ES2240634T3 - Composiciones de administracion topica con formacion de deposito de principio activo externa, su preparacion asi como su uso. - Google Patents
Composiciones de administracion topica con formacion de deposito de principio activo externa, su preparacion asi como su uso.Info
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Abstract
Composición de administración tópica con formación de depósito de principio activo externa, caracterizada porque presenta 0, 01-15% de uno o varios principios activos difícilmente solubles en agua o agua/alcohol, 1-25% en peso de uno o varios tensioactivos de polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros) solubles en agua o dispersables en agua con un valor de HLB de al menos 8 así como agua o una mezcla de agua-alcohol.
Description
Composiciones de administración tópica con
formación de depósito de principio activo externa, su preparación
así como su uso.
La presente invención se refiere a composiciones
de administración tópica que se caracterizan por un contenido de uno
o varios principios activos difícilmente solubles, uno o varios
tensioactivos no iónicos solubles en agua/dispersables en agua con
un valor de HLB de al menos 8, en concreto derivados del
polioxietileno (=POE) y que presentan agua o una mezcla de
agua-alcohol.
Con tales composiciones sorprendentemente es
posible originar una formación de depósito de principio activo
externa, en especial en la aplicación. De este modo pueden evitarse
efectos secundarios no deseados que normalmente se presentan con la
administración de tales principios activos en forma sistémica, o sea
reabsorbente, y hacen posible una liberación del principio activo
local selectiva.
Hasta ahora para el tratamiento de la piel se
utilizan distintas formas galénicas de administración, es decir
distintos sistemas fisíco-químicos. Normalmente se
trata de preparados extensibles que se utilizan en forma de pomadas,
cremas, pastas o también polvos. En casos especiales también está
indicado el uso de formas de administración líquidas que como
soluciones, tinturas, lociones, geles contienen proporciones más o
menos grandes de alcoholes como etanol o
2-propanol.
Las distintas formas de administración son
diferentes en lo que respecta a su eficacia y capacidad de
aplicación y requieren normalmente un gran número de distintos
coadyuvantes para su estabilización.
Esto implica muchas veces una sensación no
deseada en la piel así como dado el caso también reacciones de
sensibilización/alérgicas que debido a los múltiples distintos
componentes coadyuvantes no pueden todavía coordinarse o solo muy
difícilmente. Además de esto, en las formulaciones descritas hasta
ahora para la aplicación externa se parte de una resorción
sistémica de los principios activos farmacéuticos o cosméticos
contenidos en la formulación. Este efecto resortivo está asociado al
efecto sistémico que en substancias farmacológicamente diferentes
es indeseado y frecuentemente perjudicial e incluso impediría el
uso de estas substancias, cf. Hautarzt, 1999, 50, págs.
5-11.
Numerosas publicaciones se refieren a
composiciones para uso sobre la piel y el cabello con distintos
objetivos de indicación que a continuación se explican con más
detalle:
El documento PCT/EP00/11976 describe un agente
para el tratamiento de la alopecia androgenética de tipo femenino,
así como para el tratamiento del cabello. Como principio activo se
utiliza aquí melatonina. El agente puede utilizarse como aerosol,
solución, crema con cantidades de melatonina habituales. Además
pueden contener coadyuvantes, así como dado el caso otros principios
farmacológicamente activos (p.ej. vitaminas) así como agua, alcohol
o substancias lipófilas o reforzantes de la penetración. Se aspira
en suma al efecto sistémico del agente, pues ante todo también los
alcoholes favorecen la resorción.
El documento EP B 214 245 se refiere a una
composición farmacéutica de administración tópica en la que está
presente una combinación de melatonina,
5-metoxitriptamina,
5-metoxitriptófano,
5-metoxitriptofol, ácido
5-metoxiindol-3-acético
y 6-hidroximelatonina. La composición en forma de
cremas, lociones, etc., a excepción de las soluciones acuosas está
pensada para el acondicionamiento de la piel humana y para la
mejora de su apariencia cosmética y física (p.ej. combatir la
seborrea/acné), haciéndose referencia al efecto resortivo. Este
está asociado como se ha dicho al efecto sistémico anteriormente
indicado. Se describe además una loción anti-acné
que además de agua presenta emulsionantes así como coadyuvantes
lipófilos como estearato de isopropilo, estearato de isocetilo,
alcohol etílico y melatonina, indicándose en especial el efecto
absortivo (resortivo).
En el documento EP 343 223 se describe el
tratamiento o prevención sistémico de fenómenos metabólicos de la
vejez usando melatonina y derivados de la misma para la preparación
de una composiciones farmacéutica. Aquí no están indicados un tipo
especial de la formulación medicamentosa o datos cuantitativos del
principio activo. Sin embargo se hace referencia al elevado nivel
de T3 y T4 en la sangre tras el tratamiento crónico de ratones
viejos con melatonina en el agua de beber, lo que indica el efecto
sistémico, o sea resortivo; cf. también la bibliografía
anteriormente indicada "Hautarzt 1999".
El documento EP B 215 423 da a conocer un
preparado que contiene agua resorbible transdérmicamente de ácidos
aripropiónicos que presenta 1-15% en peso de estos
principios activos, 10-40% en peso de polímeros de
bloque de polioxietileno-polioxipropileno (p.ej.
Pluronic® F 127 así como 10-50% en peso de uno o
más disolventes orgánicos fisiológicamente aceptables y al menos 10%
en peso de agua así como hasta 1% en peso de conservantes,
colorantes y/o perfume. Como disolventes fisiológicamente
aceptables se mencionan entre otros etanol,
2-propanol, 1,2-propanodiol,
glicerina. Con tales composiciones debe alcanzarse una resorción
substancialmente mejorada y acelerada de los principios
activos.
El documento JP 61212512 A2 se refiere a un
agente de crecimiento del cabello de 0,05% de melatonina, 10% de
EtOH, 37,95% de H_{2}O, 2% de aceite de ricino hidrogenado; el
documento EP A 820767 da a conocer composiciones con lípidos como
p.ej. octildecanol, aceite de girasol, Sepigel 305, ciclometicona
así como glicerol, Lubragel, estearatos de PEG 100/20 y otras
substancias así como melatonina para la despigmentación de la piel
(patente de EEUU 5932 608). El documento EP 851 855 (WO 97/06140) se
refiere a composiciones farmacéuticas que contienen derivados de
melatonina que deben actuar como antidepresivos en formas
habituales, en especial de administración oral y parenteral. Puesto
que se hace referencia a formas de preparados conocidas hasta
ahora, también aquí debe partirse del efecto sistémico. La patente
de EEUU 6093 409 describe composiciones cosméticas/dermatológicas
como agentes antienvejecimiento que contienen nuevos derivados de
melatonina y en especial lipófilos para la preparación de
emulsiones o lociones, con lo que se provoca el efecto sistémico
descrito hasta ahora.
El documento EP-B 796 080 se
refiere a un preparado de combinación de provitamina A, vitaminas B,
vitamina C + E, coenzima Q 10, metionina/cisteína, que, si no se
presenta en forma de comprimidos/cápsulas/grageas, puede presentar
para la administración tópica también un emulsionante (p.ej.
lecitina) y aceites/grasas así como otros principios activos como
p.ej. melatonina. El producto es adecuado para la estimulación del
crecimiento del cabello y despliega su acción sistémicamente debido
a los tipos de formulación indicados.
El documento WO 00/48559 se refiere a
composiciones para el tratamiento de la alopecia que contienen ácido
nicotínico, D-alfa-tocoferol, dado
el caso minoxidilo, así como DMSO y preferiblemente alcohol. El
DMSO es un reforzante de la resorción.
El documento FR 27 53095 A1 describe el uso de
melatonina y sus derivados como agente antiinflamatorio; p.ej. como
gel o champú. A este respecto pueden utilizarse tópicamente
soluciones acuosas/alcohólicas por una parte así como lociones,
cremas, etc., por otra parte. Para esto están descritos en especial
una emulsión aceite/agua con Tween 60, estearato de glicerol y
distintos aceites, un champú con un detergente aniónico
(lauriletersulfato sódico) e hidroxipropilcelulosa así como un gel
analgésico con agua, etanol e hidroxipropilcelulosa.
En el documento
US-A-6 019 997 se describen
composiciones para el refuerzo de la liberación transdérmica de
principios activos utilizando para ellos emulsionantes adecuados
como poliglicósidos, alcoholes de cadena larga, poliglicerolésteres,
ésteres carboxilato, fosfolípidos.
El documento
US-A-5 720 948 se refiere a
emulsiones que contienen tensioactivos no iónicos y aceites para el
refuerzo de la penetración de principios activos utilizando
emulsionantes adecuados como dilaurato de glicerol y
polioxietilen-10-esteariléter.
En el documento WO 01 32115 se describen
composiciones para la administración de huperizina con las que puede
elevarse su nivel en el plasma sanguíneo. Para este propuesto
incremento de la resorción se utilizan las más distintas substancias
como ácidos grasos, sus sales, tensioactivos, etc.
El documento WO 98 17315 se refiere a
composiciones transdérmicas/estimuladoras de la penetración de la
membrana en las que como estimulador de la permeación contienen
alquiléteres de polietilenglicol.
El estado de la técnica anteriormente indicado da
a conocer por consiguiente composiciones con las que, en especial
por resorción -como es también habitual en las composiciones
farmacéuticas- debe obtenerse un efecto sistémico, sobre todo
también mediante reforzadores de la resorción como alcoholes. A este
respecto las lociones, que contienen componentes habituales como
grasas/aceites y en especial emulsionantes iónicos, o las cremas o
también los preparados acuosos presentan en total un gran número de
coadyuvantes para la estabilización que son potenciales
alergenos.
Debido al efecto sistémico no es por consiguiente
posible una actividad del principio activo selectiva, es decir que
se presente solo en el sitio deseado.
Es cometido de la presente invención por
consiguiente proporcionar composiciones de administración tópica en
las que no se produzca ninguna, es decir substancialmente ninguna,
resorción fisiológicamente relevante de los principios activos y con
ello pueden evitarse los efectos secundarios no deseados de los
componentes activos que intervienen directamente en el metabolismo
causados por el efecto sistémico. Además, el número de coadyuvantes
debe mantenerse lo menor posible y posibilitar una liberación
selectiva del principio activo.
Este cometido se resuelve conforme a la invención
mediante una composición de administración tópica con formación de
depósito de principio activo externa que se caracteriza porque
presenta 0,01-15% de uno o varios principios activos
difícilmente solubles, en especial difícilmente solubles en agua o
agua-alcohol, 1 a 25% en peso, preferiblemente 2 a
15% en peso de uno o varios tensioactivos no iónicos solubles en
agua o dispersables en agua con un valor de HLB de al menos 8,
preferiblemente 8-22, en concreto derivados del
polioxietileno (=POE), así como (p.ej. 5-95%) de
agua o una mezcla de agua-alcohol.
Sorprendentemente se ha encontrado que con tales
composiciones no tiene lugar ninguna, es decir substancialmente
ninguna, resorción fisiológicamente relevante de los principios
activos y con ello pueden evitarse los efectos secundarios no
deseados asociados a ella como afección de la piel, irritación.
Además, puede mejorarse la compatibilidad con la piel ya que no
están presentes coadyuvantes lipófilos como alcohol cetílico,
estearato de glicerol o ésteres de ácidos grasos superiores o ceras.
En suma resulta, también especialmente en la aplicación, una
formación de gel que conduce a la formación de asociados de
tensioactivos coherentes, p.ej. capas bilaminares, que origina una
inhibición de la resorción mediante una formación de depósito
externa del principio activo. Desde el depósito, el o los
principios activos pueden difundirse en la piel de forma localmente
selectiva y desplegar su actividad (no adverse effect level, sin
nivel de efecto adverso).
Esto ha sido por consiguiente también
sorprendente pues los tensioactivos y también los alcoholes son
conocidos en general como estimuladores de la resorción como se ha
descrito anteriormente.
El o los tensioactivos pueden estar presentes
conforme a la invención como se ha mencionado en cantidades de en
especial 1-25% y muy preferiblemente
5-20% o también preferiblemente
2-15% y los principios activos en una cantidad de
0,01-15%, en especial 0,01-10%,
preferiblemente 0,1-10% y en especial
0,1-7% o también 0,01-5%.
Preferiblemente la composición presenta además
0-30%, sobre todo 0-20%, en
especial 0,1-20% y muy especialmente
0,1-10%, en especial 1-8%.
Es además preferido que el alcohol en la mezcla
de agua y alcohol esté seleccionado entre etanol,
2-(iso)propanol, 1-(n-)propanol o mezclas de los mismos,
siendo preferidos el etanol o el etanol en mezcla con
2-propanol en una relación de 5:1 a 1:5.
Por consiguiente las composiciones pueden
contener 5-95%, o 10-90%, en
especial 25-80% y muy especialmente también
30-75% de agua o mezcla de
agua-alcohol. Esto depende de la respectiva cantidad
de principio(s) activo(s), tensioactivo(s) y
dado el caso aditivo(s) presente.
El o los tensioactivos están seleccionados
especialmente entre polímeros de bloque de
POE-polioxipropileno, en especial de polímeros de
bloque de polioxietileno y polioxipropileno de tipo poloxámero. Son
muy especialmente adecuados a este respecto tensioactivos de
polímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros) con
una masa molar relativa de 1000-18000, en especial
de 2000-15000 con una relación de unidades de
polioxietileno a polioxipropileno de 95:5 a 30:70.
Son muy especialmente adecuados poloxámeros del
tipo anteriormente indicado con un peso molecular medio de
2000-15000.
El o los principios activos están seleccionados
especialmente del grupo que comprende hormonas y substancias con
actividad hormonal, substancias con actividad antimicrobiana y
antiflogística, substancias vasoactivas, productos naturales de
base vegetal o sintética, principios activos antioxidantes o
citoprotectores, agentes dermoterapéuticos, analgésicos,
antiparasitarios/antisarna, agentes de limpieza de heridas,
antiinflamatorios, antihistamínicos, citostáticos, citocinas,
inmunosupresores y combinaciones de los mismos.
Son especialmente preferidos agentes
dermoterapéuticos, antiinflamatorios, analgésicos, agentes
antimicrobianos, hormonas y substancias con actividad hormonal,
substancias estimuladoras de la circulación sanguínea y
combinaciones de los mismos.
En especial son aquí adecuados como principio
activo minoxidilo, aminexilo,
17-alfa-estradiol,
corticoesteroides, melatonina, derivados de melatonina, cafeína,
vitamina A, E y derivados de las mismas o mezclas de los mismos.
Los aditivos en las composiciones conforme a la
invención están seleccionados especialmente entre alcoholes
polihidroxílicos así como sus ésteres, coloides, conservantes,
colorantes, perfumes, substancias de cuidado, filtros UV así como
sales inertes y substancias tampón.
A estos aditivos pertenecen ante todo alcoholes
polihidroxílicos como glicerol así como sus ésteres; y como coloides
productos proteínicos o hidrocarbonados, hidrolizados de colágeno,
polivinilpirrolidonas (PVP) y copolimerizados de las mismas como
polivinilpirrolidona-poli(acetato de
vinilo).
Los conservantes, colorantes, substancias de
cuidado, perfumes, sales inertes, substancias tampón y filtros UV se
explican a continuación con más detalle.
Son aditivos especialmente preferidos los
alcoholes indicados y sus ésteres, en especial el glicerol así como
los coloides, conservantes, sales y substancias tampón.
Una composición especialmente preferida contiene
el o los principios activos en una cantidad de
0,1-8% y el o los tensioactivos en una cantidad de
0,5-35%, en especial de 5-15%, así
como 0,1-20% de aditivos y como resto, p.ej.
20-75%, 25-60%, en especial
25-50% de agua o mezcla de
agua-alcohol, p.ej. etanol y/o
2-propanol, con una proporción de
10-70, en especial 10-50% de
alcohol.
Otros tensioactivos de polímero de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero)
adecuados son tensioactivos de
polisiloxano-poloxámero, en especial compuestos de
dimeticona-poloxámero (copolímeros de
polisiloxano-poliéter), en especial del tipo
Abil®.
A continuación se describen más detalladamente
los distintos ingredientes de las composiciones conforme a la
invención:
El o los tensioactivos son solubles en agua o
dispersables en agua. A este respecto pueden presentar un valor de
HLB de al menos 8, en especial de 8-22.
Son especialmente preferidos tensioactivos con un
valor de HLB de 10-22, en especial de
10-16, que substancialmente son solubles en agua o
dispersables en agua y no iónicos.
A los tensioactivos conforme a la invención
utilizados pertenecen derivados del polioxietileno (POE). Son
derivados del POE en general POE-ésteres de ácido graso del
glicerol, POE ácidos grasos, POE alcoholes grasos (macrogoles).
A los derivados de POE utilizados conforme a la
invención pertenecen en especial polímeros de bloque de
POE-polioxipropileno, en especial de tipo
poloxámero.
Son especialmente preferidos polímeros como
polímeros de bloque de
polioxipropileno-polioxietileno (nombre INCI:
poloxámeros) de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x y z significan
respectivamente un número entre 2 y 140, en especial
10-130 ó 20-100, y valores entre 10
y 60, en especial 10-50. El valor de HLB asciende
aquí especialmente a 8-22, especialmente a
12-22. Son especialmente preferidos aquellos
productos de fórmula I en la que x =
z.
Son preferidos aquellos productos con una masa
molar relativa de 1000-18000, en especial de
2000-15000 y muy especialmente de
6000-13000. A este respecto la relación de unidades
polioxietileno (POE) a polioxipropileno (POP) asciende
preferiblemente a 95:5 a 30:70, en especial 85:15 a 40:60.
En especial pertenecen a este grupo de
tensioactivos preferidos conforme a la invención los productos
conocidos bajo el nombre de Pluronic® como Pluronic® F 127 (HLB:
22). Lutrol® F 127 (poloxámero 407, con aprox. 73% de POE, x=z=98,
y=aprox. 67), Pluronic® PE 6400 (HLB: 15), Pluronic® P 65 (HLB: 17),
Pluronic® P123 (valor de HLB 8). Además son especialmente adecuados
Pluronic® L44NF (46:56), Pluronic® F 87 NF (72:28), Pluronic® F
68NF (81:19), Pluronic® F 108 NF (82:18) (entre paréntesis está
indicada la relación POE a POP).
Otros polímeros de bloque de
POE-polioxipropileno (poloxámero) son tensioactivos
de polisiloxano-poloxámero.
Los tensioactivos de
poloxámero-polisiloxano, en especial copolímeros de
polisiloxano-poliéter, pueden representarse por la
fórmula general II
Fórmula IIR ---
O ---
\melm{\delm{\para}{R _{1} }}{Si}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- O ---
R
en la que representan R unidades
estructurales de silicona substituidas con restos poloxámeros (como
se ha descrito anteriormente) y R_{1} preferiblemente alquilo, en
especial metilo. Los restos poloxámeros corresponden a las
estructuras indicadas anteriormente en el punto 4 con
correspondientes relaciones de POE a POP en la parte de poloxámero
que condiciona entonces la solubilidad o dispersibilidad en
agua.
Son especialmente preferidos entre ellos
tensioactivos de dimeticona-poloxámero, en especial
del tipo Abil®. Estos pueden representarse por la fórmula IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que significan R en especial
hidrógeno, z e y los valores anteriormente indicados para la fórmula
I, x 1-menor que 18, preferiblemente 16, en especial
1-10, cf. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für
Pharmazie, Kosmetik y angrenzende Gebiete, 4ª edición, 1996, pág.
91. A modo de ejemplo pueden indicarse aquellos de la serie del
Abil® B 88 como Abil® B 8842 (100:0), Abil® B 8843, Abil® B 8817,
Abil® B 8851 (75:25), Abil® B 8851 (75:25), Abil® B 8852 (20:80),
Abil® B 8863 (40:60), Abil® B 8873 (35:65), Abil® B 88183 (77:23),
Abil® B 183, Abil® B 184 o productos correspondientes hoy
comercializados de otras denominaciones
comerciales.
Son emulsionantes especialmente preferidos
tensioactivos no iónicos como los poloxámeros indicados de fórmula I
y tensioactivos designados como Pluronics® (como p.ej. Lutrol® F
127). También pueden utilizarse mezclas de emulsionantes de
componentes del grupo indicado.
La composición conforme a la invención presenta
una parte de principios activos o sus derivados fisiológicamente
aceptables como sales, amidas, ésteres, que son difícilmente
solubles en agua o agua-alcohol o lipófilos y que
normalmente pueden difundirse fácilmente a través de la membrana
celular. A estos pertenecen en especial:
Hormonas y substancias con actividad
hormonal como p.ej. hormonas sexuales del tipo de estrógenos y
andrógenos así como derivados y metabolitos de los mismos como
17-alfa-estradiol, benzoato de
estradiol, antiandrógenos como acetato de ciproterona, acetato de
clormadinona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megesterol,
espironolactona, cimetidina; melatonina y sus derivados,
timopoyetina y análogos así como combinaciones de los mismos;
Substancias con actividad antimicrobiana
como antibióticos, antimicóticos (fungicidas) o substancias
antivirales, como por ejemplo ácido fusidínico, guanidina y
derivados de los mismos, yodopovidona, ketoconazol, climbazaol,
polidocanol, gentamicina, nistatina, aciclovir, ciclopirax,
clorhidrato de clorotetraciclina, ciclopirox, amorolfina,
noftidina, itraconazol, ácido undecilénico, agentes contra las
verrugas como ditranol o podofilina, podofilotoxina y cantaridina,
ciclosporinas como ciclosporina A, clorhidrato de clorhexidina,
cloruro de decualinio, 2,4-aminopirimidina,
tiocianatos y combinaciones de los mismos;
Agentes de limpieza de heridas como
colagenasas, peptidasas, tripsina, estreptocinasas,
desoxirribonucleinasas,
Substancias antiflogísticas (también con
actividad antibacteriana) como ácido glicirricínico o ácido
glicirretínico y sus derivados, p.ej. glicirretinato de estearilo,
derivados del ácido pantoténico, p.ej. triacetato de pantenilo,
alantoína, bisabolol, azulenos, p.ej. chamazuleno o guayazuleno,
triclosano, derivados de clorhexidina; y/o piroctonas, olaminas,
aminexilo.
Substancias vasoactivas como minoxidilo;
derivados del ácido nicotínico como nicotinato de metilo o de
tocoferilo, ácidos alfa- y beta-hidroxicarboxílicos
y sus derivados, p.ej. ácido salicílico, salicilatos de
isopropilbencilo,
Productos naturales de base vegetal o
sintética, en especial extractos difícilmente solubles en agua,
p.ej. de salvia, romero, naranja, espliego, limeta, canela,
geranio, madera de cedro, castaño de Indias, ginseng, acónito,
jengibre, ortiga, abedul, fruto de la palma de diente de sierra,
semilla de dátil, aesina, palo de rosa rutinoide, valeriana,
ylang-ylang, eucalipto, menta, limoncillo, ciprés,
niaulí, hojas de pino, pinocha, tila, alcanfor, mentol, o también
extractos vegetales como extracto de áloe-vera,
extracto de tila, extracto de Centella asiatica, extracto de hojas
de hiedra.
Antiinflamatorios como diclofenac
potásico, indometacina, diflunisal, corticoesteroides como
clobetasona, cortisona, clobutinol, acetato de betametasona,
hidrocortisona y sus ésteres, acetónido de triamcinolona, acetato de
fluprednilideno.
Antihistamínicos y substancias con
actividad antialérgica como difenhidramina; o
Substancias con actividad antioxidante así
como citoprotectora como flavonoides, p.ej. rutina, ácido
ferúlico y sus ésteres o coenzima Q 10, o también
butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, palmitato de ascorbilo,
tocoferol, eventualmente en combinación con sinergistas como en
Controx® VP (tocoferol, lecitina, palmitato de ascorbilo, citratos
de glicéridos de palma hidrogenados), ésteres de alquilo de ácido
gálico como galato de octilo, dodecilo y cetilo o vitamina A, E, C
o sus derivados (en tanto sean poco hidrosolubles), p.ej. ácido
retinoico, retinol, acetato o palmitato de retinol, carotinoides,
tocoferol o acetato de tocoferol, palmitato de ascorbilo, biotina,
micronutrientes como p.ej. aminoácidos esenciales hidrófobos como
cistina, cisteína, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina,
hidrolizados de queratina, oligoelementos como cinc, inhibidores
enzimáticos como acetazolamida o combinaciones de los mismos;
Analgésicos como ácido nefenamínico,
pentazocina, piroxicam; cafeína, opioides como derivados de
morfina, codeína, hidromasplon, hidrogenotartrato de
dihidrocoeína,
Citocinas como interferones, p.ej
interferón-alfa, interferón alfa 1a ó 1b;
interferón beta 1a ó 1b; interferón alfa 2a ó 2b; interferón gamma
1b; inductores de citocinas e inmunomoduladores como p.ej.
tacrolismus.
Inmunosupresores como calcipotriol,
azatioprina.
Antiparasitarios/antisarna como p.ej.
lindano, benzoato de bencilo, mesulfeno, crotamiton,
permetrina.
Citostáticos como agentes contra tumores
de piel, metotrexato.
Agentes dermoterapéuticos como agentes
antiacné, isotretinoína, cistina, óxido de cinc, urea, estearato de
cinc, agentes contra fotodermatosis como óxido de cinc, dióxido de
titanio, retinoides, reguladores de la pigmentación como
hidroquinona, dihidroxiacetona, urea o combinaciones de los
mismos.
Se pueden utilizar también combinaciones de
principios activos dentro de los distintos grupos y de los distintos
grupos.
Por consiguiente, según sea el objetivo cosmético
o terapéutico puede tratarse una disfunción aguda, crónica o
condicionada por la edad. A este respecto se trata en especial de
estados inflamatorios, degenerativos, proliferativos, genéticos,
traumáticos de la piel, la mucosa, las uñas y el cabello. A estos
pertenecen por ejemplo la alopecia, la atrofia, el hirsutismo,
procesos de envejecimiento de aquellos, especialmente de la piel,
trastornos del crecimiento y de la condición del cabello, heridas, o
también quemaduras, quemaduras químicas. La composición conforme a
la invención puede utilizarse manualmente, p.ej. por aplicación o
pulverización, según sea la consistencia.
En especial para el tratamiento de la piel,
mucosa, cabello y/o uñas son adecuados agentes antimicrobianos,
citoprotectores, substancias antioxidantes, agentes
dermoterapéuticos, antiinflamatorios, analgésicos,
hormonas/substancias con actividad hormonal, antiparasitarios,
substancias estimuladoras de la circulación sanguínea como por
ejemplo isotretinoína, diclofenac potásico, ácido nefenamínico,
17-alfa-estradiol, melatonina y sus
derivados, minoxidilo, aminexilo, corticoesteroides, opioides o
mezclas de los mismos.
Además según sea el objetivo terapéutico o
cosmético pueden utilizarse de modo ventajoso para la preparación de
las composiciones conforme a la invención combinaciones de
principios activos como interferones, substancias con actividad
antimicrobiana, citostáticos, principios activos citoprotectores o
analgésicos.
En especial pueden utilizarse como principio
activo melatonina o derivados de melatonina o también combinaciones
de los mismos, en especial también con minoxidilo,
17-alfa-estradiol.
Al grupo de los principios activos de las
melatoninas pertenecen aquellos de fórmula general III
en la que n significa un número de
1-4, en especial
2,
R1, R2, R3 y R4 son iguales o distintos y
significan hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8,
alcoxi C1-C8, aril-alquilo
C1-C8, halógeno seleccionado entre cloro, bromo,
flúor, yodo, o nitro,
X significa nitrógeno y Z-Y un
doble enlace C=C,
R5 significa hidrógeno, alquilo
C1-C8, arilo o aril-alquilo
C1-C8 y
R6 hidrógeno, alquilo C1-C8,
arilo o aril-alquilo C1-C8
y W significa hidrógeno o, cuando R5 es
hidrógeno, el grupo CW no está presente.
En especial son aquí preferidos compuestos en los
que significan R1 hidrógeno, R2 hidroxi o alcoxi
C1-C8, en especial alcoxi C1-C4, en
especial metoxi, R3 hidroxi o alcoxi y R4 hidrógeno o R3 hidrógeno
y R4 hidroxi o alcoxi.
Entre estos son muy especialmente preferidos
compuestos en los que además cuando CW no está presente es hidrógeno
o R5 significa alquilo C1-C8, en especial alquilo
C1 y R6 hidrógeno o alquilo C1-C4.
Entre estos son muy especialmente preferidos
compuestos en los que n = 2.
A estos pertenecen sobre todo melatonina,
N-acetil-5-metoxitriptamina,
(3-(2-acetilamino-etil)-5-metoxiindol)
correspondiente a un compuesto de la fórmula III anteriormente
indicada en la que R1, R2, R4, R6 significan hidrógeno, R3 metoxi,
W oxígeno, R5 metilo y n 2.
Además están comprendidos derivados de melatonina
de fórmula IV
en la que R1 a R5, W, n y X tienen
el significado anteriormente indicado y R9, R10 independientemente
entre sí significan hidrógeno, alquilo C1-C8 o
tomados juntos cicloalquilo
C3-C8.
Son compuestos preferidos aquellos con n = 2, R1,
R4 = hidrógeno, R2 = alcoxi C1-C3, en especial
metoxi, R3 hidroxi, R5 hidrógeno o alquilo C1-C3,
R9/R10 hidrógeno o alquilo C1-C4.
Los compuestos indicados de fórmula III y IV (que
están descritos en el estado de la técnica anteriormente indicado,
p.ej. en los documentos WO 97/06140; FR 2753095;
US-A 6093409) pueden utilizarse en especial para la
aplicación externa para el tratamiento no sistémico cosmético o
terapéutico de los estados anteriormente indicados así como de
manifestaciones cutáneas de la edad, alopecia, atrofia, acné,
seborrea, crecimiento del cabello y trastornos de la condición del
cabello y sobre todo combinarse también con
17-alfa-estradiol, espironolactona
y/o minoxidilo.
En especial puede provocarse una aceleración, una
estimulación o una inhibición/retardo del crecimiento del cabello,
aumento del grosor del cabello, iniciación o aceleración de la
producción del pedículo del tallo piloso, pigmentación, moderación
del efecto androgénico sobre el folículo capilar, cambio del
crecimiento del folículo capilar o tratarse lesiones cutáneas,
trastornos de la pigmentación de la piel.
Además, las composiciones conforme a la invención
pueden contener también aditivos en cantidades de
0-30% o 0-20%, preferiblemente
1-18% y en especial 2-15,
preferiblemente 3-10%.
A estos pertenecen:
- 1)
- Substancias de cuidado como p.ej. colesterol, pantenol, alantoína, manzanilla, azulenos como chamazuleno o guayazuleno o análogos, substancias conocidas y usuales para el técnico en la materia;
- 2)
- Alcoholes polihidroxílicos y derivados, en especial ésteres de los mismos como glicerol y sus ésteres;
- 3)
- Coloides como proteínas o hidratos de carbono despolimerizados, hidrolizados de colágeno como p.ej. dextrinas, dextranos, povidonas, polivinilpirrolidona o un copolimerizado de los mismos con poli(acetato de vinilo);
- 4)
- Colorantes como azul patente, azul amido, naranja RGL, rojo de cochinilla, amarillo de quinoleína, pigmentos naturales y sintéticos;
- 5)
- Correctores del olor como los extractos etéreos anteriormente indicados en "principios activos" o composiciones de substancias odoríferas;
- 6)
- Conservantes como fenoxietanol y otros conservantes habituales, como p.ej. formaldehído y liberadores de formaldehído, ácido sórbico y deshidroacético y sus sales, isotiazolinonas, metildibromoglutaronitrilo, etc. o combinaciones de los mismos, u otros ácidos como ácido benzoico o salicílico, o alcohol bencílico o ésteres como ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, p.ej. metil-, etil-, propil-, butil-, isobutilparabeno o combinaciones adecuadas de las substancias indicadas;
- 7)
- Filtros de UV: p.ej. ésteres del ácido cinámico como metoxicinamato de octilo, p-metoxicinamato de isoamilo, derivados de tiazina, dióxido de titanio u óxido de cinc;
- 8)
- Sales inertes y substancias tampón como cloruro sódico, tampón fosfato-fosfato-citrato. Así puede regularse el valor del pH de la composición y ajustarse en especial a valores compatibles con el cabello, las uñas, la piel.
Los distintos aditivos se encuentran en las
cantidades habituales conocidas para ello de respectivamente
0,01-10%, en especial de 1-5% y
pueden combinarse de modo adecuado.
Los componentes indicados pueden combinarse
también dentro de los grupos y con distintos grupos según sea el fin
deseado.
En especial son preferidos alcoholes
polihidroxílicos y derivados de los mismos en cantidades de p.ej.
0,1-10% y coloides así como conservantes
y/correctores del olor, substancias de cuidado, tampones/sales.
Como se ha expuesto, con las composiciones
descritas es posible conseguir una inhibición de la resorción de los
principios activos mediante una formación de depósito externa de
los mismos con ayuda de los asociados de tensioactivos conforme a la
invención. La combinación de agua o
agua-alcohol/tensioactivo conduce a formaciones
externas de líquidas a geliformes formándose en especial en la
aplicación fases cristalinas líquidas. De este modo se forma,
evitando procesos de resorción no deseados en el sentido de una
acción sistémica, un depósito con principios activos incorporados.
Desde este, el o los principios activos pueden difundirse
localmente. Así tiene lugar una liberación selectiva del principio
activo evitando pérdidas de principio activo y efectos
secundarios.
Esto es especialmente sorprendente porque por un
lado los tensioactivos solubles en agua o dispersables en agua
utilizados conforme a la invención como también los alcoholes
estimulan como es sabido la resorción y por otro lado los
principios activos presentan de por sí normalmente un buen
comportamiento de difusión a través de la membrana.
En especial también puede renunciarse a numerosos
coadyuvantes de lo contrario habituales, lo que es especialmente
ventajoso en lo que respecta a la compatibilidad con la piel al
evitar procesos irritativos y perjudiciales para la piel, la mucosa,
las uñas y el cabello.
Esto también puede deducirse de los siguientes
ejemplos. Así, en el ejemplo de aplicación 9 se describe una
comparación respecto a la resorción de principio activo (difusión a
través de la piel) por un lado y la difusión (en la piel) por otro
lado. Se estudió una composición alcohólica según el estado de la
técnica y una composición conforme a la invención en el ejemplo del
principio activo melatonina en el modelo de piel porcina. Como
puede verse según esto, con el producto que contiene tensioactivos
conforme a la invención no tiene lugar substancialmente resorción
alguna sino una formación de depósito (permanencia de principio
activo sobre la piel: 95%) y una lenta difusión del principio
activo desde este depósito en la capa superior de la piel, con lo
que el componente activo puede desplegar su actividad
selectivamente y sin pérdida en el sitio deseado, es decir no
sistémicamente. Así pueden evitarse también efectos secundarios
indeseados.
En la composición de comparación sin embargo
tiene lugar una resorción, es decir una elevada difusión a través de
la piel de aprox. el 36%. De aquí se desprende claramente que según
el estado de la técnica tiene lugar un efecto sistémico. Este
hallazgo coincide también con los ensayos descritos por Bangha E. y
col. en "Daytime serum level of melatonin after topical
application onto human skin", Pharmacol. 10,
298-302 (1997), según los cuales tras la
administración tópica de melatonina en agua/alcohol sobre el cuero
cabelludo humano se midió un elevado nivel de melatonina en plasma,
que solo puede originarse por resorción del principio activo y
conduce a un efecto sistémico. Por lo que respecta a esta
coincidencia puede concluirse que los resultados del presente
modelo de piel porcina pueden trasladarse a condiciones in
vivo.
La invención se ilustra seguidamente con más
detalle con ayuda de los siguientes ejemplos. A este respecto en los
ejemplos 1 a 8 se describe la preparación de las composiciones
conforme a la invención.
En el ejemplo 9 se documenta la eficacia del
producto conforme a la invención con el ejemplo de melatonina como
se expone anteriormente en el modelo de piel porcina.
Ejemplos
1-6
Las composiciones conforme a la invención
descritas seguidamente en la tabla I se prepararon calentando agua
a 20-90ºC, preferentemente de 20 a 85ºC e
incorporando entonces con agitación hasta obtener una solución
transparente o hasta su dispersión los tensioactivos, dado el caso
junto con aditivos estables a la temperatura, enfriando entonces la
mezcla a temperatura ambiente y añadiendo después con agitación el o
los principios activos, preferiblemente disueltos en agua o
agua/alcohol, junto con los aditivos lábiles a la temperatura en
caso de estar presentes.
De este modo se obtuvieron los siguientes
productos conforme a la tabla I
Del modo descrito anteriormente se prepararon
también el ejemplo conforme a la invención 7 y el ejemplo
comparativo 8:
| Melatonina | 0,5% |
| Etanol, 96% | 40,0% |
| Agua desm. | 54,5 |
| Pluronic F 127 | 5,0 |
| Melatonina | 0,5% |
| Etanol, 96% | 40,0% |
| Agua desm. | 59,5% |
Como se ha descrito anteriormente se estudió la
composición conforme a los ejemplos 7 y 8 en el modelo de piel
porcina (Dr. Schrader) y se determinó la permanencia del principio
activo, aquí melatonina. Para ello se cortaron con troquel trozos
circulares de piel porcina fresca a la que se le había reducido la
capa córnea y la epidermis y se extendieron en cámaras de difusión.
Sobre la capa córnea no lesionada se realizó la aplicación del
producto. Durante el ensayo se lavó la epidermis con un líquido
receptor y este se recogió en un recipiente adecuado. A continuación
se llevó a cabo la determinación de la concentración de la
substancia a analizar en el líquido receptor, la piel y en el
líquido de lavado. Así puede determinarse la difusión a través de la
piel o la formación de depósito y la difusión en la piel. Como
método de referencia se utilizó el método desarrollado por Bracher,
Faller, Noser, cf. M. Bracher, C. Faller, F.K. Noser, "Evaluation
of an in vitro percutaneous permeation model with two
oxidative hair dyes", Int. J. Cosmet. Sci. 9,
223-226; 1986.
Los resultados están representados en la
siguiente tabla II:
| Balance del principio | Balance de masas porcentual, dosis aplicada, | |
| activo melatonina | Inv. | Comp. |
| Permanencia en la piel | 95% | 63% |
| Difusión en la piel | 3% | 6% |
| Difusión a través de la piel | 6 muestras; en 5 ninguna | 36% |
| difusión, en una 1,18% |
Como puede verse, sin la adición conforme a la
invención tiene lugar una notable difusión del principio activo a
través de la piel, mientras que sorprendentemente esto puede
impedirse también ya con pequeñas cantidades de tensioactivo
conforme a la invención.
Claims (19)
1. Composición de administración tópica con
formación de depósito de principio activo externa,
caracterizada porque presenta 0,01-15% de uno
o varios principios activos difícilmente solubles en agua o
agua/alcohol, 1-25% en peso de uno o varios
tensioactivos de polímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros)
solubles en agua o dispersables en agua con un valor de HLB de al
menos 8 así como agua o una mezcla de
agua-alcohol.
2. Composición conforme a la reivindicación 1,
caracterizada porque además contiene 0-20%
de aditivos.
3. Composición conforme a la reivindicación 1 ó
2, caracterizada porque contiene 2 a 15% en peso de uno o
varios tensioactivos.
4. Composición conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el alcohol está
seleccionado entre etanol, 1-propanol,
2-propanol o mezclas de los mismos.
5. Composición conforme a una de las
reivindicaciones 1-4, caracterizada porque
contiene 5-95% de agua o mezcla
agua-alcohol.
6. Composición conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como
tensioactivo están seleccionados uno o varios tensioactivos de
polímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno con una masa molar
relativa de 1000-18000, siendo la relación de
unidades de polioxietileno a polioxipropileno de 95:5 a 30:70.
7. Composición conforme a la reivindicación 6,
caracterizada porque el o los tensioactivos están
seleccionados de polímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno con una masa molar
relativa de 2000-15000 con una relación de
polioxietileno a polioxipropileno de 95:5 a 30:70.
8. Composición conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el o los
principios activos están seleccionados del grupo que comprende
hormonas y substancias con actividad hormonal, substancias con
actividad antimicrobiana y antiflogística, substancias vasoactivas,
productos naturales de base vegetal o sintética, principios activos
antioxidantes-citoprotectores, antiinflamatorios,
antihistamínicos, antiparasitarios/antisarna, analgésicos, agentes
dermoterapéuticos, citostáticos, citocinas, agentes de limpieza de
heridas, inmunosupresores y combinaciones de los mismos.
9. Composición conforme a la reivindicación 8,
caracterizada porque como principio activo contiene
minoxidilo, aminexilo,
17-alfa-estradiol,
corticoesteroides, melatonina, derivados de melatonina, cafeína,
vitamina A, E y derivados de las mismas o mezclas de los
mismos.
10. Composición conforme a una de las
reivindicaciones 1-9, caracterizada porque
los aditivos están seleccionados del grupo que comprende alcoholes
polihidroxílicos así como sus ésteres, coloides, conservantes,
colorantes, perfumes, substancias cosméticas de cuidado, filtros UV
así como sales inertes y substancias tampón.
11. Composición conforme a la reivindicación 10,
caracterizada porque los aditivos están seleccionados entre
alcoholes polihidroxílicos y sus ésteres, productos proteínicos o
hidrocarbonados despolimerizados, hidrolizados de colágeno,
povidonas, dextrinas, dextranos, colorantes, perfumes, sales
inertes, substancias tampón y conservantes.
12. Composición conforme a una de las
reivindicaciones 1-11, caracterizada porque
el o los principios activos están presentes en una cantidad de
0,1-8% y el o los tensioactivos en una cantidad de
5-15%, los aditivos de 0,1-20% y
como resto agua o mezcla de agua-etanol con una
proporción de 10-70% de alcohol.
13. Procedimiento para la preparación de
composiciones conforme a una de las reivindicaciones
1-12, caracterizado porque el o los
tensioactivos y dado el caso los aditivos presentes estables a la
temperatura se añaden a 20-90ºC a la fase acuosa,
entonces se enfría a temperatura ambiente y a continuación se
adicionan el o los principios activos preferiblemente disueltos en
agua o mezcla de agua-alcohol y se incorporan los
aditivos lábiles a la temperatura en caso de estar presentes.
14. Uso de composiciones conforme a una de las
reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un
agente para el tratamiento no sistémico-tópico
cosmético o terapéutico de la piel, la mucosa, el cabello y las
uñas.
15. Uso conforme a la reivindicación 14,
caracterizado porque el tratamiento cosmético o terapéutico
se realiza de modo agudo, crónico o condicionado por la edad.
16. Uso conforme a la reivindicación 14 ó 15,
caracterizado porque se tratan estados inflamatorios,
degenerativos, proliferativos, genéticos o traumáticos.
17. Uso conforme a la reivindicación 16 para el
tratamiento de la alopecia, la atrofia, el hirsutismo, heridas,
quemaduras, quemaduras químicas, trastornos del crecimiento del
cabello y de la condición del cabello, procesos de envejecimiento,
trastornos del crecimiento de las uñas y de la condición de las
uñas.
18. Uso conforme a la reivindicación 14,
caracterizado porque la composición se aplica manualmente
por pulverización o fricción.
19. Uso de composiciones conforme a la
reivindicación 14, caracterizado porque como principio
activo contienen uno o varios principios activos seleccionados
entre minoxidilo, aminexilo,
17-alfa-estradiol,
corticoesteroides, melatonina, sus derivados, vitamina A, E,
cafeína o mezclas de los mismos para la preparación de
composiciones de administración tópica con depósito de principio
activo externo.
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