JPS63208536A - 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は経皮吸収促進剤及び該経皮吸収促進剤成分を含
有する皮膚外用製剤に関する。更に詳しくは、アニオン
性界面活性剤の一種又は二種以上と、アニオン性界面活
性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の一種
又は二種以上とを有効成分とする経皮吸収促進剤、及び
該経皮吸収促進剤成分と薬効成分とを含有する皮膚外用
製剤に関する。

［従来の技術］ 従来から薬効成分の投与方法としては、経口投与や注射
による投与等がひろく行なわれてきた。

しかしながら経口投与の場合には吸収が不十分であった
り、効果の持続をはかるために一時的に必要以上に高い
体内濃度になったり、胃腸障害や食欲不振等の副作用を
ひきおこすなどの欠点があった。又、注射による投与で
は吸収は速ではあるが医師等の専門家が必要であった。

近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投与
方法による外用製剤が開発されてきている。しかしその
ような外用製剤においても、未だ充分な経皮吸収性が得
られない場合が多く満足できる状態とは言いがたい。

すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外
からの異物の侵入を防御するバリヤーとしての生理的機
能を有するものであるため、ただ単に従来外用製剤に常
用されてきた基剤中に薬効成分を配合しただけでは、充
分な経皮吸収性が得られない。

これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が提
案されている。例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシル
スルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸
収促進効果、安全性、使用感の点で充分なものとは言い
がたい。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者等は上記問題点に鑑み、薬効成分の経皮吸収促
進効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足できる
経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究した結果、本発明
を完成するに至った。

［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、アニオン性界面活性剤の一種又は二
種以上と、アニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原
子を有する界面活性剤の一種又は二種以上とを有効成分
とする薬効成分の経皮吸収促進剤、及び所望の薬効成分
と上記経皮吸収促進剤成分とを含有することを特徴とす
る皮膚外用製剤である。

以下、本発明の構成について詳述する。

上記アニオン性界面活性剤としては、カルボン酸基、ス
ルホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基を分子
内に一種又は二種以上有するアニオン性界面活性剤が挙
げられる。カルボン酸基を有するものとしては脂肪酸セ
ッケン、エーテルカルボン酸およびその塩、アミノ酸と
脂肪酸の縮合物等のカルボン酸塩等を、又、スルホン酸
塩を有するものとしては、アルキルスルホン酸塩、スル
ホコハク酸、エステルスルホン酸塩、アルキルアリル及
びアルキルナフタレンスルホン酸塩、Ｎ　−アシルスル
ホン酸塩、ホルマリン縮合系スルホン酸塩等を、硫酸エ
ステル基を有するものとしては、硫酸上池、エステル硫
酸塩、アルキル硫酸塩、エーテル硫酸塩、アルキルアリ
ルエーテル硫酸塩、アミド硫酸塩等を、リン酸エステル
基を有するものとしては、アルキルリン酸塩、アミドリ
ン酸塩、エーテルリン酸塩、アルキルアリルエーテルリ
ン酸塩等を挙げることができる。これらの中から一種ま
たは二種以上が任意に選択される。

一方、窒素原子を分子内に有する界面活性剤としては、
窒素原子を分子内に有する両性界面活性剤、半極性界面
活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤
等を挙げることができる。両性界面活性剤としては、カ
ルボキシベタイン、スルホベタイン、アミノカルボン酸
塩、イミダシリン誘導体等を、半極性界面活性剤として
は、アミンオキシド等を、非イオン性界面活性剤として
は、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレン脂
肪酸アミド、アルカノールアミンのエステル、ポリオキ
シエチレンアルキルアミン等を、カチオン性界面活性剤
としては、脂肪酸アミン塩、アルキル四級アンモニウム
塩、芳香族四級アンモニウム塩、ピリジウム塩、イミダ
ゾリウム塩等を挙げることができる。これらの中から一
種又は二種以上が任意に選択される。

上記アニオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤以外
で分子内に窒Ｍ原子を有する界面活性剤との割合は、分
子比で２０：１ないしは１　：　２０．好ましくは１０
：１ないしは１：１０である。

上記の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増大し得る
薬効成分としては、以下のものが例示される。

すなわち、プレドニゾロン、デキサメタシン等のステロ
イド系抗炎症剤、インドメタシン、フルフェナム酸、メ
フェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤、クロルフェニ
ラミン、ジフェンヒドラミン、プロ°メタシン等の抗ヒ
スタミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ
ール等のサルファ剤。ペニシリン、セファロスポリン、
エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ストレプトマイシン等の抗生物質、ナフチオメ
ート、クロトリマゾール等の抗真菌剤、５−フルオロウ
ラシル、シクロホスファミド、ブスルファン、アクチノ
マイシン等の抗悪性腸瘍剤、モルヒネ、コディン、ナロ
ルフィン、ペンタゾシン、アスピリン、アセトアニリド
、アミノビリン等の鎖病剤、プロスタグランジン類製剤
、パルビタール、チオベンタール等の催眠剤及び鎮静剤
、クロルプロマジン、レセルピン、クロルジアゼポキシ
ド等の向精神病剤、クロルゾキサゾン、レボドパ等の抗
パーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシン等の強心
剤、塩酸ブロカインアミド、塩酸プロプラノール等の抗
不整脈剤、ジビリダモール、亜硝酸アミル等の抗狭心症
剤、ジアゾキサイド、ミノキシジル、レセルピン、硝酸
グアネチジン等の抗高血圧剤、バラアミノベンゾエート
エステル等の紫外線抑制剤、ハイドロキノン、ビタミン
Ｃエステル類、バラハイドロキシシンナメート等のメラ
ニン生成抑制剤、８−メトキシソラーレン等の屹せんＰ
ＵＶＡＵＶ側、ビタミンＡ１ビタミンＥ１ビタミンＣ等
のビタミン類、インシュリン、エストラジオール、メチ
ルテストステロン等のホルモン剤、診断薬、パッチテス
ト用アレルゲン、防虫剤、殺虫剤、あるいは保湿剤、角
質柔軟剤、染毛剤などの薬効成分である。

これらの薬効成分は、本発明の経皮吸収促進剤と混合し
て用いて皮膚に塗布することにより、速に皮膚に吸収さ
れる。局所作用を目的とする薬効成分であれば、皮膚内
に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作用を目的と
する薬効成分であれば、薬効成分が血中に移行するので
同様に優れた効果を発揮する。

使用対象は、当然のことながら人間であるが、その他動
物用としても有効である。

薬効成分の配合量は、所望の薬効を奏するに充分な量で
あればよく、それは薬効成分の種類、患者の体重、症状
等によって異なるものであり、−概にはいえないが、概
ね薬効成分１重量に対して、経皮吸収促進剤０．００１
〜５０重量である。

上記の経皮吸収促進剤は、薬効成分を適宜混合してその
まま用いてもよいが、使用感触や適用のしやすさ等を勘
案して、一般的には構成成分を適当な皮膚外用製剤中、
例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション
製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に混合して用いら
れる。

その場合の各々の構成成分の配合量は、同じく薬効成分
の種類等によって異なるが、概ね以下の範囲が好ましい
配合量範囲である。すなわち、アニオン性界面活性剤及
びアニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有す
る界面活性剤の合計配合量が外用製剤中０．００１〜１
０重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％。薬効成
分は０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１
〜５重量％。また、アニオン性界面活性剤と、アニオン
性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性
剤との割合は前述した割合、すなわち分子比で２０＝１
ないしは１：２０．好ましくは１０：１ないしは１：１
０の割合が、そのまま適用される。

本発明に係る薬効成分の経皮吸収促進外用製剤中には、
上記の必須構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品
、化粧料等に配合される成分を配合することができる。

それらの成分としては多価アルコール、油分、ワックス
、酸、アルカリ、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活
性剤、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤、粉末、顔
料、染料、防腐防ばい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、
キレート剤、水溶性高分子、モンモリロナイト、アルコ
ール、溶媒、香料等が挙げられる。

［実施例］ つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１クリーム （１）　　デキサメタシン　　　　　　０．０２５％（
２）　　プロピレンクリコール　　　８．０（３）　　
グリセリン　　　　　　　５．０（４）　　流動パラフ
ィン　　　　　　１．０（５）　　アジピン酸ジイソプ
ロピル　３．０（６）　　　ドデシル硫酸ナトリウム　
　０．０８（７）　　　ドデシルジメチルアミン　　０
．１６オキサイド （８）　　グリセリンモノ脂肪酸　　　１．５エステル （９）　　防腐剤　　　　　　　　　適量（１０）粘土
鉱物（ベントナイト）６．０（１１）精製水　　　　　
　　　　残余［製法］ （５）に（１）、（４）、（８）、（９）を添加し、７
０°Ｃに加温し、溶解混合する。これを組成物（Ａ）と
する。

（１１）の一部に（６）、（７）を加え溶解し、更に（
２）、（３）を添加混合する。これを組成物（Ｂ）とす
る。

温度を７０°Ｃに保ち、組成物（Ｂ）を撹拌しながら、
組成物（Ａ）を徐々に添加し、予備乳化した後、ホモミ
キサーで乳化する。

これを、あらかじめ（１１）の残部に（１０）を添加分
散しておいたものに撹拌しながら加え、冷却してクリー
ムを得た。

比較例１　クリーム （１）　　デキサメタシン　　　　　　０．０２５％（
２）　　プロピレングリコール　　　８．０（３）　　
グリセリン　　　　　　　５．０（４）　　流動パラフ
ィン　　　　　　１．０（５）　　アジピン酸ジイソプ
ロピル　３．０（６）　　グリセリンモノ脂肪酸　　　
１．５エステル （７）　　防腐剤　　　　　　　　　　適量（８）　　
粘土鉱物（ベントナイト）　６・０（９）　　精製水　
　　　　　　　　残余［製法］ 実施例１に準する。

試験例 実施例１及び比較例１で調整したクリームについて、血
管収縮作用を比較した。

すなわち、健常人男子１０名の上背部に、実施例１及び
比較例１で調整したクリーム、更に前記２種類のクリー
ムでデキサメタシンを含まないクリームそれぞれをラン
ダムに割り付け、パッチテスト用絆創膏（鳥居薬品製）
を用いて塗布し、密封貼付した。４時間後絆創膏をはが
し、試料を除去し、更に４時間放置した後判定した。

判定基準は、ステロイドの血管収縮作用に伴う蒼白現象
により「著明な蒼白現象」（スコア２）、「明らかな蒼
白現象」（スコア１）、「微弱な蒼白現象」（スコアｏ
、ｓ）、ｒ変化なし」（スコア０）として各基剤側に平
均スコアを求めた。

結果を表−１に示す。

表−１ 表−１より明らかな様に実施例１のクリームが血管収縮
作用に優れていることがわかる。

実施例２　ゲル （１）　　　インドメタシン　　　　　　　１．０％（
２）　　　エチルアルコール　　　　　５０．０（３）
　　　カルボキシビニルポリマー　　１．２（４）　　
　ポリオキシエチレン　　　　　１．５（以下、ＰＯＥ
という；４０モル） 硬化ヒマシ油 （７）　　　ソジウムラウリル　　　　　　０．２イソ
チオネート （８）　　　ドデシルジメチル　　　　　　１．１４ア
ミンオキサイド （９）　　　ラウリン酸ジェタノールアミド０．２（１
０）　　ジイソプロパツールアミン　　０．３５（１１
）　　　精製水　　　　　　　　　　残余［製法］ （５）、（６）、（７）、（８）、（９）を（１１）に
溶解した後、（３）をよく分散する。これを、（２）に
（１）、（４）ｌＮ：添加溶解したものに加え、よく混
合する。更に、この混合物に（１０）を添加し、よく撹
拌混合しゲルを得た。

比較例２ （１）　　　インドメタシン　　　　　　　１．０％（
２）　　　エチルアルコール　　　　　５０．０（３）
　　　カルボキシビニルポリマー　　１．２（４）　　
　ＰＯＥ硬化ヒマシ油　　　　　１．５（５）　　　ジ
イソプロパツールアミン　　０．３５（６）　　　精製
水　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例２に準する。

比較例３ 市販のインドメタシン１％含有の軟膏（ゲル状外用剤）
。

試験例 上記ゲル基剤について、カラゲニン浮腫抑制率試験によ
りその薬効を調べ比較した。

すなわち、生後６週令のウィスター系雄性ラット５匹を
１群とし、まず、各群のラットの右後肢容積を、ラット
後波足随浮腫容積測定装置ＫＭ−３５７（夏目製作新製
）を用いて測定し、その後、試料０．２８をラットの右
後波に塗布する。２時間後に、同部位に１％カラゲニン
ナトリウム塩０．０５ｍ１を皮下に注射し、カラゲニン
ナトリウム塩注射３時間後に右後肢容積を測定し、試料
塗布前の右後肢容積との差を足浮腫容積とし、下式によ
り足浮腫抑制率を算出した。

Ｖｅ　　−Ｖｔ 足浮腫抑制率（％）＝　　　　　　　　　Ｘ１００ｃ ただし、ＶＣ及びＶｔは、それぞれコントロール群（被
験試料無塗布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示
す。

上記の試験結果を表−２に示す。

（以下余白） 表−２ 表より明らかなように、実施例のゲル基剤は、カラゲニ
ン浮腫抑制作用に優れている事がわかる。

実施例−３ （１）ハイドロキノン　　　　　　　　　１．０％（２
）　　ドデシル硫酸ナトリウム　　　　　０．２（３）
　　ドデシルジメチル　　　　　　　　０．７７ミンオ
キサイド （４）精製水　　　　　　　　　　　　　残余［製法］ （２）　、（３）を（４）に溶解した後、（１）を添加
し、よく撹拌溶解し試料とした。

比較例−４ （１）ハイドロキノン　　　　　　　　　１．０％（２
）精製水　　　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例８に準する。

比較例−５ （１）ハイドロキノン　　　　　　　　　１．０％（２
）尿素　　　　　　　　　　　　　　５．０（３）精製
水　　　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例３に準する。

試験例 一群３匹のヘアレスマウス背部皮膚に、鳥居パッチテス
ト用絆創膏（径１．６ｃｍ）にて、試′Ｐ４１００＋を
貼付した。絆創膏の上にスポンジを置き、更にゴムの薄
膜で被覆し、絆創膏を密着するようにした。

塗布後、直ちにプラスチック製の密封容器中に入れ、空
気を送り、呼気排泄される炭酸ガスをモノエタノールア
ミンの５０％メタノール溶液に吸収させた。

塗布後、２４及び４８時間で塗布部の絆創膏を除去し、
絆創膏中の活性を測定した。次いで塗布部をセロハンテ
ープで８回ストリッピンクを行ない、セロテープに接着
した角層中の活性を測定した。

その後、動物は層殺し塗布部の皮膚を剥離し、皮膚中の
活性を測定した。残った全身は０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液３０ｇを加えて、ブレンダーにてホモジネート
とし、この一定量を採増し、活性を測定した。また、所
要時間までに排泄された糞、及び尿は回収し、活性を測
定した。

ここでは、呼気排泄量、糞・尿排泄量および体内貯留量
の和をもって体内経皮吸収量とした。

上記の試験結果を表−３に示す。

（以下余白） 表−３ ［発明の効果］ 本発明に係る経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤は、薬効
成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触
も良好な経皮吸収促進剤である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アニオン性界面活性剤の一種又は二種以上と、アニ
   オン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面
   活性剤の一種又は二種以上とを有効成分とする薬効成分
   の経皮吸収促進剤。 ２、薬効成分と、アニオン性界面活性剤の一種又は二種
   以上と、アニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子
   を有する界面活性剤の一種又は二種以上とを含有するこ
   とを特徴とする皮膚外用製剤。