CN114533713B - 一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法。它包括药相、水相基质和表面活性剂，体系中的药相为酮洛芬和丙胺卡因熔融状态的复合物；水相基质是水溶性的高分子材料。本发明纳米乳化凝胶增加凝胶体系的耐热耐寒能力，方便产品的世界范围内流通储存及开盖后使用；利用纳米递送系统对药物的保护作用，使产品光稳定性优于法斯通，方便产品的储存和使用；纳米乳化凝胶剂相比于市售法斯通，体外释放速率稳定，避免药物突释，还能提高总释放量，有利于较长时间维持稳定的药效；本发明处方无需乙醇，避免了乙醇带来的皮肤刺激性，有利于提高产品的有效性。此外还能提高生产过程的安全性及易操作性。

Description

一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
解热镇痛抗炎药(NSAIDs)是治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等慢性疼痛的一线用药。镇痛机制：1抑制前列腺素合成；2抑制淋巴细胞活性和T淋巴细胞分化，减少对传入神经末梢的刺激；3直接作用于伤害性感受器，阻止镇痛物质的形成及释放。临床常用的外用局部镇痛NSAIDs有酮洛芬、双氯芬酸钠和吡罗昔康等。意大利美纳里尼制药工业联合股份有限公司上市的
Figure BDA0003487394030000011
(OTC)被纳入中国第24批参比制剂目录，为目前临床应用最广的酮洛芬凝胶剂。
Figure BDA0003487394030000012
的适应症为骨性关节炎(退行性关节病)、肩关节周围炎、肌腱炎、腱鞘炎、肱骨上髁炎(网球肘等)、肌肉痛、外伤后的肿胀及疼痛。
已上市
Figure BDA0003487394030000013
存在如下问题：1、乙醇占处方量约50％，用于溶解难溶性药物并提高药物渗透能力。乙醇挥发将导致药物析出，乙醇的促渗透能力消失，导致药物释放速率波动过大，无法控释。同时，乙醇对皮肤具有刺激性及过敏性导致产品重复使用的顺应性差，无法用于破损皮肤。此外，处方中乙醇占比过大，需在生产过程中增加防爆设施的成本；2、酮洛芬是一种光不稳定的非甾体药物，市售酮洛芬凝胶产品制定的储存温度为25℃，开启后保存期限为6个月，加大了开启后保存的难度；3、酮洛芬的光降解产物3-乙基二苯甲酮具有诱发光过敏的风险；4、属于连续使用药物，无法快速解除疼痛和及时缓解患者不悦情绪；5、酮洛芬溶解在乙醇中，在单相凝胶体系中无法达到控释效果，单位时间内的药物释放速率存在较大波动，瞬间高浓度药物释放易引发皮肤刺激及过敏等不良反应。
詹姆斯·布兰查德的专利(专利号106572970B)公开了一种局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶，用皮肤促渗剂替换乙醇，解决原处方使用酒精带来的诸多问题；红日山的专利(专利号111068060A)公开了一种或多种镇痛剂组合和一种或多种肌肉松弛剂的透皮应用，通过非甾体、局部麻醉药和肌肉松弛药联合使用来增强镇痛效果，其中一种专利组合物为酮洛芬、环苯扎林、利多卡因和丙胺卡因，可快速解决患者不良情绪。以上均未解决如下问题：
1、普通凝胶体系耐寒耐热能力差带来的储存条件苛刻。
2、酮洛芬光不稳定带来的储存条件苛刻。
3、单位时间内的药物释放速率存在较大波动，无法保证药效平稳。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。
本发明的酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂，包括药相、水相基质和表面活性剂，体系中的药相为酮洛芬和丙胺卡因熔融状态的复合物；水相基质是水溶性的高分子材料。
所述的药相是由酮洛芬和丙胺卡因组成，药相占比1％(w/w)至12％(w/w)，优选范围5％(w/w)至7％(w/w)，优选5％(w/w)、7％(w/w)。药相酮洛芬和丙胺卡因复合物，其中酮洛芬和丙胺卡因比列在4：1(w/w)至1:4(w/w)，优选1:1(w/w)至1:2(w/w)。
水相基质是选择水溶性高分子材料，可以是卡波姆、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、聚乙二醇中的一种或其任意组合，优选卡波姆、泊洛沙姆，高分子材料占比为0.5％(w/w)至3％(w/w)，优选1％～1.2％(w/w)，实验时需将高分子材料在水中提前溶解或溶胀均匀，形成基质。水溶性高分子材料可以是单一材料或者两种复合材料的混合物，在一些实施例中，水溶性高分子材料选择聚乙二醇、泊洛沙姆、卡波姆；其中卡波姆优选高粘度类型，类型为卡波姆均聚物和卡波姆共聚物，均聚物可以是Type A、Type B和Type C型号，共聚物可以是Type A和Type B型号；泊洛沙姆优选的平均分子量在5000至15000。发明人在研究过程中偶然发现不同高粘度类型的卡波姆或泊洛沙姆组合物在一定比例下可以对本体系纳米乳化凝胶起到稳定作用，组合物可以是卡波姆不同型号的均聚物和共聚物，也可以是卡波姆和泊洛沙姆，比例范围在10:1(w/w)至3:1(w/w)。
表面活性剂可采用各种药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或其任意组合，优选非离子型表面活性剂。表面活性剂占比0.5％至5％(w/w)，优选范围2.4(w/w)％至3.5％(w/w)，在一些实施例中，表面活性剂的用量为2.4％、3.5％。在本发明的其中一个方面，表面活性剂选择硬脂酸聚烃氧酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、十二烷基硫酸钠、吐温60、吐温80或其组合。在本发明的一些实施例中，所述表面活性剂选聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧酯或其组合。
本发明的第二个目的是提供一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：
药相制备：将酮洛芬和丙胺卡因混合在加热温度在50℃至90℃下形成熔融状态的复合物，然后再加入表面活性剂，继续加热搅拌均匀，得到澄清的药相；
水相基质制备：将水溶性高分子材料提前溶解、溶胀或将其放置在低温中进行反复冻融，后使用高速均质机搅拌均质；
混合：将药相溶液加入到水相基质中，搅拌均质，再经脱气降温，冷却获得酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。
优选，所述的药相制备中，其加热温度为60℃至70℃，在一些实施例中，选择加热温度为60℃、70℃。
优选，所述的搅拌均质：分两阶段搅拌均质，第一阶段为低速均质，开启搅拌80rpm-100rpm，均质5000rpm-7000rpm；第二阶段为快速均质，开启搅拌100-120rpm；均质7000rpm-10000rpm。
优选，所述的脱气降温：当物料温度为45℃-50℃，搅拌速度为80rpm-120rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.01mpa至-0.05mpa；当物料温度为40℃-45℃，搅拌速度为60rpm-80rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.05mpa至-0.07mpa；当物料温度为＜40℃，搅拌速度为40rpm-50rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.07mpa至-0.09mpa，脱气完成后，关闭抽真空阀门，等待物料温度降低至38℃后，出料获得酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。研究发现，凝胶体系在降温过程中黏度会增大，分阶段脱气降温，会有利于将凝胶体系中存在的空气排出；同时还发现分阶段降温的工艺更有利于纳米乳化凝胶体系的稳定，可能分阶段降温对高分子材料自身结构存在某种关联影响，使得该体系的形成更稳定。
本发明有益效果：
1、本发明纳米乳化凝胶增加凝胶体系的耐热耐寒能力，方便产品的世界范围内流通储存及开盖后使用。
2、本发明纳米乳化凝胶研究出的纳米乳化工艺，利用纳米递送系统对药物的保护作用，使产品光稳定性优于
Figure BDA0003487394030000041
方便产品的储存和使用。
3、本发明制备的纳米乳化凝胶剂相比于市售
Figure BDA0003487394030000051
体外释放速率稳定，避免药物突释，还能提高总释放量，有利于较长时间维持稳定的药效。
4、本发明处方无需乙醇，避免了乙醇带来的皮肤刺激性，有利于提高产品的有效性。此外还能提高生产过程的安全性及易操作性。
5、非甾体抗炎药和局部麻醉药发挥了协同作用，在治疗关节炎等疼痛中镇痛效果更好，丙胺卡因可以迅速消除患处疼痛，弥补了酮洛芬镇痛起效慢的不足，增加产品顺应性。
6、本发明制备的纳米乳化凝胶不含油相，降低制剂油腻感，增加肤感，且可用于破损皮肤。
附图说明：
图1是纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000052
流动曲线；
图2是纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000053
屈服应力；
图3是纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000054
线性粘弹性；
图4是纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000055
体外释放；
图5是纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000056
体外扩散；
图6是纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000057
累积释放量。
具体实施方式：
下面详细描述本申请的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。
实施例1
丙胺卡因和酮洛芬按1:1(w/w)称量混合，在60℃水浴加热制备为澄清油状复合物，该复合物为药相。
实施例2
丙胺卡因和酮洛芬按1:1(w/w)称量混合，在70℃水浴加热制备为澄清油状复合物，该复合物为药相。
实施例3
丙胺卡因和酮洛芬按2:1(w/w)称量混合，在60℃水浴加热制备为澄清油状复合物，该复合物为药相。
实施例4
药相溶液的制备：酮洛芬2.5g，丙胺卡因2.5g，按实施例1制备复合物后，将1.9g聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.5g硬脂酸聚烃氧酯在60℃溶解后，等温加入到实施例1的复合物中，继续水浴60℃加热并搅拌均匀，得到澄清的药相溶液。
卡波姆基质的制备：0.8g卡波姆均聚物和0.2g卡波姆共聚物加91.6g水提前溶胀，加热反应釜，设置温度为60℃，将卡波姆溶液倒入反应釜中。开启搅拌和均质，开启搅拌100rpm；均质7000rpm。
混合乳化：卡波姆均质完成，药相完全溶解后，将药相的混合溶液加入到卡波姆基质中。先慢速均质，再快速均质。第一阶段：开启搅拌100rpm；均质7000rpm；均质时间15min。第二阶段：开启搅拌100rpm；均质10000rpm；均质时间30min。
脱气降温：分三阶段缓慢脱气降温，①当物料温度为50℃，搅拌速度为80rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.05mpa；②当物料温度为45℃，搅拌速度为60rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.06mpa；③当物料温度为40℃，搅拌速度为50rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.08mpa，脱气降温至38℃，脱气完成后，关闭抽真空阀门，出料，得到纳米乳化凝胶。
实施例5
药相溶液的制备：酮洛芬2.5g，丙胺卡因2.5g，按实施例2制备复合物后，将3g聚氧乙烯氢化蓖麻油在70℃溶解后，等温加入到实施例2的复合物中，继续水浴70℃加热并搅拌均匀，得到澄清的药相溶液。
水相基质的制备：0.2g泊洛沙姆和0.8g卡波姆加91g水提前溶胀，加热仪器反应釜，设置温度为70℃，将泊洛沙姆和卡波姆溶液倒入反应釜中。开启搅拌和均质，开启搅拌100rpm；均质7000rpm。
混合乳化：水相基质均质完成，药相完全溶解后，将药相的混合溶液加入到水相基质中。先慢速均质，再快速均质。第一阶段：开启搅拌80rpm；均质5000rpm；均质搅拌的时长20min。第二阶段：开启搅拌120rpm；均质10000rpm；均质搅拌的时长20min。
脱气降温：分三阶段缓慢脱气降温，①当物料温度为50℃，搅拌速度为80rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.05mpa；②当物料温度为45℃，搅拌速度为60rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.07mpa；③当物料温度为40℃，搅拌速度为50rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.09mpa，脱气降温至38℃，脱气完成后，关闭抽真空阀门，出料，得到纳米乳化凝胶。
实施例6
药相溶液的制备：酮洛芬2.5g，丙胺卡因5g，按实施例3制备复合物后，将3.5g聚氧乙烯氢化蓖麻油在60℃溶解后，等温加入到实施例3的复合物中，继续水浴60℃加热并搅拌均匀，得到澄清的药相溶液。
聚氧乙烯基质的制备：1.2g聚氧乙烯加87.8g水提前溶解，加热仪器反应釜，设置温度为60℃，将聚氧乙烯溶液倒入反应釜中。开启搅拌和均质，开启搅拌100rpm；均质7000rpm。混合乳化：聚氧乙烯均质完成，药相完全溶解后，将药相的混合溶液加入到聚氧乙烯基质中。先慢速均质，再快速均质。第一阶段：开启搅拌90rpm；均质6000rpm；均质搅拌的时长15min。第二阶段：开启搅拌100rpm；均质10000rpm；均质搅拌的时长30min。
脱气降温：分三阶段缓慢脱气降温，①当物料温度为50℃，搅拌速度为100rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.03mpa；②当物料温度为45℃，搅拌速度为80rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.05mpa；③当物料温度为40℃，搅拌速度为50rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.07mpa，脱气降温至38℃，脱气完成后，关闭抽真空阀门，出料，得到纳米乳化凝胶。
实施例7
药相溶液的制备：酮洛芬2.5g，丙胺卡因5g，按实施例3制备复合物后，将3.5g吐温60在60℃溶解后，等温加入到实施例3的复合物中，继续60℃水浴加热并搅拌均匀，得到澄清的药相溶液。
水相基质的制备：0.4g泊洛沙姆和0.6g卡波姆加88g水提前溶胀，加热仪器反应釜，设置温度为70℃，将泊洛沙姆和卡波姆溶液倒入反应釜中。开启搅拌和均质，开启搅拌100rpm；均质7000rpm。
混合乳化：卡波姆均质完成，药相完全溶解后，将药相的混合溶液加入到水相基质中。先慢速均质，再快速均质。第一阶段：开启搅拌100rpm；均质7000rpm；均质搅拌的时长10min。第二阶段：开启搅拌100rpm；均质10000rpm；均质搅拌的时长20min。
脱气降温：分三阶段缓慢脱气降温，①当物料温度为50℃，搅拌速度为80rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.05mpa；②当物料温度为45℃，搅拌速度为60rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.06mpa；③当物料温度为40℃，搅拌速度为40rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.09mpa，脱气降温至38℃，脱气完成后，关闭抽真空阀门，出料，得到纳米乳化凝胶。
实施例8
药相溶液的制备：酮洛芬2.5g，丙胺卡因5g，按实施例3制备复合物后，将3.5g吐温60在70℃溶解后，等温加入到实施例3的复合物中，继续水浴60℃加热并搅拌均匀，得到澄清的药相溶液。
水相基质的制备：0.6g卡波姆均聚物和0.4g卡波姆共聚物加88g水提前溶胀，加热仪器反应釜，设置温度为70℃，将泊洛沙姆和卡波姆溶液倒入反应釜中。开启搅拌和均质，开启搅拌100rpm；均质7000rpm。
混合乳化：卡波姆均质完成，药相完全溶解后，将药相的混合溶液加入到水相基质中。先慢速均质，再快速均质。第一阶段：开启搅拌100rpm；均质5000rpm；均质搅拌的时长20min。第二阶段：开启搅拌120rpm；均质7000rpm；均质搅拌的时长30min。
脱气降温：分三阶段缓慢脱气降温，①当物料温度为50℃，搅拌速度为80rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.05mpa；②当物料温度为45℃，搅拌速度为60rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.07mpa；③当物料温度为40℃，搅拌速度为50rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.09mpa，脱气降温至38℃，脱气完成后，关闭抽真空阀门，出料，得到纳米乳化凝胶。
实验结果
按实施例4处方比例和工艺制备纳米乳化凝胶，将纳米乳化凝胶(自制品)和市售酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000101
进行稳定性(10天高温50℃、15天光照)、体外释放(0天和15天光照实验)、含量均匀度、低温循环对比研究，结果如下。
1.含量均匀度
纳米乳化凝胶(自制品)制备完成后，在反应釜中取样。具体将反应釜分为上中下三层，每层各取3个点的样品，共9个样品。结果：平均含量:98.62％；RSD:0.11％。表明本研究的工艺方法在含量均匀度方面具有良好的可行性。
表1纳米乳化凝胶(自制品)含量均匀度
Figure BDA0003487394030000102
2.低温循环实验
将纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000103
进行低温循环实验，先将样品放置2-8℃放置2天，后将样品在40℃放置2天，为一个循环，共三个循环。待三次循环结束后，使用HAAKE MARS 40流变仪，对样品进行流变特性(流动曲线，屈服应力和线性粘弹性)研究。
(1)流动曲线
旋转步阶扫描程序：转子型号为P35/Ti(平板)，温度为32.00℃；剪切速率
Figure BDA0003487394030000111
范围0.010001/s-100.0 1/s；测定样品剪切应力和黏度随剪切速率的变化。
纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000112
低温循环前和低温循环结束的流动曲线结果表明，剪切应力随剪切速率的增大而增大，黏度随剪切速率的增大而减少；该特征符合非牛顿流体中的假塑性流体的特征表现，结果说明纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000113
在低温循环前后均是非牛顿流体中的假塑性流体(图1)。
(2)屈服应力
屈服应力(常称为屈服点)的概念是一个应力界限，低于此应力时样品表现为固体，施加应力时，样品像弹簧模型一样发生弹性形变；而一旦施加的应力去除，形变则完全消失；高于屈服应力时，样品实际上开始流动。
旋转连续扫描程序：转子型号为P35/Ti(平板)，温度为32.00℃；剪切应力τ范围0.1000Pa-100.0Pa；测定样品形变随剪切应力的变化。
纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000114
低温循环前的屈服应力分别为67.22Pa和67.23Pa；低温循环结束的屈服应力分别为68.00Pa和69.68Pa。因此纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000115
低温循环前后在流体学中屈服应力方面保持一致(图2)。
(3)线性黏弹性
通过振荡幅度扫描纳米乳化凝胶(自制品)和
Figure BDA0003487394030000121
的线性黏弹区。振荡幅度扫描程序：转子型号为P35/Ti(平板)，温度为32.00℃；扫描频率为1.000Hz；应变范围为0.1000％-100.0％；记录弹性模量和黏性模量随应变的变化曲线。
纳米乳化凝胶(自制品)和
Figure BDA0003487394030000126
低温循环前的线性黏弹性终点分别为6.496％和8.619％，对应最终的弹性模量分别为346.5Pa和274.1Pa；低温循环结束的线性黏弹性终点分别为21.50％和6.585％，对应最终的弹性模量分别为288.4Pa和271.2Pa(图3)。在线性黏弹区范围内，弹性模量大于黏性模量，样品体系以弹性特征为主，纳米乳化凝胶(自制品)经低温循环三次后线性黏弹性范围增大，说明本自制品纳米乳化凝胶体系在低温和高温交替放置环境下体系较为稳定，自制品相较于
Figure BDA0003487394030000122
更有利于贮存和运输。
2.光照实验
将纳米乳化凝胶(自制品)和酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000123
对照品分别装入在无色透明的西林瓶内，放置在光照箱内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，且光源总照度应不低于1.2X106lux·hr、近紫外灯能量不低于200W·hr/m2。
结果如表2和表3所示，酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000124
对照品放置15天酮洛芬含量从99.13％降至51.36％，降低幅度约48％；总杂质从0.13％增到44.339％，增长幅度约44％。
纳米乳化凝胶(自制品)放置15天酮洛芬含量从97.83％降至66.31％，降低幅度约30％；总杂质从0.317％增到21.036％，杂质增长幅度约21％。同时，另一活性成分丙胺卡因在强光条件下15天，含量从97.43％降至88.69％，降解幅度远小于酮洛芬。
因此，纳米乳化凝胶(自制品)中酮洛芬相比市售酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000125
在强光照射条件下更稳定，含量更高，杂质增长更少，说明自制品可延长制剂开盖后储存时间，降低副作用。
表2纳米乳化凝胶(自制品)和
Figure BDA0003487394030000131
光照试验含量结果汇总表
Figure BDA0003487394030000132
表3纳米乳化凝胶(自制品)和
Figure BDA0003487394030000133
光照试验有关物质结果汇总表
Figure BDA0003487394030000134
3.高温实验
如表4和表5所示，酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000135
对照品放置10天酮洛芬含量从99.13％增至102.26％，增长幅度约3％；总杂质10天内波动幅度在0.074％～0.328％，幅度约0.254％。
纳米乳化凝胶(自制品)放置10天酮洛芬含量从97.83％降至93.83％，降低幅度约4％；总杂质10天内波动幅度在0.228％～0.317％，幅度约0.089％。同时，另一活性成分丙胺卡因在高温条件下10天，含量变化与酮洛芬基本一致。
英国药典(BP)收载酮洛芬凝胶制剂中对酮洛芬含量规定在92.5％-107.5％，因此本自制产品和市售酮洛芬凝胶50℃放置10天含量的波动均在合理范围内，自制品与法斯通耐高温程度相近。
表4纳米乳化凝胶(自制品)和
Figure BDA0003487394030000136
高温试验含量结果汇总表
Figure BDA0003487394030000141
表5纳米乳化凝胶(自制品)和
Figure BDA0003487394030000142
高温试验有关物质结果汇总表
Figure BDA0003487394030000143
4.体外释放
按照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定。
(1)稀释液(空白溶液)：磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至100ml，用磷酸调节pH至(3.5+0.1)：水：乙腈＝2：55：43(v/v/v)。
(2)对照溶液：精密称取酮洛芬API和丙胺卡因API各10mg至100ml量瓶中，加稀释剂溶解并定容至刻度即得。
(3)接受液：30％乙醇溶液。
(4)供试品溶液：先在接受池里面加90％的接受液，放入磁子，预热半个小时，把滤膜(津腾，聚醚砜0.45μm)用接受液浸泡10min,用滤纸擦干，称取约240mg软膏涂抹于滤膜表面，涂抹均匀，称重记下最后的重量，把滤膜装在体外透皮扩散仪上，再补充适量接受液于接受池中在32℃条件下恒温搅拌(转速600rpm,体积12ml)，在此后的0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h取出所有接受液，再补充相同体积的接受液，进行下一步实验，取出的接受液用0.45μm滤膜过滤即得。样品进行高效液相检测，分析数据进行释放速率、扩散速率和单位面积累积释放量对比研究。
(5)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至100ml，用磷酸调节pH至(3.5+0.1)：水：乙腈＝2：55：43(v/v/v)为流动相，等度洗脱；流速为1.0ml/min,柱温为30℃；检测波长为255nm；进样体积10μl。
3.1释放速率
纳米乳化凝胶(自制品)和
Figure BDA0003487394030000151
(对照品)4小时内体外释放速率分别为1.2262和0.8105(图4)。表明纳米乳化凝胶(自制品)相比于
Figure BDA0003487394030000155
药物以分子态从制剂中释放的释放速率较快，药物在病灶部位的累积速度越快，使用中的药物起效更快。
3.2扩散速率
单位时间内的扩散速率如图5所示，市售
Figure BDA0003487394030000152
在释放1h内存在突释，可能与其处方中存在大量乙醇相关，乙醇挥发后严重影响了药物的扩散速率。纳米乳化凝胶(自制品)将纳米递送系统与凝胶体系结合，单位时间内的扩散速率较平缓，维持时间较长，能够很好地控制药物释放，避免药物突释导致，避免局部药物浓度过高造成对皮肤的刺激性，并能延长药物起效时间。
3.3单位面积累积释放量
纳米乳化凝胶(自制品)0天和光照放置15天酮洛芬累积释放量比市
Figure BDA0003487394030000153
对照品高(表6和图6)，表明纳米乳化凝胶(自制品)相比于酮洛芬凝胶
Figure BDA0003487394030000154
在使用中具有更好的治疗效果。
表6单位面积累积释放量
Figure BDA0003487394030000161

Claims (8)

1.一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，包括药相、水相基质和表面活性剂，体系中的药相为酮洛芬和丙胺卡因熔融状态的复合物；水相基质是水溶性的高分子材料；
所述的药相是由酮洛芬和丙胺卡因组成，药相占比1％(w/w)至12％(w/w)；所述的药相是将酮洛芬和丙胺卡因混合，在加热温度为50℃至90℃下形成熔融状态的复合物；药相中酮洛芬和丙胺卡因的比例为4:1(w/w)至1:4(w/w)；
所述水相基质选自卡波姆、泊洛沙姆和聚氧乙烯中的一种或其任意组合，占比0.5％(w/w)至3％(w/w)；
所述表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸聚烃氧酯和吐温60中的一种或其任意组合，占比0.5％(w/w)至5％(w/w)。
2.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，药相占比5％(w/w)至7％(w/w)。
3.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，药相中酮洛芬和丙胺卡因的比例为1:1(w/w)至1:2(w/w)。
4.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，所述的水溶性高分子材料选择卡波姆和泊洛沙姆，比例范围为10:1(w/w)至3:1(w/w)。
5.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，所述的表面活性剂占比2.4％至3.5％(w/w)。
6.一种如权利要求1至5之一所述的酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
药相制备：将酮洛芬和丙胺卡因混合，在加热温度为50℃至90℃下形成熔融状态的复合物，然后再加入表面活性剂，继续加热搅拌均匀，得到澄清的药相；
水相基质制备：将水溶性高分子材料溶解或溶胀，后使用高速均质机搅拌均质；
混合：将药相溶液加入到水相基质中，搅拌均质，再经脱气降温，冷却获得酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的药相制备中，其加热温度为60℃至70℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的混合步骤中的搅拌均质：分两阶段搅拌均质，第一阶段为低速均质，开启搅拌80rpm-100rpm，均质5000rpm-7000rpm；第二阶段为快速均质，开启搅拌100-120rpm；均质7000rpm-10000rpm；所述的脱气降温：当物料温度为45℃-50℃，搅拌速度为80rpm-120rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.01mpa至-0.05mpa；当物料温度为40℃-45℃，搅拌速度为60rpm-80rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.05mpa至-0.07mpa；当物料温度为＜40℃，搅拌速度为40rpm-50rpm，开启真空泵，调整真空压力为-0.07mpa至-0.09mpa，脱气完成后，关闭抽真空阀门，等待物料温度降低至38℃后，出料获得酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。
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