、ばんそうこう中の活性を測定した。次いで、塗
布部をセロハンテープで８回ストリッピンクを行ない、
セロハンテープに接着した角質中野活性を測定した。そ
の後、動物は層殺し塗布部の皮膚を剥離し、皮膚中の活
性を測定した。残った前進波０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液３０ｇを加えて、ブレンダーにてホモジネートし
、この一定量を採取し、活性を測定した。また所要時間
ま↑に排泄された糞及び尿は回収し、活性を測定した。

ここでは、呼気排泄量、糞・尿排泄量および体内貯留量
の和をもって経皮吸収量とした。

上記の試験結果を表−３に示す。

表−３ （４８時間後）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、両性界面活性剤および半極性界面活性剤の一種又は
   二種以上と、分子内に窒素原子を有する非イオン界面活
   性剤の一種又は二種以上とを有効成分とする薬効成分の
   経皮吸収促進剤。 ２、薬効成分と、両性界面活性剤および半極性界面活性
   剤の一種又は二種以上と、分子内に窒素原子を有する非
   イオン界面活性剤の一種又は二種以上とを含有すること
   を特徴とする皮膚外用製剤。