JPS63230640A - 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は経皮吸収促進剤及び該経皮吸収促進剤成分を含
有する皮膚外用製剤に関する。更に詳しくは、アニオン
性界面活性剤の一種又は二種以上と、分子内に窒素原子
を有さない非イオン性界面活性剤の一種又は二種以上と
を有効成分とする経皮吸収促進剤、及び該経皮吸収促進
剤と薬効成分とを含有する皮膚外用製剤に関する。

［従来の技術］ 従来から薬効成分の投与方法としては、経口投与や注射
による投与等がひろく行なわれてきた。

しかしながら経口投与の場合には吸収が不十分であった
り、効果の持続をはかるために一時的に必要以上に貰い
体内濃度になったり、胃腸障害や食欲不振等の副作用を
ひきおこすなどの欠点があった。又、注射による投与で
ぼ吸収は速ではあるが医師等の専門家が必要であった。

近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投与
方法による外用製剤が開発されてきている。しかしその
ような外用製剤においても、未だ充分な経皮吸収性が得
られない場合が多く満足できる状態とは言いがたい。

すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外
からの異物の侵入を防御するバリヤーとしての生理的機
能を有するものであるため、ただ単に従来外用製剤に常
用されてきた基剤中に薬効成分を配合しただけでは、充
分な経皮吸収性が得られない。

これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が提
案されている。例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシル
スルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸
収促進効果、安全性、使用感の点で充分なものとは言い
がたい。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者等は上記問題点に鑑み、薬効成分の経皮吸収促
進効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足できる
経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究した結果、本発明
を完成するに至った。

［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、アニオン性界面活性剤の一種又は二
種以上と、分子内に窒素原子を有さない非イオン性界面
活性剤の一種又は二種以上とを有効成分とする薬効成分
の経皮吸収促進剤、及び所望の薬効成分と上記経皮吸収
促進剤成分とを含有することを特徴とする皮膚外用製剤
である。

以下、本発明の構成について詳述する。

上記アニオン性界面活性剤としては、カルボン酸基、ス
ルホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基を分子
内に一種又は二種以上有するアニオン性界面活性剤が挙
げられる。カルボン酸基を有するものとしては脂肪酸セ
ッケン、エーテルカルボン酸およびその塩、アミノ酸と
脂肪酸の縮合物等のカルボン酸塩等を、又、スルホン酸
塩を有するものとしては、アルキルスルホン酸塩、スル
ホコハク酸、エステルスルホン酸塩、アルキルアリル及
びアルキルナフタレンスルホン酸塩、Ｎ−アシルスルホ
ン酸塩、ホルマリン縮合系スルホン酸塩等を、硫酸エス
テル基を有するものとしては、硫酸化油、エステル硫酸
塩、アルキル硫酸塩、エーテル硫酸塩、アルキルアリル
エーテル硫酸塩、アミド硫酸塩等を、リン酸エステル基
を有するものとしては、アルキルリン酸塩、アミドリン
酸塩、エーテルリン酸塩、アルキルアリルエーテルリン
酸塩等を挙げることができる。これらの中から一種また
は二種以上が任意に選択される。

一方、分子内に窒素原子を有さない非イオン性界面活性
剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソル
ビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレー
ト、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステ
アレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタント
リオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセ
ロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグ
リセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類
、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリ
ン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グ
リセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグ
リセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プ
ロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エ
ステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ
ーテル等の親油性非イオン界面活性剤、ポリオキシエチ
レン（以下、ＰＯＥという）ソルビタンモノオレエート
、ＰＯＥソルビタンモノステアレート、ＰＯＥソルビタ
ンモノオレート、ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等
のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビッ
トモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、
ＰＯＥソルビットペンタオレエート、ＰＯＥソルビット
モノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル
類、ＰＯＥグリセリンモノステアレート、ＰＯＥグリセ
リンモノイソステアレート、ＰＯＥグリセリントリイソ
ステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、
　ＰＯＥモノオレエート、ｒ’ＯＥジステアレー）−１
ＰＯＥモノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリ
コール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリ゛ル
エーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリル
エーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、Ｉ’０Ｅ２−オク
チルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル
等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニ
ルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジ
ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエ
ーテル類、プルロニック等のプルロニック型類、ＰＯＥ
−ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰ２−デシルテ
トラデシルエーテル、ＰＯＥφＰＯＰモノブチルエーテ
ル、ＰＯＥ−ＰＯＰ水添うノリン、ＰＯＥ−ＰＯＰグリ
セリンエーテル等のＰＯＥ−ＦＤＰアルキルエーテル類
、ジグリセリンモノオレート、ヘキサグリセリンステア
レート、デカグリセリンモノラウレート等のグリセロー
ルまたはポリグリセロールの脂肪酸エステル、テトロニ
ック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン
縮合物類、ＰＯＥヒマシ油、ｒ’ＯＥ硬化ヒマシ油、Ｐ
ＯＥ硬化硬化ヒマシフモノイソステアレートＯＥ硬化硬
化ヒマシリトリイソステアレートＯＥ硬化硬化ヒマシシ
マレイン酸ＰＯＥヒマシ油硬油上化ヒマシ油誘導体ＯＥ
ソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導
体、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ
糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデ
ヒド縮合物等の親水性非イオン界面活性剤が挙げられる
。

上記アニオン性界面活性剤と分子内に窒素原子を有きな
い非イオン性界面活性剤との割合は、分子比で２０：１
ないしは１：２０、好ましくは１０：１ないしば１　：
　１０である。

上記の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増太し得る
薬効成分としては、以下のものが例示される。

すなわち、プレドニゾロン、デキサメタシン等のステロ
イド系抗炎症剤、インドメタシン、フルフェナム酸、メ
フェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤、クロルフェニ
ラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタシン等の抗ヒス
タミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾー
ル等のサルファ剤。ペニシリン、セファロスポリン、エ
リスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコ
ール、ストレプトマイシン等の抗生物質、ナフチオメー
ト、クロトリマゾール等の抗真菌剤、５−フルオロウラ
シル、シクロホスファミド、ブスルファン、アクチノマ
イシン等の抗悪性ＷＴＩ。

剤、モルヒネ、コディン、ナロルフイン、ベンタゾシン
、アスピリン、アセトアニリド、アミノビリン等の鎮痛
剤、プロスタグランジン類製剤、バルビツール、チオベ
ンタール等の催眠剤及び鎮静剤、クロルプロマジン、レ
セルピン、クロルジアゼポキシド等の向精神病剤、クロ
ルゾキサゾン、レボドパ等の抗パーキンソン病剤、ジキ
トキシン、ジゴキシゾ等の強心剤、塩酸プロ力インアミ
ド、塩酸プロプラノール等の抗不整脈剤、ジビリダモー
ル、亜硝酸アミル等の抗狭心症剤、ジアゾキサイド、ミ
ノキシジル、レセルピン、硝酸グアネチジン等の抗高血
圧剤、パラアミノベンゾエートエステル等の紫外線抑制
剤、ハイドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハイ
ドロキシシンナメート等のメラニン生成抑制剤、８−メ
トキシソラーレン等の乾せんＰＵＶＡ治療剤、ビタミン
Ａ１ビタミンＥ１ビタミンＣ等のビタミン類、インシュ
リン、エストラジオール、メチルテストステロン等のホ
ルモン剤、診断薬、パッチテスト用アレルゲン、防虫剤
、殺虫剤、あるいは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤などの
薬効成分である。

これらの薬効成分は、本発明の経度吸収促進剤中に混合
して用いて皮膚に塗布することにより、速に皮膚に吸収
される。局所作用を目的とする薬効成分であれば、皮膚
内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作用を目的
とする薬効成分であれば、薬効成分が血中に移行するの
で同様に優れた効果を発揮する。

使用対象は、当然のことながら人間であるが、その他動
物用としても有効である。

薬効成分の配合量は、所望の薬効を奏するに充分な量で
あればよく、それは薬効成分の種類、患者の体重、症状
等によって異なるも゛のであり、−概にはいえないが、
概ね薬効成分１重量に対して、経皮吸収促進剤０．００
１〜５０重量である。

上記の経皮吸収促進剤は、薬効成分を適宜混合してその
まま用いてもよいが、使用感触や適用のしゃすぎ等を勘
案して、一般的には構成成分を適当な皮膚外用製剤中、
例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション
製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に配合して用いら
れる。

その場合の各々の構成成分の配合量は、同じ（薬効成分
の種類等によって異なるが、概ね以下の範囲が好ましい
配合量範囲である。すなわち、アニオン性界面活性剤及
び分子内に窒素原子を有きない非イオン性界面活性剤の
合計配合量が外用製剤中０．００１〜１０重量％、より
好ましくは０．０１〜５重量％。薬効成分は０．００１
〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜５３！ｆｆｉ
％。また、アニオン性界面活性剤と、分子内に窒素原子
を有さない非イオン性界面活性剤との割合は前述した割
合、すなわち分子比で２０：１ないしは１：２０、好ま
しくは１０：工ないしば１：１０の割合が、そのまま適
用される。

本発明に係る薬効成分の経皮吸収促進外用製剤中には、
上記の必須構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品
、化粧料等の配合される成分を配合することができる。

それらの成分としては多価アルコール、油分、ワックス
、酸、アルカリ、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活
性剤、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤、粉末、顔
料、染料、防腐防ばい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、
キレート剤、水溶性高分子、モンモリロナイト、アルコ
ール、溶媒、香料等が挙げられる。

［実施例］ つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１　　クリーム （１）デキサメタシン　　　　　　　　０　、０２５％
（２）プロピレングリコール　　　　　８．０（３）グ
リセリン　　　　　　　　　　５．０（４）流動パラフ
ィン　　　　　　　　１．０（５）アジピン酸ジイソプ
ロピル　　　３．０（６）ミリスチル硫酸ナトリウム　
　　２．５（７）ソルビタンモノオレエート１．０（８
）グリセリンモノ脂肪酸 エステル　　　１．５ （９）防腐剤　　　　　　　　　　　　適量（１０）粘
土鉱物（ベントナイト）６．０（１１）Ｉｉ’ｉ製水　
　　　　　　　　　　残余［製法］ （５）に（１）、（４）、（８）、（９）を添加し、７
０℃に加温し、溶解混合する。これを組成物（Ａ）とす
る。

（１１）の一部に（６）、（７）を加え溶解し、更に（
２）、（３）を添加混合する。これを組成物（Ｂ）とす
る。

温度を７０℃に保ち、組成物（Ｂ）を撹拌しながら、組
成物（Ａ）を徐々に添加し、予備乳化した後、ホモミキ
サーで乳化する。

これを、あらかじめ（１１）の残部に（１０）を添加分
散しておいたものに撹拌しながら加え、冷却しクリーム
を得た。

比較例１　　クリーム （１）デキサメタシン　　　　　　　　０．０２５％（
２）プロピレングリコール　　　　　８．０（３）グリ
セリン　　　　　　　　　　５．０（４）流動パラフィ
ン　　　　　　　　１．０（５）アジピン酸ジイソプロ
ピル　　　３．０（６）グリセリンモノ脂肪酸 エステル　　１．５ （７）防腐剤　　　　　　　　　　　適量（８）粘土鉱
物（ベントナイト）６．０（９）精製水　　　　　　　
　　　　残余［製法］ 実施例１に準する。

試験例 実施例１及び比較例１で調整したクリームについて、血
管収縮作用を比較した。

すなわち、健常人男子１０名の上背部に、実施例１及び
比較例１で調整したクリーム、更に前記２８！類のクリ
ームでデキサメタシンを含まないクリームそれぞれをラ
ンダムに割り付け、バッチテスト・用絆創膏（＆医薬品
製）を用いて塗布し、密封貼付した。４時間後絆創膏を
はがし、試料を除去し、更に４時間放置した後判定した
。

判定基準は、ステロイドの血管収縮作用に伴う蒼白現象
により「著明な蒼白現象」　（スコア２）、「明らかな
蒼白現象」　（スコア１）、’ＩＪＩ弱な蒼白現象」　
（スコアｏ−ｓ）　、’変化なし」　（スコアＯ）とし
て各基剤別に平均スコアを求めた。

結果を表−１に示す。

表−１ 表より明らかな様に実施例１のクリームが血管収縮作用
に擾れていることがわがる。

実施例２　　ゲル （１）インドメタシン　　　　　　　　　１．０％（２
）エチルアルコール　　　　　　　５０．０（３）カル
ボキシビニルポリマー　　　　１．２（４）ポリオキシ
エチレン （４０モル付加）硬化ヒマシ油　　１．５（５）ドデシ
ル硫酸ナトリウム　　　　　０．７（６）モノラウリル
リン酸ナトリウム　　０．６（７）ソジウムラウリル イソチオネート０．７ （８）ＰＯＥソルビタンモノステアレート２．３（９）
ショ糖脂肪酸エステル　　　　　　１．５（１０）ジイ
ソプロパツールアミン　　　　０．３５（１１）精製水
　　　　　　　　　　　　残余［ｆＡ法］ （５）　、（６）　、（７）　、（８）　、（９）を（
１１）に溶解した後、（３）をよく分散する。これを、
（２）に（１）、（４）を添加溶解したものに加え、よ
く混合する。更に、この混合物に（１０）を添加し、よ
く撹拌混合しゲルを得た。

比較例２ （１）イン、ドメタシン　　　　　　　　　１．０％（
２）エチルアルコール　　　　　　　５０．０（３）カ
ルボキシビニルポリマー　　　　１．２（４）ポリオキ
シエチレン （４０モル付加）硬化ヒマシ油　　１．５（５）ジイソ
プロパツールアミン　　　　０．３５（６）精製水　　
　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例２に準する。

比較例３ 市販のインドメタシン１％含有の軟膏（ゲル状外用剤）
。

試験例 上記ゲル基剤について、カラゲニン浮腫抑制率試験によ
りその薬効を調べ比較した。

すなわち、生後６週令のウィスター系雄性ラット５匹を
１群とし、まず、各群のラットの右後肢容積を、ラット
後肢足跨浮腫容量測定装置ＫＭ−３５７（夏目製作断裂
）を用いて、測定し、その後、試料０．２ｇをラットの
右後肢に塗布する。２時間後に、同部位に１％カラゲニ
ンナトリウム塩０゜０５ｒｎｔを皮下に注射し、カラゲ
ニンナトリウム塩注射３時間後に右後肢容積を測定し、
試料塗布前の右後肢容積との差を足浮腫容積とし、下式
により足浮腫抑制率を算出した。

ただし、Ｖｃ及びＶｔは、それぞれコントロール群（被
験試料無塗布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示
す。

上記の試験結果を表−２に示す。

表より明らかなように、実施例２のゲル基剤は、カラゲ
ニン浮腫抑制作用に優れている事がわかる。

実施例３ （１）ハイドロキノン　　　　　　　　　　　１．０％
（２）Ｎ−ラウロイル グルタミン酸ナトリウム　　　　　１．２（３）ポリオ
キシエチレン （１５モル付加）ステアリルエーテル　１．６（４）精
製水　　　　　　　　　　　　　　残余［製法］ （２）、（３）を（４）に溶解した後、（１）を添加し
、よく撹拌溶解し試料とした。

比較例４ （１）ハイドロキノン　　　　　　　　　　１．０％（
２）精製水　　　　　　　　　　　　　　残余［製法］ 実施例３に準する。

比較例５ （１）ハイドロキノン　　　　　　　　　１．０％（２
）尿素　　　　　　　　　　　　　　５．０（３）精製
水　　　　　　　　　　　　　残余［製法〕 実施例３に準する。

試験例 一群３匹のヘアレスマウス背部皮膚に、鳥居パッヂテス
ト用絆創膏（径１．６ｃｍ）にて、試料１００Ｑ。

を貼付した。絆創膏の上にスポンジを置き、更にゴムの
薄膜で被覆し、絆創膏を密着するようにした。塗布後、
直ちにプラスチック製の密封容器中に入れ、空気を送り
、呼気排泄される炭酸ガスをモノエタノールアミンの５
０％メタノール溶液に吸収させた。

塗布後、２４及び４８時間で塗布部の絆創膏を除去し、
絆創膏中の活性を測定した。次いで塗布部をセロハンテ
ープで８回ストリッピングを行ない、セロテープに接着
した角層中の活性を測定した。

その後、動物は層殺し塗布部の皮膚を剥離し、皮膚中の
活性を測定した。残った全身は０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶ｔｌ　３０　ｇを加えて、ブレンダーにてホモジ
ネートとし、この一定量を採取し、活性を測定した。ま
た、所要時間までに排泄された糞、及び尿は回収し、活
性を測定した。

ここでは、呼気排泄量、糞・尿排泄量、及び体内貯留量
の和をもって体内経皮吸収量とした。

上記の試験結果を表−３に示す。

［発明の効果］ 本発明に係る経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤は、薬効
成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触
も良好な経皮吸収促進剤である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アニオン性界面活性剤の一種又は二種以上と、分子
   内に窒素原子を有さない非イオン性界面活性剤の一種又
   は二種以上とを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進
   剤。 ２、薬効成分と、アニオン性界面活性剤の一種又は二種
   以上と、分子内に窒素原子を有さない非イオン性界面活
   性剤の一種又は二種以上とを含有することを特徴とする
   皮膚外用製剤。