CN111904950B - 一种普拉克索透皮贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包载普拉克索透皮贴剂及其制法，包括背衬层、含药物胶黏层与防粘层；其中含药物胶黏层主要包含药物、胶黏剂、促渗剂。本发明提供的透皮给药系统能稳定释放药物、透皮速率高，直接通过皮肤吸收进入体循环，维持恒定的血药浓度，达到持久维持药效的目的。与目前的口服剂型相比，其给药方便、吸收好、安全性高，且本发明提供的贴剂组成简单、制备工艺简便易行。

Description

一种普拉克索透皮贴剂
技术领域
本发明涉及一种普拉克索的透皮贴剂、制备方法及其应用。
背景技术
帕金森病(PD)又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体。震颤、肌强直及运动减少是本病的主要临床特征。帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病。目前主要是采用多巴胺受体激动剂进行相关药物治疗，如左旋多巴，普拉克索、罗替伐汀、罗匹尼罗等。
普拉克索(Pramipexole)，化学名为(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑；化学结构为：
Figure BDA0002055804970000011
上市为盐酸盐结构。普拉克索是一种新型非麦角胺类多巴胺受体激动剂，对多巴胺受体具有高度的选择性。与左旋多巴相比，普拉克索具有高效且副作用小等优势。是目前在各国PD治疗指南推荐的一线首选药物。
普拉克索目前上市的主要是口服剂型，如普通速释片及缓释片。但是由于普拉克索的半衰期较短，且PD患者需要长期甚至终身服药，同时PD患者伴随的震颤、肌僵直和运动迟缓等症状使得口服给药给PD患者及其护理人员带来了严重的不便。因此，目前存在诸多将普拉克索贴剂形式的给药方式，经表皮给药便可以维持稳定有效的血药浓度直至更长时间，且方便给药，最终提升PD患者的顺应性。
罗曼治疗系统股份公司和柏林格英格尔海姆药物有限及两合公司在US5112842B中首先提供了一种普拉克索的透皮给药系统，并在CN1826113A和CN100450482C中公开了一种改进的普拉克索的透皮治疗系统，由于在不含羧基基团聚丙烯酸酯作为粘附性聚合物，最终在保证药物持续释放达到药效的前提下，药物释放的流速仅能达6.25μg/cm2/h，这无疑给储库的大小造成了很大的困扰，影响患者的顺应性。之后大连理工大学CN103432104B中除了在压敏胶中加入羧基基团聚丙烯酸酯，还加入羟基的基团聚丙烯酸酯以提供普拉克索的溶剂度和稳定性，但是最后经皮透过速率也仅略大于6μg/cm2/h，要保持治疗日药效量，仍旧较大贴片面积。中国药科大学在CN104510725A和CN103610666A中采用了复杂的多层贴片工艺，在鼠皮中透过速率也仅10μg/cm2/h。在CN107510648A /WO2011111384A1中采用了复杂的纳米晶、胶束技术以及US9682068B加入生长抑制剂避免析晶。全崴生技股份有限公司CN109310526A经皮贴片提供度高于约0.8与低于约10μg/cm2/h之间，且可维持至约40小时，经皮贴片的迟滞时间(lag time)小于约8小时。在EP2833875A含有至少一个羟基和羧基官能团的丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物，PVP结晶组织剂，渗透促进剂月桂基乳酸酯，实施速率不高且释放曲线不平稳，存在突释风险。
发明内容
本发明提供一种普拉克索透皮贴剂，处方组成简单，工艺简便易行，具有成本低廉、生产高效具有工艺简单，透皮速率高，释放平稳等优点，具体内容如下。
本发明所述的普拉索克索透皮贴剂，其含药胶黏层包括：活性物质普拉克索或者其盐酸盐、胶黏剂、促渗剂；所述的透皮贴剂除含药胶粘层之外，一般还有衬层、与防粘层，含药物的胶黏层优选为骨架型胶黏层。
本发明所述的含药层胶黏层中普拉克索或者其盐酸盐，占胶黏层的重量百分比为2-20％，优选3.5-7％，更优选为4-6％，以游离碱普拉克索计。在一些实施例中，普拉克索含量为5.26％。
本发明所述的胶黏剂选自丙烯酸酯共聚物、硅酮聚合物中的一种或两种；所述的丙烯酸酯共聚物优选为溶剂型聚丙烯酸酯，包括但不限于DURO-TAK87-2287聚丙烯酸酯、DURO-TAK87-4098聚丙烯酸酯；在一些实施例中，胶黏剂丙烯酸高聚物优选为不含羟基或者羧酸的丙烯酸酯高聚物，更选优为：Duro-Tak87-4098。所述的硅酮聚合物优选为溶剂型硅酮压敏胶，包括但不限于Dow Corning BIO-PSA 4202。所述的胶黏剂占含药胶粘层重量百分比为60-95％，优选为60-80％，其中胶黏剂质量百分比按照固体含量折算。
本发明所述的促渗剂选自1,2-丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、薄荷醇、油酸、乙酰丙酸、三乙酸甘油酯、月桂醇乳酸酯中的一种或多种；优选三乙酸甘油酯、月桂醇乳酸酯中的一种或两种；更优选为月桂醇乳酸酯。所述的促渗剂重量百分比为1-15％，优选3-10％。
在一些实施例中，本发明的普拉克索透皮贴剂制备包括如下步骤：
(1)将药物、促渗剂溶于溶剂中，以100-5000rpm的速度搅拌10-40分钟，得到澄清透明的液体；所述的溶剂为乙醇与乙酸乙酯中的一种或两种；
(2)将胶黏剂加入步骤(1)所得的溶液中，以200-10000rpm的速度搅拌10-30分钟，得到含药中间体；
(3)将步骤(2)所得的含药中间体涂布于防粘层上，60-90℃干燥0.5-2小时，最后在胶面层上覆盖上背衬层，即得产品。
本发明采用透皮技术研制的普拉克索长效贴剂，将活性物质分散于骨架型胶黏层中，形成药物储库；在用药过程中稳定释放药物，维持持久药效，贴剂处方组成简单，工艺简便易行，具有成本低廉、生产高效，透皮速率高且稳定、透皮时滞短等优点。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
附图说明
图1压敏胶(Duro-Tak87-2287、Duro-Tak87-4098、DowCorningBIO-PSA7-4202)对普拉克索体外透过猪皮的影响(n＝3)；
图2促渗剂(三乙酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、丙二醇)对普拉克索体外透过猪皮的影响(n＝3)；
图3不同药物溶度中普拉克索体外透过猪皮的影响(n＝3)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
表1使用的主要仪器
Figure BDA0002055804970000041
表2试剂及来源
Figure BDA0002055804970000051
色谱方法确定
检测波长取对照溶液适量，分别在紫外-可见分光光度计下进行扫描，对照溶液在261nm波长处有最大吸收。色谱条件照高效液相色谱法(中国药典2015版四部0512)测定。色谱柱为Inertsil ODS-3(5μm，4.6×150mm)，柱温40℃，检测波长261nm，进样量10μL，流速1.0mL/min，流动相为0.1％磷酸水溶液(用三乙胺调pH)至7.0):甲醇(85:15)，理论塔板数按普拉克索主峰计算，应不低于2000。
体外透皮评价方法
透皮扩散条件：温度32℃，转速200rpm/min，透皮面积2.5cm2，pH6.8 PBS作为接受介质。将裸鼠皮或猪皮固定于立式扩散池，角质层面朝上，将贴剂贴于皮肤的角质层面，确保贴剂与皮肤紧密接触，无气泡。皮肤面与接收介质接触，贴剂面朝向空气。分别在0.5、1、2、4、8、24h于接收池取样0.3ml，同时补加同体积新鲜接收液，并注意排除接收池气泡。取得的样品经离心(13000rpm，5min)后进样进行HPLC分析。
实施例1
【处方】(以1000贴计)
普拉克索15g，乙醇80g，DURO-TAK87-2287聚丙烯酸酯445g，月桂醇乳酸酯8g。(其中2287胶黏剂的固体含量为50.5％，处方总重量按照15g普拉克索+445g*0.505固体胶黏剂+8g促渗剂计算药物，本发明中各含量计算方法一般按照此方法计算)。
制备方法：
将处方量的普拉克索、月桂醇乳酸酯溶于乙醇中，以500rpm的速度搅拌20分钟，得到澄清透明的液体；将聚丙烯酸酯压敏胶加入上述溶液中，以1000rpm的速度搅拌20分钟，得到含药中间体；将所得的含药中间体涂布与防粘层上，80℃干燥0.5小时，最后在胶面层上覆盖上背衬层，即得。
实施例2
【处方】(以1000贴计)
普拉克索15g，乙醇80g，DURO-TAK 387-4098聚丙烯酸酯584g，月桂醇乳酸酯8g。(其中4098胶黏剂的固体含量为38.5％，处方总重量按照15g普拉克索+445g*0.385固体胶黏剂+8g促渗剂计算药物)。
制备方法：
将处方量的普拉克索、月桂醇乳酸酯溶于乙醇中，以500rpm的速度搅拌20分钟，得到澄清透明的液体；将聚丙烯酸酯压敏胶加入上述溶液中，以1000rpm的速度搅拌20分钟，得到含药中间体；将所得的含药中间体涂布与防粘层上，80℃干燥0.5小时，最后在胶面层上覆盖上背衬层，即得。
实施例3
【处方】(以1000贴计)
普拉克索15g，乙酸乙酯80g，Dow Corning BIO-PSA 4202硅酮聚合物375g，月桂醇乳酸酯8g。(其中4202胶黏剂的固体含量为60％，处方总重量按照15g普拉克索+445g*0.6固体胶黏剂+8g促渗剂计算药物)
制备方法：
将处方量的普拉克索、月桂醇乳酸酯溶于乙酸乙酯中，以500rpm的速度搅拌20分钟，得到澄清透明的液体；将聚丙烯酸酯压敏胶加入上述溶液中，以1000rpm的速度搅拌20分钟，得到含药中间体；将所得的含药中间体涂布与防粘层上，80℃干燥0.5小时，最后在胶面层上覆盖上背衬层，即得。
实施例4
体外透皮测定
1.离体皮肤处理
巴马小香猪处死后取皮肤，小心去除皮下脂肪，再用刮毛刀小心剔除皮肤表面的毛，以生理盐水清洗干净，无纺布吸干皮肤表面的水，裁剪为适当大小皮肤。
2.透皮试验
采用垂直透皮扩散试验池进行体外透皮试验(透皮面积3.14cm2，接收池体积8.0ml)。将透皮仪的水浴温度设为32℃，磁力搅拌子转速为200r/min。将实施例1-3所得贴剂分别去除防粘层，贴于猪皮肤的角质层面，确保贴剂与皮肤紧密接触，无气泡。将贴剂和皮肤固定于Franz扩散池上，皮肤面与接收介质接触，贴剂面朝向空气。接收介质为pH6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS)。分别在0h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h于接收池取样0.3ml，每次取样后补加同体积的新鲜接收液并排除接收室中的气泡。取出的样品于13000r/min离心5min后取上清液后以高效液相色谱测定其浓度。每个实施例平行3份样品。色谱条件如下：色谱柱为Inertsil ODS-3 C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为0.1％磷酸水溶液(用三乙胺调pH)至7.0):甲醇(85:15)；流速为1.0ml/min；检测波长为261nm；柱温：40℃；进样量为10μl，外标法定量。累积体外透皮数据见表3，曲线见图1。
表3压敏胶对普拉克索体外透过猪皮的影响(n＝3)
Figure BDA0002055804970000081
考察3种不同型号的胶黏剂Duro-Tak87-2287、Duro-Tak87-4098、DowCorningBIO-PSA7-4202对普拉克索透过性能的影响。体外透猪皮结果显示，普拉克索在2287、4098中的透过性能较接近，且优于4202，并且4098的黏附性能较好。
黏附性能可以用持黏力来表示，具体方法参照2015版中国药典四部附录0952黏附力测定法。
实施例5-8
以普拉克索10g，乙醇80g，DURO-TAK 387-4098聚丙烯酸酯胶黏剂700g，分别用月桂醇乳酸酯或者三乙酸甘油酯或者丙二醇做为促渗剂8g，按照实施例1透皮贴剂的制备方法制备实施例5-8的透皮贴剂，考察不同促渗剂对渗透率影响。(其中4098压敏胶的固体含量为38.5％，处方总重量按照10g普拉克索+700g*0.385固体胶黏剂+8g促渗剂计算药物，其中实施例5不含渗透剂)
采用实施例4中的方法测定实施例5-8累积体外透皮数据见表4，曲线见图2。
表4促渗剂对普拉克索体外透过猪皮的影响(n＝3)
Figure BDA0002055804970000091
考察三乙酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、丙二醇等3种促渗剂对普拉克索透过性能的影响。体外透猪皮结果显示，除丙二醇外，促渗剂可不同程度增强普拉克索的体外透过性能，其中月桂醇乳酸酯的促渗效果最佳。
实施例9
普拉克索贴剂在不同种属离体皮肤的渗透行为。
实施例7中处方透皮贴剂，采用猪皮和裸鼠皮作为皮肤模型进行透皮测试，结果如表5所示。
表5普拉克索贴剂在猪皮和裸鼠皮中的透过行为(n＝3)
Figure BDA0002055804970000101
将确定的处方分别采用猪皮和裸鼠皮作为皮肤模型，考察其在不同皮肤中的透过行为。结果显示，贴剂透裸鼠皮速率为猪皮的3.12倍。
实施例10-12
制备方法如实施例7，采用DURO-TAK 387-4098聚丙烯酸酯作为粘合剂、月桂醇乳酸酯为促渗剂，并通过调节药物浓度制备不同的透皮处方，实施例10-12累积体外透皮数据见表6，曲线见图3。制备不同药物溶度的透皮贴剂，观察其对渗透率影响，其他辅料用量比例相同。
表6不同处方中普拉克索体外透过猪皮结果(n＝3)
Figure BDA0002055804970000102
Figure BDA0002055804970000111
体外透猪皮结果显示当药物浓度适中时可获得较理想的体外透过，且药物浓度越高析晶越严重。同时增加药物浓度对样品的黏附性能产生破坏，胶层易在剥离过程从背衬层脱落，随着药物浓度的降低，此现象得到改善。
本发明提供的处方在猪皮中的透过速率高。由于猪皮的生理结构与人体皮肤较接近，假设透过目标量为3.14mg/天，则所需的贴片面积约为10cm2。

Claims (8)

1.一种普拉克索透皮贴剂，其特征在于，含药胶粘层包括：普拉克索、胶黏剂、促渗剂；所述的胶黏剂选自DURO-TAK 87-4098聚丙烯酸酯；所述的促渗剂选自月桂醇乳酸酯；所述的普拉克索占含药胶粘层的重量百分比为4.0-5.26%。
2.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，普拉克索占含药胶粘层的重量百分比为5.26%。
3.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，胶黏剂占含药胶粘层重量百分比为60-95%。
4.如权利要求3所述的透皮贴剂，其特征在于，胶黏剂占含药胶粘层重量百分比为60-80%。
5.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的促渗剂占含药胶粘层重量百分比重为1-15%。
6.如权利要求5所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的促渗剂占含药胶粘层重量百分比重为3-10%。
7.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，制备包括如下步骤：
（1）将药物、促渗剂溶于溶剂中，以100-5000rpm的速度搅拌10-40分钟，得到澄清透明的液体；所述的溶剂为乙醇；
（2）将胶黏剂加入步骤（1）所得的溶液中，以200-10000rpm的速度搅拌10-30分钟，得到含药中间体；
（3）将步骤（2）所得的含药中间体涂布于防粘层上，60-90℃干燥0.5-2小时，最后在胶面层上覆盖上背衬层，即得产品。
8.如权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，还包括衬层、防粘层。
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