KR20060054320A - 경피 호르몬 전달 시스템: 조성물 및 방법 - Google Patents

경피 호르몬 전달 시스템: 조성물 및 방법 Download PDF

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애자일 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명에는 경피 호르몬 전달 시스템(THDS)이 개시된다. THDS는 피임에 유용하며, 충분량의 프로게스틴 및 에스트로겐 호르몬 (특히, 프로게스틴, 레보노르게스트렐) 전달에 의해 치료가능한 각종 질환 및 증상을 위한 요법에 유용하다. THDS는 배킹층, 적어도 프로게스틴 호르몬을 유효량으로 포함하는 인접 접착성 중합체 매트릭스를 포함하며, 상기 호르몬의 전달은 예정된 양으로 존재하는 1종 이상의 피부 투과 증진제에 의해 증진된다. THDS는 피부와 접촉하고 있는 작은 표면적, 즉 20 cm2 미만의 표면적으로부터 유효한 1일 투여량의 프로게스틴 및 에스트로겐 호르몬을 제공할 수 있다. 본 발명에는 THDS를 이용한 피임 방법 및 각종 유형의 호르몬 대체 요법도 또한 개시되어 있다.
경피 호르몬 전달 시스템, 피임, 프로게스틴, 에스트로겐, 테스토스테론, 레보노르게스트렐, 피부 투과 증진제, 접착성 중합체 매트릭스

Description

경피 호르몬 전달 시스템: 조성물 및 방법 {TRANSDERMAL HORMONE DELIVERY SYSTEM: COMPOSITIONS AND METHODS}
본 출원은 미국 가출원 제60/167,535호 (1999년 11월 24일 출원)의 이점을 청구하는 국제 출원 PCT/USOO/32043 (2000년 11월 22일 출원)의 미국 국내 단계 출원인 미국 특허 출원 제10/130,913호 (2002년 5월 23일 출원)의 일부 계속 출원인 미국 특허 출원 제10/621,711호 (2003년 7월 17일 출원)를 우선권 주장하며, 이들 각각은 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된 것으로 간주한다.
본 발명은 피임을 위한 호르몬 처치 및 각종 질환과 상태를 위한 요법으로서의 호르몬 처치에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 스테로이드 호르몬을 충분량(robust)으로 전달하기 위한 경피 호르몬 전달 시스템과 관련한 제제 및 이의 사용 방법을 제공한다.
본원에서는 여러가지 학술 문헌과 특허 공보를 언급함으로써 본 발명이 속한 당업계의 현상황을 설명한다. 이들 간행물 각각은 각각의 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된 것으로 간주한다.
현재, 합성 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴을 이용한 호르몬 요법은 무엇보 다도 피임, 및 좌창의 제어, 자궁내막증의 치료, 무월경증의 유도 또는 예방, 임신 보조 및 유루증(乳漏症)의 치료 등을 비롯한 각종 호르몬-관련 상태 또는 결핍증의 치료 또는 예방에 이용되고 있다. 과거, 합성 에스트로겐과 합성 프로게스틴의 배합물은 통상적으로 경구 투여되는 투여 형태로 사용되어 왔다. 합성 프로게스틴과 합성 에스트로겐의 배합물은 배란을 효과적으로 억제하지만, 이러한 유형의 경구 피임제에는 바람직하지못한 특정 부작용이 뒤따른다. 예를 들어, 졸중 및 심근 경색 등을 비롯한 혈전색전성 장애 및 관련 혈관 장애의 발생은 경구 피임제를 사용한 여성의 경우에서가 더 높고, 상대적 위험률은 대조군 집단에 비해 이들 사용자에서 11배 더 높을 수 있다. 추가로, 이러한 위험은 35세 초과의 여성들에서 급격하게 증가한다. 또한, 피임제 사용은 양성 간 종양의 발생 증가 및 담낭 질환의 위험률 증가와도 관련이 있다. 추가로, 여성이 임신 후에도 해당 환제를 계속 복용하는 경우에는 태아가 비정상적이 되는 경우가 있다.
경피 호르몬 전달은, 많은 장점을 제공하면서 경구 피임제 및 호르몬 처치와 관련된 특정 단점은 피한다. 구체적으로, 속도-제어형 경피 약물 투여는 경구 요법과 관련한 흡수 및 대사의 변화를 피한다. 추가로, 생물학적 반감기가 짧은 약리학적 활성제를 사용할 수 있어서 지속적인 약물 투여를 제공한다. 더욱이, 경피 투약시에는 투여량이 과잉이 되거나 부족해질 염려가 적으며, 여러 날 동안의 손쉬운 경피 투약의 경우가 1일 경구 투여보다 환자 순응도가 우수하다.
따라서, 1) 프로게스틴을 높은 수준으로 사용할 수 있고, 2) 합성 또는 천연 에스트로겐을 사용할 수 있고, 3) 각 월경 주기 동안 최소 수의 투여 단위를 사용 할 수 있으며, 추가로 프로게스틴 및 에스트로겐 호르몬을 피임 또는 다른 치료 목적이 확실하게 보장될 만큼의 적당한 수준으로 제공하면서 원치않는 대사성 또는 화학적 분해 산물의 생성을 최소로 하거나 생성되지 않는 제제 및 경피 시스템을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
최근 몇년 동안, 여성의 피임을 위한 각종 경피 피임제 전달 시스템이 개발되어 왔다. 미국 특허 제5,296,230호는 배킹층, 상기 배킹층에 부착되어 있으며 투여량의 에스트로겐 및 프로게스틴 호르몬이 미세분산되어 포함된 중합체층 및 접착층을 포함하는 경피 피임용 중합체 매트릭스 투여 단위에 관해 기재하고 있다. 미국 특허 제5,560,922호는 배킹층, 및 상기 배킹층과 결합되어 있으며 호르몬을 방출하는 미세보유고를 함유하는 폴리아크릴레이트 접착성 중합체층을 포함하는 투여 단위 중에 존재하는 천연 에스트로겐, 17β-에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올, 또는 이들의 배합물과 소정량의 천연 프로게스테론 또는 프로게스틴의 전달에 관해 개시하고 있다.
미국 특허 제5,788,983호는 배킹층, 및 사용시에 피부와 접촉하며 경우에 따라서는 여러가지 제약학적 치료제를 함유하는 다중 영역을 갖는 보유층을 포함하는, 가변성있는 흡수 속도를 제공하는 경피 중합체 투여 단위를 개시한다. 미국 특허 제5,762,956호는 경피 피임제 전달 장치 및 이러한 장치를 사용한 피임 방법을 기재하고 있다. 상기 시스템은 배킹층, 및 피임에 효과적인 호르몬이 분산되어 있는 접착성 중합체 매트릭스 뿐만이 아니라 명시된 상대적 중량비의 3가지 피부 투과 증진제의 배합물을 포함한다.
상기한 경피 전달 시스템에는, 충분량의 프로게스틴, 특히 레보노르게스트렐(levonorgestrel)을 단독으로 전달하거나, 또는 이것을 하나 이상의 각종 이유로 선택된 에스트로겐과 적당한 비율로 전달하는 능력이 결여되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,296,230호, 동 제5,560,922호 및 동 제5,788,983호에 기재된 시스템은 크기면에서 불편한 투여 단위, 예를 들어 표면적이 최대 100 cm2인 투여 단위를 포함한다. 미국 특허 제5,762,956호에 기재된 투여 단위는 더 작은 것이라고는 하나, 전달되는 프로게스틴의 양이 충분치않다.
따라서, 당업계에는 전달이 어려운 프로게스틴, 예를 들어 레보노르게스트렐의 높은 혈청 수준을 신뢰성있게 달성할 수 있고, 피임 및 다른 목적을 위해 프로게스틴 및 선택된 에스트로겐의 원하는 프로파일을 신뢰성있게 달성할 수 있으면서 부작용은 최소로 하는 경피 호르몬 전달 시스템, 및 그에 사용하기 위한 약물-전달 제제가 요구되고 있다. 또한, 상기 투여 단위는 적절한 크기이면서 외면상으로 거슬리지 않고 신뢰성있게 접착성인 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 피부를 통한 스테로이드 호르몬의 흡수를 증진시키기 위한 피부 투과 증진제 조성물, 호르몬 전달 제제, 배킹층 및 피임이나 다른 호르몬 요법에 효과적인 1종 이상의 호르몬이 분산되어 있는 접착성 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템 (THDS, Transdermal Hormone Delivery System), 및 이와 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다. THDS의 접착성 중합체 매트릭스에서 사용 될 수 있는 호르몬 전달 제제는 본원에서 명시한 바와 같은 1종 이상의 피부 투과 증진제, 습윤제/가소제 및 중합체를 포함한다. THDS 중 각 피부 투과 증진제의 비교량 및 절대량은, 명시된 양의 출발 물질을 사용하고 THDS 생산 공정상의 파라미터, 예를 들어 건조 시간 및 온도를 제어함으로써 최적의 호르몬 전달이 이루어지도록 조정된다.
본 발명의 한 측면에 따라, 상기 피부 투과 증진제 조성물은 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬 중 1종 이상을 전달하기 위한 경피 호르몬 전달 시스템을 제조하는데 사용된다. 상기 조성물은 제약상 허용되는 유기 용매 (예컨대 디메틸 술폭시드), 히드록시산 (예컨대 락트산)의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록시산 (예컨대 락트산)의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 및 C6-C18 포화 또는 불포화 지방산, 예를 들어 카프르산의 배합물을 포함한다. DMSO, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 사용하는 바람직한 실시양태에서, 이들 4종의 부형제는 각각 2:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8의 중량비, 더욱 구체적으로는 각각 3:1:1:0.8 내지 4:1:1:0.8의 중량비로 배합된다. 구체적인 실시양태에서, 락트산의 지방 알콜 에스테르는 라우릴 락테이트이고, 락트산의 저급 알킬 에스테르는 에틸 락테이트이다.
본 발명의 또다른 측면은 배킹층, 및 경피 전달될 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬 중 1종 이상이 분산되어 있는 중합체 매트릭스, 바람직하게는 접착성 중합체 매트릭스를 포함하는 유형의 경피 호르몬 전달 시스템을 제 조하는데 사용하기 위한 중합체 제제를 특징으로 한다. 상기 제제는 중합체, 습윤제/가소제 약 0 중량％ 내지 약 5 중량％, 및 제약상 허용되는 유기 용매 (예컨대 디메틸 술폭시드), 히드록시산 (예컨대 락트산)의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록시산 (예컨대 락트산)의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 및 C6-C18 포화 또는 불포화 지방산, 예를 들어 카프르산의 배합물을 포함하는 피부 투과 증진제 조성물 약 10 중량％ 내지 약 30 중량％를 포함한다. DMSO, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 사용하는 바람직한 실시양태에서, 이들 4종의 부형제는 각각 2:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8의 중량비, 더욱 구체적으로는 각각 3:1:1:0.8 내지 4:1:1:0.8의 중량비로 배합된다. 상기 중합체는 접착성 중합체인 것이 바람직하고, 특정 실시양태에서는 상기 접착성 중합체가 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체이다. 더욱 구체적으로, 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체는 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체를 포함하며, 비닐 아세테이트 약 3 중량/중량％ 내지 약 60 중량/중량％를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 습윤제/가소제는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트이다. 특정 실시양태에서, 락트산의 지방 알콜 에스테르는 라우릴 락테이트이고, 락트산의 저급 알킬 에스테르는 에틸 락테이트이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 중합체 제제는 프로게스틴을 포함하며, 바람직한 실시양태에서는 상기 프로게스틴이 레보노르게스트렐이다. 또한, 상기 중합체 제제는 프로게스틴 및 에스트로겐, 구체적으로는 레보노르게스트렐 및 에티 닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올을 포함할 수도 있다. 이러한 유형의 제제는 예시적 실시양태에서 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체 약 79.65 중량％, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 약 1.25 중량％, 디메틸 술폭시드 약 9.51 중량％, 라우릴 락테이트 약 3.10 중량％, 에틸 락테이트 약 3.10 중량％, 카프르산 약 2.39 중량％, 레보노르게스트렐 약 0.58 중량％ 및 에티닐 에스트라디올 약 0.28 중량％를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 중합체 제제는 프로게스틴, 에스트로겐 및 테스토스테론을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 제제는 테스토스테론만을 단독으로 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 피부 투과 증진제에 대해 실질적으로 불투과성인 배킹층, 및 경피 전달될 프로게스틴 및 에스트로겐 호르몬을 포함하는 THDS를 특징으로 한다. 상기 호르몬은 배킹층에 부착된 접착성 중합체 매트릭스 중에 분산되어 있다. 접착성 중합체 매트릭스는 상기한 접착성 중합체 제제로 제조된다. THDS의 제조 완료 후, 상기 접착성 중합체 매트릭스는 이의 최종 중량을 기준으로 하여 습윤제/가소제 약 0 중량％ 내지 약 5 중량％; 및 제약상 허용되는 유기 용매, 예를 들어 디메틸 술폭시드 약 4 중량％ 내지 약 12 중량％, 히드록시산 (예컨대 락트산)의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르 약 4.2 중량％ 내지 약 12.6 중량％, 히드록시산 (예컨대 락트산)의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 약 0.7 중량％ 내지 약 2.3 중량％, 및 C6-C18 지방산, 예를 들어 카프르산 약 3 중량％ 내지 약 9 중량％를 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 혼합물 약 12 중량％ 내지 약 36 중량％ 를 포함하고; 1종 이상의 호르몬을 이들 각각을 약 1일 내지 약 9일 동안에 소정의 1일 투여량으로 제공하는데 유효한 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 프로게스틴은 레보노르게스트렐이고 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올이다. 별법의 실시양태는 (1) 프로게스틴만을 단독으로 전달하거나, (2) 테스토스테론을 프로게스틴 및 에스트로겐과 함께 전달하거나, 또는 (3) 테스토스테론만을 단독으로 전달하기 위한, THDS의 변형을 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 습윤제/가소제는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트이다. 상기 접착성 공중합체는 폴리아크릴레이트 공중합체, 바람직하게는 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체를 포함하고, 비닐 아세테이트 약 3 중량/중량％ 내지 60 중량/중량％를 함유하는 폴리아크릴레이트 공중합체이다.
특정 실시양태에서는, 제조가 완료된 THDS에서 상기한 특정량의 피부 투과 증진제 이외에도 DMSO가 약 4 내지 8 부, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 약 4 내지 8 부, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 약 1 부, 카프르산이 약 3 내지 6 부의 중량비로 존재할 것이 요구된다. DMSO 및 락트산의 지방 알콜 에스테르는 약 1.5:1 내지 약 1:1.5의 중량비로 존재하는 것이 바람직하다.
구체적인 실시양태에서, THDS는 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐을 전달하도록 제제화되어, 에티닐 에스트라디올은 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 약 10 ㎍ 내지 50 ㎍의 속도로 경피 전달되고, 레보노르게스트렐은 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 20 ㎍ 이상, 더욱 구체적으로는 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 30 ㎍ 이상의 속도로 경피 전달되도록 한다. 사용시에, THDS는 레보 노르게스트렐을 1,000 pg/ml 이상의 정상 상태(steady state) 혈청 농도를 생성하기에 충분한 양으로 경피 전달한다.
본 발명의 THDS는 비교적 적은 표면적일지라도 프로게스틴, 에스트로겐 및 테스토스테론 호르몬의 전달을 충분량으로 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 배킹층, 및 최대 표면적이 약 20 cm2이고 최대 단면 치수가 약 300 ㎛이며 레보노르게스트렐을 약 1일 내지 약 9일 동안 1일 20 ㎍ 이상, 더욱 바람직하게는 1일 30 ㎍ 이상으로 전달할 수 있는 접착성 중합체 매트릭스를 포함하는 THDS를 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 접착성 중합체 매트릭스는 최대 표면적이 17.5 cm2 또는 15 cm2이다. 구체적인 실시양태에서, THDS는 레보노르게스트렐을 전달하도록 제제화되어, 1,000 pg/ml 이상의 레보노르게스트렐 혈청 농도를 제공하기에 충분한 양으로 레보노르게스트렐을 전달한다.
다른 실시양태에서, THDS는 레보노르게스트렐 및 에스트로겐, 예를 들어 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올을 전달하도록 제제화된다. 더욱 구체적으로, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올이고 약 1일 내지 약 9일 동안 1일 10 ㎍ 내지 50 ㎍으로 경피 전달된다.
본 발명의 THDS는 적당량의 접착성 중합체, 습윤제/가소제, 피부 투과 증진제 및 호르몬을 배합한 후에 상기 혼합물을 배킹층에 코팅하고 코팅된 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 건조시켜서 제조된다. 별법의 실시양태에서는, 접착성 중합체 제제를 착탈(release) 라이너에 코팅한다. 성분들의 출발량 및 공 정상의 파라미터 (예컨대 코팅 두께 및 건조 시간 및 온도)는 각 피부 투과 증진제가 최종 중량비 및 중량％에 도달하도록 조정한다. 구체적으로, 상기 방법은 (1) 접착성 공중합체 용액을, 제조될 접착성 중합체 제제의 중량을 기준으로 하여 습윤제/가소제 약 0 중량％ 내지 약 5 중량％; 제약상 허용되는 유기 용매, 예컨대 DMSO, 히드록실산, 예컨대 락트산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록실산, 예컨대 락트산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 및 C6-C18 지방산, 예를 들어 카프르산을 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 배합물 약 10 중량％ 내지 약 30 중량％; 및 약 1일 내지 약 9일 동안에 소정의 1일 투여량으로 제공되는데 유효한 양의 1종 이상의 각 선택된 호르몬과 배합하여 접착성 중합체 제제를 제조함으로써, 접착성 중합체 매트릭스 출발 용액을 형성하는 단계; (2) 상기 접착성 중합체 출발 용액을 배킹층에 코팅하는 단계; 및 (3) 상기 코팅된 배킹층을 상기한 바와 같은 경피 호르몬 전달 시스템을 생성하기에 충분한 시간과 온도에서 건조시키는 단계를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 접착성 중합체 출발 제제를 배킹층에 약 300 ㎛ 내지 약 800 ㎛의 두께가 되도록 코팅하고, 코팅된 물질은 약 5분 내지 약 25분 동안 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 건조시킨다.
특정 실시양태에서, THDS 투여 단위는 오버레이층(overlay layer)을 사용하여 제공된다. 오버레이층은 배킹층에 부착되어 있을 수도 있고, 또는 사용자가 판단하여 이용하도록 별도로 제공될 수도 있다. 오버레이층은 접착제로 코팅되고, 배킹층과 접착성 중합체 매트릭스의 일부 또는 전부의 주변부를 넘어서 연장된다. 별법의 실시양태에서, 비-접착성 중합체가 접착성 중합체를 대체하고, 피부 접착은 오버레이에 존재하는 접착제에 의해 이루어진다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 피임을 원하는 대상체의 피부에 상기한 THDS를 도포하는 단계를 포함하는 피임 방법을 제공한다. THDS는 피임을 원하는 시점까지의 연속적인 월경 주기 동안에 4주의 연속적인 월경 주기 중 3주 동안 매주 1회 교환한다. 구체적인 실시양태에서, THDS는 레보노르게스트렐 및 에스트로겐, 바람직하게는 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올을 전달한다. 다른 실시양태에서, THDS가 프로게스틴만을 단독으로, 바람직하게는 레보노르게스트렐만을 단독으로 전달하도록 변형시킨다.
바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 에티닐 에스트라디올은 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 약 10 ㎍ 내지 50 ㎍의 속도로 전달되고, 레보노르게스트렐은 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 20 ㎍ 이상, 바람직하게는 1일 30 ㎍ 이상의 속도로 전달되는, 에티닐 에스트라디올과 레보노르게스트렐의 경피 전달을 포함한다. 상기 방법의 이러한 실시양태에서, 레보노르게스트렐은 그의 혈중 농도가 피임시에 요구되는 혈청 수준을 초과하는 농도인 1,000 pg/ml 이상이 되도록 하기에 충분한 양으로 전달된다.
전술한 방법은 월경을 완전히 중단시키고자 하는 개인을 위해 변형될 수 있다. 이러한 예에서는 THDS를 피임 및 월경 중단을 원하는 시점까지 연속적인 주 동안 매주 1회 교환한다.
또다른 변형에서, 본 발명의 THDS는 테스토스테론만을 전달하도록 제제화된 다. THDS는 성적 충동 (남성과 여성 모두) 감퇴를 초래하는 테스토스테론 순환 수준 결핍을 치료하는데 사용되며, 이러한 치료는 원하는 시점까지 연속적인 주 동안 매주 1회 THDS를 도포하는 단계를 포함한다.
하기하는 발명의 상세한 설명과 실시예를 참조로 하면, 본 발명의 다른 특징 및 이점을 이해할 것이다.
본원에 기재된 THDS의 접착성 중합체 매트릭스를 제조하는데 사용되는 제제 뿐만 아니라, 피임 및 다른 목적을 위해, 레보노르게스트렐과 같이 전달이 어려운 프로게스틴의 높은 혈청 수준, 및 프로게스틴 및 선택된 에스트로겐 및(또는) 다른 호르몬의 원하는 프로파일을 신뢰가능하게 달성할 수 있게 하는 THDS의 제조를 위한 공정상의 파라미터를 비롯한 본 발명의 다양한 실시양태를 하기에 설명한다. 이들 제제 및 이들 제제를 사용하여 제조된 THDS는 현재 개시되거나 입수가능한 것들과는 상이하며, 경피 호르몬 전달 분야에서 상당한 진보를 나타낸다. 한 측면에서, 본 발명의 THDS는 배킹층에 고정된 접착성 중합체 매트릭스에 분산된 프로게스틴, 가장 적합하게는 레보노르게스트렐, 및 에스트로겐, 가장 적합하게는 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올을 포함한다. 또다른 측면에서, THDS는 프로게스틴만을 단독으로 포함한다. 다른 측면에서, THDS는 프로게스틴, 에스트로겐 및 테스토스테론을 포함하거나, 테스토스테론만을 단독으로 포함한다.
본 발명의 THDS의 투여 단위는 본원에서 때때로 "패치"로도 지칭되며, 그의 가장 간단한 형태로 전달하고자 하는 호르몬, 및 적당한 속도로 상기 호르몬의 경피 전달을 용이하게 하는 다른 부형제를 함유하는 접착성 중합체 매트릭스가 고정된 배킹층을 포함한다. 간략히, 상기 투여 단위는 접착성 중합체, 호르몬 및 부형제를 출발 제제로 조합하고, 상기 제제를 배킹층 상에 (또는 별법의 실시양태로 탈착 라이너 상에) 코팅하고, 상기 호르몬 및 부형제가 상기 호르몬의 전달에 최적인 특정량으로 존재하는 투여 단위를 제공하도록 고안된 특정한 온도에서 특정한 시간 동안 코팅된 배킹층을 건조시킴으로써 제조된다. 본원에 상세히 기재된 이유로, 상기 출발 제제 내의 각각의 성분들의 양은 제조 공정이 완료된 후 최종 THDS에서 발견되는 성분들의 양과 상이하다. 구별을 위해, 본원에 사용된 용어 "접착성 중합체 제제", "접착성 중합체 용액" 또는 "출발 용액"은 배킹층 상으로의 코팅 및 건조를 행하기 전의 출발 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "접착성 중합체 매트릭스"는 배킹층 상으로의 코팅 및 건조를 행한 후의 (즉, "제조 후의") 접착성 중합체 용액을 지칭한다.
접착성 중합체 제제의 성분들:
피부 투과 증진제: 경피 전달 시스템으로부터 방출된 약물 분자는 피부의 각 층을 침투할 수 있어야 한다. 약물 분자의 투과율을 증가시키기 위해, 경피 약물 전달 시스템은 분자의 침투에 대해 가장 저항하는 피부의 최외층인 각질층의 투과성을 증가시켜야 한다. 이와 관련하여, 본 발명은 1종 이상의 피부 투과 증진제를 특정량으로 사용하는 경피 호르몬 전달 시스템을 제공한다. 침투 호르몬의 충분한 유동을 제공하는 것은 피부 투과 증진제의 절대량 및 상대량을 조절하는 것이다. 피부 투과 증진제는 또한 이들 호르몬의 원하는 투과율을 제공하여, 경피 피임제 전달 시스템으로부터 방출시켜서 신체로 전달하고자 하는 원하는 양을 달성함으로써, 원하는 효과를 나타낸다.
바람직하게는, 피부 투과 증진제의 조합물이 본 발명의 실시에 사용된다. 상기 조합물은 (1) 제약상 허용되는 유기 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO), (2) 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 예컨대 라우릴 락테이트, (3) 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 예를 들어 에틸 락테이트, 및 (4) C6-C18 지방산, 예컨대 카프르산의 혼합물을 포함한다. 최적의 호르몬 전달을 위해, 이들 피부 투과 증진제는 하기 기재되는 바와 같이 접착성 중합체 매트릭스내에 특정량으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 피부 투과 증진제는 중합체 매트릭스로부터 제거될 수 있다. 그러나, (출발 용액 및 최종 투여 단위 중에서) 나머지 증진제들의 특정량 및 그들의 상대적인 중량비는 본원에 기재된 범위내로 존재하여야 한다.
바람직한 실시양태에서, 제약상 허용되는 유기 용매는 DMSO이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 유기 용매로는 C1-C8 분지화 또는 비분지화 알콜, 예컨대 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등 뿐만 아니라, 아존 (라우로카프람: 1-도데실헥사히드로-2H-아제핀-2-온) 및 메틸술포닐메탄 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
히드록시산의 지방 알콜 에스테르는 바람직하게는 락트산의 지방 알콜 에스테르, 예컨대 라우릴 락테이트이다. 그러나, 다른 히드록시산 및 지방 알콜을 이용할 수 있다. 다른 히드록시산으로 알파-히드록시산, 예컨대 글리콜산, 타르타르산, 시트르산, 말산 및 만델산 뿐만 아니라, 베타-히드록시산, 살리실산을 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 지방 알콜로는 임의의 C8-C20 포화 또는 불포화 지방 알콜, 예컨대 미리스틸, 팔미틸 또는 올레일 알콜 등을 들 수 있다.
히드록시산의 저급 알킬 에스테르는 또한 바람직하게는 락트산, 가장 바람직하게는 에틸 락테이트이다. 그러나, 다른 히드록시산, 예컨대 글리콜산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 만델산 및 살리실산 또한 사용할 수 있다. 이소프로필미리스트산 (IPM) 또한 히드록시산의 저급 알킬 에스테르의 대체물로서 사용할 수 있다.
본 발명자는 피부 투과 증진제 제제에 중쇄 내지 장쇄 지방산을 포함시키면 본 발명에 사용되는 호르몬의 경피 전달 프로파일이 개선된다는 것을 발견하였다. 카프르산을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 다른 C6-C18 포화 또는 불포화 지방산을 사용할 수 있으며, 그 예로 카프로산, 카프리트산, 라우르산 및 미리스트산 등을 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 언급한 피부 투과 증진제의 조합물은 임의 유형의 경피 전달 장치로부터 스테로이드 호르몬의 경피 전달을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 상세히 기재된 접착성 중합체 매트릭스 유형의 시스템을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 증진제 조합물은 또한 비-접착성 중합체로, 다층 또는 보유형 경피 전달 시스템 등으로 사용될 수 있다.
호르몬: 상기 언급한 피부 투과 증진제를 사용하는 THDS는 경피 전달가능한 임의 유형의 호르몬을 전달하는데 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 THDS는 동물 스테로이드 호르몬의 전달을 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물은 (1) 생식능력의 제어, (2) 좌창의 제어, (3) 자궁내막증의 치료, 및 (4) 무월경의 유도 중 하나 이상의 목적을 위해 사용된다. 또다른 실시양태에서, 프로게스틴 단독은 (1) 생식능력의 제어, (2) 임신의 유지, (3) 에스트로겐이 금기된 개체 (예컨대, 수유중인 여성)에서 대안적인 호르몬 요법, 및 (4) 유루증의 예방 중 하나 이상의 목적을 위해 사용된다. 또다른 실시양태에서, 프로게스틴, 에스트로겐 및 테스토스테론의 조합물은 여성에서 이들 호르몬의 결핍을 치료하기 위한 호르몬 대체 요법으로서 사용된다. 또다른 실시양태는 남성 및 여성 둘다에서 테스토스테론 결핍으로 인한 성적 충동 감소의 치료에 유용한, 테스토스테론 단독의 전달을 위해 제제화된 THDS에 관한 것이다.
레보노르게스트렐을 포함하는 본 발명의 THDS는 조합 호르몬 전달 및 프로게스틴 단독 전달 둘다에 바람직하다. 레보노르게스트렐은 경피 전달이 어려운 것으로 공지되어 있다. 그러나, 상기 호르몬은 본 발명의 THDS로부터 효과적으로 전달된다. 상기 호르몬의 방출을 장기간에 걸쳐, 전형적으로 수일, 바람직하게는 1주 내지 9일에 걸쳐 비교적 꾸준한 속도로 제어하면, 장기간 동안 호르몬이 꾸준히 주입되는 효과가 대상체에게 제공된다.
레보노르게스트렐은 중량-투여량에 기초하는 잠재적인 프로게스틴이며, 이는 대개 프로게스틴이 에스트로겐에 비해 경피 흡수 정도가 훨씬 덜하기 때문이 중요한 인자이다. 부분적으로 또는 전체적으로 사용될 수 있는 다른 프로게스틴은 노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 히드로게스테론, 에티노디올 디아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 게스토겐, 및 생체적합성이고 경피 흡수성인 다른 것들이다. 그 예로 경피로 흡수되는 프로게스틴의 생체적합성 유도체를 들 수 있으며, 이 중 일부는 유리하게는 경피 흡수 후에 원래의 프로게스틴으로 생체전환가능하다. 선택된 프로게스틴 및 다른 호르몬은 서로에 대해 고도로 상용성이어야 한다.
프로게스틴과 에스트로겐의 조합물의 경우, 합성 호르몬 에티닐 에스트라디올이 특히 적합하다. 이 호르몬은 본 발명의 TDHS에 의해 상기 두 호르몬에 대해 바람직한 1일 속도로 특히 적합한 프로게스틴인 레보노르게스트렐과 함께 경피 전달될 수 있다. 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐은 상용성이며, 접착성 중합체 제제 중에 분산될 수 있다. 전형적으로, 1주일 요법으로 고안된 경피 투여 단위는 레보노르게스트렐 약 20 ㎍/일 이상 (또는 또다른 프로게스틴의 동등한 유효량) 및 에티닐 에스트라디올 10 내지 50 ㎍/일 (또는 또다른 에스트로겐의 동등한 유효량)을 전달해야 한다. 이러한 프로게스틴 및 에스트로겐 각각의 양은 배란을 억제하고 정상 여성의 생리학 및 특징을 유지하는데 필수적인 것으로 믿어진다. 본 발명에서 경피 전달되는 레보노르게스트렐의 양은 바람직하게는 15 ㎠ 경피 전달 장치를 이용하여 1일 내지 약 1주일 동안 30 ㎍/일이다.
또한, 생체적합성이고 경피 흡수될 수 있으며, 바람직하게는 17β-에스트라디올로 생체전환가능한 17β-에스트라디올의 유도체는, 흡수량이 에스트로겐 성분의 1일 필요 투여량을 충족시키고 상기 호르몬 성분들이 상용성이라면 사용할 수 있다. 이러한 에스트라디올의 유도체로는 에스테르, 모노- 또는 디-에스테르를 들 수 있다. 모노에스테르는 3- 또는 17-에스테르일 수 있다. 에스트라디올 에스테르로는 에스트라디올-3,17-디아세테이트; 에스트라디올-3-아세테이트; 에스트라디올 17-아세테이트; 에스트라디올-3,17-디발레레이트; 에스트라디올-3-발레레이트; 에스트라디올-17-발레레이트; 3-모노-, 17-모노- 및 3,17-디피빌레이트 에스테르; 3-모노-, 17-모노- 및 3,17-디프로피오네이트 에스테르; 3-모노-, 17-모노- 및 3,17-디시클로펜틸-프로피오네이트 에스테르; 상응하는 시피오네이트, 헵타노에이트, 벤조에이트 등의 에스테르; 티닐 에스트라디올; 에스트론; 및 경피 흡수가능한 다른 에스트로겐 스테로이드 및 그의 유도체를 들 수 있다.
에스트라디올 자체를 갖는 상기 조합물 (예를 들어, 에스트라디올 및 에스트라디올-17-발레레이트의 조합물 또는 추가로 에스트라디올-17-발레레이트 및 에스트라디올-3,17-디발레레이트의 조합물)을 사용하여 유익한 결과를 제공할 수 있다. 예를 들어, 원하는 결과를 달성하기 위해 에스트로겐 스테로이드 성분의 전체 중량을 기초로 15 내지 80％의 각 성분을 사용할 수 있다. 다른 조합물 또한 치료하고자 하는 대상체의 신체에서 17β-에스트라디올의 원하는 흡수량 및 수준을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
테스토스테론을 포함하는 제제는 경피 흡수되는 천연 테스토스테론 또는 합성 테스토스테론을 사용할 수 있다. 예를 들어, 메틸 테스토스테론이 본 발명에 사용하기에 적합하다. 폐경기전 여성에서, 테스토스테론의 생산율은 약 300 ㎍/일이다. 따라서, 테스토스테론 전달을 위한 THDS는 일부 또는 전체 결핍량을 보충하기 위한 테스토스테론의 양, 즉 약 300 ㎍/일 이하를 제공하도록 제제화되어야 한다. 또한, 남성에서 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해서는, THDS는 약 3 내지 6 mg/일 이하의 양을 전달하도록 제제화되어야 한다.
상기 호르몬은 순수한 화학적 화합물의 형태로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 경피 투여될 수 있는 다른 약제와 또는 상기 열거된 원하는 목적에 부적합하지 않은 다른 성분과의 혼합물로도 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 따라서, 상기 호르몬의 간단한 생리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 적당한 경우 에테르, 에스테르, 아미드, 아세탈, 염 등을 사용할 수 있다. 일부 경우에는, 이러한 유도체가 바람직할 수 있다. 프로게스틴 화합물 및 에스트로겐 스테로이드는 호르몬-함유 접착성 중합체 매트릭스를 제조할 때 통상적으로 함께 분산 또는 용해되거나, 별도로 분산 또는 용해될 수 있다.
접착성 중합체: 일반적으로, 생물학적으로 허용가능한 접착성 중합체 매트릭스를 형성하기 위해 사용되는 중합체는 호르몬이 제어된 속도로 통과할 수 있는 박막 또는 코팅을 형성할 수 있는 것이다. 적합한 중합체는 생물학적으로 및 제약학적으로 적합성, 비알러지성, 장치가 접촉하는 체액 또는 체조직에 불용성, 또는 상기 체액 또는 체조직에 적합성이다. 매트릭스의 분해 또는 부식이 호르몬의 방출 속도 뿐만 아니라, 제거 용이성을 대신해 유지되는 투여 단위의 용량에 영향을 미치기 때문에, 가용성 중합체의 사용은 기피된다.
접착성 중합체 제제를 위한 적합한 물질로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 엘라스토머, 특히 의약 등급의 폴리디메틸실록산, 네오프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 가교화 폴리메타크릴레이트 중합체 (히드로-겔), 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌비닐 알콜 공중합체, 에틸렌비닐옥시에탄올 공중합체; 실리콘 공중합체, 예를 들어, 폴리실록산폴리카르보네이트 공중합체, 폴리실록산폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 폴리실록산-폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리실록산-알킬렌 공중합체 (예컨대, 폴리실록산-에틸렌실란 공중합체) 등; 셀룰로스 중합체, 예를 들어 메틸 또는 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 에스테르; 폴리카르보네이트; 폴리테트라플루오로에틸렌 등을 들 수 있다
바람직하게는, 접착성 중합체는 실온보다 낮은 유리 전이 온도를 갖는 중합체로부터 선택되어야 한다. 중합체는 반드시 그럴 필요는 없으나 실온에서 어느 정도의 결정성을 가질 수 있다. 가교 단량체 단위 또는 부위는 이러한 중합체에 삽입될 수 있다. 예를 들어, 폴리아크릴레이트 중합체에 삽입될 수 있는 가교 단량체로는 폴리올의 폴리메타크릴산 에스테르, 예컨대 부틸렌 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리메틸올 프로판 트리메타크릴레이트 등을 들 수 있다. 이러한 부위를 제공하는 다른 단량체로는 알릴 아크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 디알릴 말레에이트 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 접착성 중합체 제제는 하기 화학식 I의 폴리아크릴레이트 접착성 중합체를 포함한다.
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상기 식에서, x는 접착성 중합체에 원하는 특성을 제공하기에 충분한 반복 단위의 개수를 나타내고, R은 H 또는 저급 (C1-C10)알킬, 예컨대 에틸, 부틸, 2-에틸헥실, 옥틸, 데실 등이다.
더욱 구체적으로는, 접착성 중합체 매트릭스가 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체 및 공단량체로서 대략 50 내지 60 중량/중량％의 비닐 아세테이트를 포함하는 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체의 예로는 비닐 아세테이트 공단량체를 특정 백분율로 포함하는, 상표명 듀로 택(Duro Tak) 87-4098로 시판되는 것 (내셔널 스타치 앤드 케미컬 코.(National Starch and Chemical Co.))을 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
습윤제/가소제: 바람직하게는, 가소제/습윤제는 접착성 중합체 제제내에 분 산된다. 상기 제제로 습윤제의 도입은 투여 단위가 피부 표면상의 수분을 흡수하여, 피부 자극을 감소시키고 전달 시스템의 접착성 중합체 매트릭스의 실패를 방지하는 것을 돕는다. 가소제/ 습윤제는 제약 산업에 사용된 통상적인 가소제, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)일 수 있다. 특히, PVP/비닐 아세테이트 공중합체, 예컨대 분자량이 약 50,000부터인 것이 본 발명에 사용하기에 적합하다. PVP/비닐 아세테이트는 중합체 매트릭스의 강직성을 제어하는 작용을 하는 가소제로서 뿐만 아니라, 매트릭스의 수분 함량을 조절하는 역할을 하는 습윤제로서 작용한다. 바람직하게는, PVP/비닐 아세테이트는 PVP 및 비닐 아세테이트가 각각 대략 동일한 중량％로 존재하는 PVP/VA S-630 (인터내셔널 스페셜티 프로덕츠, 인크.(International Specialty Products, Inc., (ISP), 뉴저지주 웨인 소재)이다.
배킹층: 배킹층은 호르몬 및 접착성 중합체 매트릭스의 다른 부형제에 대해 불투과성인 임의의 적합한 물질로 제조될 수 있다. 배킹층은 매트릭스 층을 위한 보호 커버로서 기능하고, 지지 기능을 제공한다. 하기에 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 배킹층은 호르몬-함유 접착성 중합체 매트릭스와 본질적으로 동일한 크기를 갖도록 형성될 수 있거나, 접착성 중합체 매트릭스의 측면을 넘어 외측으로 연장되어 배킹층의 연장 표면이 접착성 오버레이를 위한 기저가 될 수 있도록 하는 큰 치수를 갖도록 형성될 수 있다. 배킹층은 원하는 보호 및 지지 기능을 제공하는 임의의 적당한 두께를 가질 수 있다. 적합한 두께는 약 10 내지 약 300 마이크론이다. 더욱 구체적으로는, 두께는 약 150 마이크론 미만, 더욱더 구체적으로는 약 100 마이크론 미만, 가장 구체적으로는 약 50 마이크론 미만이다.
배킹층을 제조하기에 적합한 물질의 예는 고밀도 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리에스테르, 예컨대 폴리(에틸렌 프탈레이트)의 필름, 금속 호일, 이러한 적합한 중합체 필름의 금속 호일 적층물 등이다. 폴리에스테르 필름, 예컨대 스카치팩(Scotchpak; 등록상표) 9732 (쓰리엠 캄파니(3M Company))가 본 발명에 사용하기에 특히 적합하다.
접착성 중합체 제제의 제조: 본 발명에 따라, THDS 투여 단위는 제조 공정의 완료시 패치내 성분들의 농도를 고려하에 제조된다. 따라서, 성분들의 적당한 최종 양 및 비율을 달성하기 위해 달라질 수 있는 파라미터로는 출발 제제 뿐만 아니라, 하기 기재되는 바와 같이 패치의 제조에 사용되는 공정상의 파라미터를 들 수 있다.
호르몬-함유 접착성 중합체 제제를 제조하는데 있어서, 상기 기재된 화학식을 갖는 폴리아크릴레이트 접착성 중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 호르몬은 각각의 투여 단위에서 원하는 호르몬 투여량 및 치료 지속성에 따라 결정된 양으로 첨가된다.
일반적으로, 출발 제제가 접착성 중합체 출발 용액의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 30％의 피부 투과 증진제 조합물을 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 접착성 중합체 출발 용액의 중량을 기준으로 약 13 내지 27％, 더욱더 바람직하게는 약 16 내지 24％, 훨씬 더 바람직하게는 약 19 내지 21％의 피부 투과 증진제 조합물을 사용한다. 바람직한 실시양태에서, 피부 투과 증진제는 각각 2:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8의 DMSO:락트산의 지방 알콜 에스테르:락트산의 저급 알 킬 에스테르:카프르산의 중량비 (접착성 중합체 매트릭스의 중량％)로 접착성 중합체 출발 용액내에 제제화된다. 더욱 구체적으로는, 상기 비율은 3:1:1:0.8 내지 4:1:1:0.8이다. 이러한 중량비는 배킹층 상에 접착성 용액을 500 ㎛ 내지 700 ㎛의 두께로 코팅하고, 약 60℃에서 약 15분 동안 건조시키는 것을 포함하는 공정상의 파라미터를 이용하여 제조된 THDS에 특히 적합하다.
실시예 1 내지 3에 제시된 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, THDS를 제조하는 동안 다양한 피부 투과 증진제들의 상이한 획득량/손실량이 발생한다. 예를 들어, 실시예 1 내지 3에 설명된 공정상의 파라미터하에, 제조 후의 접착성 중합체 매트릭스 중 DMSO의 중량％는 출발 제제에 첨가된 양의 약 65 내지 90％이다. 또한, 에틸 락테이트는 그의 초기량의 약 50 내지 75％로 감소한다. 반대로, 라우릴 락테이트의 최종량은 출발 백분율보다 약 2.6 내지 4배 증가되고, 카프르산은 그의 초기 백분율의 약 2.5 내지 3.9배로 유사하게 증가된다. 이러한 상이한 변화들은 각각의 피부 투과 증진제들의 휘발성 차이와 제조 후의 매트릭스 부피의 전반적인 감소의 조합으로 인한 것일 수 있다. 관찰된 변화에 대한 근본적인 이유와는 무관하게, 출발 제제 중 각각의 증진제들의 양은 공정 동안에 발생하는 상이한 획득량 및 손실량을 고려하여야 한다. 당업자라면 본원에 제공된 정보 뿐만 아니라 제약 및 의약 화학자들에게 일반적인 정보를 이용하여 출발 물질들을 적당히 조정할 수 있을 것이다.
호르몬-함유 접착성 중합체 매트릭스가 분산된 호르몬을 전달하고자 하는 원하는 투여량보다 많이 다소 과량으로 함유하는 것이 바람직하다. 이를 달성하기 위해, 출발 제제는 원하는 투여량의 약 5.0 내지 약 50배 과량의 호르몬을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 경피 흡수되는 원하는 투여량의 약 10 내지 약 25배 과량이다.
에스트로겐 및 프로게스틴의 전달용으로 제제화된 THDS에서, 출발 제제는 프로게스틴 대 에스트로겐의 비율이 약 1.8 이상:1, 보다 바람직하게는 약 2 이상:1을 포함하는 것이 바람직하다. 어떠한 특정 작용 메카니즘에 구애되기를 의도하는 것은 아니지만, 보다 적은 양의 에스트로겐의 주입은, 에스트로겐이 프로게스틴에 결합하는 성 호르몬 결합 글로불린의 생산을 유도하는 것으로 알려져 있기 때문에 혈중 유리 프로게스틴의 양을 증가시키는 것으로 믿어진다. 이러한 이유로, 프로게스틴 대 에스트로겐의 비율이 중요한 것으로 믿어질 뿐만 아니라, 제제 중 에스트로겐의 총량 또한 바람직하게는 최소로, 예컨대 본원에 기재된 바와 같이 출발 접착성 중합체 제제의 약 0.3 중량％ 미만으로 유지되어야 한다.
사용되는 호르몬 및 원하는 약물 전달에 따라, 적합한 양의 가소제를 접착성 중합체 매트릭스의 중량을 기준으로 0 내지 약 10％로 변화시킬 수 있다. 바람직하게는, 최종 투여 단위에 존재하는 습윤제/가소제의 양은 5％ 미만이다. PVP/비닐 아세테이트가 사용될 경우, 이는 PVP/비닐 아세테이트 함량이 패치의 최종 건조 매트릭스의 중량을 기준으로 0.5 내지 약 5％로 다양한 수용액으로서 첨가될 수 있으며, 습윤제/가소제의 중량％가 출발 제제와 비교시 최종 생성물에서 더 큰 것은 없다.
실시예 1은 본 발명의 예시적인 출발 제제를 설명하고 있다. 상기 제제는 하기 설명된 바람직한 제조 공정상의 파라미터로 사용하기에 적합하다.
바람직하게는, 접착성 중합체와 혼합하기 전에, 사용되는 호르몬을 피부 투과 증진제의 배합물 및 가소제를 포함하는 용액에 용해 및 분산시킨다. 보다 바람직하게는, 증진제 배합물 및 가소제 용액을 배합하고, 호르몬을 여기에 첨가하고, 혼합한다.
전형적으로, 접착성 중합체 용액을 증진제 배합물/가소제 용액에 분산된 호르몬의 용액에 첨가한다. 그 후, 접착성 중합체 및 가소제/증진제/호르몬 용액의 혼합물을 고-회전 혼합기를 사용하여 완전히 혼합하여 접착성 중합체 중 호르몬의 균질 분산액 또는 용액을 형성한다. 그 후, 혼합된 용액을 탈기될 때까지, 예컨대 1시간 이상 24시간 이하의 시간 동안 비교반 상태에서 정치시킨다.
THDS 투여 단위의 제조: 일단 탈기시킨 접착성 중합체 용액을 배킹층 재료에 도포하고, 이어서 설정 온도에서 설정 시간 동안 건조시킨다. 별법의 실시양태에서, 접착성 중합체 매트릭스를 배킹층에 도포하는 대신 탈착 라이너에 도포할 수 있다. 따라서, 접착성 중합체 매트릭스를 배킹층에 도포하는 것에 대해 본원에서 언급한 것은 상기 별법의 실시양태에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 탈기된 접착성 중합체 매트릭스를 배킹층에 도포하는 것은 이러한 목적으로 통상 사용되는 시판되는 실험용 코팅/건조 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 워너 마티스(Werner Mathis) 모델 LTSV/LTH 장치, 및 워너 마티스 아게(Werner Mathis AG) (스위스 취리히에 소재)에서 시판되는 다른 실험용 코팅 장치를 사용할 수 있다. 다른 적합한 장치의 예로는 켐인스트루먼츠, 인크.(Cheminstruments, Inc.) (미국 오하이오주 신시네티에 소재)에서 제조된 장비를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
배킹층에 도포된 접착성 중합체 용액의 두께 및 건조 시간 및 건조 온도는 패치 내의 호르몬 및 투과 증진제의 최종 농도 및 비율을 달성하도록 변화시킬 수 있는 모든 공정상의 파라미터이다. 예컨대, 실시예 3에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 배킹층에 도포된 접착성 중합체 매트릭스의 두께 변화 (예컨대 300 내지 800 ㎛)는 다른 2가지 공정상의 파라미터, 즉 건조 시간 및 건조 온도가 일정하게 유지된다면 피부 투과 증진제가 전체적으로 더 큰 보유력을 갖게 한다. 반대로, 건조 시간의 변화, 예컨대 5분 내지 25분, 또는 건조 온도, 예컨대 40 내지 100℃는 증진제에 따라 더 많은 또는 더 적은 정도로 피부 투과 증진제의 보유력을 전체적으로 감소시킨다.
따라서, 접착성 중합체 출발 제제 중 적당량의 출발 물질의 선택 이외에, (1) 배킹층 상에 발라진 탈기된 접착성 중합체 용액의 초기 두께, (2) 건조 시간 및 (3) 건조 온도는 하기 설명된 바와 같이 THDS 중의 피부 투과 증진제 및 호르몬의 최종 조성을 달성하도록 선택될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 탈기된 접착성 중합체 매트릭스의 적합한 초기 두께는 300 내지 800 ㎛, 보다 구체적으로는 400 또는 500 내지 700 ㎛ 범위일 수 있으며, 평균 두께는 약 600 내지 700 ㎛이다. 적합한 건조 시간은 5분 이상이지만, 선택된 다른 공정상의 파라미터에 따라 10분, 15분, 20분, 25분 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 또한, 적합한 건조 온도는 역시 선택된 공정상의 파라미터에 따라, 실온 내지 40, 50, 60, 70 또는 80℃ 범위이다. 바람직한 실시양태에서, 코팅되는 용액의 초기 두께는 약 500 내지 700 ㎛, 보다 바람직하게는 600 내지 700 ㎛이고, 건조 온도는 약 50 내지 80℃, 보다 바람직하게는 55 내지 65℃, 보다 더 바람직하게는 약 60℃이며, 건조 시간은 약 10 내지 20분, 보다 바람직하게는 약 15분이다. 본 발명의 예시적인 실시양태는 초기 코팅 두께 600 내지 700 ㎛, 건조 온도 60℃ 및 건조 시간 15분을 사용한다.
제조 공정이 종료된 후, 건조된 접착성 중합체 매트릭스 중의 증진제 혼합물의 총량은 중합체 매트릭스의 약 12 내지 36 중량/중량％, 보다 구체적으로는 약 15 내지 33％, 보다 더 구체적으로는 약 18 내지 30％, 보더 더욱 구체적으로는 약 21 내지 27％, 가장 구체적으로는, 특히 아크릴레이트 공중합체가 사용될 경우 약 23 내지 25 중량/중량％이다.
제조 후, 본 발명의 THDS는 또한 상기 설명된 이유로 접착성 중합체 매트릭스의 중량 기준으로 건조전의 양과는 상이한 특정량의 개별 피부 투과 증진제를 포함한다. 즉, 건조된 접착성 중합체 층에서, DMSO는 중합체 매트릭스의 약 4 내지 12 중량％, 보다 구체적으로는 약 5 내지 11 중량％, 보다 더 구체적으로는 약 6 내지 10 중량％, 보다 더욱 구체적으로는 약 7 내지 9 중량％, 가장 구체적으로는 접착성 중합체 매트릭스의 약 8 중량％로 포함된다. 락트산의 지방 알콜 에스테르는 중합체 매트릭스의 약 4.2 내지 12.6 중량％, 보다 구체적으로는 약 5.2 내지 약 11.6 중량％, 보다 더 구체적으로는 약 6.2 내지 10.6 중량％, 보다 더욱 구체적으로는 약 7.2 내지 9.6 중량％, 가장 구체적으로는 접착성 중합체 매트릭스의 약 8.4 중량％로 포함된다. 락트산의 저급 알킬 에스테르는 중합체 매트릭스의 약 0.7 내지 2.3 중량％, 보다 구체적으로는 약 1.0 내지 2.0 중량％, 보다 더 구체적으로는 약 1.2 내지 1.8 중량％, 가장 구체적으로는 접착성 중합체 매트릭스의 약 1.5 중량％로 포함된다. 카프르산은 중합체 매트릭스의 약 3 내지 9 중량％, 보다 구체적으로는 약 4 내지 8 중량％, 보다 더 구체적으로는 약 5 내지 7 중량％, 가장 구체적으로는 접착성 중합체 매트릭스의 약 6 중량％로 포함된다.
제조 후, 또한 피부 투과 증진제는 하기와 같은 중량비로 접착성 중합체 매트릭스에 존재하는 것이 바람직하다: 락트산의 저급 알킬 에스테르의 각 부에 대해, DMSO 약 4 내지 8부, 락트산의 지방 알콜 에스테르 약 4 내지 8부 및 카프르산 약 3 내지 6부. 달리 말하자면, 전형적인 비율은 DMSO:지방 알콜 락테이트 에스테르:저급 알킬 락테이트 에스테르:카프르산이 (4 내지 8):(4 내지 8):1:(3 내지 6)이다. 바람직한 실시양태에서, 지방 알콜 락테이트 에스테르로서 라우릴 락테이트를, 저급 알킬 락테이트 에스테르로서 에틸 락테이트를 사용하면, DMSO 대 라우릴 락테이트의 중량비는 약 1:1.5 내지 1.5:1에서 유지되며, 대략 1:1 비율이 유리하다.
다음으로, 건조된 접착성 중합체 매트릭스를 바람직하게는 동일한 크기의 탈착 라이너 (예컨대 스카치팩(Scotchpak)(등록상표) 1022 또는 9744, 미국 미네소타주 세인트 폴에 소재하는 3M 코포레이션 제품) (또는 별법의 실시양태가 사용될 경우는 배킹층)를 사용해 적층하여 경피 호르몬 전달 시스템의 시트를 형성한다. 생성된 시트를 절단하여 스틸 룰 다이 및 수압 프레스를 사용하여 원하는 형상 및 크기를 갖는 원반 또는 정사각형 등을 형성할 수 있다. 원반 또는 정사각형은 일반 적으로 면적 약 60 ㎠를 초과하지 않아야 한다. 바람직하게는, 원반 또는 정사각형은 약 5 내지 50 ㎠, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 40 ㎠일 것이다. 가장 바람직하게는, 원반은 약 10 내지 약 20 ㎠일 것이다. 15 ㎠의 원반은 상대적으로 작은 크기에다 높은 수준의 호르몬 분산이 가능하기 때문에 바람직하다. 본 발명의 구체적인 실시양태는 표면적이 10, 12.5, 15, 17.5 또는 20 ㎠인 패치를 특징으로 한다. 그러나, 다른 크기도 사용될 수 있다. 본 발명의 THDS의 이점은 본원에 예시된 스카치팩(등록상표) 9732 배킹층과 같은 얇고 반투명한 물질로 제조될 수 있다는 것이다. 패치의 작은 크기 및 절제된 외관은 사용자에게 화장용으로 매력적이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, THDS 패치는 오버레이 필름으로 개조되며, 이것 또한 당업계에서 이용가능한 다양한 얇고, 바람직하게는 반투명한 필름으로부터 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 오버레이는 모든 방향으로 패치의 주변 위로, 전형적으로 패치의 둘레 넘어 약 0.1 내지 1.0 cm, 보다 구체적으로는 약 0.3 내지 0.7 cm, 보다 더 구체적으로는 패치의 둘레 넘어 약 0.5 cm의 여유분을 갖고 연장되도록 설계된다. 별법의 실시양태에서, 오버레이는 패치의 가장자리를 넘어 부분적으로 연장되도록, 즉 패치의 가장자리 넘어 연장되는 오버레이 재료의 "탭"을 형성하도록 설계된다. 오버레이는 THDS의 다른 부재를 사용해 제조될 수 있으며, 즉 THDS의 제조 동안 배킹층에 부착될 수 있다. 별법으로, 오버레이는 예컨대 그 자신의 탈착가능한(releasable) 라이너와는 별도로, 오버레이가 사용자의 어디에든지 도포될 수 있도록 별도의 파우치로 제조될 수 있다. 오버레이 시스템 은 패치 및 다른 경피 장치에 통상적으로 사용되며, 임의의 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
오버레이가 없는 패치가 본 발명에 따라 사용하기에 적합하지만, 오버레이를 포함하는 패치는 그의 도포 기간 동안 (전형적으로 1주일) THDS의 보다 안전한 부착을 보장한다는 이점을 제공한다. 또한, 오버레이가 없는 THDS에서, 패치의 둘레는 패치의 바로 가장자리로 연장되는 접착성 중합체 매트릭스에서부터 점착성일 수 있다. 점착성 둘레는 먼지, 의복 보풀 등을 외부 환경으로부터 축적하여 패치의 가장자리에 화장료적으로 매력적이지 않은 "다크 링(dark ring)" 외관을 초래할 수 있다. 오버레이-형 패치에서, THDS 둘레는 오버레이에 의해 외부 환경으로부터 감싸지며, 오버레이의 둘레는 외부 환경에 보다 얇은 가장자리 (예컨대 바람직한 실시양태에서, 오버레이 필름과 접착제를 합한 두께로 약 75 내지 100 ㎛)를 노출시킨다. 이는 패치 상으로의 외부 물질의 축적을 최소화하며, "다크 링"을 실질적으로 회피하여 오버레이-형 시스템의 또다른 화장용 이점을 구성한다.
그 후, 오버레이가 있거나 없이 제조된 생성된 THDS 투여 단위는 경피 치료를 위해 도포될 때까지 종이 및(또는) 호일 파우치와 같은 저장에 적당한 패키지로 보관된다.
THDS 패치 중의 피부 투과 증진제의 최종 절대량 및 상대량의 중요성 때문에, 1종 이상의 상기 제제 또는 공정상의 파라미터가 변화될 경우, 제조 공정에서 중요한 최종 단계는 공정이 완료된 후 상기 성분량을 정량평가하는 것이다. 이는 당업계에 널리 공지된 표준 분석 기술, 예컨대 성분의 용매 추출 후의 액체 또는 기체 크로마토그래피에 따라 수행될 수 있다. 적합한 방법의 예는 실시예 2에 설명되어 있다.
사용 방법: 본 발명의 THDS는 치료될 특정 상태에 알맞은 예정된 시간 동안 대상체의 피부에 패치를 도포하는 일반적인 방법을 사용한다. 대상체는 전형적으로 포유동물, 가장 전형적으로 인간이지만, 본 발명은 다양한 수의학적 목적으로 동물에게 실시될 수 있다. 전형적으로, 이것이 그 경우일 필요는 없지만, 패치는 1일에서 7 내지 9일의 기간 동안 유효량의 1종 이상의 호르몬을 전달하여 원하는 효과를 달성하도록 제제화된다. 연속 호르몬 전달을 위해, 그 안의 호르몬(들)이 유효량 미만으로 감소하기 전에 패치를 새로운 패치로 교환한다. 진행되는 치료의 전형적인 과정에서, 패치는 매주 1회 교환된다.
여성에서의 피임은 본 발명의 THDS의 바람직한 용도이다. 프로게스틴 및 에스트로겐을 사용한 피임제 시스템에, 본 발명의 THDS는 증가된 속도의 호르몬 방출을 제공함으로써 호르몬의 고속 전달을 제공한다. 본 발명의 THDS에 의해 전달될 수 있는 레보노르게스트렐의 수준은 피임에 필요한 약 1,000 pg/mL의 수준을 초과한다. 사실상, 본 발명의 시스템으로 1500 내지 2000 pg/mL을 초과하는 수준이 달성된다 (실시예 4 참고). 또한, 에티닐 에스트라디올의 혈청 수준은 약 20 내지 80 pg/mL 범위이며, 이로써 자궁내막의 효과적인 지지가 제공된다. 호르몬의 적당한 혈청 수준은 사용자에 대한 편리성을 증진시키는 상기 언급된 바와 같은 상대적으로 작은 패치, 바람직하게는 면적 10 내지 20 ㎠, 구체적으로는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ㎠ (또는 중간 증가량, 예컨대 12.5 또는 17.5 ㎠ )를 사용함으로써 얻어질 수 있다.
특정 조건 (예컨대 에스트로겐 사용을 하지 않도록 명령된 다른 건강상 조건) 하에서, 임신은 프로게스틴만을 단독으로 사용하여 제어될 수 있다. 레보노르게스트렐이 대개 사용하기에 바람직하지만, 충분한 양의 레보노르게스트렐의 경피 전달은 지금까지 난제였다. 이러한 관점에서, 그의 사용을 통해 레보노르게스트렐의 고 혈청 농도가 달성될 수 있는 본 발명의 THDS는 특히 유리하다. 에스트로겐 없는 피임에는, 연속 혈청 수준 300 pg/mL이 피하 레보노르게스트렐 삽입물에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 상기 혈청 수준은 본 발명의 THDS를 사용하여 용이하게 달성가능하다.
피임용 호르몬의 경피 투여용 투약법은 널리 공지되어 있다. 패치는 통상적으로 피임 량의 호르몬(들)을 1일에서 7 내지 9일의 기간 동안 전달하도록 제제화된다. 28-일 주기를 포함하는 전형적인 투약법에서, 패치는 3주 동안 매주 1회 교환된다. 제4주에는, 패치를 붙이지 않거나, 위약 패치를 붙일 수 있다.
별법의 투약법에서, 패치를 제4주에도 붙여서, 호르몬의 연속 경피 공급을 제공할 수 있다. 상기 투약법은 전반적으로 월경을 피하고자 하는 여성에게 사용될 수 있다. 이것을 무기한으로 계속하거나 수 개월 (예컨대 3, 4 또는 6 개월) 후에 종료할 수 있다.
본 발명의 THDS는 피임 이외의 증세에 사용될 수 있다. 예컨대, 피임 량의 에스트로겐/프로게스틴 배합물을 또한 여드름 제어, 자궁내막증의 증상 제어, 및 무월경 유도용으로 사용할 수 있다. 피임 량의 프로게스틴 (예컨대 레보노르게스 트렐)만을 단독으로 제제화한 THDS는 또한 임신 지원용으로, 에스트로겐을 사용하지 않도록 지시된 개체 (예컨대 유방암의 위험이 있는 여성)에 사용하기 위해서, 뿐만 아니라 남성 또는 비-모유수유 여성에서 모유가 분비되는 증상인 유루증의 억제용으로의 유용성을 찾을 수 있다.
본 발명의 THDS는 현재 이용가능한 경피 호르몬 및 피임제 시스템을 능가하는 많은 이점을 제공한다. 상기에 상세히 논의된 바와 같이, 일차적인 이점은 피임 호르몬, 특히 레보노르게스트렐을 얇고 반투명한 배킹 및 오버레이 재료로 제조될 수 있는 상대적으로 작은 표면적의 패치로부터 다량 전달함으로써 이들의 화장료적 용인성을 증가시키는 것을 포함한다. 상기 특징은 본원에 기재된 다양한 목적을 위한 본 발명의 THDS의 유용성과 바람직함에 추가된다. 또한, 오심 및(또는) 구토가 발생되는 다른 시스템과 비교시 본 발명의 THDS를 사용한 환자에서 이러한 치료에 종종 수반되는 유방 무름증 및 충혈이 현저히 감소됨이 밝혀졌다.
본 발명을 보다 상세히 기재하기 위해 하기 실시예를 설명한다. 이는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
피임에 사용하기 위한 THDS 투여 단위의 제조
재료 mg 중량％
습윤제 PVP/VA-S630: 9.66 1.25
피부 투과 증진제:
DMSO 73.77 9.51
라우릴 락테이트 (세라필(Ceraphyl)(등록상표) 31) 24.59 3.10
에틸 락테이트 24.59 3.10
카프르산 18.54 2.39
접착성 중합체: 듀로 택(Duro Tak) 87-4098 617.59 79.65
호르몬:
레보노르게스트렐 4.48 0.58
에티닐 에스트라디올 2.20 0.28
배킹층 - 스카치팩(등록상표) 9732 (3M 캄파니) 16 시트 ----
탈착 라이너 - 스카치팩(등록상표) 1022 (3M 캄파니) 16 시트 ----
총 775.41 mg 100.00％
공정:
호르몬을 PVP/비닐 아세테이트, 및 피부 투과 증진제의 배합물을 포함하는 용액에 용해 및 분산시켰다. 듀로-택 87-4098 (고형분 함량 33％) 접착성 중합체 용액을 첨가하고, 용기를 밀봉하였다. 용액을 자기 교반바를 사용하여 대략 200 rpm으로 실온에서 3시간 동안 교반하여 균질 용액을 형성하였다. 교반된 용액을 1시간 동안 또는 모든 공기 버블이 사라질 때까지 교반하지 않고 정치시켜 탈기시켰다. 탈기된 용액을 배킹층 상에 두께 700 ㎛로 코팅한 후, 실험용 코팅/건조 기계 (모델 LTSV/LTH, 스위스에 소재하는 워너 마티스 제품)를 사용하여 60℃에서 15분 동안 건조시켰다. 건조된 접착성 중합체 매트릭스를 배킹층과 동일한 크기의 탈착 라이너로 적층하여 THDS의 시트를 형성하였다. 시트를 400 psi에서 스틸 룰 다이 및 수압 프레스를 사용하여 15 ㎠의 투여 단위로 절단하였다. 각각의 투여 단위를 종이 또는 호일 파우치로 개별 패키징하여 4℃에서 저장하였다.
실시예 2
건조된 접착성 중합체 매트릭스의 정량 분석
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 THDS 투여 단위를 정량 분석하여 각 성분의 제조후 양을 결정하였다. 레보노르게스트렐 (LNG) 및 에티닐 에스트라디올 (EE)의 양을 하기와 같이 측정하였다. 투여 단위의 호일 파우치에서 투여 단위를 꺼내고, 방출 라이너를 제거하였다. 투여 단위를 접착제 면에서 함께 접어 추출 용기에 넣고, 여기에 메탄올 100 ml를 첨가하였다. 용기를 손으로 격렬하게 진탕한 후, 투여 단위상의 모든 접착제가 용해될 때까지 적어도 12시간 동안 회전 진탕기에 두었다. 추출된 용액 21 ml을 원심분리 튜브에 넣고, HPLC-등급수 9 ml를 첨가하여 70％ 메탄올로 이루어진 메탄올 수용액을 수득하였다. 샘플을 원심분리하고, 상청액을 0.45 ㎛ (나일론 또는 테플론) 여과지를 통해 HPLC 바이알로 여과하였다. 여액을 UV 모니터가 장착된 고압 액체 크로마토그래프로 주사하였다.
다른 부형제의 양을 하기와 같이 측정하였다. 투여 단위의 호일 파우치에서 투여 단위를 꺼내고, 방출 라이너를 제거하였다. 투여 단위를 조각으로 절단된 접착제 면에서 함께 접어 추출 용기에 넣고, 여기에 테트라히드로푸란 (THF) 2 ml를 첨가하여 접착제를 용해시켰다. 4시간 후, 0.01％ (v/v) 헥실 아세테이트 (내부 표준으로서)를 포함하는 헥산 38 ml를 THF 용액 (부피비 5％ THF)에 첨가하였다. 전체 투여 단위가 용해될 때까지 용기를 진탕하였다. 샘플을 원심분리하고 HPLC 바이알로 이동시켰다. 여액을 FID 검출기가 장착된 기체 크로마토그래프로 주사하였다. 결과를 하기에 나타낸다.
접착성 중합체 매트릭스의 평균 두께: 100 ㎛
접착성 중합체 매트릭스의 평균 조성:
성분 15 cm2 패치 당 mg 중량％
PVP/VA-S630 10.0 3.34
듀로 택(Duro Tak) 87-4098 211.3 70.43
증진제
DMSO 24.0 8.00
라우릴 락테이트 25.2 8.40
에틸 락테이트 4.5 1.50
카프르산 18.0 6.00
호르몬
레보노르게스트렐 4.7 1.57
에티닐 에스트라디올 2.3 0.77
총합 300.0 100.00
실시예 3
접착성 중합체 매트릭스에서의 피부 투과 증진제의
최종 조성물에 대한 공정 파라미터의 효과
접착성 중합체 매트릭스에서의 피부 투과 증진제의 최종 조성물에 대한 THDS 제조 파라미터의 효과를 시험하였다. 4개의 공정 파라미터를 변화시켰다: 건조 온도, 건조 시간, 최초 코팅 두께 및 최초 제제에서의 총 증진제의 중량％. 결과를 하기 표에 나타낸다. 각 값은 4개의 패치의 평균을 나타낸다. 값은 접착성 중합체 매트릭스의 g 당 mg으로 나타낸다.
Figure 112006003288955-PCT00002
실시예 4
임상 연구
실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 THDS로 처리한 후, 오픈-라벨의 용량-의존성 4-주기 다중심 연구를 수행하여 LNG, EE, 프로게스테론, LH 및 에스트라디올 수준을 결정하였다. 임상 연구의 목적은 (1) 건강한 배란 여성에서의 7일 LNG/EE THDS의 안전성을 결정하는 것; (2) LNG/EE THDS로의 처리 후 LNG 및 EE의 혈청 수준을 결정하는 것; (3) LNG/EE THDS로의 처리 후 배란의 지표로서 프로게스테론의 혈청 수준을 결정하는 것; 및 (4) LNG/EE THDS로의 처리 후 LH 및 에스트라디올 수준을 결정하는 것이었다.
LNG 및 EE의 혈청 수준은 연구 전반에 걸쳐 1주일에 3회 결정하였다. LH, 에스트라디올, 및 프로게스테론의 혈청 수준도 또한 연구 전반에 걸쳐 1주일에 3회 결정하였다. 3 ng/ml 이상의 프로게스테론 수준을 배란의 추정적인 증거로서 간주하였다. 일기 카드로부터 얼룩(spotting)의 빈도, 파탄성 출혈, 소퇴성 출혈 및 무월경을 결정함으로써 주기 조절을 평가하였다. 얼룩은 2개 이하의 생리대의 사용이 요구되는 경미한 월경으로서 정의하였다. 파탄성 출혈은 3개 이상의 생리대의 사용이 요구되는 보다 심한 월경으로서 정의하였다. 얼룩 및(또는) 파탄성 출혈은 21일 이전에 시작되고 21일 지나서까지 계속되는 출혈을 제외한 5일 내지 21일에 발생되는 임의의 출혈 또는 얼룩으로서 정의하였다. 무월경은 전체 28일 주기 동안 어떠한 출혈도 없는 것으로서 정의하였다. 소퇴성 출혈은 22일에 또는 22일 이후에의 (THDS를 도포하지 않은 7일 기간 동안) 연속 1일 이상의 임의의 얼룩 또는 출혈로서 정의하였다.
안전성은 부추김 없이 환자가 묘사한 부작용으로 평가하였다. 물리적 검사에서의 변화, 활력 징후 및 실험적 함수 또한 결정하였다.
RIA 및 EE 혈청 샘플에 의해 분석된 LNG 혈청 샘플을 기체 크로마토그래피/질량분석법으로 분석하여, 대상체의 상기 호르몬의 혈청 수준을 연구 동안 주기적으로 결정하였다. 제제별로 각각 15, 17.5 및 20 cm2의 패치에 대한 예비 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112006003288955-PCT00003
본 발명은 상기 기재되고 예시된 실시양태로 제한되지 않지만, 첨부하는 청구항의 범위 내에서의 변형 및 변경이 가능하다.

Claims (162)

  1. 제약상 허용되는 유기 용매, 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 C6-C18 지방산의 배합물을 포함하는, 피부를 통한 스테로이드 호르몬의 흡수를 증진시키기 위한 피부 투과 증진제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 유기 용매가 디메틸 술폭시드인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 히드록시산의 지방 알콜 에스테르가 락트산의 지방 알콜 에스테르인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 히드록시산의 저급 알킬 에스테르가 락트산의 저급 알킬 에스테르인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, C6-C18 지방산이 카프르산인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산이 각각 2:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8의 중량비로 존재하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산이 각각 3:1:1:0.8 내지 4:1:1:0.8의 중량비로 존재하는 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 라우릴 락테이트인 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 락테이트인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 프로게스틴, 에스트로겐 및 테스토스테론 호르몬 중 1종 이상을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 프로게스틴이 레보노르게스트렐(levonorgestrel)인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 17-β 에스트라디올인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 프로게스틴 및 에스트로겐을 약 1.8 이상:1의 중량비로 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 프로게스틴 및 에스트로겐을 약 2 이상:1의 중량비로 포함하는 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 에스트로겐을 조성물의 약 1.5 중량％ 미만의 양으로 포함하는 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 테스토스테론을 포함하는 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 프로게스틴, 에스트로겐 및 테스토스테론을 포함하는 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 라우릴 락테이트, 에틸 락테이트 및 카프르산을 약 3:1:1:0.8의 중량비로 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 약 1.8:1의 중량비로 포함하며, 에티닐 에스트라디올이 조성물의 약 1.5 중량％ 미만을 차지하 는 것인 조성물.
  21. 중합체; 및 중량％를 기준으로 하여 습윤제/가소제 약 0％ 내지 약 5％, 및 제약상 허용되는 유기 용매, 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 C6-C18 지방산의 배합물을 포함하는 피부 투과 증진제 조성물 약 10％ 내지 약 30％를 포함하는, 배킹층 및 경피 전달될 1종 이상의 스테로이드 호르몬이 분산된 중합체 매트릭스를 포함하는 유형의 경피 호르몬 전달 시스템을 제조하는데 사용하기 위한 중합체 제제.
  22. 제21항에 있어서, 중합체가 접착성 중합체인 제제.
  23. 제22항에 있어서, 접착성 중합체가 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체인 제제.
  24. 제23항에 있어서, 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체가 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체를 포함하는 것인 제제.
  25. 제24항에 있어서, 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체가 비닐 아세테이트 약 3 중량/중량％ 내지 약 60 중량/중량％를 더 포함하는 것인 제제.
  26. 제21항에 있어서, 습윤제/가소제가 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트인 제제.
  27. 제21항에 있어서, 제약상 허용되는 유기 용매가 디메틸 술폭시드인 제제.
  28. 제21항에 있어서, 히드록시산의 지방 알콜 에스테르가 락트산의 지방 알콜 에스테르인 제제.
  29. 제21항에 있어서, 히드록시산의 저급 알킬 에스테르가 락트산의 저급 알킬 에스테르인 제제.
  30. 제21항에 있어서, C6-C18 지방산이 카프르산인 제제.
  31. 제21항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 포함하는 제제.
  32. 제31항에 있어서, 건조 전에, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산이 각각 2:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8의 중량비로 존재하는 제제.
  33. 제32항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산이 각각 3:1:1:0.8 내지 4:1:1:0.8의 중량비로 존재하는 제제.
  34. 제32항에 있어서, 스테로이드 호르몬 전달을 위한 접착성 중합체 매트릭스를 형성하기에 적합한 조건하에서 배킹층에 코팅 및 건조시에, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 디메틸 술폭시드 약 4 내지 8부, 락트산의 지방 알콜 에스테르 약 4 내지 8부, 락트산의 저급 알킬 에스테르 약 1부 및 카프르산 약 3 내지 6부의 중량비로 포함하는 제제.
  35. 제34항에 있어서, 건조 후에, 디메틸 술폭시드 및 락트산의 지방 알콜 에스테르가 약 1.5:1 내지 약 1:1.5의 중량비로 존재하는 제제.
  36. 제34항에 있어서, 건조 조건이 약 60℃에서 약 15분인 제제.
  37. 제31항에 있어서, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 라우릴 락테이트인 제제.
  38. 제31항에 있어서, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 락테이트인 제제.
  39. 제21항에 있어서, 프로게스틴을 포함하는 제제.
  40. 제39항에 있어서, 프로게스틴이 레보노르게스트렐인 제제.
  41. 제21항에 있어서, 프로게스틴 및 에스트로겐을 포함하는 제제.
  42. 제41항에 있어서, 프로게스틴 및 에스트로겐이 1.8 이상:1의 중량비로 존재하는 제제.
  43. 제42항에 있어서, 프로게스틴 및 에스트로겐이 2 이상:1의 중량비로 존재하는 제제.
  44. 제41항에 있어서, 에스트로겐이 제제의 중량을 기준으로 약 0.3％ 미만을 차지하는 것인 제제.
  45. 제41항에 있어서, 프로게스틴이 레보노르게스트렐이고, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올인 제제.
  46. 제45항에 있어서, 중량％를 기준으로 하여, 폴리아크릴레이트 접착성 공중합 체 약 79.65％, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 약 1.25％, 디메틸 술폭시드 약 9.51％, 라우릴 락테이트 약 3.10％, 에틸 락테이트 약 3.10％, 카프르산 약 2.39％, 레보노르게스트렐 약 0.58％ 및 에티닐 에스트라디올 약 0.28％를 포함하는 제제.
  47. 제46항에 있어서, 스테로이드 호르몬 전달을 위한 접착성 중합체 매트릭스를 형성하기에 적합한 조건하에서 배킹층에 코팅 및 건조시에, 접착성 중합체 매트릭스의 중량％를 기준으로, 디메틸 술폭시드 약 4％ 내지 약 12％, 라우릴 락테이트 약 4.2％ 내지 약 12.6％, 에틸 락테이트 약 0.7％ 내지 약 2.3％ 및 카프르산 약 3％ 내지 약 9％를 포함하는 제제.
  48. 제47항에 있어서, 건조 조건이 약 60℃에서 약 15분인 제제.
  49. 제41항에 있어서, 테스토스테론을 더 포함하는 제제.
  50. 제21항에 있어서, 테스토스테론을 포함하는 제제.
  51. 피부 투과 증진제 및 경피 전달될 1종 이상의 스테로이드 호르몬에 대해 실질적으로 불투과성인 배킹층, 및 배킹층에 부착된 접착성 중합체 매트릭스를 포함하며,
    상기 접착성 중합체 매트릭스가 접착성 중합체를 포함하고, 추가로 접착성 중합체 매트릭스의 최종 중량％를 기준으로,
    a) 습윤제/가소제 약 0％ 내지 약 5％,
    b) 약 4％ 내지 약 12％의 제약상 허용되는 유기 용매, 약 4.2％ 내지 약 12.6％의 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 약 0.7％ 내지 약 2.3％의 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 약 3％ 내지 약 9％의 C6-C18 지방산을 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 배합물 약 12％ 내지 약 36％, 및
    c) 약 1일 내지 약 9일 동안 1종 이상의 호르몬의 예정된 1일 투여량을 제공하기에 유효한 양의 1종 이상의 스테로이드 호르몬
    을 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  52. 제51항에 있어서, 프로게스틴 및 에스트로겐을 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템.
  53. 제52항에 있어서, 테스토스테론을 더 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템.
  54. 제51항에 있어서, 프로게스틴만을 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템.
  55. 제51항에 있어서, 테스토스테론만을 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템.
  56. 제51항에 있어서, 프로게스틴이 레보노르게스트렐인 경피 호르몬 전달 시스템.
  57. 제51항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올인 경피 호르몬 전달 시스템.
  58. 제51항에 있어서, 습윤제/가소제가 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트인 경피 호르몬 전달 시스템.
  59. 제51항에 있어서, 접착성 중합체가 폴리아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  60. 제59항에 있어서, 폴리아크릴레이트 공중합체가 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체를 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  61. 제60항에 있어서, 폴리아크릴레이트 공중합체가 비닐 아세테이트 약 3 중량/중량％ 내지 60 중량/중량％를 더 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  62. 제51항에 있어서, 제약상 허용되는 유기 용매가 디메틸 술폭시드인 경피 호 르몬 전달 시스템.
  63. 제51항에 있어서, 히드록시산의 지방 알콜 에스테르가 락트산의 지방 알콜 에스테르인 경피 호르몬 전달 시스템.
  64. 제51항에 있어서, 히드록시산의 저급 알킬 에스테르가 락트산의 저급 알킬 에스테르인 경피 호르몬 전달 시스템.
  65. 제51항에 있어서, C6-C18 지방산이 카프르산인 경피 호르몬 전달 시스템.
  66. 제51항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템.
  67. 제66항에 있어서, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 라우릴 락테이트인 경피 호르몬 전달 시스템.
  68. 제66항에 있어서, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 락테이트인 경피 호르몬 전달 시스템.
  69. 제66항에 있어서, 피부 투과 증진제가 디메틸 술폭시드 약 4 내지 8부, 락트산의 지방 알콜 에스테르 약 4 내지 8부, 락트산의 저급 알킬 에스테르 약 1부 및 카프르산 약 3 내지 6부의 중량비로 존재하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  70. 제66항에 있어서, 디메틸 술폭시드 및 락트산의 지방 알콜 에스테르가 약 1.5:1 내지 약 1:1.5의 중량비로 존재하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  71. 제52항에 있어서, 에티닐 에스트라디올이 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 약 10 ㎍ 내지 50 ㎍의 속도로 경피 전달되고, 레보노르게스트렐이 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 20 ㎍ 이상의 속도로 경피 전달되는, 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐을 전달하기 위해 제제화된 경피 호르몬 전달 시스템.
  72. 제71항에 있어서, 레보노르게스트렐이 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 30 ㎍ 이상의 속도로 경피 전달되는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  73. 제71항에 있어서, 레보노르게스트렐이 1,000 pg/ml 이상의 정상 상태(steady state) 혈청 농도를 제공하기에 충분한 양으로 경피 전달되는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  74. 제51항에 있어서, 접착성 중합체 매트릭스의 두께가 약 10 내지 약 300 ㎛인 경피 호르몬 전달 시스템.
  75. 제51항에 있어서, 접착성 중합체 매트릭스의 표면적이 약 20 cm2 이하인 경피 호르몬 전달 시스템.
  76. 제75항에 있어서, 접착성 중합체 매트릭스의 표면적이 약 17.5 cm2 이하인 경피 호르몬 전달 시스템.
  77. 제51항에 있어서, 오버레이층(overlay layer)을 더 포함하며, 상기 오버레이층이 접착제로 코팅되고, 배킹층과 접착성 중합체 매트릭스의 일부 또는 전부의 주변부를 넘어서 연장된 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  78. 제77항에 있어서, 오버레이층이 배킹층의 피부 이외의 면에 부착되도록 시스템과 함께 제조된 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  79. 제77항에 있어서, 오버레이층이 시스템과 별도로 제조된 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  80. 제77항에 있어서, 비-접착성 중합체가 접착성 중합체를 대체하며, 피부 접착 이 접착제-코팅된 오버레이층을 통해 이루어지는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  81. a) 접착성 중합체 출발 용액의 중량％를 기준으로,
    1) 습윤제/가소제 약 0％ 내지 약 5％,
    2) 제약상 허용되는 유기 용매, 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 C6-C18 지방산을 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 배합물 약 10％ 내지 약 30％, 및
    3) 약 1일 내지 약 9일 동안 1종 이상의 스테로이드 호르몬의 예정된 1일 투여량을 제공하기에 유효한 양의 1종 이상의 스테로이드 호르몬
    과 접착성 중합체를 배합하여 접착성 중합체 출발 용액을 형성함으로써 접착성 중합체 출발 용액을 제제화하는 단계;
    b) 접착성 중합체 출발 용액을 배킹층에 코팅하는 단계; 및
    c) 경피 호르몬 전달 시스템을 제조하기에 충분한 시간과 온도에서 코팅된 배킹층을 건조시키는 단계
    를 포함하며, 상기 피부 투과 증진제가 약 4％ 내지 약 12％의 제약상 허용되는 유기 용매, 약 4.2％ 내지 약 12.6％의 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 약 0.7％ 내지 약 2.3％의 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 약 3％ 내지 약 9％의 C6-C18 지방산의 양으로 존재하는 것인, 피부 투과 증진제에 대해 실질 적으로 불투과성인 배킹층, 및 경피 전달될 1종 이상의 스테로이드 호르몬을 포함하는 두께 300 ㎛ 미만의 접착성 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템의 제조 방법.
  82. 제81항에 있어서, 접착성 중합체 출발 용액이 약 300 ㎛ 내지 약 800 ㎛의 두께로 배킹층에 코팅되는 것인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 코팅된 배킹층이 약 5분 내지 약 25분 동안 건조되는 것인 방법.
  84. 제81항에 있어서, 코팅된 배킹층이 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 건조되는 것인 방법.
  85. 제81항에 있어서, 건조 후에, 경피 호르몬 전달 시스템에 접착성 중합체 매트릭스에 부착된 탈착가능한(releasable) 라이너가 제공되는 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 건조 후에, 경피 호르몬 전달 시스템에 오버레이층이 제공되며, 상기 오버레이층이 접착제로 코팅되고 배킹층과 접착성 중합체 매트릭스의 일부 또는 전부의 주변부를 넘어서 연장된 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 오버레이층이 경피 호르몬 전달 시스템과 별도로 제조되고, 오버레이층에 그 자체의 탈착가능한 라이너가 제공되는 것인 방법.
  88. 제86항에 있어서, 오버레이층이 경피 호르몬 전달 시스템과 함께 제조되며, 오버레이가 구비된 상기 시스템에 오버레이층과 접착성 중합체 매트릭스의 접착제에 부착된 탈착가능한 라이너가 제공되는 것인 방법.
  89. 제81항에 있어서, 접착성 중합체 출발 용액이 약 600 ㎛ 내지 700 ㎛의 두께로 배킹층에 코팅되고, 코팅된 배킹층이 약 55℃ 내지 65℃에서 약 13분 내지 17분 동안 건조되는 것인 방법.
  90. 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬으로의 처치가 필요한 대상체의 피부에, 제약상 허용되는 유기 용매, 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 C6-C18 지방산의 배합물을 포함하는 피부 투과 증진제 조성물 내에 분산된 상기 1종 이상의 호르몬을 도포하는 것을 포함하는, 상기 대상체에게 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬을 투여하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 제약상 허용되는 유기 용매가 디메틸 술폭시드인 방법.
  92. 제90항에 있어서, 히드록시산의 지방 알콜 에스테르가 락트산의 지방 알콜 에스테르인 방법.
  93. 제90항에 있어서, 히드록시산의 저급 알킬 에스테르가 락트산의 저급 알킬 에스테르인 방법.
  94. 제90항에 있어서, C6-C18 지방산이 카프르산인 방법.
  95. 제90항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 포함하는 것인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산이 각각 2:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8의 중량비로 존재하는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산이 각각 3:1:1:0.8 내지 4:1:1:0.8의 중량비로 존재하는 것인 방법.
  98. 제95항에 있어서, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 라우릴 락테이트인 방법.
  99. 제96항에 있어서, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 락테이트인 방법.
  100. 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬으로의 처치가 필요한 대상체의 피부에, 피부 투과 증진제 및 경피 전달될 1종 이상의 상기 호르몬에 대해 실질적으로 불투과성인 배킹층, 및 상기 배킹층에 부착된 접착성 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템을 도포하는 것을 포함하며,
    상기 접착성 중합체 매트릭스가 접착성 공중합체를 포함하고, 추가로 접착성 중합체 매트릭스의 최종 중량％를 기준으로,
    a) 습윤제/가소제 약 0％ 내지 약 5％,
    b) 약 4％ 내지 약 12％의 제약상 허용되는 유기 용매, 약 4.2％ 내지 약 12.6％의 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 약 0.7％ 내지 약 2.3％의 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 약 3％ 내지 약 9％의 C6-C18 지방산을 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 배합물 약 12％ 내지 약 36％, 및
    c) 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬의 유효 투여량을 제공하기에 충분한 양의 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬
    을 포함하는 것인, 상기 대상체에게 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬을 투여하는 방법.
  101. 제100항에 있어서, 유효 투여량이 예정된 일수를 포함하는 기간 동안 전달되는 것인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 처치를 원하는 시점까지의 연속적인 기간 동안의 각 기간에 1회 교환되는 것인 방법.
  103. 제100항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 레보노르게스트렐을 전달하는 것인 방법.
  104. 제100항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올을 전달하는 것인 방법.
  105. 제102항에 있어서, 피임을 위해 적합한 것이며, 경피 호르몬 전달 시스템이 약 1일 내지 약 9일 동안 예정된 피임 1일 투여량의 프로게스틴 및 에스트로겐을 제공하고, 경피 호르몬 전달 시스템이 피임을 원하는 시점까지의 연속적인 월경 주기 동안에 4주의 연속적인 월경 주기 중 3주 동안 매주 1회 교환되는 것인 방법.
  106. 제105항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐의 전달을 위해 제제화되며, 에티닐 에스트라디올은 약 1일 내지 약 1주의 기간 동안 1일 약 10 ㎍ 내지 50 ㎍의 속도로 경피 전달되고, 레보노르게스트렐은 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 20 ㎍ 이상의 속도로 경피 전달되는 것인 방법.
  107. 제106항에 있어서, 레보노르게스트렐이 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 30 ㎍ 이상의 속도로 경피 전달되는 것인 방법.
  108. 제105항에 있어서, 레보노르게스트렐이 1,000 pg/ml 이상의 정상 상태 혈청 농도를 생성하기에 충분한 양으로 경피 전달되고, 에티닐 에스트라디올이 약 20 내지 약 80 pg/ml의 혈청 농도를 생성하기에 충분한 양으로 경피 전달되는 것인 방법.
  109. 제100항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 프로게스틴만의 전달을 위해 제제화된 것인 방법.
  110. 제105항에 있어서, 실질적으로 월경을 중단시키기 위해 적합한 것이며, 경피 호르몬 전달 시스템이 피임 및 월경 중단을 원하는 시점까지의 연속적인 주의 원하는 횟수 동안 매주 1회 교환되는 것인 방법.
  111. 성적 충동의 치료가 필요한 대상체의 피부에, 피부 투과 증진제 및 경피 전달될 테스토스테론 호르몬에 대해 실질적으로 불투과성인 배킹층 및 상기 배킹층에 부착된 접착성 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템을 도포하는 것을 포함하며,
    상기 접착성 중합체 매트릭스가 접착성 공중합체를 포함하고, 추가로 접착성 중합체 매트릭스의 최종 중량％를 기준으로,
    a) 습윤제/가소제 약 0％ 내지 약 5％,
    b) 약 4％ 내지 약 12％의 제약상 허용되는 유기 용매, 약 4.2％ 내지 약 12.6％의 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 약 0.7％ 내지 약 2.3％의 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 약 3％ 내지 약 9％의 C6-C18 지방산을 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 배합물 약 12％ 내지 약 36％, 및
    c) 테스토스테론 호르몬의 유효 투여량을 제공하기에 충분한 양의 테스토스테론 호르몬
    을 포함하는 것인, 성적 충동을 개선시키는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 유효 투여량이 예정된 일수를 포함하는 기간 동안 전달되는 것인 방법.
  113. 제112항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 치료를 원하는 시점까지의 연속적인 기간 동안의 각 기간에 1회 교환되는 것인 방법.
  114. 피부 투과 증진제 및 경피 투여될 1종 이상의 호르몬에 대해 실질적으로 불투과성인 배킹층; 및 배킹층에 부착되고, 예정된 양의 호르몬을 포함하며, 표면적이 약 20 cm2 이하이고, 두께가 약 300 ㎛ 이하인 접착성 중합체 매트릭스를 포함하는, 약 1일 내지 약 9일 동안 20 ㎍/일 이상의 레보노르게스트렐을 전달할 수 있는 경피 호르몬 전달 시스템.
  115. 제114항에 있어서, 약 1일 내지 약 9일 동안 30 ㎍/일 이상의 레보노르게스트렐을 전달할 수 있는 경피 호르몬 전달 시스템.
  116. 제114항에 있어서, 오버레이층을 더 포함하며, 상기 오버레이층이 접착제로 코팅되고, 배킹층과 접착성 중합체 매트릭스의 일부 또는 전부의 주변부를 넘어서 연장된 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  117. 제116항에 있어서, 오버레이층이 배킹층의 피부 이외의 면에 부착되도록 시스템과 함께 제조된 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  118. 제116항에 있어서, 오버레이층이 시스템과 별도로 제조된 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  119. 제116항에 있어서, 비-접착성 중합체가 접착성 중합체를 대체하며, 피부 접착이 접착제-코팅된 오버레이층을 통해 이루어지는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  120. 제114항에 있어서, 레보노르게스트렐의 전달을 위해 제제화된 경피 호르몬 전달 시스템.
  121. 제120항에 있어서, 레보노르게스트렐을 1,000 pg/ml 이상의 정상 상태 혈청 농도를 제공하기에 충분한 양으로 전달하는 경피 호르몬 전달 시스템.
  122. 제120항에 있어서, 레보노르게스트렐, 및 에티닐 에스트라디올 및 17β-에스트라디올로 이루어진 군으로부터 선택된 에스트로겐의 전달을 위해 제제화된 경피 호르몬 전달 시스템.
  123. 제122항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올이고, 에티닐 에스트라디올이 약 1일 내지 약 9일 동안 1일 10 ㎍ 내지 50 ㎍으로 경피 전달되는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  124. 제114항에 있어서, 프로게스틴만의 전달을 위해 제제화된 경피 호르몬 전달 시스템.
  125. 제114항에 있어서, 프로게스틴, 에스트로겐 및 테스토스테론의 전달을 위해 제제화된 경피 호르몬 전달 시스템.
  126. 제114항에 있어서, 테스토스테론만의 전달을 위해 제제화된 경피 호르몬 전달 시스템.
  127. 제114항에 있어서, 접착성 중합체 매트릭스가 접착성 중합체를 포함하며, 추가로 접착성 중합체 매트릭스의 최종 중량％를 기준으로,
    a) 습윤제/가소제 약 0％ 내지 약 5％,
    b) 약 4％ 내지 약 12％의 제약상 허용되는 유기 용매, 약 4.2％ 내지 약 12.6％의 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 약 0.7％ 내지 약 2.3％의 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 약 3％ 내지 약 9％의 C6-C18 지방산을 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 배합물 약 12％ 내지 약 36％, 및
    c) 약 1일 내지 약 9일 동안 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬 각각의 예정된 1일 투여량을 제공하기에 유효한 양의 1종 이상의 상기 호르몬
    을 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  128. 제127항에 있어서, 습윤제/가소제가 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트인 경피 호르몬 전달 시스템.
  129. 제127항에 있어서, 접착성 중합체가 폴리아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  130. 제129항에 있어서, 폴리아크릴레이트 공중합체가 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체를 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  131. 제129항에 있어서, 폴리아크릴레이트 공중합체가 약 3 내지 60 중량/중량％의 비닐 아세테이트를 더 포함하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  132. 제127항에 있어서, 제약상 허용되는 유기 용매가 디메틸 술폭시드인 경피 호르몬 전달 시스템.
  133. 제127항에 있어서, 히드록시산의 지방 알콜 에스테르가 락트산의 지방 알콜 에스테르인 경피 호르몬 전달 시스템.
  134. 제127항에 있어서, 히드록시산의 저급 알킬 에스테르가 락트산의 저급 알킬 에스테르인 경피 호르몬 전달 시스템.
  135. 제127항에 있어서, C6-C18 지방산이 카프르산인 경피 호르몬 전달 시스템.
  136. 제127항에 있어서, 디메틸 술폭시드, 락트산의 지방 알콜 에스테르, 락트산의 저급 알킬 에스테르 및 카프르산을 포함하는 경피 호르몬 전달 시스템.
  137. 제136항에 있어서, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 라우릴 락테이트인 경피 호르몬 전달 시스템.
  138. 제136항에 있어서, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 락테이트인 경피 호르몬 전달 시스템.
  139. 제136항에 있어서, 피부 투과 증진제가 디메틸 술폭시드 약 4 내지 8부, 락트산의 지방 알콜 에스테르 약 4 내지 8부, 락트산의 저급 알킬 에스테르 약 1부 및 카프르산 약 3 내지 6부의 중량비로 존재하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  140. 제139항에 있어서, 디메틸 술폭시드 및 락트산의 지방 알콜 에스테르가 약 1.5:1 내지 약 1:1.5의 중량비로 존재하는 것인 경피 호르몬 전달 시스템.
  141. a) 접착성 중합체 출발 용액의 중량％를 기준으로,
    1) 습윤제/가소제 약 0％ 내지 약 5％,
    2) 제약상 허용되는 유기 용매, 히드록시산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 히드록시산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르 및 C6-C18 지방산을 포함하는 혼합물인 피부 투과 증진제의 배합물 약 10％ 내지 약 30％, 및
    3) 예정된 일수를 포함하는 기간 동안 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬 각각의 예정된 1일 투여량을 제공하기에 유효한 양의 1종 이상의 상기 호르몬
    과 접착성 중합체를 배합함으로써 접착성 중합체 출발 용액을 제제화하는 단계;
    b) 접착성 중합체 출발 용액을 배킹층에 코팅하는 단계; 및
    c) 경피 호르몬 전달 시스템을 제조하기에 충분한 시간과 온도에서 코팅된 배킹층을 건조시키는 단계
    를 포함하는, 피부 투과 증진제에 대해 실질적으로 불투과성인 배킹층, 및 경피 전달될 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬을 포함하며 표면적이 약 20 cm2 이하이고 두께가 300 ㎛ 이하인 접착성 중합체 매트릭스를 포함하며, 약 1일 내지 약 9일 동안 20 ㎍/일 이상의 레보노르게스트렐을 전달할 수 있는 경피 호르몬 전달 시스템의 제조 방법.
  142. 제141항에 있어서, 접착성 중합체 출발 용액이 약 300 ㎛ 내지 약 800 ㎛의 두께로 배킹층에 코팅되는 것인 방법.
  143. 제141항에 있어서, 코팅된 배킹층이 약 5분 내지 약 25분 동안 건조되는 것인 방법.
  144. 제141항에 있어서, 코팅된 배킹층이 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 건조되는 것인 방법.
  145. 제141항에 있어서, 건조 후에, 접착성 중합체 매트릭스에 부착된 탈착가능한 라이너가 경피 호르몬 전달 시스템에 제공되는 것인 방법.
  146. 제145항에 있어서, 건조 후에, 경피 호르몬 전달 시스템에 오버레이층이 제공되며, 상기 오버레이층이 접착제로 코팅되고, 배킹층과 접착성 중합체 매트릭스의 일부 또는 전부의 주변부를 넘어서 연장된 것인 방법.
  147. 제146항에 있어서, 오버레이층이 경피 호르몬 전달 시스템과 별도로 제조되고, 오버레이층에 그 자체의 탈착가능한 라이너가 제공되는 것인 방법.
  148. 제146항에 있어서, 오버레이층이 경피 호르몬 전달 시스템과 함께 제조되며, 오버레이가 구비된 상기 시스템에 오버레이층과 접착성 중합체 매트릭스의 접착제에 부착된 탈착가능한 라이너가 제공되는 것인 방법.
  149. 제141항에 있어서, 접착성 중합체 출발 용액이 약 600 ㎛ 내지 700 ㎛의 두께로 배킹층에 코팅되고, 코팅된 배킹층이 약 55℃ 내지 65℃에서 약 13분 내지 17분 동안 건조되는 것인 방법.
  150. 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬으로의 처치가 필요한 대상체의 피부에, 피부 투과 증진제 및 경피 전달될 호르몬에 대해 실질적으로 불투과성인 배킹층; 및 배킹층에 부착되고, 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬을 포함하고, 최대 표면적이 약 20 cm2이고, 최대 두께가 약 300 ㎛인 접착성 중합체 매트릭스를 포함하며, 약 1일 내지 약 9일 동안 20 ㎍/일 이상의 레보노르게스트렐을 전달할 수 있는 경피 호르몬 전달 시스템을 도포하는 것을 포함하는, 상기 대상체에게 1종 이상의 프로게스틴, 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬을 투여하는 방법.
  151. 제150항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 처치를 원하는 시점까지의 연 속적인 기간 동안 주기적으로 교환되는 것인 방법.
  152. 제150항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 레보노르게스트렐을 전달하는 것인 방법.
  153. 제150항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올을 전달하는 것인 방법.
  154. 제151항에 있어서, 피임을 위해 적합한 것이며, 경피 호르몬 전달 시스템이 약 1일 내지 약 9일 동안 예정된 피임 1일 투여량의 프로게스틴 및 에스트로겐을 제공하고, 경피 호르몬 전달 시스템이 피임을 원하는 시점까지의 연속적인 월경 주기 동안에 4주의 연속적인 월경 주기 중 3주 동안 매주 1회 교환되는 것인 방법.
  155. 제154항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 레보노르게스트렐을 전달하는 것인 방법.
  156. 제155항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올을 전달하는 것인 방법.
  157. 제154항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 에티닐 에스트라디올 및 레보 노르게스트렐의 전달을 위해 제제화되며, 에티닐 에스트라디올은 약 1일 내지 약 1주의 기간 동안 1일 약 10 ㎍ 내지 50 ㎍의 속도로 경피 전달되고, 레보노르게스트렐은 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 20 ㎍ 이상의 속도로 경피 전달되는 것인 방법.
  158. 제157항에 있어서, 레보노르게스트렐이 약 1일 내지 약 9일의 기간 동안 1일 30 ㎍ 이상의 속도로 경피 전달되는 것인 방법.
  159. 제157항에 있어서, 레보노르게스트렐이 1,000 pg/ml 이상의 정상 상태 혈청 농도를 생성하기에 충분한 양으로 경피 전달되고, 에티닐 에스트라디올이 약 20 내지 약 80 pg/ml의 혈청 농도를 생성하기에 충분한 양으로 경피 전달되는 것인 방법.
  160. 제150항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 프로게스틴만의 전달을 위해 제제화된 것인 방법.
  161. 제150항에 있어서, 경피 호르몬 전달 시스템이 프로게스틴 및 에스트로겐 뿐만 아니라 테스토스테론도 전달하기 위해 제제화된 것인 방법.
  162. 제154항에 있어서, 실질적으로 월경을 중단시키기 위해 적합한 것이며, 경피 호르몬 전달 시스템이 피임 및 월경 중단을 원하는 시점까지의 연속적인 주의 원하는 횟수 동안 매주 1회 교환되는 것인 방법.
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