CN111386129A - 用于药物递送的组合物及其使用方法 - Google Patents
用于药物递送的组合物及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111386129A CN111386129A CN201880054903.4A CN201880054903A CN111386129A CN 111386129 A CN111386129 A CN 111386129A CN 201880054903 A CN201880054903 A CN 201880054903A CN 111386129 A CN111386129 A CN 111386129A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- salt
- pharmaceutical composition
- active agent
- combination
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 289
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 205
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 170
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 claims description 46
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 claims description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 45
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 37
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 claims description 24
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 claims description 24
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 24
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 claims description 24
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 claims description 24
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 24
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 24
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 24
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 24
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 24
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 22
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 20
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 19
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 18
- -1 alkyl carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 18
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 18
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 17
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 claims description 17
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 16
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 16
- 208000011099 endometrial disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 14
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 13
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 13
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 claims description 12
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 12
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 claims description 12
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 12
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 claims description 12
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 12
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 claims description 12
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 claims description 12
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 claims description 12
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 claims description 12
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 claims description 12
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 12
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 claims description 12
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 claims description 12
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 claims description 12
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 12
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 claims description 12
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 claims description 12
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 claims description 12
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 claims description 12
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 12
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 12
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims description 12
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 claims description 12
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Polymers CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 11
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 11
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 claims description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 7
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical group O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 7
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 7
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 6
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 claims description 6
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound NCCO.ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 claims description 6
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 6
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 6
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 6
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 6
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 6
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 6
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 6
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 claims description 6
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 6
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 6
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 claims description 6
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 6
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 6
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004375 ciclopirox olamine Drugs 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims description 6
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims description 6
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 claims description 6
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 6
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 6
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 6
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 6
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 claims description 6
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims description 6
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims description 6
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 6
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 6
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 claims description 6
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 6
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 6
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 6
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 claims description 6
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 6
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 6
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 6
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 claims description 5
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 claims description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 51
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 241000172199 Phyllospora Species 0.000 description 16
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 13
- 241001057811 Paracoccus <mealybug> Species 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 13
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 8
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 5
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 5
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 5
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 4
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 4
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 4
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 4
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 3
- 241000123346 Chrysosporium Species 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 3
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 3
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 2
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 2
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000223679 Beauveria Species 0.000 description 2
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700664 Capripoxvirus Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 2
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 2
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 2
- 241000654838 Exosporium Species 0.000 description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 2
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 2
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 2
- 241001236817 Paecilomyces <Clavicipitaceae> Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001503951 Phoma Species 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 241000222068 Sporobolomyces <Sporidiobolaceae> Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 2
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 description 2
- 101710128251 Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 description 2
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 2
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 2
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 2
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 108010011957 ozarelix Proteins 0.000 description 2
- 229950008505 ozarelix Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000710189 Aphthovirus Species 0.000 description 1
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000235579 Basidiobolus Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000722910 Burkholderia mallei Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186226 Corynebacterium glutamicum Species 0.000 description 1
- 241000158523 Corynebacterium striatum Species 0.000 description 1
- 241000295636 Cryptosporidium sp. Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000526728 Lacazia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 1
- 241001447252 Leptospora Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224436 Naegleria Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000812330 Pyrenochaeta Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 241000601794 Trichothecium Species 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 241000266300 Ulocladium Species 0.000 description 1
- 241000221566 Ustilago Species 0.000 description 1
- 241000082085 Verticillium <Phyllachorales> Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N dimethylarsinic acid Chemical compound C[As](C)(O)=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical group O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Polymers [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000270 postfertilization Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/76—Assays involving albumins other than in routine use for blocking surfaces or for anchoring haptens during immunisation
- G01N2333/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2560/00—Chemical aspects of mass spectrometric analysis of biological material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
Abstract
本文公开了用于向受试者阴道施用活性剂或盐的组合物,其包含活性剂或其盐、生物粘附剂和乳液。本文还公开了通过向受试者阴道施用药物组合物来治疗疾病或病况的方法,以及包含所述药物组合物的试剂盒。
Description
发明内容
本文公开了包括向受试者阴道施用乳液形式的药物组合物的方法,该药物组合物可包含活性剂或其盐和生物粘附剂;其中药物组合物可以以约10mg至约400mg的活性剂或其盐的剂量施用;并且其中阴道施用药物组合物在施用药物组合物后至少约8小时产生活性剂向受试者腹膜腔中的基本上零级释放率曲线。在一些实施方案中,剂量可包括约50mg至约100mg的活性剂或其盐。在一些实施方案中,活性剂或其盐可在施用药物组合物后约12小时存在于腹膜腔中。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用产生的活性剂、其代谢物或其盐的腹膜浓度可以比通过口服施用可包含基本上等效剂量的活性剂或其盐的口服药物组合物所达到的活性剂、其代谢物或其盐的腹膜浓度高至少约4倍。在一些实施方案中,该方法可以是治疗疾病或病况的方法。在一些实施方案中,疾病或病况可选自子宫内膜病症、癌症、炎性病症、感染及其任何组合。在一些实施方案中,疾病或病况可以是子宫内膜病症。在一些实施方案中,子宫内膜病症可以是子宫内膜异位症、子宫腺肌症或其组合。在一些实施方案中,阴道施用药物组合物之后子宫内膜沉积物的量可小于阴道施用药物组合物之前的量。在一些实施方案中,疾病或病况可以是癌症。在一些实施方案中,癌症可选自宫颈癌;卵巢癌;间皮癌;腹膜癌及其任何组合。在一些实施方案中,治疗可包括肿瘤大小的减小或肿瘤生长的减少。在一些实施方案中,肿瘤大小的减小或肿瘤生长的减少可通过由超声测量的肿瘤体积的减小来确定。在一些实施方案中,疾病或病况可以是炎性病症。在一些实施方案中,炎性病症可选自:盆腔炎性/感染性疾病;慢性盆腔疼痛;及其任何组合。在一些实施方案中,治疗可包括将至少一种促炎细胞因子的量减少到可低于阴道施用药物组合物之前的量。在一些实施方案中,疾病或病况可以是感染。在一些实施方案中,感染可以是细菌感染。在一些实施方案中,感染可以是病毒感染。在一些实施方案中,感染可以是真菌感染。在一些实施方案中,活性剂或其盐可选自激素;抗肿瘤药;GnRH激动剂;GnRH拮抗剂;类固醇;镇痛药;抗生素;抗病毒化合物;抗真菌化合物;抗炎药;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是激素或其盐。在一些实施方案中,激素或其盐可选自:雌二醇;炔雌醇;孕酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;合成孕酮;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗肿瘤药或其盐。在一些实施方案中,抗肿瘤药或其盐可选自环磷酰胺;甲氨蝶呤;5-氟尿嘧啶;多柔比星;丙卡巴肼;泼尼松龙;博来霉素;长春碱;达卡巴嗪;顺铂;表柔比星;二氯乙酸;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是GnRH激动剂或GnRH拮抗剂或其盐。在一些实施方案中,GnRH激动剂或GnRH拮抗剂或其盐可选自亮丙瑞林;布舍瑞林;组氨瑞林;戈舍瑞林;地洛瑞林;那法瑞林;曲普瑞林;西曲瑞克;阿巴瑞克;加尼瑞克;奥扎瑞克(ozarelix);地加瑞克;或替维瑞克;或这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是类固醇或其盐。在一些实施方案中,类固醇或其盐可以是达那唑或其盐。在一些实施方案中,活性剂可以是抗生素或其盐。在一些实施方案中,抗生素或其盐可选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗病毒化合物或其盐。在一些实施方案中,抗病毒化合物或其盐可选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗真菌化合物或其盐。在一些实施方案中,抗真菌化合物或其盐可选自环吡酮胺;卤普罗近;托萘酯;十一烯酸盐;局部制霉菌素(nysatin);阿莫罗芬;布替萘芬;萘替芬;特比萘芬;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗炎药或其盐。在一些实施方案中,抗炎药或其盐可选自双氯芬酸;酮洛芬;布洛芬;阿司匹林;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,药物组合物可以以至少约50mg、至少约100mg、至少约150mg、至少约200mg、至少约250mg、至少约300mg、至少约350mg或至少约400mg的活性剂或其盐的剂量施用。在一些实施方案中,药物组合物可根据受试者体重以至少约0.1mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约1mg/kg、至少约1.5mg/kg、至少约2mg/kg、至少约2.5mg/kg、至少约3mg/kg、至少约3.5mg/kg、至少约4mg/kg、至少约4.5mg/kg、至少约5mg/kg、至少约5.5mg/kg、至少约6mg/kg、至少约6.5mg/kg、至少约7mg/kg、至少约7.5mg/kg、至少约8mg/kg、至少约8.5mg/kg、至少约9mg/kg、至少约9.5mg/kg、至少约10mg/kg、至少约11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg或至少约20mg/kg的活性剂或其盐的剂量施用。在一些实施方案中,药物组合物可包含有机相和水相的基本上均匀的混合物。在一些实施方案中,有机相可包含至少一种油凝胶,其可包含至少一种油性剂和至少一种水不溶性纤维素聚合物。在一些实施方案中,水不溶性纤维素聚合物可以是烷基纤维素。在一些实施方案中,烷基纤维素可选自甲基纤维素;乙基纤维素;羟丙基纤维素;及其任何组合。在一些实施方案中,水不溶性纤维素聚合物可以是含纤维素的烷基羧酸或其盐。在一些实施方案中,含纤维素的烷基羧酸可以是基本上非含钠的羧甲基纤维素。在一些实施方案中,基本上非含钠的羧甲基纤维素可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,烷基纤维素可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,乙基纤维素可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,含纤维素的烷基羧酸或其盐可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,水相可包含至少一种水性凝胶。在一些实施方案中,水性凝胶可进一步包含至少一种胶凝剂。在一些实施方案中,至少一种胶凝剂可选自卡波姆;泊洛沙姆;羧甲基纤维素钠;及其组合。在一些实施方案中,至少一种胶凝剂可占水性凝胶总重量的约0.1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,至少一种胶凝剂可占药物组合物总重量的约0.01重量%至约10重量%。在一些实施方案中,油性剂可选自:甘油单酯;甘油二酯;甘油三酯;及其任何组合。在一些实施方案中,油性剂可以是经分离和纯化的。在一些实施方案中,油性剂可选自:合成的甘油二酯;合成的甘油三酯;丙二醇异硬脂酸酯;聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物;植物来源的油;及其任何组合。在一些实施方案中,丙二醇异硬脂酸酯可占药物组合物总重量的约0.2重量%至约2重量%。在一些实施方案中,聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物可占药物组合物总重量的约0.2重量%至约2重量%。在一些实施方案中,有机相相对于水相的重量比可以为约10:90至约90:10。在一些实施方案中,生物粘附剂可选自:卡波姆;甘油单油酸酯;羟丙甲纤维素;聚卡波非;(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物;其盐;及其组合。在一些实施方案中,生物粘附剂可以是聚卡波非、其盐或其组合。在一些实施方案中,基于药物组合物的总重量,药物组合物可包含约0重量%至约4重量%的浓度的醇,其中醇可以是乙醇或异丙醇。在一些实施方案中,基于药物组合物的总重量,醇的浓度可以为约3.5重量%。在一些实施方案中,活性剂可占药物组合物总重量的约0.00001重量%至约10重量%。在一些实施方案中,药物组合物可包含药物组合物总重量的约0重量%至约4重量%的渗透增强剂。在一些实施方案中,药物组合物可包含药物组合物总重量的约0重量%至约2重量%的表面活性剂,其中表面活性剂可选自非离子表面活性剂;阳离子表面活性剂;两性表面活性剂;两性离子表面活性剂;及其任何组合。在一些实施方案中,可以将药物组合物以单位剂量形式施用于受试者。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以约每小时、约每4小时、约每8小时、约每12小时或约每24小时进行。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以在24小时内进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次或约8次。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以每周进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次、约8次、约9次、约10次、约11次、约12次、约13次、约14次、约15次、约16次、约17次、约18次、约19次或约20次。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以每月进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次、约8次、约9次、约10次、约11次、约12次、约13次、约14次、约15次、约16次、约17次、约18次、约19次、约20次、约21次、约22次、约23次、约24次、约25次、约26次、约27次、约28次、约29次、约30次或约31次。在一些实施方案中,药物组合物可以用手指施加。在一些实施方案中,药物组合物可以用手套施加。在一些实施方案中,药物组合物可以用施用器施加。在一些实施方案中,阴道施用可包括阴道内施用、局部施用、通过栓剂施用或其任何组合。在一些实施方案中,当储存在密封容器中,在约25℃、约1atm压力和约50%相对湿度下时,药物组合物在约1年的时期内保持基本上稳定的均匀外观。在一些实施方案中,相对于可包含基本上等效量的活性剂或其盐的口服药物组合物的口服施用,药物组合物的阴道施用在最终阴道施用药物组合物后约6个月产生更大的实现怀孕的能力。
本文还公开了包括向受试者阴道施用乳液形式的药物组合物的方法,该药物组合物可包含:活性剂或其盐和生物粘附剂;其中药物组合物的阴道施用可包括一定剂量的活性剂或其盐的施用;并且其中相对于可包含基本上等效剂量的活性剂或其盐的口服药物组合物的口服施用,阴道施用至少部分地使副作用最小化。在一些实施方案中,可以在24小时内至少两次进行阴道施用。在一些实施方案中,副作用可选自心脏毒性;肾毒性;肝毒性;及其任何组合;该副作用通过相对于口服施用口服药物组合物后与副作用有关的生物标志物的量,阴道施用药物组合物后与副作用有关的生物标志物的量的降低来确定。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用产生的活性剂、其代谢物或其盐的腹膜浓度可以比通过口服施用可包含基本上等效剂量的活性剂或其盐的口服药物组合物所达到的活性剂、其代谢物或其盐的腹膜浓度高至少约4倍。在一些实施方案中,该方法可以是治疗疾病或病况的方法。在一些实施方案中,疾病或病况可选自子宫内膜病症、癌症、炎性病症、感染及其任何组合。在一些实施方案中,疾病或病况可以是子宫内膜病症。在一些实施方案中,子宫内膜病症可以是子宫内膜异位症、子宫腺肌症或其组合。在一些实施方案中,阴道施用药物组合物之后子宫内膜沉积物的量可小于阴道施用药物组合物之前的量。在一些实施方案中,疾病或病况可以是癌症。在一些实施方案中,癌症可选自宫颈癌;卵巢癌;间皮癌;腹膜癌;及其任何组合。在一些实施方案中,治疗可包括肿瘤大小的减小或肿瘤生长的减少。在一些实施方案中,肿瘤大小的减小或肿瘤生长的减少可通过由超声测量的肿瘤体积的减小来确定。在一些实施方案中,疾病或病况可以是炎性病症。在一些实施方案中,炎性病症可选自:盆腔炎性疾病;慢性盆腔疼痛;及其任何组合。在一些实施方案中,治疗可包括将至少一种促炎细胞因子的量减少到可低于阴道施用药物组合物之前的量。在一些实施方案中,疾病或病况可以是感染。在一些实施方案中,感染可以是细菌感染。在一些实施方案中,感染可以是病毒感染。在一些实施方案中,感染可以是真菌感染。在一些实施方案中,活性剂或其盐可选自激素;抗肿瘤药;GnRH激动剂;GnRH拮抗剂;类固醇;镇痛药;抗生素;抗病毒化合物;抗真菌化合物;抗炎药;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是激素或其盐。在一些实施方案中,激素或其盐可选自:雌二醇;炔雌醇;孕酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;合成孕酮;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗肿瘤药或其盐。在一些实施方案中,抗肿瘤药或其盐可选自环磷酰胺;甲氨蝶呤;5-氟尿嘧啶;多柔比星;丙卡巴肼;泼尼松龙;博来霉素;长春碱;达卡巴嗪;顺铂;表柔比星;二氯乙酸;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是GnRH激动剂、GnRH拮抗剂,或其盐。在一些实施方案中,GnRH激动剂或其盐可选自亮丙瑞林;布舍瑞林;组氨瑞林;戈舍瑞林;地洛瑞林;那法瑞林;曲普瑞林;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是类固醇或其盐。在一些实施方案中,类固醇或其盐可以是达那唑或其盐。在一些实施方案中,受试者可以在终止施用后被监测至少12个月的时期。在一些实施方案中,活性剂可以是抗生素或其盐。在一些实施方案中,抗生素或其盐可选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗病毒化合物或其盐。在一些实施方案中,抗病毒化合物或其盐可选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗真菌化合物或其盐。在一些实施方案中,抗真菌化合物或其盐可选自环吡酮胺;卤普罗近;托萘酯;十一烯酸盐;局部制霉菌素;阿莫罗芬;布替萘芬;萘替芬;特比萘芬;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗炎药或其盐。在一些实施方案中,抗炎药或其盐可选自双氯芬酸;酮洛芬;布洛芬;阿司匹林;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,药物组合物可以以至少约50mg、至少约100mg、至少约150mg、至少约200mg、至少约250mg、至少约300mg、至少约350mg或至少约400mg的活性剂或其盐的剂量施用。在一些实施方案中,药物组合物可根据受试者体重以至少约0.1mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约1mg/kg、至少约1.5mg/kg、至少约2mg/kg、至少约2.5mg/kg、至少约3mg/kg、至少约3.5mg/kg、至少约4mg/kg、至少约4.5mg/kg、至少约5mg/kg、至少约5.5mg/kg、至少约6mg/kg、至少约6.5mg/kg、至少约7mg/kg、至少约7.5mg/kg、至少约8mg/kg、至少约8.5mg/kg、至少约9mg/kg、至少约9.5mg/kg、至少约10mg/kg、至少约11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg或至少约20mg/kg的活性剂或其盐的剂量施用。在一些实施方案中,药物组合物可包含有机相和水相的基本上均匀的混合物。在一些实施方案中,有机相可包含至少一种油凝胶,其可包含至少一种油性剂和至少一种水不溶性纤维素聚合物。在一些实施方案中,水不溶性纤维素聚合物可以是烷基纤维素。在一些实施方案中,烷基纤维素可选自甲基纤维素;乙基纤维素;羟丙基纤维素;及其任何组合。在一些实施方案中,水不溶性纤维素聚合物可以是含纤维素的烷基羧酸或其盐。在一些实施方案中,含纤维素的烷基羧酸可以是基本上非含钠的羧甲基纤维素。在一些实施方案中,基本上非含钠的羧甲基纤维素可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,烷基纤维素可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,乙基纤维素可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,含纤维素的烷基羧酸或其盐可占药物组合物总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,水相可包含至少一种水性凝胶。在一些实施方案中,水性凝胶可进一步包含至少一种胶凝剂。在一些实施方案中,至少一种胶凝剂可选自卡波姆;泊洛沙姆;羧甲基纤维素钠;及其组合。在一些实施方案中,至少一种胶凝剂可占水性凝胶总重量的约0.1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,至少一种胶凝剂可占药物组合物总重量的约0.01重量%至约10重量%。在一些实施方案中,油性剂可选自:甘油单酯;甘油二酯;甘油三酯;及其任何组合。在一些实施方案中,油性剂可以是经分离和纯化的。在一些实施方案中,油性剂可选自:合成的甘油二酯;合成的甘油三酯;丙二醇异硬脂酸酯;聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物;植物来源的油;及其任何组合。在一些实施方案中,丙二醇异硬脂酸酯可占药物组合物总重量的约0.2重量%至约2重量%。在一些实施方案中,聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物可占药物组合物总重量的约0.2重量%至约2重量%。在一些实施方案中,有机相相对于水相的重量比可以为约10:90至约90:10。在一些实施方案中,生物粘附剂可选自:卡波姆;甘油单油酸酯;羟丙甲纤维素;聚卡波非;(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物;其盐;及其组合。在一些实施方案中,生物粘附剂可以是聚卡波非、其盐或其组合。在一些实施方案中,基于药物组合物的总重量,药物组合物可以包含约0重量%至约4重量%的浓度的醇,其中醇可以是乙醇或异丙醇。在一些实施方案中,基于药物组合物的总重量,醇的浓度可以为约3.5重量%。在一些实施方案中,活性剂可占药物组合物总重量的约0.00001重量%至约10重量%。在一些实施方案中,药物组合物可包含药物组合物总重量的约0重量%至约4重量%的渗透增强剂。在一些实施方案中,药物组合物可包含药物组合物总重量的约0重量%至约2重量%的表面活性剂,其中表面活性剂可选自非离子表面活性剂;阳离子表面活性剂;两性表面活性剂;两性离子表面活性剂;及其任何组合。在一些实施方案中,可以将药物组合物以单位剂量形式施用于受试者。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以约每小时、约每4小时、约每8小时、约每12小时或约每24小时进行。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以在24小时内进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次或约8次。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以每周进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次、约8次、约9次、约10次、约11次、约12次、约13次、约14次、约15次、约16次、约17次、约18次、约19次或约20次。在一些实施方案中,药物组合物的阴道施用可以每月进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次、约8次、约9次、约10次、约11次、约12次、约13次、约14次、约15次、约16次、约17次、约18次、约19次、约20次、约21次、约22次、约23次、约24次、约25次、约26次、约27次、约28次、约29次、约30次或约31次。在一些实施方案中,药物组合物可以用手指施加。在一些实施方案中,药物组合物可以用手套施加。在一些实施方案中,药物组合物可以用施用器施加。在一些实施方案中,阴道施用可包括阴道内施用、局部施用、通过栓剂施用或其任何组合。在一些实施方案中,当储存在密封容器中,在约25℃、约1atm压力和约50%相对湿度下时,药物组合物在约1年的时期内保持基本上稳定的均匀外观。在一些实施方案中,相对于可包含基本上等效量的活性剂或其盐的口服药物组合物的口服施用,药物组合物的阴道施用在最终阴道施用药物组合物后约6个月产生更大的实现怀孕的能力。
本文还公开了药物组合物,其包含:(a)至少一种油凝胶,其可包含至少一种油性剂和至少一种水不溶性纤维素聚合物;(b)至少一种水性凝胶;(c)活性剂或其盐;以及(d)生物粘附剂;其中活性剂或其盐可以以约50mg至约400mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中,至少一种油凝胶和至少一种水性凝胶可以为乳液的形式。在一些实施方案中,活性剂或其盐可选自激素;抗肿瘤药;GnRH激动剂;GnRH拮抗剂;类固醇;镇痛药;抗生素;抗病毒化合物;抗真菌化合物;抗炎药;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是激素或其盐。在一些实施方案中,激素或其盐可选自:睾酮;雌二醇;炔雌醇;孕酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;合成孕酮;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗肿瘤药或其盐。在一些实施方案中,抗肿瘤药或其盐可选自环磷酰胺;甲氨蝶呤;5-氟尿嘧啶;多柔比星;丙卡巴肼;泼尼松龙;博来霉素;长春碱;达卡巴嗪;顺铂;表柔比星;二氯乙酸;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是GnRH激动剂、GnRH拮抗剂或其盐。在一些实施方案中,GnRH激动剂、GnRH拮抗剂或其盐可选自亮丙瑞林;布舍瑞林;组氨瑞林;戈舍瑞林;地洛瑞林;那法瑞林;曲普瑞林;西曲瑞克;阿巴瑞克;加尼瑞克、奥扎瑞克,地加瑞克或替维瑞克;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是类固醇或其盐。在一些实施方案中,类固醇或其盐可以是达那唑或其盐。在一些实施方案中,活性剂可以是抗生素或其盐。在一些实施方案中,抗生素或其盐可选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗病毒化合物或其盐。在一些实施方案中,抗病毒化合物或其盐可选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗真菌化合物或其盐。在一些实施方案中,抗真菌化合物或其盐可选自环吡酮胺;卤普罗近;托萘酯;十一烯酸盐;局部制霉菌素;阿莫罗芬;布替萘芬;萘替芬;特比萘芬;这些中任一种的盐;及其任何组合。在一些实施方案中,活性剂可以是抗炎药或其盐。在一些实施方案中,抗炎药或其盐可选自双氯芬酸;酮洛芬;布洛芬;阿司匹林;这些中任一种的盐;及其任何组合。
本文还公开了包含容器的试剂盒,该容器可包含本文所述的药物和使用说明。
本文还公开了制备试剂盒的方法,其包括将本文所述的药物组合物置于容器中。
本文还公开了检测样品中的达那唑或其盐的方法,包括:(a)使来自受试者的样品的一部分与白蛋白接触;和(b)通过质谱法检测达那唑或其盐。在一些实施方案中,检测可包括确定可包含338的m/z的[M+H]+离子的量。在一些实施方案中,检测可包括将可包含338的m/z的[M+H]+离子的量与来自内标的[M+H]+离子的量进行比较;其中内标可以是19-炔诺酮或其盐。在一些实施方案中,白蛋白可以是人血清白蛋白。在一些实施方案中,样品可以是干燥的并在(a)和(b)之间在缓冲液中重组。
本文还公开了用于确定样品中的达那唑的量的试剂盒,其包含:(a)样品收集容器;(b)白蛋白;和(c)使用说明。在一些实施方案中,试剂盒可进一步包含内标;其中内标可以是19-炔诺酮或其盐。在一些实施方案中,试剂盒可进一步包含缓冲液。在一些实施方案中,使用说明指导使用者:(a)在样品收集容器中收集样品;(b)使样品的一部分与一定量的白蛋白接触;和(c)通过质谱法检测达那唑或其盐。
附图说明
新颖特征在随附权利要求中具体阐述。通过参考以下对应用示例性原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图,将会获得对特征和优点的更好理解,在这些附图中:
图1描绘了腹膜腔及其中包含的器官的图示。
具体实施方式
综述
本文公开了用于阴道递送药物的组合物和方法,以便到达骨盆区域,从而可实现高腹膜液和组织浓度而在体循环中具有低检测水平。在一些情况下,可以达到至少2ng/mL,至少5ng/mL;至少>10ng/mL,或甚至更高的浓度。与其他递送方法(例如,口服施用)相比,本文公开的药物递送方法可以改善治疗功效。在一些情况下,当阴道施用于受试者时,这样的递送可以在给定的时间间隔内维持治疗有效量的活性剂或其盐向腹膜液中的基本上零级释放曲线。
本文还公开了在将药物组合物阴道递送给受试者时实现期望的药代动力学曲线的方法。在一些情况下,药物组合物可包含可与活性剂和生物粘附剂混合的乳液。
本文所述的药物组合物的阴道施用可用于将活性剂或其盐局部递送至腹膜腔。这样的递送可代替全身递送使用,从而相对于可包含基本上等效剂量的活性剂或其盐的药物组合物的全身施用(如口服施用),减少在阴道施用药物组合物后循环中存在的活性剂或其盐的量。在一些情况下,本文所述的方法可以减少全身施用活性剂或其盐可能引起的全身不良事件和不良副作用。还考虑使用测定来检测受试者样品中活性剂或其盐的量,该测定采用使用质谱法的白蛋白缀合物检测。
药物组合物的阴道施用可用于治疗受试者的疾病或病况。在一些情况下,受试者可以是需要这样的治疗的受试者,如可能疑似携带或先前被诊断患有可通过向受试者阴道施用本文所述的药物组合物而治疗的疾病或病况的受试者。本文所述的药物组合物可包含至少一种活性剂,其可基于待治疗的疾病或病况而选择。
本文还公开了可包含本文所述的药物组合物的试剂盒。这样的试剂盒可包括用于施加药物组合物的说明,以及用于施加药物组合物的手段。
定义
本文使用的术语仅出于描述特定情况之目的,而非意在限制。如本文所用的,除非上下文另有明确说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“该”也可旨在包括复数形式。此外,在术语“包括”、“具有”或其变化形式可用于详细描述和/或权利要求时,这样的术语可意为包含性的,类似于术语“包含”。
术语“约”或“大约”可意指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内,其将部分取决于如何测量或确定该值,即,测量系统的局限性。例如,根据本领域中的实践,“约”可指约加或减10%。或者,“约”可指给定值的至多20%、至多10%、至多5%或至多1%的范围。或者,特别是对于生物系统或过程,该术语可指在某值的一个数量级内、5倍以内或2倍以内。在本申请和权利要求中可描述特定值的情况下,除非另有说明,否则应假设术语“约”是指在该特定值的可接受的误差范围内。而且,在提供值的范围和/或子范围的情况下,该范围和/或子范围可包含该范围和/或子范围的端点。
如本文所用的术语“基本上”可指接近给定值100%的值。例如,在器官中“基本上定位”的活性剂可以表示相对于活性剂、盐或代谢物的总量,约90重量%的活性剂、盐或代谢物可以存在于器官中。在一些情况下,该术语可指可以是总量的至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%或99.99%的量。在一些情况下,该术语可指可以是总量的约100%的量。
如本文所用的术语“受试者”、“患者”或“个体”可包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物可为哺乳动物纲的任何成员,包括但不限于人;非人灵长类动物,诸如黑猩猩、猿或其他猴物种;农场动物,诸如牛、马、绵羊、山羊、猪;家养动物,诸如兔、狗(或犬)和猫(或猫科动物);实验动物,包括啮齿类动物,诸如大鼠、小鼠和豚鼠,等等。非哺乳动物可包括禽类、鱼类等。在一些实施方案中,受试者可为哺乳动物。在一些实施方案中,受试者可为人。在一些情况下,人可为成年人。在一些情况下,人可为儿童。在一些情况下,人的年龄可为0-18岁。在一些情况下,人的年龄可为18-130岁。在一些情况下,受试者可为雌性。在一些情况下,受试者可以被诊断患有或疑似患有病况或疾病。受试者可以是患者。受试者可以是个体。在一些情况下,受试者、患者或个体可以互换使用。
术语“预防”可以意指预防其他症状、改善或预防症状的潜在代谢原因,并可包括预防法。
在一些情况下,“治疗”、“改善”以及其他语法等同语可包括预防。“治疗”、“改善”以及其他语法等同语可进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处可意指根除所治疗的潜在疾病。另外,治疗益处也可以如下实现:根除一种或多种与潜在疾病相关的生理症状,使得可在受试者中观察到改善,尽管如此,在一些实施方案中,受试者可能仍将遭受潜在疾病的折磨。
如本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”可指所施用化合物的足够量,其将至少部分改善所治疗的疾病或病况的症状。
术语“化合物”、“药剂”、“活性剂”或活性成分可用于指本文所述的药物或治疗剂。在一些情况下,术语“另外的化合物”、“另外的药剂”或“另外的治疗剂”可以互换地使用,以指在本文所述的组合物中可以使用的其他活性化合物、药剂或治疗剂。
如本文所用,术语“施用”、“给药”等可指可用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法可包括口服施用、十二指肠内施用、肠胃外施用(包括静脉内、皮下、鞘内、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。在一些情况下,受试者可以在没有监督的情况下施用凝胶组合物。在一些情况下,受试者可以在专业医务人员(例如,医生、护士、医师助理、护理员、临终关怀工作者等)的监督下施用凝胶组合物。
在一些示例性实施方案中,施用可以是阴道施用。阴道施用可包括施用于阴道的任何表面。在一些情况下,阴道施用可以是阴道内施用。阴道施用可包括使用手指或施用器将本文所述的组合物施加于阴道。阴道施用可包括阴道内施用、局部施用于阴道以及施用的组合。阴道施用还可包括通过载体如贴剂、栓剂、植入式药库、片剂等施用。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”或简称“盐”可指保留指定化合物的游离酸和游离碱的至少一些生物有效性的盐。在一些情况下,该盐可能在生物学上或其他方面并非不合需要的。在一些实施方案中,本文公开的化合物可具有酸性或碱性基团,并且因此可与许多无机碱或有机碱、无机酸和有机酸中的任何一种反应,以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中,盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或者通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机酸或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例可包括通过本文公开的化合物与矿物质、有机酸或无机碱的反应而制备的那些盐,这样的盐可包乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
如本文所用的术语“药物组合物”或简称“组合物”可指任选地与至少一种药学上可接受的化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂、生物粘附剂等混合的活性剂。分配剂可以是乳液,其可包含有机相和水相的基本上均匀的混合物。有机相和水相可包含溶解或悬浮于其中的组分。尽管示例性实施方案可以描述具有单相的组分的定位,但应理解,任何组分可以存在于任一相中。
如本文所用,术语“共同施用”、“与……联合施用”及其语法等同语等可包括向单个患者施用选定的多种治疗剂,并且可包括可通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。在一些实施方案中,本文公开的化合物可与其他药剂共同施用。这些术语可包括向动物施用两种或更多种药剂,使得这些药剂和/或其代谢物均可同时存在于动物中。这些术语可包括以单独的组合物形式同时施用,以单独的组合物形式在不同时间施用,和/或以两种药剂都可存在的组合物的形式施用。因此,在一些实施方案中,化合物和另一种药剂可以以单一组合物形式施用。在一些实施方案中,化合物和另一种药剂可混合在组合物中。
如本文所用,术语“生物利用度”可表示施用后诸如活性剂、盐、代谢物或其他物质等药物对靶组织的可利用程度。
药代动力学(PK)研究中常用的参数可包括Tmax、Cmax、AUC(0-∞)、AUC(0-t)和T1/2以及CL/F。“Tmax”可指在施用治疗剂后达到最大血浆浓度(“Cmax”)的时间;“AUC(0-∞)”可指从时间0到无穷大的血浆浓度随时间变化曲线下的面积;“AUC(0-t)”可指从时间0到时间t的血浆浓度随时间变化曲线下的面积;“T1/2”可指治疗剂在血浆中的半衰期;“T1/2,消除”可指从循环中消除治疗剂的半衰期;“CL/F”可指治疗剂的表观清除率。
术语“零级释放速率曲线”或“零级释放曲线”可指其中一定浓度的活性药剂可在给定时间间期内以恒定速率释放到受试者血管中的曲线。在一些情况下,在施用药物组合物后,活性剂可在受试者的血清、淋巴或腹膜血管中具有大体上零级释放曲线。
术语“基本上不含”可用于表示不需要被包含在组合物或混合物中的某些成分。成分的量可以很小,以至于不会引起刺激或产生受试者可能讨厌的气味。在一些情况下,这些成分以重量计的量可小于约5%、小于约4.5%、小于约4%、小于约3.5%、小于约3%、小于约2.5%、小于约2%、小于约1.5%、小于约1%或小于约0.5%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可小于约0.9%、小于约0.8%、小于约0.7%、小于约0.6%、小于约0.5%、小于约0.4%、小于约0.3%、小于约0.2%或小于约0.1%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可小于约0.09%、小于约0.08%、小于约0.07%、小于约0.06%、小于约0.05%、小于约0.04%、小于约0.03%、小于约0.02%或小于约0.01%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可为约0.1%至约5%、约0.1%至约4.5%、约0.1%至约4%、约0.1%至约3.5%、约0.1%至约3%、约0.1%至约2.5%、约0.1%至约2%、约0.1%至约1.5%、约0.1%至约1%或约0.1%至约0.5%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可为0%。
如本文所用的术语“生物粘附剂”可指可在活性成分和生物基质之间产生紧密接触的聚合材料。术语“粘膜粘附”可互换使用以描述对粘膜的生物粘附。
如本文所用的术语“w/w”可指相对于组合物总重量,组合物组分的重量。
如本文所用的术语“乳液”可指两种或更多种液体的分散体。在一些情况下,乳液可包括有机相在水相中的分散体。在一些情况下,乳液可包括水相在有机相中的分散体。在一些情况下,乳液可包括有机相在另一有机相中的分散体。在一些情况下,乳液可包括水相在另一水相中的分散体。在一些情况下,乳液可以是两种或更多种液体的均匀分散体。在一些情况下,乳液可以是两种或更多种液体的不均匀分散体。
如本文所用的术语“渗透增强剂”可指为了提高活性剂或其盐通过受试者皮肤的渗透速率而添加至组合物的化合物。渗透增强剂的实例可包括亚砜(如二甲亚砜,DMSO)、氮酮(如月桂氮酮)、吡咯烷酮(如2-吡咯烷酮,2P)、C1-C8醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环己醇、庚醇、辛醇等)、二醇(如丙二醇)、表面活性剂或萜。
术语“剂”和“剂量”可互换使用,以指施用于受试者的活性剂或药物组合物的量。
制剂
本文公开了用于局部递送活性剂或其盐的药物组合物。在一些情况下,药物组合物可包含乳液(其可以是有机相和水相的基本上均匀的混合物)、活性剂或其盐和生物粘附剂。
在一些实施方案中,可配制药物组合物用于阴道递送。药物组合物的配制可包括将有机相和水相与生物粘附剂和活性剂或其盐混合。为了改善活性剂或其盐的递送,在阴道施用药物组合物时,可使用生物粘附剂将药物组合物粘附至上皮表面。
发明人发现了惊奇和意想不到的结果,当与生物粘附剂一起配制时,本文所述的包含乳液的药物组合物可通过乳化不溶性物质来防止或最小化阴道凝结或排出,从而最小化或消除不雅的凝结或排出。这样的乳液可包含有机相和水相的基本上均匀的混合物,其中包含活性剂或其盐和生物粘附剂。设想到水相和有机相可作为均匀混合物提供,或者可以在施用前分别提供每种组分以供混合。根据应用,本领域普通技术人员将能够配制均匀的混合物或不同的相。
含有有机相和水相的乳液可包含各种组分或成分。在一些情况下,有机相可含有至少一种油凝胶。油凝胶可包含至少一种油性剂和至少一种聚合物。
油性剂可以是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或其任何组合。在一些情况下,油性剂可为经分离和纯化的。在一些情况下,油性剂可以是合成的甘油二酯、合成的甘油三酯、丙二醇异硬脂酸酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物、植物或天然来源的油、或其任何组合。
在一些情况下,相对于有机相的重量,油性剂可以以按重量计约0.1%至约1%、0.1%至约2%、0.1%至约3%、0.1%至约4%、0.1%至约5%、0.1%至约6%、0.1%至约7%、0.1%至约8%、0.1%至约9%、0.1%至约10%、0.1%至约11%、0.1%至约12%、0.1%至约13%、0.1%至约14%、0.1%至约15%、0.1%至约16%、0.1%至约17%、0.1%至约18%、0.1%至约19%、0.1%至约20%、0.1%至约21%、0.1%至约22%、0.1%至约23%、0.1%至约24%、0.1%至约25%、0.1%至约26%、0.1%至约27%、0.1%至约28%、0.1%至约29%或0.1%至约30%的比例存在。
在一些情况下,相对于组合物的重量,油性剂可以以按重量计约0.01%至约0.1%、0.01%至约0.2%、0.01%至约0.3%、0.01%至约0.4%、0.01%至约0.5%、0.01%至约0.6%、0.01%至约0.7%、0.01%至约0.8%、0.01%至约0.9%、0.01%至约1%、0.01%至约2%、0.01%至约3%、0.01%至约4%、0.01%至约5%、0.01%至约6%、0.01%至约7%、0.01%至约8%、0.01%至约9%、0.01%至约10%、0.01%至约11%、0.01%至约12%、0.01%至约13%、0.01%至约14%、0.01%至约15%、0.01%至约16%、0.01%至约17%、0.01%至约18%、0.01%至约19%、0.01%至约20%、0.01%至约21%、0.01%至约22%、0.01%至约23%、0.01%至约24%、0.01%至约25%、0.01%至约26%、0.01%至约27%、0.01%至约28%、0.01%至约29%或0.01%至约30%的比例存在。
在一些示例性实施方案中,油性剂可以是丙二醇异硬脂酸酯。示例性的药物组合物可包含丙二醇异硬脂酸酯,相对于油凝胶的总重量,其比例为约5重量%至90重量%。
甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可以是式I的分子:
其中R1、R2和R3可以独立地为H;或为包含0、1、2、3、4或5个不饱和度的C1-C20烷基。
在一些方面,所述合成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可以是由Gatefosse公司售卖的“亲脂体WL1349”,丙二醇异硬脂酸酯,诸如由Gatefosse公司以“hydrophilol isostearique”的名称售卖的产品,以及由Gatefosse售卖的聚乙二醇化甘油酯“M 1944 CS”。
表1
在一些情况下,甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可以是天然或植物来源的。天然或植物来源的油可包括诸如甜杏仁油、摩洛哥坚果油或棕榈油等油。
有机相中的聚合物可以是纤维素聚合物。在一些情况下,纤维素聚合物可以是豆乙基纤维素、非含钠的羧甲基纤维素或其混合物。在一些情况下,聚合物可以是水不溶性聚合物。在一些示例性实施方案中,水不溶性聚合物可以是水不溶性纤维素聚合物。
纤维素聚合物可为脂溶性纤维素聚合物。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为烷基纤维素。在一些情况下,该烷基纤维素可为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或其组合。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为含烷基羧酸的纤维素或其盐。在一些情况下,所述含烷基羧酸的纤维素可为非含钠的羧甲基纤维素。
在一些情况下,相对于有机相的重量,水不溶性聚合物可以以按重量计约0.1%至约1%、0.1%至约2%、0.1%至约3%、0.1%至约4%、0.1%至约5%、0.1%至约6%、0.1%至约7%、0.1%至约8%、0.1%至约9%、0.1%至约10%、0.1%至约11%、0.1%至约12%、0.1%至约13%、0.1%至约14%、0.1%至约15%、0.1%至约16%、0.1%至约17%、0.1%至约18%、0.1%至约19%、0.1%至约20%、0.1%至约21%、0.1%至约22%、0.1%至约23%、0.1%至约24%、0.1%至约25%、0.1%至约26%、0.1%至约27%、0.1%至约28%、0.1%至约29%或0.1%至约30%的比例存在。
在一些情况下,相对于组合物的重量,水不溶性聚合物可以以按重量计约0.01%至约0.1%、0.01%至约0.2%、0.01%至约0.3%、0.01%至约0.4%、0.01%至约0.5%、0.01%至约0.6%、0.01%至约0.7%、0.01%至约0.8%、0.01%至约0.9%、0.01%至约1%、0.01%至约2%、0.01%至约3%、0.01%至约4%、0.01%至约5%、0.01%至约6%、0.01%至约7%、0.01%至约8%、0.01%至约9%、0.01%至约10%、0.01%至约11%、0.01%至约12%、0.01%至约13%、0.01%至约14%、0.01%至约15%、0.01%至约16%、0.01%至约17%、0.01%至约18%、0.01%至约19%、0.01%至约20%、0.01%至约21%、0.01%至约22%、0.01%至约23%、0.01%至约24%、0.01%至约25%、0.01%至约26%、0.01%至约27%、0.01%至约28%、0.01%至约29%或0.01%至约30%的比例存在。
在一些示例性实施方案中,纤维素聚合物可以以1重量%至约10重量%的比例存在。在一些示例性实施方案中,纤维素聚合物可以是乙基纤维素,基于组合物的总重量,其以1重量%至约10重量%的比例存在。在一些情况下,油性剂可包含M1944 CS。在一些情况下,相对于油凝胶的总重量,所述油性剂可以以约5重量%至90重量%的比例存在。在一些情况下,油凝胶与水性凝胶的重量比可为约10:90至约90:10。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为P。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为P,并且所述油性剂可包含M 1944 CS。
本文所述的水相可包含一种或多种水性凝胶。水相可包含至少一种水性凝胶。在一些情况下,水性凝胶可包含至少一种胶凝剂。胶凝剂可以是卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠或其任何混合物。
在一些情况下,相对于水相的重量,胶凝剂可以以按重量计约0.1%至约1%、0.1%至约2%、0.1%至约3%、0.1%至约4%、0.1%至约5%、0.1%至约6%、0.1%至约7%、0.1%至约8%、0.1%至约9%、0.1%至约10%、0.1%至约11%、0.1%至约12%、0.1%至约13%、0.1%至约14%、0.1%至约15%、0.1%至约16%、0.1%至约17%、0.1%至约18%、0.1%至约19%、0.1%至约20%、0.1%至约21%、0.1%至约22%、0.1%至约23%、0.1%至约24%、0.1%至约25%、0.1%至约26%、0.1%至约27%、0.1%至约28%、0.1%至约29%或0.1%至约30%的比例存在。
在一些情况下,相对于组合物的重量,胶凝剂可以以按重量计约0.01%至约0.1%、0.01%至约0.2%、0.01%至约0.3%、0.01%至约0.4%、0.01%至约0.5%、0.01%至约0.6%、0.01%至约0.7%、0.01%至约0.8%、0.01%至约0.9%、0.01%至约1%、0.01%至约2%、0.01%至约3%、0.01%至约4%、0.01%至约5%、0.01%至约6%、0.01%至约7%、0.01%至约8%、0.01%至约9%、0.01%至约10%、0.01%至约11%、0.01%至约12%、0.01%至约13%、0.01%至约14%、0.01%至约15%、0.01%至约16%、0.01%至约17%、0.01%至约18%、0.01%至约19%、0.01%至约20%、0.01%至约21%、0.01%至约22%、0.01%至约23%、0.01%至约24%、0.01%至约25%、0.01%至约26%、0.01%至约27%、0.01%至约28%、0.01%至约29%或0.01%至约30%的比例存在。
在一些方面,用于水相的胶凝剂可以是卡波姆、Carbopol 974或Carbopol 980,相对于水相的总重量,其以按重量计约0.1%至约5%的比例存在。
在一些情况下,有机相的重量与水相的重量之比可以为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、约1:2至约2:1或约1:1.5至约1.5:1。在一些情况下,有机相的重量与水相的重量之比可以为约1:1。在一些方面,本文组合物中的乳液可包含有机相和水相的基本上均匀的混合物。在一些情况下,在这样的基本上均匀的混合物中,有机相的重量与水相的重量之比可以为约1:1。
在一些情况下,当储存在密封容器中时,有机相和水相的均匀混合物可以在一段时间内保持稳定的均匀外观。在一些情况下,混合物可以稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周。在一些情况下,混合物可以稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个月。在一些情况下,混合物可以稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。在一些情况下,密封容器可以储存在约25℃的温度、约1atm的压力下。在一些情况下,密封容器可以储存在约25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的相对湿度下。
在一些情况下,有机相的体积与水相的体积之比可以为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、约1:2至约2:1或约1:1.5至约1.5:1。在一些情况下,有机相的体积与水相的体积之比可以为约1:1。
当与水不混溶的油相可与水相混合时,乳液可包括分散体或液滴,以及可由于疏水力而形成的其他脂质结构,该疏水力驱使极性残基(例如,长烃链)远离水,并驱使极性头基朝向水。这些其他脂质结构可包括单层、少层、多层脂质囊泡、胶束和层状相。
在一些情况下,渗透增强剂可以以足以实现提高的渗透速率的量存在。在一些情况下,渗透增强剂不提高低于阈值浓度的活性剂或其盐的渗透速率。阈值浓度可以特定于给定的渗透增强剂。在一些情况下,相对于组合物的总重量,当活性剂或其盐以按重量计至少约0.1%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.2%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.3%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.4%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.5%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.6%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.7%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.8%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.9%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%或70%的重量浓度存在时,渗透增强剂提高活性剂或其盐的吸收速率。
在一些情况下,本文所述的组合物不包含渗透增强剂。在一些情况下,相对于组合物的总重量,本文所述的组合物包含按重量计不超过约0.1%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.2%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.3%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.4%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.5%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.6%、0.61%、0.62%、0.63%、0.64%、0.65%、0.66%、0.67%、0.68%、0.69%、0.7%、0.71%、0.72%、0.73%、0.74%、0.75%、0.76%、0.77%、0.78%、0.79%、0.8%、0.81%、0.82%、0.83%、0.84%、0.85%、0.86%、0.87%、0.88%、0.89%、0.9%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%或70%的渗透增强剂。
油凝胶和水相可分别进一步包含凝胶的标准成分,如各种类型和已知不会引起皮肤刺激的常规量的纹理剂、抗氧化剂、防腐剂、染料或香料。
组合物可以是药物组合物的形式。在一些情况下,药物组合物可以类似于可施加到皮肤上的乳膏或凝胶形式的化妆品施用。在一些情况下,当将组合物以指定量施加于至少一部分皮肤时,该组合物可为单位剂量形式。由于药物组合物可包含油凝胶和水性凝胶的稳定混合物,因此其既不脏也不湿,并且与常规的水醇凝胶相比,其需要更小的施加面积,并且可以更快地干燥。
在一些情况下,凝胶组合物可包含生物粘附剂。生物粘附剂的实例可包括卡波姆、甘油单油酸酯、羟丙甲纤维素、聚卡波非、(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物及其盐。在一些情况下,药物组合物可包含一种或多种生物粘附剂。在一些情况下,药物组合物可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10种生物粘附剂。
在一些示例性实施方案中,生物粘附剂可以是聚卡波非或其盐。聚卡波非被设计成模拟带负电荷的粘蛋白——粘液中的糖蛋白成分,其负责附着于下方的上皮表面。聚卡波非是一种轻度交联的聚合物。聚卡波非也是一种含有多个羧基(COO-)的弱多元酸,该羧基是其负电荷的来源。这些酸基可允许与细胞表面的氢键键合。氢键可能较弱,在聚卡波非的情况下氢键可能很多。生物粘附剂如聚卡波非可以保持附着在阴道上皮细胞上直至细胞更新,在绝经期妇女中这可以长达7天。然而,由于水不溶性的聚卡波非保持附着于阴道上皮细胞上,因此可能发生阴道凝结和排出。因此,需要提供一种制剂,该制剂可提供药物组合物对受试者上皮的粘附,同时使阴道凝结或排出最小化。
在一些情况下,生物粘附剂可以以按重量计至少约0.01%、至少约0.05%、至少约0.1%、至少约0.15%、至少约0.2%、至少约0.25%、至少约0.3%、至少约0.35%、至少约0.4%、至少约0.45%、至少约0.5%、至少约0.55%、至少约0.6%、至少约0.65%、至少约0.7%、至少约0.75%、至少约0.8%、至少约0.85%、至少约0.9%、至少约0.95%、至少约1%、至少约1.1%、至少约1.2%、至少约1.3%、至少约1.4%、至少约1.5%、至少约1.6%、至少约1.7%、至少约1.8%、至少约1.9%、至少约2%、至少约2.5%、至少约3%、至少约3.5%、至少约4%、至少约4.5%、至少约5%、至少约5.5%、至少约6%、至少约6.5%、至少约7%、至少约7.5%、至少约8%、至少约8.5%、至少约9%、至少约9.5%或至少约10%的浓度存在。在一些情况下,水性凝胶可包含聚卡波非,其浓度为按重量计约0.1%至约10%、约0.1%至约9%、约0.1%至约8%、约0.1%至约7%、约0.1%至约6%、约0.1%至约5%、约0.1%至约4%、约0.1%至约3%、约0.1%至约2%、约0.1%至约1%、约0.1%至约0.9%、约0.1%至约0.8%、约0.1%至约0.7%、约0.1%至约0.6%、约0.1%至约0.5%、约0.1%至约0.4%、约0.1%至约0.3%或约0.1%至约0.2%。
组合物可包含醇。例如,所述醇可以是C1-C8醇。C1-C8醇的实例可包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环己醇、庚醇、辛醇等。
活性剂
本文所述的药物组合物可包含至少一种活性剂或其盐。尽管本文描述了典型的活性剂,但替代组合物中另外的活性剂也是可行的,以治疗可通过向受试者施用药物组合物来治疗的其他适应症。
在一些方面,所述活性成分可以是激素、抗炎药、镇痛药、苯乙胺、抗肿瘤药、类固醇、5-α还原酶抑制剂、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、GnRH拮抗剂、甘氨酸受体拮抗剂、四氢大麻酚、镇痛药、抗生素、抗病毒化合物、抗真菌化合物、这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,激素可以是睾酮;双氢睾酮(DHT);雌二醇;炔雌醇;孕酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;肽激素,如催产素;合成孕酮;这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,活性成分可以是镇痛药。镇痛药可包括对乙酰氨基酚、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来昔布、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙氧芬、他喷他多、曲马多、阿司匹林、这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,苯乙胺可以是多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌甲酯、苯丙胺、这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,抗肿瘤药可以是环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星、二氯乙酸、这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,类固醇可以是达那唑或其盐。
在一些情况下,5-α还原酶抑制剂可以是度他雄胺、坦索罗辛、非那雄胺、这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,GnRH激动剂、GnRH拮抗剂可以是亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克、阿巴瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、地加瑞克或替维瑞克、这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,GnRH拮抗剂可以是西曲瑞克、阿巴瑞克;加尼瑞克、奥扎瑞克、地加瑞克、替维瑞克、这些中任一种的盐或其任何组合。
在一些情况下,甘氨酸受体拮抗剂可以是氨甲环酸或其盐。
在一些情况下,抗生素可以是头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;或其任何组合。
在一些情况下,抗病毒化合物可以是头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;或其任何组合。
在一些情况下,抗真菌化合物可以是环吡酮胺;卤普罗近;托萘酯;十一烯酸盐;局部制霉菌素;阿莫罗芬;布替萘芬;萘替芬;特比萘芬;或其任何组合。
在一些方面,组合物可包含不超过约10mg、不超过约20mg、不超过约40mg、不超过约60mg、不超过约80mg、不超过约100mg、不超过约120mg、不超过约140mg、不超过约160mg、不超过约180mg、不超过约200mg、不超过约300mg、不超过约400mg或不超过约500mg的活性剂或其盐。在一些情况下,组合物可包含至少约10mg、至少约20mg、至少约40mg、至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约300mg、至少约400mg或至少约500mg的活性剂或其盐。
活性剂可构成组合物总重量的一部分。在一些情况下,活性剂可构成组合物总重量的按重量计约0.000001%至约99%、约0.000001%至约50%、约0.000001%至约30%、约0.000001%至约20%、约0.00005%至约15%、约0.00005%至约10%、约0.00001%至约10%、约0.0001%至约10%或约0.0001%至约5%。
在一些情况下,组合物可包含浓度为允许活性剂溶解的醇。在一些情况下,组合物可具有按重量计至多约10%、至多约8%、至多约6%、至多约5%、至多约4%、至多约3%、至多约2%或至多约1%的醇浓度。在一些情况下,醇浓度可以为按重量计约3.5%。
在一些情况下,组合物可以基本上不含表面活性剂。在一些情况下,组合物可包含少量的表面活性剂。表面活性剂可以是非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或两性离子表面活性剂。
在一些情况下,组合物可具有组合物总重量的按重量计至多约10%、至多约8%、至多约6%、至多约5%、至多约4%、至多约3%、至多约2%、至多约1%或至多约0.1%表面活性剂的表面活性剂浓度。
在组合物包含活性剂或其盐的情况下,该活性剂或其盐可以在该乳液中乳化。当在乳液中乳化时,活性剂可以是平均粒径被最小化至约微米级的形式。在一些情况下,平均粒径可被最小化至约纳米级。在一些情况下,平均粒径可为约0.001nm至约500μm、约0.001nm至约400μm、约0.001nm至约300μm、约0.001nm至约200μm、约0.001nm至约100μm、约0.001nm至约90μm、约0.001nm至约80μm、约0.001nm至约70μm、约0.001nm至约60μm、约0.001nm至约50μm、约0.001nm至约40μm、约0.001nm至约30μm、约0.001nm至约20μm、约0.001nm至约10μm、约0.001nm至约5μm、约0.001nm至约1μm、约0.001nm至约900nm、约0.001nm至约800nm、约0.001nm至约700nm、约0.001nm至约600nm、约0.001nm至约500nm、约0.001nm至约400nm、约0.001nm至约300nm、约0.001nm至约200nm、约0.001nm至约100nm、约0.001nm至约90nm、约0.001nm至约80nm、约0.001nm至约70nm、约0.001nm至约60nm、约0.001nm至约50nm、约0.001nm至约40nm、约0.001nm至约30nm、约0.001nm至约20nm、约0.001nm至约10nm、约0.001nm至约5nm、约0.001nm至约1nm、约0.001nm至约0.9nm、约0.001nm至约0.8nm、约0.001nm至约0.7nm、约0.001nm至约0.6nm、约0.001nm至约0.5nm、约0.001nm至约0.4nm、约0.001nm至约0.3nm、约0.001nm至约0.2nm、约0.001nm至约0.1nm、约0.001nm至约0.09nm、约0.001nm至约0.08nm、约0.001nm至约0.07nm、约0.001nm至约0.06nm、约0.001nm至约0.05nm、约0.001nm至约0.04nm、约0.001nm至约0.03nm、约0.001nm至约0.02nm或约0.001nm至约0.01nm。在一些情况下,平均粒径可为约0.01nm、约0.05nm、约0.1nm、约0.15nm、约0.2nm、约0.25nm、约0.3nm、约0.35nm、约0.4nm、约0.45nm、约0.5nm、约0.55nm、约0.6nm、约0.65nm、约0.7nm、约0.75nm、约0.8nm、约0.85nm、约0.9nm、约0.95nm、约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、约10nm、约15nm、约20nm、约25nm、约30nm、约35nm、约40nm、约45nm、约50nm、约55nm、约60nm、约65nm、约70nm、约75nm、约80nm、约85nm、约90nm、约95nm、约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm、约500nm、约550nm、约600nm、约650nm、约700nm、约750nm、约800nm、约850nm、约900nm、约950nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm或约500μm。
适应症
所述方法和组合物可用于治疗病况或疾病。在一些情况下,疾病的治疗可包括至少部分地改善疾病或病况的至少一种症状。可使用本文所述的药物组合物治疗的疾病或病况的实例可包括子宫内膜病症、子宫腺肌症、癌症、炎性病症、感染及其任何组合。尽管本文列举了示例性疾病或病况,但本领域普通技术人员可使用本文所述的药物组合物,通过替代另外的活性剂来治疗其他疾病或病况。
在一些情况下,疾病或病况可以是子宫内膜病症。例如,子宫内膜病症可为子宫内膜异位症。子宫内膜异位症可以是一种经常疼痛的病症,其中在正常情况下内衬于子宫内部的组织(例如子宫内膜)在子宫外生长(子宫内膜植入物)。所述方法和组合物可用于治疗涉及卵巢、肠或内衬于骨盆的组织的子宫内膜异位症,或者其中子宫内膜组织会扩散到骨盆区以外的子宫内膜异位症。在子宫内膜异位症中,每次月经周期都伴随移位的沉积物分解和出血。因为这种移位的组织无法离开身体,所以它可留在体内。周围组织可能受到刺激,最终会形成瘢痕组织和粘连——将器官粘合在一起的异常组织。在一些情况下,治疗该病况可包含将子宫内膜沉积物减少到可低于治疗前的量。
在一些情况下,子宫内膜病症可以是子宫腺肌症。子宫腺肌症是一种子宫内膜的内衬穿透子宫的肌肉壁(子宫肌层)的疾病。子宫腺肌症可导致经期痉挛、下腹压和经期前腹胀,并可导致月经过多。该病况可以位于子宫的全部或定位在一个部位。尽管子宫腺肌症的病因尚不清楚,但研究表明,各种激素——包括雌激素、孕酮、催乳素和促卵泡激素——可能会触发该病况。目前的治疗可包括施用抗炎药以减轻炎症;施用干预如芳香酶抑制剂、GnRH激动剂或GnRH拮抗剂以抑制可触发该病况的激素的表达。在一些情况下,子宫腺肌症和子宫内膜异位症可同时发生。
使用本文所述的阴道组合物治疗子宫内膜病症可以使用本领域已知的多种指标来确定。子宫内膜病症的治疗终点可包括受孕能力。在一些情况下,可以使用体外测定如人绒毛膜促性腺激素(hCG)测定来确定受孕能力。hCG测定可以在来自受试者的样品如血液样品上进行。这样的测定可以使用对hCG具有特异性的抗体确定血液中hCG随时间变化的水平,这可用于确定怀孕的发生率。受孕能力还可以使用体内成像手段如超声来确定,以确定受试者体内成熟卵母细胞的存在,或确定受精后合子的成功植入。
在一些情况下,疾病或病况可以是癌症。例如,癌症可以是生殖道癌症、宫颈癌、卵巢癌、间皮癌、腹膜癌或其任何组合。
在示例性实施方案中,阴道施用本文所述的药物组合物可用于局部治疗腹膜腔的癌症。阴道施用本文所述的药物组合物可用于使通过全身施用可发生的不良副作用最小化。例如,包含如上所述的抗肿瘤药的药物组合物可用于将抗肿瘤药直接递送至腹膜腔,而仅将新辅助治疗剂极少量递送至循环系统。作为示例性说明,这样的药物组合物的阴道施用可用于减轻全身抗肿瘤施用的已知副作用,如脱发、生殖副作用、皮肤或指甲刺激、肿胀、心脏毒性、肝毒性等。副作用的减少可以通过诸如监测副作用症状的发生率降低的方法来确定。实例可包括局部刺激或炎症的减少、恶心的发生率降低、疼痛的发生率降低、不规则心率或心律失常的减少、排尿过于频繁或排尿痛苦的减少等。生物标志物也可用于测量副作用的减少。在一些情况下,副作用的减少可包括与毒性相关的生物标志物的减少。在一些情况下,副作用的减少可包括与毒性相关的生物标志物的增加。生物标志物的实例可包括心肌肌钙蛋白I、心肌肌钙蛋白T、血清丙氨酸转氨酶、谷胱甘肽-S-转移酶α、天冬氨酸转氨酶、血清肌酐、血尿素氮、肾脏损伤分子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、白细胞介素-18(IL-18)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、簇蛋白、脂肪酸结合蛋白-肝型(L-FABP)、骨桥蛋白等。
在一些情况下,治疗癌症可包含减小肿瘤的大小,或者减缓或防止肿瘤的生长。可以使用诸如超声或磁共振成像(MRI)等成像技术来确定受试者的肿瘤负荷,这些技术可随时间进行比较,以确定施用药物组合物随时间推移的治疗效果。
在一些情况下,病况可以是炎性病症。例如,炎性病症可以是盆腔炎性疾病、慢性盆腔疼痛。炎性疾病的其他实例包括脓毒病,以及由慢性病毒或细菌感染引起的慢性炎症。在一些情况下,治疗病况可包括将至少一种促炎细胞因子的量减少至可低于治疗前的量。
在一些情况下,病况可以是感染。例如,感染可以是细菌感染、病毒感染、真菌感染或其任何组合。
在一些情况下,感染可包括细菌病原体的感染。细菌病原体可来源于选自下组但不限于下组的细菌物种,该组包括:葡萄球菌属的种(Staphylococcus spp.),例如,金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(例如,金黄色葡萄球菌NCTC 10442和金黄色葡萄球菌ATCC25923)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis);衣原体属的种(Chlamydiaspp.),例如,沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci);肠球菌属的种(Enterococcus spp.),例如,粪肠球菌(Enterococcus faecalis);酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes);利斯特氏菌属的种(Listeria spp.);假单胞菌属的种(Pseudomonas spp.);分枝杆菌属的种(Mycobacterium spp.),例如,结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)复合群;肠杆菌属的种(Enterobacter spp.);弯曲杆菌属的种(Campylobacter spp.);沙门氏菌属的种(Salmonella spp.);链球菌属的种(Streptococcus spp.),例如,A族或B族链球菌、肺炎链球菌(Streptoccocus pneumoniae);螺杆菌属的种(Helicobacter spp.),例如,幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、猫胃螺杆菌(Helicobacter felis);奈瑟氏球菌属的种(Neisseria spp.),例如,淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoea)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis);布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi);志贺氏菌属的种(Shigella spp.),例如,福氏志贺氏菌(Shigella flexneri);大肠杆菌(Escherichiacoli)(大肠杆菌0157:H7NCTC 12900);嗜血菌属的种(Haemophilus spp.),例如,流感嗜血菌(Haemophilus influenzae);土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis);芽孢杆菌属的种(Bacillus spp.),例如,炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthraces);梭菌属的种(Clostridia spp.),例如,肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile);耶尔森氏菌属的种(Yersinia spp.),例如,鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis);密螺旋体属的种(Treponema spp.);伯克霍尔德氏菌属的种(Burkholderiaspp.),例如,洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)复合群、鼻疽伯克霍尔德氏菌(B.Mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(B pseudomallei);丙酸杆菌属的种(Propionibacterium spp.),例如,痤疮丙酸杆菌(P.acnes)、不动杆菌属的种(Acinetobacter species)、放线菌属的种(Actinomyces species)、弯曲杆菌属的种(Campylobacter species)、假丝酵母属的种(Candida species)、极小棒杆菌(Corynebacterium minutissium)、假白喉棒杆菌(Corynebacteriumpseudodiphtheriae)、纹带棒杆菌(Corynebacterium stratium)、G1群棒杆菌、G2群棒杆菌、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、肠球菌属的种(Enterococcus species)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、莫拉氏菌属的种(Moraxella species)、非结核分枝杆菌物种、红棕色单胞菌属的种(Porphyromonas species)、产黑素普雷沃氏菌(Prevotellamelaninogenicus)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、唾液葡萄球菌(Staphylococcussalivarius)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、血链球菌(Streptococcus sanguis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、球孢子菌属的种(Coccidioides species)或隐球菌属的种(Cryptococcus species)。
在一些情况下,感染可以包括病毒感染。病毒可来源于但不限于下组:疱疹病毒、痘病毒、嗜肝DNA病毒、黄病毒、披膜病毒、冠状病毒、丙型肝炎、丁型肝炎、正粘病毒、乳头瘤病毒、多瘤病毒、细小病毒、巨细胞病毒、EB病毒、天花病毒、牛痘病毒、羊痘病毒、口疮病毒、猴痘病毒、痘苗病毒、副粘病毒、逆转录病毒、腺病毒、弹状病毒、布尼亚病毒、线状病毒、甲病毒、沙粒病毒、慢病毒及其任何组合。在一些情况下,病毒可以是有包膜病毒。有包膜病毒的实例可包括:痘病毒、嗜肝DNA病毒、黄病毒、披膜病毒、冠状病毒、丙型肝炎、丁型肝炎、正粘病毒、巨细胞病毒、EB病毒、天花病毒、牛痘病毒、羊痘病毒、口疮病毒、猴痘病毒、痘苗病毒、弹状病毒、布尼亚病毒、线状病毒、甲病毒、沙粒病毒、慢病毒等。
在一些情况下,感染可包括寄生虫感染,该寄生虫选自但不限于:锥虫属的种(Trypanosoma spp.)(克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、布氏锥虫(Trypansosomabrucei))、利什曼原虫属的种(Leishmania spp.)、贾第虫属的种(Giardia spp.)、毛滴虫属的种(Trichomonas spp.)、内阿米巴属的种(Entamoeba spp.)、耐格里变形虫属的种(Naegleria spp.)、棘阿米巴属的种(Acanthanioeba spp.)、血吸虫属的种(Sistosomaspp.)、疟原虫属的种(Plasmodium spp.)、隐孢子虫属的种(Crytosporidium spp.)、等孢子球虫属的种(Isospora spp.)、小袋虫属的种(Balantidium spp.)、罗阿丝虫(Loa Loa)、人蛔虫(Ascaris lumbricoides)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)和弓形虫属的种(Toxoplasma ssp.),例如,刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。
真菌病原体可来源于真菌(包括酵母),所述真菌选自但不限于以下属:假丝酵母属的种(Candida spp.)(例如,白假丝酵母(C.albicans))、表皮癣菌属的种(Epidermophyton spp.)、外瓶霉属的种(Exophiala spp.)、小孢子菌属的种(Microsporumspp.)、毛癣菌属的种(Trichophyton spp.)(例如,红色毛癣菌(T.rubrum)和指间毛癣菌(T.interdigite))、Tinea的种、曲霉属的种(Aspergillus spp.)、芽生菌属的种(Blastomyces spp.)、芽生裂殖菌属的种(Blastoschizomyces spp.)、球孢子菌属的种(Coccidioides spp.)、隐球菌属的种(Cryptococcus spp.),(例如,新型隐球菌(Cryptococcus neoformans))、组织胞浆菌属的种(Histoplasma spp.)、副球孢子菌属的种(Paracoccidiomyces spp.)、孢子丝菌属的种(Sporotrix spp.)、犁头霉属的种(Absidia spp.)、枝孢霉属的种(Cladophialophora spp.)、着色真菌属的种(Fonsecaeaspp.)、瓶霉属的种(Phialophora spp.)、Lacazia的种、爪甲白癣菌属的种(Arthrographisspp.)、支顶孢属的种(Acremoniwn spp.)、马杜拉放线菌属的种(Actinomadura spp.)、鳞质霉属的种(Apophysomyces spp.)、金孢子菌属的种(Emmonsia spp.)、蛙粪霉属的种(Basidiobolus spp.)、白僵菌属的种(Beauveria spp.)、金孢霉属的种(Chrysosporiumspp.)、耳霉属的种(Conidiobolus spp.)、小克银汉霉属的种(Cunninghamella spp.)、镰刀菌属的种(Fusarium spp.)、地霉属的种(Geotrichum spp.)、Graphiwn的种、小球腔菌属的种(Leptosphaeria spp.)、马拉色氏霉菌属的种(Malassezia spp.)(例如,糠秕马拉色氏霉菌(Malassezia Furfur))、毛霉属的种(Mucor spp.)、新龟甲形菌属的种(Neotestudina spp.)、诺卡氏菌属的种(Nocardia spp.)、拟诺卡氏菌属的种(Nocardiopsis spp.)、拟青霉属的种(Paecilomyces spp.)、茎点霉属的种(Phoma spp.)、毛结节菌属的种(Piedraia spp.)、Pneunwcystis的种、假霉样真菌属的种(Pseudallescheria spp.)、棘壳孢属的种(Pyrenochaeta spp.)、Rhizoinucor的种、根霉属的种(Rhizopus spp.)、红酵母属的种(Rhodotorula spp.)、酵母属的种(Saccharomycesspp.)、丝孢菌属的种(Scedosporium spp.)、帚霉菌属的种(Scopulariopsis spp.)、掷孢酵母属的种(Sporobolomyces spp.)、共头霉属的种(Syncephalastrum spp.)、木霉属的种(Trichoderma spp.)、毛孢子菌属的种(Trichosporon spp.)、细基格孢属的种(Ulocladium spp.)、黑粉菌属的种(Ustilago spp.)、轮枝孢属的种(Verticillium spp.)和外瓶霉属的种(Wangiella spp.)。
还设想可以预防性地施用本文所述的药物组合物,以预防本文所述的疾病或病况的发生。例如,可以在手术前将包含抗生素的药物组合物阴道施用于受试者,以预防腹膜感染。
剂量/药代动力学
在一些情况下,可配制药物制剂,以在向受试者阴道施用药物组合物时优化其中所含的活性剂或其盐的药代动力学/药效学。
在一些情况下,本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物可以以约1mg至约1000mg、约5mg至约1000mg、约10mg至约1000mg、约15mg至约1000mg、约20mg至约1000mg、约25mg至约1000mg、约30mg至约1000mg、约35mg至约1000mg、约40mg至约1000mg、约45mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约55mg至约1000mg、约60mg至约1000mg、约65mg至约1000mg、约70mg至约1000mg、约75mg至约1000mg、约80mg至约1000mg、约85mg至约1000mg、约90mg至约1000mg、约95mg至约1000mg、约100mg至约1000mg、约150mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、约300mg至约1000mg、约350mg至约1000mg、约400mg至约1000mg、约450mg至约1000mg、约500mg至约1000mg、约550mg至约1000mg、约600mg至约1000mg、约650mg至约1000mg、约700mg至约1000mg、约750mg至约1000mg、约800mg至约1000mg、约850mg至约1000mg、约900mg至约1000mg或约950mg至约1000mg的剂量施用。
在一些情况下,本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物可以以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000mg的剂量施用。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7或10小时或更长时间的时间段之后,提供约0.5ng/mL至约10μg/mL、约1ng/mL至约10μg/mL、约5ng/mL至约10μg/mL、约10ng/mL至约10μg/mL、约15ng/mL至约10μg/mL、约20ng/mL至约10μg/mL、约25ng/mL至约10μg/mL、约30ng/mL至约10μg/mL、约35ng/mL至约10μg/mL、约40ng/mL至约10μg/mL、约45ng/mL至约10μg/mL、约50ng/mL至约10μg/mL、约55ng/mL至约10μg/mL、约60ng/mL至约10μg/mL、约65ng/mL至约10μg/mL、约70ng/mL至约10μg/mL、约75ng/mL至约10μg/mL、约80ng/mL至约10μg/mL、约85ng/mL至约10μg/mL、约90ng/mL至约10μg/mL、约95ng/mL至约10μg/mL、约100ng/mL至约10μg/mL、约200ng/mL至约10μg/mL、约300ng/mL至约10μg/mL、约400ng/mL至约10μg/mL、约500ng/mL至约10μg/mL、约600ng/mL至约10μg/mL、约700ng/mL至约10μg/mL、约800ng/mL至约10μg/mL、约900ng/mL至约10μg/mL或约1μg/mL至约10μg/mL的活性剂、其代谢物或其盐的血浆浓度。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时的时间段之后,提供至少约200ng/mL、195ng/mL、190ng/mL、185ng/mL、180ng/mL、175ng/mL、170ng/mL、165ng/mL、160ng/mL、155ng/mL、150ng/mL、145ng/mL、140ng/mL、135ng/mL、130ng/mL、125ng/mL、120ng/mL、115ng/mL、110ng/mL、105ng/mL、100ng/mL、95ng/mL、90ng/mL、85ng/mL、80ng/mL、75ng/mL、70ng/mL、65ng/mL、60ng/mL、55ng/mL、50ng/mL、45ng/mL、40ng/mL、35ng/mL、30ng/mL、25ng/mL、20ng/mL、15ng/mL、10ng/mL或5ng/mL的活性剂、其代谢物或其盐的血浆浓度。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时的时间段之后,在腹膜液中提供至少约200ng/mL、195ng/mL、190ng/mL、185ng/mL、180ng/mL、175ng/mL、170ng/mL、165ng/mL、160ng/mL、155ng/mL、150ng/mL、145ng/mL、140ng/mL、135ng/mL、130ng/mL、125ng/mL、120ng/mL、115ng/mL、110ng/mL、105ng/mL、100ng/mL、95ng/mL、90ng/mL、85ng/mL、80ng/mL、75ng/mL、70ng/mL、65ng/mL、60ng/mL、55ng/mL、50ng/mL、45ng/mL、40ng/mL、35ng/mL、30ng/mL、25ng/mL、20ng/mL、15ng/mL、10ng/mL、9ng/mL、8ng/mL、7ng/mL、6ng/mL、5ng/mL、4ng/mL、3ng/mL、2ng/mL、1ng/mL、0.9ng/mL、0.8ng/mL、0.7ng/mL、0.6ng/mL、0.5ng/mL、0.4ng/mL、0.3ng/mL、0.2ng/mL或0.1ng/mL的活性剂、其代谢物或其盐的浓度。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时的时间段之后,在腹膜液中提供约0.5ng/mL至约100ng/mL、约0.5ng/mL至约90ng/mL、约0.5ng/mL至约80ng/mL、约0.5ng/mL至约70ng/mL、约0.5ng/mL至约60ng/mL、约0.5ng/mL至约50ng/mL、约0.5ng/mL至约40ng/mL、约0.5ng/mL至约30ng/mL、约0.5ng/mL至约20ng/mL、约0.5ng/mL至约10ng/mL、约0.5ng/mL至约9ng/mL、约0.5ng/mL至约8ng/mL、约0.5ng/mL至约7ng/mL、约0.5ng/mL至约6ng/mL、约0.5ng/mL至约5ng/mL、约0.5ng/mL至约4ng/mL、约0.5ng/mL至约3ng/mL、约0.5ng/mL至约2ng/mL或约0.5ng/mL至约1ng/mL的活性剂、其代谢物或其盐的浓度。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时的时间段之后,在腹膜组织中提供至少约200ng/mg、195ng/mg、190ng/mg、185ng/mg、180ng/mg、175ng/mg、170ng/mg、165ng/mg、160ng/mg、155ng/mg、150ng/mg、145ng/mg、140ng/mg、135ng/mg、130ng/mg、125ng/mg、120ng/mg、115ng/mg、110ng/mg、105ng/mg、100ng/mg、95ng/mg、90ng/mg、85ng/mg、80ng/mg、75ng/mg、70ng/mg、65ng/mg、60ng/mg、55ng/mg、50ng/mg、45ng/mg、40ng/mg、35ng/mg、30ng/mg、25ng/mg、20ng/mg、15ng/mg、10ng/mg、9ng/mg、8ng/mg、7ng/mg、6ng/mg、5ng/mg、4ng/mg、3ng/mg、2ng/mg、1ng/mg、0.9ng/mg、0.8ng/mg、0.7ng/mg、0.6ng/mg、0.5ng/mg、0.4ng/mg、0.3ng/mg、0.2ng/mg或0.1ng/mg的活性剂、其代谢物或其盐的浓度。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时的时间段之后,在腹膜组织中提供约0.5ng/mg至约100ng/mg、约0.5ng/mg至约90ng/mg、约0.5ng/mg至约80ng/mg、约0.5ng/mg至约70ng/mg、约0.5ng/mg至约60ng/mg、约0.5ng/mg至约50ng/mg、约0.5ng/mg至约40ng/mg、约0.5ng/mg至约30ng/mg、约0.5ng/mg至约20ng/mg、约0.5ng/mg至约10ng/mg、约0.5ng/mg至约9ng/mg、约0.5ng/mg至约8ng/mg、约0.5ng/mg至约7ng/mg、约0.5ng/mg至约6ng/mg、约0.5ng/mg至约5ng/mg、约0.5ng/mg至约4ng/mg、约0.5ng/mg至约3ng/mg、约0.5ng/mg至约2ng/mg或约0.5ng/mg至约1ng/mg的活性剂、其代谢物或其盐的浓度。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供约1分钟至约600分钟、约1分钟至约590分钟、约1分钟至约580分钟、约1分钟至约570分钟、约1分钟至约560分钟、约1分钟至约550分钟、约1分钟至约540分钟、约1分钟至约530分钟、约1分钟至约520分钟、约1分钟至约510分钟、约1分钟至约500分钟、约1分钟至约490分钟、约1分钟至约480分钟、约1分钟至约470分钟、约1分钟至约460分钟、约1分钟至约450分钟、约1分钟至约440分钟、约1分钟至约430分钟、约1分钟至约420分钟、约1分钟至约410分钟、约1分钟至约400分钟、约1分钟至约390分钟、约1分钟至约380分钟、约1分钟至约370分钟、约1分钟至约360分钟、约1分钟至约350分钟、约1分钟至约340分钟、约1分钟至约330分钟、约1分钟至约320分钟、约1分钟至约310分钟、约1分钟至约300分钟、约1分钟至约290分钟、约1分钟至约280分钟、约1分钟至约270分钟、约1分钟至约260分钟、约1分钟至约250分钟、约1分钟至约240分钟、约1分钟至约230分钟、约1分钟至约220分钟、约1分钟至约210分钟、约1分钟至约200分钟、约1分钟至约190分钟、约1分钟至约180分钟、约1分钟至约170分钟、约1分钟至约160分钟、约1分钟至约150分钟、约1分钟至约140分钟、约1分钟至约130分钟、约1分钟至约120分钟、约1分钟至约110分钟、约1分钟至约100分钟、约1分钟至约90分钟、约1分钟至约80分钟、约1分钟至约70分钟、约1分钟至约60分钟、约1分钟至约50分钟、约1分钟至约40分钟、约1分钟至约30分钟、约1分钟至约20分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约9分钟、约1分钟至约8分钟、约1分钟至约7分钟、约1分钟至约6分钟、约1分钟至约5分钟、约1分钟至约4分钟、约1分钟至约3分钟或约1分钟至约2分钟的活性剂或其盐的Tmax。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199或200分钟的活性剂、其代谢物或其盐的Tmax。在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0小时的活性剂、其代谢物或其盐的Tmax。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约1,000μg/mL、950μg/mL、900μg/mL、850μg/mL、800μg/mL、750μg/mL、700μg/mL、650μg/mL、600μg/mL、550μg/mL、500μg/mL、450μg/mL、400μg/mL、350μg/mL、300μg/mL、250μg/mL、200μg/mL、150μg/mL、100μg/mL或50μg/mL的活性剂、其代谢物或其盐的Cmax。在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约100μg/mL、95μg/mL、90μg/mL、85μg/mL、80μg/mL、75μg/mL、70μg/mL、65μg/mL、60μg/mL、55μg/mL、50μg/mL、45μg/mL、40μg/mL、35μg/mL、30μg/mL、25μg/mL、20μg/mL、15μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、4μg/mL、3μg/mL、2μg/mL或1μg/mL的活性剂、其代谢物或其盐的Cmax。在一些情况下,可施用本文所述的活性剂、其盐、或者包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约1,000ng/mL、950ng/mL、900ng/mL、850ng/mL、800ng/mL、750ng/mL、700ng/mL、650ng/mL、600ng/mL、550ng/mL、500ng/mL、450ng/mL、400ng/mL、350ng/mL、300ng/mL、250ng/mL、200ng/mL、150ng/mL、100ng/mL或50ng/mL的活性剂、其代谢物或其盐的Cmax。在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约100ng/mL、95ng/mL、90ng/mL、85ng/mL、80ng/mL、75ng/mL、70ng/mL、65ng/mL、60ng/mL、55ng/mL、50ng/mL、45ng/mL、40ng/mL、35ng/mL、30ng/mL、25ng/mL、20ng/mL、15ng/mL、10ng/mL或5ng/mL的活性剂、其代谢物或其盐的Cmax。在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以提供至少约50ng/mL、49ng/mL、48ng/mL、47ng/mL、46ng/mL、45ng/mL、44ng/mL、43ng/mL、42ng/mL、41ng/mL、40ng/mL、39ng/mL、38ng/mL、37ng/mL、36ng/mL、35ng/mL、34ng/mL、33ng/mL、32ng/mL、31ng/mL、30ng/mL、29ng/mL、28ng/mL、27ng/mL、26ng/mL、25ng/mL、24ng/mL、23ng/mL、22ng/mL、21ng/mL、20ng/mL、19ng/mL、18ng/mL、17ng/mL、16ng/mL、15ng/mL、14ng/mL、13ng/mL、12ng/mL、11ng/mL、10ng/mL、9ng/mL、8ng/mL、7ng/mL、6ng/mL、5ng/mL、4ng/mL、3ng/mL、2ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的活性剂、其代谢物或其盐的Cmax。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约10,000ng*h/mL、9,900ng*h/mL、9,800ng*h/mL、9,700ng*h/mL、9,600ng*h/mL、9,500ng*h/mL、9,400ng*h/mL、9,300ng*h/mL、9,200ng*h/mL、9,100ng*h/mL、9,000ng*h/mL、8,900ng*h/mL、8,800ng*h/mL、8,700ng*h/mL、8,600ng*h/mL、8,500ng*h/mL、8,400ng*h/mL、8,300ng*h/mL、8,200ng*h/mL、8,100ng*h/mL、8,000ng*h/mL、7,900ng*h/mL、7,800ng*h/mL、7,700ng*h/mL、7,600ng*h/mL、7,500ng*h/mL、7,400ng*h/mL、7,300ng*h/mL、7,200ng*h/mL、7,100ng*h/mL、7,000ng*h/mL、6,900ng*h/mL、6,800ng*h/mL、6,700ng*h/mL、6,600ng*h/mL、6,500ng*h/mL、6,400ng*h/mL、6,300ng*h/mL、6,200ng*h/mL、6,100ng*h/mL、6,000ng*h/mL、5,900ng*h/mL、5,800ng*h/mL、5,700ng*h/mL、5,600ng*h/mL、5,500ng*h/mL、5,400ng*h/mL、5,300ng*h/mL、5,200ng*h/mL、5,100ng*h/mL、5,000ng*h/mL、4,500ng*h/mL、4,000ng*h/mL、3,500ng*h/mL、3,000ng*h/mL、2,500ng*h/mL、2,000ng*h/mL、1,500ng*h/mL或1,900ng*h/mL的活性剂、其代谢物或其盐的AUC(0-t),其中t可以为施用包含活性剂或其盐的药物组合物后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90小时。
在一些情况下,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供至少约10,000ng*h/mL、9,900ng*h/mL、9,800ng*h/mL、9,700ng*h/mL、9,600ng*h/mL、9,500ng*h/mL、9,400ng*h/mL、9,300ng*h/mL、9,200ng*h/mL、9,100ng*h/mL、9,000ng*h/mL、8,900ng*h/mL、8,800ng*h/mL、8,700ng*h/mL、8,600ng*h/mL、8,500ng*h/mL、8,400ng*h/mL、8,300ng*h/mL、8,200ng*h/mL、8,100ng*h/mL、8,000ng*h/mL、7,900ng*h/mL、7,800ng*h/mL、7,700ng*h/mL、7,600ng*h/mL、7,500ng*h/mL、7,400ng*h/mL、7,300ng*h/mL、7,200ng*h/mL、7,100ng*h/mL、7,000ng*h/mL、6,900ng*h/mL、6,800ng*h/mL、6,700ng*h/mL、6,600ng*h/mL、6,500ng*h/mL、6,400ng*h/mL、6,300ng*h/mL、6,200ng*h/mL、6,100ng*h/mL、6,000ng*h/mL、5,900ng*h/mL、5,800ng*h/mL、5,700ng*h/mL、5,600ng*h/mL、5,500ng*h/mL、5,400ng*h/mL、5,300ng*h/mL、5,200ng*h/mL、5,100ng*h/mL、5,000ng*h/mL、4,500ng*h/mL、4,000ng*h/mL、3,500ng*h/mL、3,000ng*h/mL、2,500ng*h/mL、2,000ng*h/mL、1,500ng*h/mL或1,900ng*h/mL的活性剂、其代谢物或其盐的AUC(0-t),其中t可以为施用包含活性剂或其盐的药物组合物后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90天。
在一些示例性实施方案中,可施用本文所述的包含活性剂或其盐的药物组合物,以在施用于受试者后,提供约1,000ng*h/mL至约10,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约9,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约8,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约7,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约6,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约5,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约4,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL或约1,000ng*h/mL至约2,000ng*h/mL的活性剂、其代谢物或其盐的AUC(0-t),其中t可以为施用包含活性剂或其盐的药物组合物后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90天。
在一些示例性实施方案中,可以产生药物制剂,使得当将药物制剂施用于灵长类动物时,活性剂或其盐可具有约1分钟至约1小时的Tmax,约1分钟至约8小时的Cmax,约0.1μg.hr/L至约1,000μg.hr/L的AUC0>24小时,约2小时至约24小时的半衰期,或其组合。
在一些情况下,可以配制药物制剂,使得当将药物制剂施用于受试者时,活性剂或其盐可以基本上定位于受试者的腹膜器官或组织中。腹膜腔的器官或组织的实例可包括图1所描绘的器官或组织。腹膜腔可包含腹膜液。腹膜器官或组织可包括但不限于:膀胱、胆囊、肠、子宫、子宫内膜、子宫肌层、子宫外膜、胃、卵巢、卵巢皮质、卵巢上皮、肝、脾或肾。
在一些情况下,当将药物制剂施用于受试者时,活性剂可具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199或200分钟的半衰期。在一些情况下,当将药物制剂施用于受试者时,活性剂或其盐可具有约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0小时的半衰期。在一些情况下,当将药物制剂施用于受试者时,活性剂或其盐可具有约1分钟至约600分钟、约1分钟至约590分钟、约1分钟至约580分钟、约1分钟至约570分钟、约1分钟至约560分钟、约1分钟至约550分钟、约1分钟至约540分钟、约1分钟至约530分钟、约1分钟至约520分钟、约1分钟至约510分钟、约1分钟至约500分钟、约1分钟至约490分钟、约1分钟至约480分钟、约1分钟至约470分钟、约1分钟至约460分钟、约1分钟至约450分钟、约1分钟至约440分钟、约1分钟至约430分钟、约1分钟至约420分钟、约1分钟至约410分钟、约1分钟至约400分钟、约1分钟至约390分钟、约1分钟至约380分钟、约1分钟至约370分钟、约1分钟至约360分钟、约1分钟至约350分钟、约1分钟至约340分钟、约1分钟至约330分钟、约1分钟至约320分钟、约1分钟至约310分钟、约1分钟至约300分钟、约1分钟至约290分钟、约1分钟至约280分钟、约1分钟至约270分钟、约1分钟至约260分钟、约1分钟至约250分钟、约1分钟至约240分钟、约1分钟至约230分钟、约1分钟至约220分钟、约1分钟至约210分钟、约1分钟至约200分钟、约1分钟至约190分钟、约1分钟至约180分钟、约1分钟至约170分钟、约1分钟至约160分钟、约1分钟至约150分钟、约1分钟至约140分钟、约1分钟至约130分钟、约1分钟至约120分钟、约1分钟至约110分钟、约1分钟至约100分钟、约1分钟至约90分钟、约1分钟至约80分钟、约1分钟至约70分钟、约1分钟至约60分钟、约1分钟至约50分钟、约1分钟至约40分钟、约1分钟至约30分钟、约1分钟至约20分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约9分钟、约1分钟至约8分钟、约1分钟至约7分钟、约1分钟至约6分钟、约1分钟至约5分钟、约1分钟至约4分钟、约1分钟至约3分钟、或约1分钟至约2分钟的半衰期。
检测方法
本文还公开了在向受试者施用药物组合物后,检测来自受试者的样品中的活性剂、其代谢物或其盐的方法。来自受试者的样品可以是血液或任何排泄液。非限制性实例可包括唾液、血液、血清、脑脊液、精液、粪便、血浆或尿液。
在一些示例性实施方案中,所述方法可以是检测来自受试者的样品中的达那唑或其盐的方法。方法可包括使来自受试者的样品的一部分与白蛋白接触;以及通过质谱法检测达那唑或其盐。白蛋白可包括人或牛白蛋白。在一些情况下,白蛋白可以是血清白蛋白。
可以通过使活性剂与白蛋白接触以形成白蛋白加合物,并使用质谱法确定加合物的存在来进行活性剂如达那唑的检测。方法可以进一步包括与内标进行比较。示例性的内标可包括19-炔诺酮。
质谱仪可包括单个或串联质谱仪。质谱仪可包括电喷雾电离器、基质辅助激光解吸/电离电离器、电子电离器、快原子轰击电离器或化学电离器。
示例性的方法可包括通过确定[M+H]+离子的量来检测达那唑。在一些情况下,[M+H]+离子可包括约338的m/z。
在一些情况下,样品在与白蛋白接触后可进行干燥。在一些情况下,样品在与白蛋白接触后可以在重悬缓冲液中重组、重悬或稀释。重悬缓冲液可以是缓冲剂,如盐水、柠檬酸盐、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、乙酸盐、甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)盐酸盐、tris缓冲盐水(TBS)、3-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基]氨基]丙烷-1-磺酸(TAPS)、N-二(羟乙基)甘氨酸(bicine)、N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(tricine)、3-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基]氨基]-2-羟基丙烷-1-磺酸(TAPSO)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、哌嗪-N,N′-双(2-乙磺酸)(PIPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基]氨基]乙磺酸(TES)、二甲基胂酸盐、甘氨酸、碳酸盐或其任何组合。
试剂盒
本文公开了试剂盒。在一些方面,组合物可包装在容器中。在一些方面,试剂盒可进一步包含指导将单位剂量的组合物施用于受试者的说明。
制备试剂盒的方法可包括将药物组合物置于容器中。该方法可进一步包括加入使用说明。在一些情况下,该使用说明可指导将单位剂量的组合物施用于受试者。
本文还公开了用于确定样品中达那唑的量的试剂盒。该试剂盒可包含:样品收集容器;白蛋白;以及使用说明。在一些情况下,内标可以是19-炔诺酮或其盐。使用说明可以指导使用者:在样品收集容器中收集样品;使样品的一部分与一定量的白蛋白接触;以及通过质谱法检测达那唑或其盐。在一些情况下,试剂盒可进一步包含内标。内标可以是19-炔诺酮或其盐。
实施例
实施例1:用于阴道递送的包含激素的组合物的制剂:
可以使用以下制剂制备包含用于递送激素的生物粘附剂的示例性药物组合物,以将其阴道施用于受试者:
孕酮制剂:(%w/w):
孕酮制剂可以通过将微粉化孕酮溶解在由亲脂体WL 1349和P组成的油相中来制备。可以向该悬浮液中添加不充当渗透剂增强剂的浓度的醇。卡波姆将在水相中水合。水合后,将山梨酸、聚卡波非和氢氧化钠添加至水相。两相将在适当的容器中混合。所提供的组合物在阴道施用前将储存在密封的容器中。
除了孕酮P(4)之外,可以使用所述制剂配制任何合成孕激素。
雌二醇制剂:(%w/w)
任何雌激素都可以代替雌二醇,例如二烯雌酚、雌三醇、雌酮等。
含有生物粘附剂和其他活性成分的组合物可以以与上述制剂类似的方式制备。其他活性成分可包括其他激素;抗肿瘤药;受体激动剂或拮抗剂;类固醇;抗生素;抗病毒化合物;抗真菌化合物;以及抗炎药。
实施例2:用于阴道递送的包含达那唑的组合物的制剂:
可以使用以下制剂制备包含用于递送达那唑的生物粘附剂的示例性药物组合物,以将其阴道施用于受试者:
达那唑制剂:(%w/w)
达那唑制剂可以通过将达那唑溶解在由亲脂体WL 1349和P组成的油相中来制备。卡波姆将在水相中水合。水合后,将对羟基苯甲酸甲酯和聚卡波非添加至水相。两相将在适当的容器中混合。所提供的组合物在阴道施用前将储存在密封的容器中。
实施例3:小鼠中的药代动力学研究
以下实例说明了如上在实施例2中所述的达那唑制剂的阴道施用。
研究设计
*施用剂量超过约30秒。
样品收集
研究细节
雌性CD-1小鼠将被允许适应至少两天。
单位剂量的达那唑组合物将阴道内施用于第1组小鼠,而口服制剂将通过口服灌胃递送至第2组和第3组的小鼠。所有动物将在给药和每次预定收集时进行观察。所有异常都将被记录。
最终血液样品将在吸入麻醉后通过心脏穿刺收集。腹膜最终样品将通过穿刺术收集。
样品处理和储存:血液样品将收集到含有乙二胺四乙酸二钾(K2EDTA)的试管中,并储存在湿冰上。收集后30分钟内,将通过离心(5℃下3500rpm)将全血处理为血浆。血浆样品将分成两等份,且每个等分试样转移至96孔板(基质管)中,并在-80℃下储存直至进行分析。施用剂量将通过重量分析确定。将在不同的时间点使用穿刺术收集腹膜液。
在MS/MS分析之前,将使用C18柱对样品进一步进行高效液相色谱法(HPLC)处理。HPLC纯化的样品将与人血清白蛋白接触,以形成白蛋白加合物,这可通过监测对应于加合物的[M+H]+离子约338的m/z来使用MS检测。
结果
药代动力学参数将使用TK/PK分析软件程序使用非房室方法计算。将执行PK分析。来自所有动物的所有血浆和腹膜液浓度数据将纳入分析。
实施例4:人类中的药代动力学研究
以下实例说明了如上在实施例2中所述的达那唑制剂向人类的阴道施用。
将如上关于实施例2所述的示例性达那唑制剂施用三个月。然后在30天后允许发生怀孕(由于达那唑的半衰期可为9.7小时,因此可以预期可能需要3天来达到体内零药物浓度)。
与实施例3类似,时间依赖性地收集血液样品,以确定循环中达那唑的PK参数。在不同的时间点通过穿刺术收集腹膜液样品。
受试者样品按上述方式进行处理,参照实施例3。如上所述,可以使用质谱法测定血液和腹膜液样品中达那唑的量。
实施例5:子宫内膜异位症的治疗
先前被诊断患有子宫内膜异位症的受试者将阴道施用如上关于实施例2所述的包含达那唑的药物组合物。包括血液动力学稳定性、急性免疫反应、心脏毒性、呼吸功能、肝毒性、肾毒性等等在内的安全性参数的临床观察将受到密切监测。将收集血液样品进行毒性分析。
治疗将进行30天,每天向受试者施用药物组合物。将监测子宫内膜沉积物的量,以确定治疗在改善病况方面的功效。
实施例6:治疗后受孕的能力
在30天的治疗完成后,实施例5中的先前阴道施用包含达那唑的药物组合物的受试者可以进一步进行监测。将评估阴道施用达那唑治疗后成熟卵母细胞的数目、着床率和受孕率的改善,以确认生育能力。
实施例7:卵巢癌的治疗
将会类似于实施例1和实施例2中所述的激素或达那唑制剂来制备包含多柔比星的组合物。组合物将被配制成使得施用单位剂量的组合物导致向阴道施加约100mg多柔比星。
受试者将接受阴道内施加的单位剂量的多柔比星组合物。每名受试者将接受30天的各自治疗。每次施用后,将使用超声监测每名受试者卵巢肿瘤大小的减小,以确定阴道和口服施用的功效。
实施例8:心脏毒性监测
在实施例7中,通过阴道或口服施用多柔比星的受试者将在治疗过程期间和之后监测心脏毒性的迹象。在30天的治疗过程中,每天从每名受试者收集血液。心肌肌钙蛋白I和心肌肌钙蛋白T(指示心脏损伤的生物标志物)的水平将在每名受试者中通过对每种生物标志物特异的血液免疫测定进行评估。来自先前未施用多柔比星的受试者的样品将作为对照纳入。通过监测将与来自未施用多柔比星的受试者的样品进行比较的治疗过程中的心肌肌钙蛋白I和心肌肌钙蛋白T的任一种或两者的增加,来评估阴道或口服施用多柔比星的受试者的心脏毒性水平。
实施例9:盆腔炎性疾病的治疗
可以类似于实施例1和实施例2所述的激素或达那唑制剂来配制包含适合于引起疾病的微生物的抗生素的组合物。
单位剂量的包含左氧氟沙星的组合物可使用施用器阴道内施用于先前诊断患有腹膜内感染的受试者。组合物可被配制成使得施加单位剂量的组合物导致向阴道施加约400mg的抗生素。施加后,将监测受试者感染的改善。
实施例10:活性成分向腹膜腔的递送
以下实例说明了达那唑的阴道或口服制剂对女性人类受试者的施用。阴道制剂如上在实施例2中所述进行制备。口服制剂包含存在于二氧化钛和明胶的胶囊体内的总剂量200mg的达那唑,并与淀粉、乳糖、滑石和硬脂酸镁一起配制。
受试者每天施用达那唑,持续五天。六名受试者给予总剂量为600mg的口服达那唑制剂(3 x 200mg),每天一次,持续五天。七名受试者给予阴道制剂,其含有共100mg达那唑。然后从每名受试者取样,以确定全身、腹膜液和腹膜组织中存在的达那唑的浓度。为了量化全身存在的达那唑的量,从每名受试者收集血清样品并如上在实施例3中所述进行分析。为了确定腹膜液和组织中存在的达那唑的量,收集子宫内膜病变或疑似病变,并如上在实施例3中所述量化样品中存在的达那唑的量。结果如表2所示。
表2
虽然本文已经显示和描述了实施方案,但对于本领域技术人员将显而易见的是,这样的实施方案仅作为示例提供。本领域技术人员可想到许多变化、改变和置换。
Claims (94)
1.一种方法,包括向受试者阴道施用乳液形式的药物组合物,其包含活性剂或其盐和生物粘附剂;其中所述药物组合物以约10mg至约400mg的所述活性剂或其盐的剂量施用;并且其中所述药物组合物的所述阴道施用在施用所述药物组合物后至少约8小时产生所述活性剂向所述受试者腹膜腔中的大体上零级释放速率曲线。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述剂量包括约50mg至约100mg的所述活性剂或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述活性剂或其盐在施用所述药物组合物后约12小时存在于所述腹膜腔中。
4.一种方法,包括向受试者阴道施用乳液形式的药物组合物,其包含:活性剂或其盐和生物粘附剂;其中所述药物组合物的所述阴道施用包括一定剂量的所述活性剂或其盐的施用;并且其中相对于口服施用包含大体上等效剂量的所述活性剂或其盐的口服药物组合物,所述阴道施用至少部分地使副作用最小化。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述阴道施用在24小时内进行至少1、2、4或6次。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述副作用选自心脏毒性;肾毒性;肝毒性;及其任何组合;所述副作用通过相对于口服施用所述口服药物组合物后与所述副作用有关的所述生物标志物的量,阴道施用所述药物组合物后与所述副作用有关的生物标志物的量的降低来确定。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的所述阴道施用产生的所述活性剂、其代谢物或其盐的腹膜浓度比通过口服施用包含大体上等效剂量的所述活性剂或其盐的口服药物组合物达到的所述活性剂、其代谢物或其盐的腹膜浓度高至少约4倍。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其为治疗疾病或病况的方法。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述疾病或病况选自子宫内膜病症、癌症、炎性病症、感染及其任何组合。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述疾病或病况是子宫内膜病症。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述子宫内膜病症是子宫内膜异位症、子宫腺肌症或其组合。
12.根据权利要求10或11所述的方法,其中阴道施用所述药物组合物之后子宫内膜沉积物的量小于阴道施用所述药物组合物之前的量。
13.根据权利要求9所述的方法,其中所述疾病或病况是癌症。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述癌症选自宫颈癌;卵巢癌;间皮癌;腹膜癌;及其任何组合。
15.根据权利要求13或14所述的方法,其中所述治疗包括肿瘤大小的减小或肿瘤生长的减少。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述肿瘤大小的减小或所述肿瘤生长的减少通过由超声测量的肿瘤体积的减小来确定。
17.根据权利要求9所述的方法,其中所述疾病或病况是炎性病症。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述炎性病症选自:盆腔炎性疾病;慢性盆腔疼痛;及其任何组合。
19.根据权利要求17或18所述的方法,其中所述治疗包括将至少一种促炎细胞因子的量减少到低于阴道施用所述药物组合物之前的量。
20.根据权利要求9所述的方法,其中所述疾病或病况是感染。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述感染是细菌感染。
22.根据权利要求20所述的方法,其中所述感染是病毒感染。
23.根据权利要求20所述的方法,其中所述感染是真菌感染。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法,其中所述活性剂或其盐选自激素;抗肿瘤药;GnRH激动剂;GnRH拮抗剂;类固醇;抗生素;抗病毒化合物;抗真菌化合物;抗炎药;这些中任一种的盐;及其任何组合。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是激素或其盐,并且其中所述激素或其盐选自:睾酮;雌二醇;炔雌醇;孕酮;左炔诺孕酮;催产素;去氧孕烯;合成孕酮;这些中任一种的盐;及其任何组合。
26.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是抗肿瘤药或其盐,并且其中所述抗肿瘤药或其盐选自环磷酰胺;甲氨蝶呤;5-氟尿嘧啶;多柔比星;丙卡巴肼;泼尼松龙;博来霉素;长春碱;达卡巴嗪;顺铂;表柔比星;二氯乙酸;这些中任一种的盐;及其任何组合。
27.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是GnRH激动剂、GnRH拮抗剂或其盐,并且其中所述GnRH激动剂、GnRH拮抗剂或其盐选自选自亮丙瑞林;布舍瑞林;组氨瑞林;戈舍瑞林;地洛瑞林;那法瑞林;曲普瑞林;西曲瑞克;阿巴瑞克;加尼瑞克;奥扎瑞克;地加瑞克;替维瑞克;这些中任一种的盐;及其任何组合。
28.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是类固醇或其盐,并且其中所述类固醇或其盐是达那唑或其盐。
29.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是抗生素或其盐,并且其中所述抗生素或其盐选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。
30.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是抗病毒化合物或其盐,并且其中所述抗病毒化合物或其盐选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。
31.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是抗真菌化合物或其盐,并且其中所述抗真菌化合物或其盐选自环吡酮胺;卤普罗近;托萘酯;十一烯酸盐;局部制霉菌素;阿莫罗芬;布替萘芬;萘替芬;特比萘芬;这些中任一种的盐;及其任何组合。
32.根据权利要求24所述的方法,其中所述活性剂是抗炎药或其盐,并且其中所述抗炎药或其盐选自双氯芬酸;酮洛芬;布洛芬;阿司匹林;这些中任一种的盐;及其任何组合。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法,其中所述药物组合物以至少约50mg、至少约100mg、至少约150mg、至少约200mg、至少约250mg、至少约300mg、至少约350mg或至少约400mg的所述活性剂或其盐的剂量施用。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的方法,其中所述药物组合物根据所述受试者体重以至少约0.1mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约1mg/kg、至少约1.5mg/kg、至少约2mg/kg、至少约2.5mg/kg、至少约3mg/kg、至少约3.5mg/kg、至少约4mg/kg、至少约4.5mg/kg、至少约5mg/kg、至少约5.5mg/kg、至少约6mg/kg、至少约6.5mg/kg、至少约7mg/kg、至少约7.5mg/kg、至少约8mg/kg、至少约8.5mg/kg、至少约9mg/kg、至少约9.5mg/kg、至少约10mg/kg、至少约11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg或至少约20mg/kg的所述活性剂或其盐的剂量施用。
35.根据权利要求1-32中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含有机相和水相的大体上均匀的混合物。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述有机相包含至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种水不溶性纤维素聚合物。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述水不溶性纤维素聚合物是烷基纤维素。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述烷基纤维素选自甲基纤维素;乙基纤维素;羟丙基纤维素;及其任何组合。
39.根据权利要求36所述的方法,其中所述水不溶性纤维素聚合物是含纤维素的烷基羧酸或其盐。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述含纤维素的烷基羧酸是大体上非含钠的羧甲基纤维素。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述大体上非含钠的羧甲基纤维素占所述药物组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
42.根据权利要求37所述的方法,其中所述烷基纤维素占所述药物组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
43.根据权利要求38所述的方法,其包含乙基纤维素,其中所述乙基纤维素占所述药物组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
44.根据权利要求39所述的方法,其包含含纤维素的烷基羧酸或其盐,其中所述含纤维素的烷基羧酸或其盐占所述药物组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
45.根据权利要求35所述的方法,其中所述水相包含至少一种水性凝胶。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述水性凝胶进一步包含至少一种胶凝剂。
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述至少一种胶凝剂选自卡波姆;泊洛沙姆;羧甲基纤维素钠;及其组合。
48.根据权利要求46或47所述的方法,其中所述至少一种胶凝剂占所述水性凝胶的总重量的约0.1重量%至约10重量%。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法,其中所述至少一种胶凝剂占所述药物组合物的总重量的约0.01重量%至约10重量%。
50.根据权利要求36所述的方法,其中所述油性剂选自:甘油单酯;甘油二酯;甘油三酯;及其任何组合。
51.根据权利要求36所述的方法,其中所述油性剂是经分离和纯化的。
52.根据权利要求36所述的方法,其中所述油性剂选自:合成的甘油二酯;合成的甘油三酯;丙二醇异硬脂酸酯;聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物;植物来源的油;及其任何组合。
53.根据权利要求52所述的方法,其包含所述丙二醇异硬脂酸酯,其中所述丙二醇异硬脂酸酯占所述药物组合物的总重量的约0.2重量%至约2重量%。
54.根据权利要求52所述的方法,其包含所述聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物,其中所述聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物占所述药物组合物的总重量的约0.2重量%至约2重量%。
55.根据权利要求35-54中任一项所述的方法,其中所述有机相相对于所述水相的重量比为约10:90至约90:10。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的方法,其中所述生物粘附剂选自:卡波姆;甘油单油酸酯;羟丙甲纤维素;聚卡波非;(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物;其盐;及其组合。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述生物粘附剂是聚卡波非、其盐或其组合。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中基于所述药物组合物的总重量,所述药物组合物包含约0重量%至约4重量%的浓度的醇,并且其中所述醇是乙醇或异丙醇。
59.根据权利要求58所述的方法,其中基于所述药物组合物的所述总重量,所述醇的浓度为约3.5重量%。
60.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中所述活性剂占所述药物组合物的总重量的约0.00001重量%至约10重量%。
61.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含所述药物组合物的总重量的约0重量%至约4重量%的渗透增强剂。
62.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含所述药物组合物的总重量的约0重量%至约2重量%的表面活性剂,其中所述表面活性剂选自非离子表面活性剂;阳离子表面活性剂;两性表面活性剂;两性离子表面活性剂;及其任何组合。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法,其中所述药物组合物以单位剂量形式施用于所述受试者。
64.根据权利要求1-62中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的所述阴道施用约每小时、约每4小时、约每8小时、约每12小时或约每24小时进行。
65.根据权利要求1-62中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的所述阴道施用在24小时内进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次或约8次。
66.根据权利要求1-62中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的所述阴道施用每周进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次、约8次、约9次、约10次、约11次、约12次、约13次、约14次、约15次、约16次、约17次、约18次、约19次或约20次。
67.根据权利要求1-62中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的所述阴道施用每月进行约一次、约两次、约3次、约4次、约5次、约6次、约7次、约8次、约9次、约10次、约11次、约12次、约13次、约14次、约15次、约16次、约17次、约18次、约19次、约20次、约21次、约22次、约23次、约24次、约25次、约26次、约27次、约28次、约29次、约30次或约31次。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法,其中所述药物组合物用手指施加。
69.根据权利要求1-67中任一项所述的方法,其中所述药物组合物用手套施加。
70.根据权利要求1-67中任一项所述的方法,其中所述药物组合物用施用器施加。
71.根据权利要求1-67中任一项所述的方法,其中所述阴道施用包括阴道内施用、局部施用、通过栓剂施用或其任何组合。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的方法,其中当储存在密封容器中,在约25℃、约1atm压力和约50%相对湿度下时,所述药物组合物在约1年的时期内保持大体上稳定的均匀外观。
73.一种药物组合物,其包含:
(a)至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种水不溶性纤维素聚合物;
(b)至少一种水性凝胶;
(c)活性剂或其盐;以及
(d)生物粘附剂;
其中所述活性剂或其盐以约50mg至约400mg的量存在于所述药物组合物中。
74.根据权利要求73所述的药物组合物,其中所述至少一种油凝胶和所述至少一种水性凝胶为乳液的形式。
75.根据权利要求73或74所述的药物组合物,其中所述活性剂或其盐选自激素;抗肿瘤药;GnRH激动剂;类固醇;抗生素;抗病毒化合物;抗真菌化合物;抗炎药;这些中任一种的盐;及其任何组合。
76.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是激素或其盐,并且其中所述激素或其盐选自:雌二醇;炔雌醇;孕酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;合成孕酮;这些中任一种的盐;及其任何组合。
77.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是抗肿瘤药或其盐,并且其中所述抗肿瘤药或其盐选自环磷酰胺;甲氨蝶呤;5-氟尿嘧啶;多柔比星;丙卡巴肼;泼尼松龙;博来霉素;长春碱;达卡巴嗪;顺铂;表柔比星;二氯乙酸;这些中任一种的盐;及其任何组合。
78.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是GnRH激动剂、GnRH拮抗剂或其盐,并且其中所述GnRH激动剂、所述GnRH拮抗剂或其盐选自亮丙瑞林;布舍瑞林;组氨瑞林;戈舍瑞林;地洛瑞林;那法瑞林;曲普瑞林;西曲瑞克;阿巴瑞克;加尼瑞克;奥扎瑞克;地加瑞克;替维瑞克;这些中任一种的盐;及其任何组合。
79.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是类固醇或其盐,并且其中所述类固醇或其盐是达那唑或其盐。
80.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是抗生素或其盐,并且其中所述抗生素或其盐选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。
81.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是抗病毒化合物或其盐,并且其中所述抗病毒化合物或其盐选自头孢吡普;头孢洛林;克林霉素;达巴万星;达托霉素;利奈唑胺;莫匹罗星;奥利万星;特地唑胺;特拉万星;替加环素;万古霉素;氨基糖苷;碳青霉烯;头孢他啶;头孢吡肟;头孢吡普;氟喹诺酮;哌拉西林;替卡西林;利奈唑胺;链阳菌素;替加环素;达托霉素;这些中任一种的盐;及其任何组合。
82.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是抗真菌化合物或其盐,并且其中所述抗真菌化合物或其盐选自环吡酮胺;卤普罗近;托萘酯;十一烯酸盐;局部制霉菌素;阿莫罗芬;布替萘芬;萘替芬;特比萘芬;这些中任一种的盐;及其任何组合。
83.根据权利要求75所述的药物组合物,其中所述活性剂是抗炎药或其盐,并且其中所述抗炎药或其盐选自双氯芬酸;酮洛芬;布洛芬;阿司匹林;这些中任一种的盐;及其任何组合。
84.一种包含容器的试剂盒,所述容器包含权利要求73-83中任一项所述的药物组合物和使用说明。
85.一种制备试剂盒的方法,包括将权利要求73-83中任一项所述的药物组合物置于容器中。
86.一种检测样品中的达那唑或其盐的方法,包括:
(a)使来自受试者的所述样品的一部分与白蛋白接触;和
(b)通过质谱法检测达那唑或其盐。
87.根据权利要求86所述的方法,其中所述检测包括确定包含338的m/z的[M+H]+离子的量。
88.根据权利要求87所述的方法,其中所述检测包括将所述包含338的m/z的[M+H]+离子的量与来自内标的[M+H]+离子的量进行比较;其中所述内标是19-炔诺酮或其盐。
89.根据权利要求86所述的方法,其中所述白蛋白是人血清白蛋白。
90.根据权利要求86所述的方法,其中所述样品是干燥的并在(a)和(b)之间在缓冲液中重组。
91.一种用于确定样品中的达那唑的量的试剂盒,其包含:
(a)样品收集容器;
(b)白蛋白;和
(c)使用说明。
92.根据权利要求91所述的试剂盒,进一步包含内标;其中所述内标是19-炔诺酮或其盐。
93.根据权利要求91所述的试剂盒,进一步包含缓冲液。
94.根据权利要求91所述的试剂盒,其中所述使用说明指导使用者:
(a)在所述样品收集容器中收集样品;
(b)使所述样品的一部分与一定量的所述白蛋白接触;和
(c)通过质谱法检测达那唑或其盐。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762523510P | 2017-06-22 | 2017-06-22 | |
US62/523,510 | 2017-06-22 | ||
PCT/IB2018/000807 WO2018234871A2 (en) | 2017-06-22 | 2018-06-22 | COMPOSITIONS FOR DRUG DELIVERY AND METHODS OF USE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111386129A true CN111386129A (zh) | 2020-07-07 |
Family
ID=63405247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880054903.4A Pending CN111386129A (zh) | 2017-06-22 | 2018-06-22 | 用于药物递送的组合物及其使用方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200121589A1 (zh) |
EP (1) | EP3641821A2 (zh) |
JP (2) | JP7345398B2 (zh) |
KR (1) | KR20200019735A (zh) |
CN (1) | CN111386129A (zh) |
AU (1) | AU2018287513A1 (zh) |
BR (1) | BR112019027366A2 (zh) |
CA (1) | CA3068157A1 (zh) |
GB (1) | GB2581876B (zh) |
IL (2) | IL271596B1 (zh) |
MX (2) | MX2019015927A (zh) |
WO (1) | WO2018234871A2 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113164384A (zh) | 2018-10-26 | 2021-07-23 | 维拉莫有限公司 | 黏膜粘附性凝胶组合物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050196440A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-09-08 | Masters David B. | Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof |
US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
US20110158920A1 (en) * | 2006-12-29 | 2011-06-30 | Ardana Bioscience Limited | Method of producing a composition from an oleogel and an aqueous gel and the composition |
WO2014026707A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Limited Sirketi | Anti-vaginitis compositions with improved release and adherence |
WO2017095730A1 (en) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Elliptical Therapeutics, Llc | Systems and methods for transdermal drug delivery |
WO2017120492A1 (en) * | 2016-01-07 | 2017-07-13 | Viramal Limited | Gel compositions for transdermal delivery to maximize drug concentrations in the stratum corneum and serum and methods of use thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
JPH0735335B2 (ja) * | 1991-02-28 | 1995-04-19 | 五十嵐 正雄 | 子宮内膜症の治療薬 |
US5543150A (en) * | 1993-09-15 | 1996-08-06 | Columbia Laboratories, Inc. | Method of progesterone delivery and affect thereof |
GB9426409D0 (en) * | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Britannia Health Products Ltd | A composition for treating endometriosis |
US5993856A (en) | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
JP2000159689A (ja) * | 1998-11-26 | 2000-06-13 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 月経異常の処置又は予防剤 |
AU2002329842B2 (en) | 2001-08-29 | 2006-09-14 | Umd, Inc. | Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy |
WO2006082596A2 (en) * | 2005-01-19 | 2006-08-10 | Kamalinder Kaur Singh | Neem oil contraceptive formulations |
WO2008089405A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Neurosci, Inc. | Composition of multiple hormones delivered vaginally in a single cream |
US20080287408A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Drugtech Corporation | Endometriosis treatment |
US8691248B2 (en) * | 2008-03-11 | 2014-04-08 | Mary Kay Inc. | Stable three-phased emulsions |
EP2174650A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-14 | Polichem SA | Modified release emulsions for application to skin or vaginal mucosa |
WO2011121604A2 (en) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Lincoln Pharmaceuticals Limited | A liquid vaginal spray formulation for treatment of vaginal fungal infection |
KR20140019307A (ko) * | 2010-12-09 | 2014-02-14 | 와이앤드비 마더스 초이스 엘티디. | 사포닌을 포함하는 제형 및 이의 용도 |
IL215224A0 (en) * | 2011-09-18 | 2012-02-29 | Katz Daniel Dr | Vaginal danazol combined with non steroidal anti inflammatory drugs (nsaids) compositions |
-
2018
- 2018-06-22 US US16/624,597 patent/US20200121589A1/en active Pending
- 2018-06-22 AU AU2018287513A patent/AU2018287513A1/en active Pending
- 2018-06-22 IL IL271596A patent/IL271596B1/en unknown
- 2018-06-22 GB GB2000586.4A patent/GB2581876B/en active Active
- 2018-06-22 KR KR1020207002137A patent/KR20200019735A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-22 JP JP2019570825A patent/JP7345398B2/ja active Active
- 2018-06-22 EP EP18760000.2A patent/EP3641821A2/en active Pending
- 2018-06-22 CN CN201880054903.4A patent/CN111386129A/zh active Pending
- 2018-06-22 WO PCT/IB2018/000807 patent/WO2018234871A2/en unknown
- 2018-06-22 MX MX2019015927A patent/MX2019015927A/es unknown
- 2018-06-22 BR BR112019027366-2A patent/BR112019027366A2/pt unknown
- 2018-06-22 IL IL310755A patent/IL310755A/en unknown
- 2018-06-22 CA CA3068157A patent/CA3068157A1/en active Pending
-
2019
- 2019-12-20 MX MX2023006235A patent/MX2023006235A/es unknown
-
2023
- 2023-05-11 JP JP2023078658A patent/JP2023090986A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050196440A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-09-08 | Masters David B. | Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof |
US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
US20110158920A1 (en) * | 2006-12-29 | 2011-06-30 | Ardana Bioscience Limited | Method of producing a composition from an oleogel and an aqueous gel and the composition |
WO2014026707A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Limited Sirketi | Anti-vaginitis compositions with improved release and adherence |
WO2017095730A1 (en) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Elliptical Therapeutics, Llc | Systems and methods for transdermal drug delivery |
WO2017120492A1 (en) * | 2016-01-07 | 2017-07-13 | Viramal Limited | Gel compositions for transdermal delivery to maximize drug concentrations in the stratum corneum and serum and methods of use thereof |
CN108712901A (zh) * | 2016-01-07 | 2018-10-26 | 维拉玛尔有限公司 | 用于经皮递送以使角质层和血清中的药物浓度最大化的凝胶组合物及其使用方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
吕齐祥: "《农村妇女须知》", 30 April 1983, 科学普及出版社广州分社, pages: 67 - 68 * |
吴筱丹: "液相色谱一质谱联用法测定人血浆中达那唑的浓度", vol. 40, no. 10, pages 1 - 3 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2019015927A (es) | 2020-08-06 |
US20200121589A1 (en) | 2020-04-23 |
CA3068157A1 (en) | 2018-12-27 |
IL310755A (en) | 2024-04-01 |
BR112019027366A2 (pt) | 2020-08-18 |
MX2023006235A (es) | 2023-06-15 |
IL271596A (en) | 2020-02-27 |
GB2581876B (en) | 2023-05-31 |
KR20200019735A (ko) | 2020-02-24 |
JP2020524690A (ja) | 2020-08-20 |
JP7345398B2 (ja) | 2023-09-15 |
AU2018287513A1 (en) | 2020-02-06 |
EP3641821A2 (en) | 2020-04-29 |
GB2581876A (en) | 2020-09-02 |
JP2023090986A (ja) | 2023-06-29 |
GB202000586D0 (en) | 2020-02-26 |
WO2018234871A3 (en) | 2019-04-25 |
IL271596B1 (en) | 2024-03-01 |
WO2018234871A2 (en) | 2018-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210338693A1 (en) | Gel Compositions for Transdermal Delivery to Maximize Drug Concentrations in the Stratum Corneum and Serum and Methods of Use Thereof | |
JP5727494B2 (ja) | 活性剤を含む経皮医薬組成物 | |
JP7324244B2 (ja) | 感染症を治療するための組成物、システム、キットおよび方法 | |
KR101506369B1 (ko) | 지방산 모노글리세리드 조성물 | |
US20230255968A1 (en) | Pharmaceutical formulations for treating endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovary syndrome or adenomyosis | |
KR20060054320A (ko) | 경피 호르몬 전달 시스템: 조성물 및 방법 | |
JP2005515964A (ja) | ホルモン欠乏症を治療するための治療用組成物 | |
JP2023090986A (ja) | 薬物送達のための組成物およびその使用方法 | |
Krishna et al. | A review on vaginal drug delivery systems | |
JP2024083507A (ja) | 角質層および血清中の薬物濃度を最大にするための経皮送達用ゲル組成物ならびにそれを使用する方法 | |
EP4319790A1 (en) | Methods of treatment of pediatric puberty using oral formulations of leuprolide | |
CA2977938A1 (en) | Pharmaceutical formulations for treating endometriosis and uterine fibroids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |