JPH03153634A - 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用
剤に関する。更に詳しくは、不飽和脂肪５’Ｊ及び／又
は不飽和アルコールと、ポリオキシエチレンイζ」加コ
レステロールｇ導体とを有効成分とする経皮吸収促進剤
、及び該経皮吸収促進剤と薬物とを３有する皮膚外用剤
に関する。

［従来の技術］ 従来から薬物の投与方法としては、経口投与や注射によ
る皮下、筋肉内、静脈内への投与、直腸や口腔内の粘膜
への投与等が行なわれており、中でも経口投与が広く用
いられている。しかしながら経口投与の場合には、薬物
は短時間に大量に吸収されるために血中濃度のコントロ
ールが難しく、また吸収された薬物が初回循環時に肝臓
での代謝によりその効力を失うことがあり、また刺激性
の薬物の場合はその投与により胃腸障害等の副作用を惹
起しやすい等の多くの欠点があった。

近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投与
による外用製剤が開発されてきている。

しかしそのような外用製剤においても、薬物の経皮吸収
性が十分に得られない場合が多く、その目的を達成し得
ているとは言いがたい。すなわち皮膚の表面は皮慮角質
層と呼ばれ、本来、体外からの異物の侵入を防（距する
障壁をしての生理的１３ｕ能を有するものであるため、
単に従来外用製剤に常用されてきた基剤中に薬物を配合
したｒ４けで＋、１、十分な経皮吸収性は得られない。

これを改良するために近年、各種の径皮吸収促進剤が提
案きれ、外用製剤の基剤に配合することが一般に行なわ
れている。そのような経皮吸収促進剤としては例えば、
ジメチルスルホギシド、ジメチルホルムアミト、ジメチ
ルアセトアミド、メチルデシルスルホキシド等が公知で
ある。

［姥明が解決しようとする課題］ しかしながら、これら経皮吸収促進剤は、満足な吸収効
果がＩＪられないものであったり、皮Ｆσを刺激して紅
斑を生じるなど、その効果、安全性、使用感の点で十分
なものとは言いかたい。

本発明音らはこのような事情に鑑ム、薬物の経皮吸収促
進効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でｔ、）満足で
きる経皮吸収促進剤を開発すべく鋭、意研究を行なった
結果、特定の物質全組合せることにより、優れた経皮吸
収性が７３られることを見出し、本発明を完成するに至
った。

Ｕ課題を解決するための手段コ すなわち本発明の請求項１は、不飽和脂肪酸及び／又は
不飽和アルコールと、ポリオキシエチレン付加コレステ
ロール誘導体とを有効成分とする経皮吸収促進剤であり
、請求項２は、不飽和脂肪ｈ々及び／又は不飽和アルコ
ールと、ポリオキシエチレン付加コレステロール誘導体
と、薬物を含有することを持ｉ欣とする皮膚外用剤であ
る。

以下、本発明の構成について説明する。

本発明で用いられる不飽和脂肪酸としては、オレイン酸
、エライジン酸、リノール酸、リルン酸、ステアロール
酸、リシルレイン酌、エルカ酸、アラキドン酸、エイコ
サペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。

これらの中でもオレイン酸、リノール酸か特に好ましい
。

本発明で用いられる不飽和アルコールとしては、オレイ
ルアルコール、リルイルアルコール等が挙げられる。こ
れらの中でもオレイルアルコールが特に好ましい。

本発明においては、不飽和脂肪酸及び不飽和アルコール
の一種又は二種以上が適宜選択され、用いられる。

本発明で用いられるポリオキシエチレン付加コレステロ
ール誘導体としては、ポリオキシエチレン付加コレステ
ロールエーテル、ポリオキシエチレン付わロフーイトス
テロールエーテル等が挙げられる。ポリオキシエチレン
の付加モル敗としては、５〜７０モルが好ましい。これ
らの中から一種又は二種以上が適宜ｉ５１択され用いら
れるが、効果の面で特にポリオキシエチレン（３０モル
付加）コレステロールか最ム好よ・しい。

本発明の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が１曽犬し
得る薬物としては、以下のものが例示される。

すなわち、プレドニゾロン、デキサメタシン、インドメ
タシン、フルフェナム酸、メフェナムｔ９、アラントイ
ン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチ
ルレチン酸、グリチルリチン酸の塩、感光素等の抗炎症
剤、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメ
タシン等の抗ヒスタミン剤、スルファモノメトキシン、
スルファメチゾール等のサルファ剤、ペニシリン、セフ
ァロスポリン、エリスロマイシン、デトラサイクリン、
クロラムフェニコール、ストレプトマイシン等の抗生物
質、ナフチオメート、クロトリマゾール等の抗真閏剤、
５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ブスルフ
ァン、アクチノマイシン等の抗悪性Ｈ玉瘍剤、モルヒネ
、コデイン、ナロルフィン、ペンタゾシン、アスピリン
、アｔｌ−１−アニリド、アミノピリン等の鎮痛剤、プ
ロスタブランジン類製剤、バルビタール、チオベンター
ル等の催眠剤及び鎮静剤、クロルプロマジン、レセルピ
ン、クロルジアゼポキシド等の抗精神病７１ｊ、クロル
ゾキサゾン、レボドパ等の抗パーキンソン病剤、ジキト
キシン、ジゴキシン等の強心剤、塩酸プロ力インアミド
、塩酸プロプラノール等の抗不整脈剤、ジビリダモール
、亜硝酸アミル等の抗狭心症剤、ジアゾキサイド、ミノ
キシジル、レセルピン、硝酸グアネチジン等の抗高血圧
剤、ハイドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハイ
ドロキシシンナメート、胎盤抽出物、コウジ酎、コウジ
酸の誘導体、レヂノール、レヂノールの誘導体、アルブ
チン等のハイドロキノンの配糖体等の美白剤、パントテ
ン酸、パントテン酸誘導体、ニンジンエキス等の皮膚賦
活剤、８−メトキシソラーし・ン等の乾せんＰ（ＪＶΔ
治療剤、ビタミンＡ１ビタミンＥ、ビタミンＣ１アスコ
ルビン酸リン酸マグネシウム塩等のビタミン類、インシ
ュリン、エストラジオール、メチルテストステロン等の
ホルモン剤、診ＵＴ薬、バッチテスト用アレルゲン、防
虫剤、殺虫剤、保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤などの薬物
である。

これらの薬物は、本発明の経皮吸収促進剤中にＪ７．合
して用いて皮膚に塗布することにより、速に５安膚に吸
収される。局所作用を目的とする薬物であれば、皮膚内
に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作用を目的と
する薬物であれば、薬物が血中に移行するので同様に優
れた効果を発揮する。

使用対策は、主として人体用であるが、その他動物、昆
虫、植物に適用することにより、薬理効果が期待きれる
薬物、農薬、成長ホルモン等の基剤、助剤としても有効
である。

薬物の配合量は、薬物の種類、投与の方法、投与の目的
等によって異なるものであり、−概にはいえないが、概
ｆａ経皮吸収促進ホ７１重量に対して、薬物ｏ、ｏｏｉ
〜５０重量である。

上記の経皮吸収促進剤は、薬物を適宜混合してそのまま
用いてもよいが、使用感触や適用のしやすき、安全性等
を勘案して、一般的には適当な皮膚外用製層中、例えば
クリーム製剤、軟を製剤、ゲル製剤、ローション製剤、
乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に配合して用いられる。

その場合の各々の構成成分の配合量は、同じく薬物の種
類等によって異なるが、概ね以下の範囲が好ましい配合
型範囲である。

すなわち、不飽和脂肪酸又は不飽和アルコールの配合量
は皮膚外用剤全量中０．０００１〜１０重量す６、より
好ましくは０．０１〜５重景％である。

ボリオギシエチレン付加コレステロール誘導体の配合量
は皮膚外用剤全量中ｏ、ｏｏｏｔ〜１０重量り・６、よ
り好ましくは０．０１〜５重量％であろ３゜薬物の配合
量は０．００１〜１０重量％、より好ましく【よ０．０
１〜５重量％である。

本発明の経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤には、不飽和脂
肪酸及び／又は不飽和アルコールにざらに保湿剤を加え
ると、薬物の経皮吸収性が増加し、特に好ましい。

保湿剤としては、エタノール、グリセリン、１．３−ブ
ヂレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、エチレングリコール、１，４−ブヂレン
グリコール、ジグリセリン、トリグリセリン等のポリグ
リセリン、グルコース、マルトース、マルヂトール、シ
ョ糖、フラクトース、スレイト−ル、エリスリトール、
の扮分解糖等が挙げられる。これらの中でも効果の面で
持にエタノール、１，３−ブヂレングＪノコールが特に
好ましい。

保湿剤の配合量は、皮膚外用剤全量中０．１〜９９重景
％、より好ましくは１〜５０重量％である。

本発明に係る薬物の経皮吸収促進外用製剤中には、上記
の必須構成成分の他に一般的に医桑品、医薬部外品、化
’Ｍ　ｆ４等に配合される成分を配合することができる
。それらの成分としてはグリセリン、プロピレングリコ
ール等の多価アルコール、流動パラフィン、スクヮラン
、高級脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳
酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミン
等のアルカリ類、高級アルキル硫酸エステル塩、高級ア
ルキルエーテル硫酸エステル塩、高級脂肪酸アミドスル
ホン酸塩、高級アルキルスルホコハク酸塩、アルキルベ
ンゼンスルホン酸塩、アシルグルタミン酸塩、高級アル
キルリン酸塩等のアニオン性界面活性剤、高吸アルキル
四扱アンモニ１クム塩、脂肪族アミン塩、アルキルピリ
ジニウム塩等のカチオン性界面活性剤、カルボキシベタ
インスルホベタイン、イミダシリン訪導体等の両性界面
活性剤、ポリオキシェヂレンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレン脂肪酸アミド、ソルビクン脂肪酸エステル
、脂肪酸アルカノールアミド、ポリグリセリン脂肪酸等
の非イオン性界面活性剤、ベンゾフェノン、４−ｔ、−
ブチル−４“メト−Ｖシージベンゾ−イルメタン、ジメ
トキシケイ皮酸エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチ
ルへキシル−４−メトキシケイ皮酸、ｐ−アミノ安息香
酸エステル、サリヂル酸フェニル等の紫外線吸収剤、粉
末、顔１１、染１゛［、防腐防黴剤、酸化防止剤、キレ
ート剤、増粘剤、水、香１４等が挙げられる。

［実施例１ 以下に実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例にのみ限定５″Ｊするもの
ではない。なお、配合量は電型％である。

薬請！ＩＪＩＪＬ性遣し跪 本発明品である不飽和脂肪酸及び／又は不飽和アルコー
ルと、ポリオキシエチレン付加コレステロール誘導体に
ついて薬剤透過性試験を行なった。

実施例１ 次の組成からなる薬物試１−′■を調装した。

（１）アスコルビン酸リン酸 マグネシウム塩　　　　　１．０ （２）オレイン酸　　　　　　　　　　　　　０．５（
３）ポリオキシエチレン（３０モル付加）コレステロー
ルエーテル　　１．０ （４）エタノール　　　　　　　　　　　　１５．０（
５）精製水　　　　　　　　　　　　　　残余製法 （１）〜（３）を（４）に溶解した後、（５）を添加、
混合し、試料とした。

比較例１ （１）アスコルビン酸リン酸 マグネシウム塩 （２）エタノール （３）精製水 製法 実施例１に準する。

１．０ １５、Ｏ 残余 葛Ｊ［外 オレイン酸及びポリオキシエチレン（３０モル付加）コ
レステロールエーテルによる薬剤の経皮吸収促進効果を
計画するため、ヘアレスマウスの摘出皮ｆ信を用いた、
ｉｎ　　ｖｉｆ；ｒｏ拡散セルによる薬剤透過性試験を
行なった。拡散セル装置は拡散面積約２　ｃ　ｍ２のフ
ランツセル（クラウングラス社さυ垂直膜型二室セルを
用いた。１２〜１６週艷の雄性・＼アレスマウスの腹部
の皮膚全層を摘出し、拡散ヒルに装着した。薬物試？ｉ
側に薬物試ｆｉを１ｍｌ！□、レセプター側セル室にリ
ン酸桜別生理食塩水（［）　）１７．４）を１２ｍ１入
れ、レセプター側を撹拌しなからセル全体を恒温槽中で
３７℃に保った。２４時間後にレセプター液をサンプリ
ングし、高速液体クロマトグラフィーによりレセプター
側に透過して、ぎた薬剤坦を定量した。結果を表−１に
示す。

表−１より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤は
薬物の皮膚透過促進効果に優れていることがわかる。

実施例２　　クリーム （１）アスコルビン酸リン酸 マグネシウム塩 ２プロピレングリコール ３グリセリン ４流動パラフイン ５アジピン酸ジイソプロピル ６オレイン酸 （７）ポリオキシエチレン（１５モル付加）コレステロ
ールエーテル （８）グリセリンモノ脂肪酸エステル （９）防腐剤 （１０）粘土鉱物 （１１）ｒａ製氷 製法 （６）、（７）に（１）、（４）、（５）、（８）、０
．０２５ ８．０ ５．０ １．０ ３．０ ０．５ １．０ １．５ 適呈 ６．０ 残余 （９）を添加 し、７０℃に加温し、１３′解混合する。これを組成物
（Δ）とする。（］１）の一部に（２）、（３）を添加
混合する。これを組成物（Ｂ）とする。温度を７０℃に
保ち、組成物（Ｂ）を撹拌しながら、組成物（Ａ）を徐
々に添加し、予０１η乳化した後、ホモミキサーで乳化
する。これをあらかじめ（１１）の残部に（１０）を添
加分散しておいたものに撹拌しながら加え、冷却しクリ
ームを得た。

実施例３　　乳液 次の処方に従い、常法により乳液をＴＡ造した。

（１）ＰＯＥ　（２０）ＰＯＰ　（２）セチルアルコー
ルエーテル　　　　　１．０ （２）シリコーンＫ　Ｆ　９６　（２０ＣＳ）（信越化
学社製）２．０ （３）流動パラフィン　　　　　　　　　３．０（４）
プロピレングリコール　　　　　　５．０（５）グリセ
リン　　　　　　　　　　　２．０（６）エタノール　
　　　　　　　　　　５．０（７）カルボキシビニルポ
リマー　　　　０．３（８）ヒドロキシプロビルセルロ
ース （９）２−アミノメチルプロパツール （１０）インドメタシン （１１）オレイン酸 （１１）アラキドン酸 （１２）ポリオキシエチレン（３０モル付加）コレステ
ロールエーテル （１３）防腐剤 （１４）香料 （１５）ｆｉ’ｉ装水 ０．１ ０．１ １、Ｑ Ｏ１５ ０，２ １，０ 適量 適量 残余 実施例４　　エツセンス 次の処方に従い、常法によりエツセンスを製造し　ノこ
　。

（１）エタノール　　　　　　　　　　　１０．０（２
）ポリオキシエチレン（３０モル付加）コレステロール
エーテル　１．０ （３）ポリオキシエチレン（６０モル付加）コレステロ
ールエーテル　０．２ （４）カーボポール　　　　　　　　　　０゜３（５）
Ｌ−アルギニン （６）香料 （７）防腐剤 （８）リノール酸 （９）グリセリン （１０）ジプロピレングリコール （１１）オレイルアルコール （１２）　Ｌ−アスコルビン酸 ０．３ ０．１ ０．１ ０．３ １０．０ ２５．０ ０．２ ０．５ 実施例２〜４は薬物の吸収促進効果に優れていた。

［発明の効果］ 本発明の経皮吸収促進剤及び皮ｎ外用剤は、薬物の経皮
吸収促進効果に濠れ、かつ安全性、使用５　ｆ４ｔ　ｔ
ｒ　Ｊ’ｆ＜めで良好なものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）不飽和脂肪酸及び／又は不飽和アルコールと、ポ
   リオキシエチレン付加コレステロール誘導体とを有効成
   分とする経皮吸収促進剤。
2. （２）不飽和脂肪酸及び／又は不飽和アルコールと、ポ
   リオキシエチレン付加コレステロール誘導体と、薬物を
   含有することを特徴とする皮膚外用剤。